JPH06247926A - 標識化ビタミンｄ類および製造方法 - Google Patents
標識化ビタミンｄ類および製造方法Info
- Publication number
- JPH06247926A JPH06247926A JP5933693A JP5933693A JPH06247926A JP H06247926 A JPH06247926 A JP H06247926A JP 5933693 A JP5933693 A JP 5933693A JP 5933693 A JP5933693 A JP 5933693A JP H06247926 A JPH06247926 A JP H06247926A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydroxyvitamin
- labeled
- general formula
- formula
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 24
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 title description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 46
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims abstract description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- -1 1alpha-hydroxyvitamin D compound Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 32
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 8
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 6
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 6
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 6
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 17
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 abstract 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 6
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 2
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L eosin Y Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C([O-])=C(Br)C=C21 SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrate Chemical compound O.NC=O IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N lithium;ethanolate Chemical compound [Li+].CC[O-] AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037345 metabolism of vitamins Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- YUGCAAVRZWBXEQ-WHTXLNIXSA-N previtamin D3 Chemical compound C=1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC=1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)\C=C/C1=C(C)CC[C@H](O)C1 YUGCAAVRZWBXEQ-WHTXLNIXSA-N 0.000 description 1
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 標識化１α−ヒドロキシビタミンＤ類および
その高収率による製法を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ） 【化２９】 〔式中、Ｒ1 は炭素数２〜１５の任意のアルキル基を示
し、Ｒ2 は水素の同位元素である重水素（Ｄ）あるいは
三重水素（Ｔ）を示す〕で表わされる水素同位元素標識
化１α−ヒドロキシビタミンＤ類及びその高収率による
製法並びにその中間体およびその製法である。
その高収率による製法を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ） 【化２９】 〔式中、Ｒ1 は炭素数２〜１５の任意のアルキル基を示
し、Ｒ2 は水素の同位元素である重水素（Ｄ）あるいは
三重水素（Ｔ）を示す〕で表わされる水素同位元素標識
化１α−ヒドロキシビタミンＤ類及びその高収率による
製法並びにその中間体およびその製法である。
Description
【０００１】
【技術分野】本発明は標識化ビタミンＤ類及びそれらの
製造方法並びに標識化ビタミンＤ類の合成中間体及びそ
れらの製造方法に関する。
製造方法並びに標識化ビタミンＤ類の合成中間体及びそ
れらの製造方法に関する。
【０００２】
【産業上の利用分野】本発明により合成される一般式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【０００３】
【化１２】
【０００４】（式中、R1は炭素数２〜１５の任意のアル
キル基を示し、R2は水素の同位元素である重水素（Ｄ）
あるいは三重水素（Ｔ）を示す。）で表わされる標識化
１α−ヒドロキシビタミンＤ類は、ビタミンＤ類の生体
内投与後の体内動態・代謝等を解明する上で重要な化合
物であり、本発明の一般式（ＩＩ）：
キル基を示し、R2は水素の同位元素である重水素（Ｄ）
あるいは三重水素（Ｔ）を示す。）で表わされる標識化
１α−ヒドロキシビタミンＤ類は、ビタミンＤ類の生体
内投与後の体内動態・代謝等を解明する上で重要な化合
物であり、本発明の一般式（ＩＩ）：
【０００５】
【化１３】
【０００６】及び一般式（III)：
【０００７】
【化１４】
【０００８】（式中、R1及びR2は上記に定義したとおり
である）で表わされる標識化１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ類は一般式（Ｉ）で表わされる標識化ビタミンＤ類の
合成中間体である。
である）で表わされる標識化１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ類は一般式（Ｉ）で表わされる標識化ビタミンＤ類の
合成中間体である。
【０００９】
【従来の技術】水素同位元素標識化ビタミンＤ類を合成
するための従来技術としては、主として以下の３つの方
法が知られている。なお、重水素をジュウテリウムと記
載し、また三重水素をトリチウムと記載する。
するための従来技術としては、主として以下の３つの方
法が知られている。なお、重水素をジュウテリウムと記
載し、また三重水素をトリチウムと記載する。
【００１０】方法１： Biochem. Biophys. Res. Commu
m., 97,1031,(1980)
m., 97,1031,(1980)
【００１１】化学式（VI）：
【００１２】
【化１５】
【００１３】で表わされる1 α,25ージヒドロキシビタミ
ンＤ3 を、二酸化マンガンにより酸化し、続いてトリチ
ウム標識化水素化ホウ素ナトリウムにより還元して化学
式（VII-Ａ）及び（VII-Ｂ）：
ンＤ3 を、二酸化マンガンにより酸化し、続いてトリチ
ウム標識化水素化ホウ素ナトリウムにより還元して化学
式（VII-Ａ）及び（VII-Ｂ）：
【００１４】
【化１６】
【００１５】
【化１７】
【００１６】で表わされる1,25−ジヒドロキシプレビタ
ミンＤ3 −１位トリチウム標識化体を混合物として得た
後、これを光学分割して化合物VII-Ａを単離し、次いで
熱的に異性化して化学式（VIII):
ミンＤ3 −１位トリチウム標識化体を混合物として得た
後、これを光学分割して化合物VII-Ａを単離し、次いで
熱的に異性化して化学式（VIII):
【００１７】
【化１８】
【００１８】で表わされる１α,25ージヒドロキシビタミ
ンＤ3 −１位トリチウム標識化体を得る方法。
ンＤ3 −１位トリチウム標識化体を得る方法。
【００１９】方法２： Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
78,6173,(1981)
78,6173,(1981)
【００２０】化学式（IX）：
【００２１】
【化１９】
【００２２】で表わされるビタミンＤ3 を、ピリジンの
存在下、ｐ−トルエンスルホニルクロライドと反応さ
せ、引き続き含水アセトン中、炭酸水素ナトリウムと反
応させた後、二酸化マンガンで酸化して化学式（Ｘ）：
存在下、ｐ−トルエンスルホニルクロライドと反応さ
せ、引き続き含水アセトン中、炭酸水素ナトリウムと反
応させた後、二酸化マンガンで酸化して化学式（Ｘ）：
【００２３】
【化２０】
【００２４】で表わされる６−オキソシクロビタミンＤ
3 とし、これをトリチウム標識化水素化ホウ素ナトリウ
ムにより還元した後、酢酸により加水分解して化学式
（XI）：
3 とし、これをトリチウム標識化水素化ホウ素ナトリウ
ムにより還元した後、酢酸により加水分解して化学式
（XI）：
【００２５】
【化２１】
【００２６】で表わされるビタミンＤ3 −６位トリチウ
ム標識化体を得る方法及び化合物Ｘをｔ−ブチルヒドロ
ペルオキシドの存在下、二酸化セレンで酸化した後、同
様にトリチウム標識化水素化ホウ素ナトリウムにより還
元、及び酢酸により加水分解を行い化学式（XII):
ム標識化体を得る方法及び化合物Ｘをｔ−ブチルヒドロ
ペルオキシドの存在下、二酸化セレンで酸化した後、同
様にトリチウム標識化水素化ホウ素ナトリウムにより還
元、及び酢酸により加水分解を行い化学式（XII):
【００２７】
【化２２】
【００２８】で表わされる1 α−ヒドロキシビタミンＤ
3 −６位トリチウム標識化体を得る方法。
3 −６位トリチウム標識化体を得る方法。
【００２９】 方法３： Tetrahedron Letters, 22,3085,(1981)
【００３０】方法２に記載の化合物IX（ビタミンＤ3 ）
を液体二酸化硫黄と反応させ、化学式（XIII）：
を液体二酸化硫黄と反応させ、化学式（XIII）：
【００３１】
【化２３】
【００３２】で表わされるビタミンD3−SO2 付加体と
し、これをジメチルホルムアミド−ジュウテリウム水
中、カリウム−ｔ−ブトキシドと反応させ、化学式（XI
V):
し、これをジメチルホルムアミド−ジュウテリウム水
中、カリウム−ｔ−ブトキシドと反応させ、化学式（XI
V):
【００３３】
【化２４】
【００３４】で表わされるビタミンD3−SO2 付加体ー6,1
9,19位ジュウテリウム標識化体を得た。これを炭酸水素
ナトリウムの存在下、加熱して脱SO2 した後、エオシン
−Ｙの存在下、光照射して化学式（XV）：
9,19位ジュウテリウム標識化体を得た。これを炭酸水素
ナトリウムの存在下、加熱して脱SO2 した後、エオシン
−Ｙの存在下、光照射して化学式（XV）：
【００３５】
【化２５】
【００３６】で表わされるビタミンＤ3-6,19,19 位ジュ
ウテリウム標識化体を得る方法。
ウテリウム標識化体を得る方法。
【００３７】
【発明が解決しようとする課題】上記従来技術の方法１
においては、化合物VIから化合物VII-Ａ及びVII-Ｂに変
換するトリチウム導入工程において、目的とする立体配
置の化合物VII-Ａとその異性体VII-Ｂの生成比は７：９
３であった。従って出発原料より最終生成物である化合
物VIIIの通算収率は非常に低く、かつ立体異性体の分離
という煩雑な工程は避けられないという欠点があった。
においては、化合物VIから化合物VII-Ａ及びVII-Ｂに変
換するトリチウム導入工程において、目的とする立体配
置の化合物VII-Ａとその異性体VII-Ｂの生成比は７：９
３であった。従って出発原料より最終生成物である化合
物VIIIの通算収率は非常に低く、かつ立体異性体の分離
という煩雑な工程は避けられないという欠点があった。
【００３８】また、方法２において、化合物IXより化合
物XIの通算収率は約２０％と低く、１α−ヒドロキシ体
化合物XII を製造する際には、工程数が増える上、立体
異性体である１β−ヒドロキシ体も副生し、煩雑な分離
操作を強いられる。更に、方法１、方法２ともに１分子
あたり１箇所のみの標識化であるため、トリチウム標識
した際の放射活性が低く、非効率的であった。
物XIの通算収率は約２０％と低く、１α−ヒドロキシ体
化合物XII を製造する際には、工程数が増える上、立体
異性体である１β−ヒドロキシ体も副生し、煩雑な分離
操作を強いられる。更に、方法１、方法２ともに１分子
あたり１箇所のみの標識化であるため、トリチウム標識
した際の放射活性が低く、非効率的であった。
【００３９】方法３においては、前記の２つの方法に比
べ、出発原料からの通算収率は６０％と良好であり、か
つ１分子あたり３箇所と効率的な標識化が可能である。
この方法を用いた24R,25−ジヒドロキシビタミンＤ3 の
トリチウム標識化も報告されている（Steroids, 54,14
5,(1989) ）。しかしながら、１α位に水酸基を持つビ
タミンＤ類を原料として全く同様の方法で標識化を行っ
た場合は非常に収率が低く、わずか１〜４％であった
（Steroids, 57,142,(1992) ）。従って、方法３による
１α−ヒドロキシビタミンＤ類の標識化の実用的成功例
は未だ知られていない。
べ、出発原料からの通算収率は６０％と良好であり、か
つ１分子あたり３箇所と効率的な標識化が可能である。
この方法を用いた24R,25−ジヒドロキシビタミンＤ3 の
トリチウム標識化も報告されている（Steroids, 54,14
5,(1989) ）。しかしながら、１α位に水酸基を持つビ
タミンＤ類を原料として全く同様の方法で標識化を行っ
た場合は非常に収率が低く、わずか１〜４％であった
（Steroids, 57,142,(1992) ）。従って、方法３による
１α−ヒドロキシビタミンＤ類の標識化の実用的成功例
は未だ知られていない。
【００４０】本発明の目的は、立体異性体の分離操作が
不要で、放射活性の高い水素同位元素標識化１α−ヒド
ロキシビタミンＤ類及びその製造方法を提供することで
ある。
不要で、放射活性の高い水素同位元素標識化１α−ヒド
ロキシビタミンＤ類及びその製造方法を提供することで
ある。
【００４１】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
の結果、一般式（IV）：
の結果、一般式（IV）：
【００４２】
【化２６】
【００４３】（式中、R1は炭素数２〜１５の任意のアル
キル基を示す。）で表わされる１α−ヒドロキシビタミ
ンD-SO2 付加体類を、反応溶媒としてR3OR2 （式中、R2
は重水素あるいは三重水素を示し、R3は炭素数１〜４の
アルキル基を示す）で示される水素同位体標識化１級、
２級、あるいは３級アルコール中、あるいは重水（ジュ
ウテリウム水又はトリチウム水）と非プロトン性極性溶
媒との混合溶液中、R3OM（式中、R3は炭素数１〜４のア
ルキル基を示し、Ｍはアルカリ金属を示す。）で表わさ
れる１級、２級、あるいは３級アルコールのアルカリ金
属塩と反応させることにより、高収率で一般式（Ｉ）で
表わされる標識化１α−ヒドロキシビタミンＤ類を製造
する方法を見出し、本発明を完成するに至った。
キル基を示す。）で表わされる１α−ヒドロキシビタミ
ンD-SO2 付加体類を、反応溶媒としてR3OR2 （式中、R2
は重水素あるいは三重水素を示し、R3は炭素数１〜４の
アルキル基を示す）で示される水素同位体標識化１級、
２級、あるいは３級アルコール中、あるいは重水（ジュ
ウテリウム水又はトリチウム水）と非プロトン性極性溶
媒との混合溶液中、R3OM（式中、R3は炭素数１〜４のア
ルキル基を示し、Ｍはアルカリ金属を示す。）で表わさ
れる１級、２級、あるいは３級アルコールのアルカリ金
属塩と反応させることにより、高収率で一般式（Ｉ）で
表わされる標識化１α−ヒドロキシビタミンＤ類を製造
する方法を見出し、本発明を完成するに至った。
【００４４】更に詳しくは、本発明は一般式（Ｉ）で表
わされる水素同位元素標識化１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ類、ならびにその合成中間体である一般式（II）及び
一般式（III)で表わされる水素同位元素標識化ＳＯ2 付
加１α−ヒドロキシビタミンＤ類に関する。
わされる水素同位元素標識化１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ類、ならびにその合成中間体である一般式（II）及び
一般式（III)で表わされる水素同位元素標識化ＳＯ2 付
加１α−ヒドロキシビタミンＤ類に関する。
【００４５】また本発明は一般式（Ｖ）：
【００４６】
【化２７】
【００４７】（式中、R1は上記に定義したとおりであ
る）で表わされる１α−ヒドロキシビタミンＤ類より出
発し、一般式（III)及び一般式（II）で表わされる標識
化１α−ヒドロキシビタミンＤ類を経由して一般式
（Ｉ）で表わされる本発明の標識化１α−ヒドロキシビ
タミンＤ類を合成する方法に関する。本発明の合成経路
を次のスキームで示す。
る）で表わされる１α−ヒドロキシビタミンＤ類より出
発し、一般式（III)及び一般式（II）で表わされる標識
化１α−ヒドロキシビタミンＤ類を経由して一般式
（Ｉ）で表わされる本発明の標識化１α−ヒドロキシビ
タミンＤ類を合成する方法に関する。本発明の合成経路
を次のスキームで示す。
【００４８】
【化２８】
【００４９】本発明を総括して示すと下記の通りであ
る。下記製法１〜製法３において水素同位元素は重水素
（Ｄ）及び三重水素（Ｔ）、重水はD2O 又はT2O であ
り、アルコール系溶媒は例えばメチルアルコール、エチ
ルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアル
コール、ｔ−ブチルアルコールなどであり、非プロトン
性極性溶媒は例えばジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフランなどである。また脂肪族炭化水素溶媒は例えば
ペンタン、ヘキサン、石油エーテルなどであり、芳香族
炭化水素溶媒は例えばベンゼン、トルエンなどである。
製法１〜製法３において、共通的に言えることは、全工
程を通じて不活性ガス例えばアルゴンガス雰囲気下で行
うことが好ましい。また製法１〜製法３において、すべ
ての工程を通じて、反応混合物からの中間体及び一般式
（Ｉ）で表わされる標識化１α−ヒドロキシビタミンＤ
類の単離は、通常用いられる精製手段、例えば抽出、再
結晶、カラムクロマトグラフィー、分取用高速液体クロ
マトグラフィー、プレパラティブＴＬＣ等により行われ
る。
る。下記製法１〜製法３において水素同位元素は重水素
（Ｄ）及び三重水素（Ｔ）、重水はD2O 又はT2O であ
り、アルコール系溶媒は例えばメチルアルコール、エチ
ルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアル
コール、ｔ−ブチルアルコールなどであり、非プロトン
性極性溶媒は例えばジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフランなどである。また脂肪族炭化水素溶媒は例えば
ペンタン、ヘキサン、石油エーテルなどであり、芳香族
炭化水素溶媒は例えばベンゼン、トルエンなどである。
製法１〜製法３において、共通的に言えることは、全工
程を通じて不活性ガス例えばアルゴンガス雰囲気下で行
うことが好ましい。また製法１〜製法３において、すべ
ての工程を通じて、反応混合物からの中間体及び一般式
（Ｉ）で表わされる標識化１α−ヒドロキシビタミンＤ
類の単離は、通常用いられる精製手段、例えば抽出、再
結晶、カラムクロマトグラフィー、分取用高速液体クロ
マトグラフィー、プレパラティブＴＬＣ等により行われ
る。
【００５０】製法１：一般式（III)で示される水素同位
元素標識化ＳＯ2 付加１α−ヒドロキシビタミンＤ類を
製造する方法において、一般式（IV）で示される１α−
ヒドロキシビタミンD-SO2 付加体類を、R3OR2 （式中、
R2及びR3は先に定義したとおりである）で示される水素
同位元素標識化１級、２級、あるいは３級アルコール
中、あるいは重水（ジュウテリウム水又はトリチウム
水）と非プロトン性極性溶媒との混合溶液中、R3OM（式
中、R3は炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｍはアルカ
リ金属を示す。）で示されるアルコールのアルカリ金属
塩と反応させることを特徴とする一般式（III)の化合物
の製造方法。ここに上記標識化アルコールは例えばメチ
ルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコー
ル、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコールな
どの水素同位元素標識化体である。またアルコールのア
ルカリ金属塩は例えばメチルアルコール、エチルアルコ
ール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、
ｔ−ブチルアルコールのリチウム、ナトリウム、カリウ
ム塩などである。
元素標識化ＳＯ2 付加１α−ヒドロキシビタミンＤ類を
製造する方法において、一般式（IV）で示される１α−
ヒドロキシビタミンD-SO2 付加体類を、R3OR2 （式中、
R2及びR3は先に定義したとおりである）で示される水素
同位元素標識化１級、２級、あるいは３級アルコール
中、あるいは重水（ジュウテリウム水又はトリチウム
水）と非プロトン性極性溶媒との混合溶液中、R3OM（式
中、R3は炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｍはアルカ
リ金属を示す。）で示されるアルコールのアルカリ金属
塩と反応させることを特徴とする一般式（III)の化合物
の製造方法。ここに上記標識化アルコールは例えばメチ
ルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコー
ル、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコールな
どの水素同位元素標識化体である。またアルコールのア
ルカリ金属塩は例えばメチルアルコール、エチルアルコ
ール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、
ｔ−ブチルアルコールのリチウム、ナトリウム、カリウ
ム塩などである。
【００５１】なお、上記一般式（IV）で表わされる化合
物は、一般式（Ｖ）で表わされる１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ類を原料として、公知の方法（Chem. Lett., 583
(1979)）を使用して得ることができる。
物は、一般式（Ｖ）で表わされる１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ類を原料として、公知の方法（Chem. Lett., 583
(1979)）を使用して得ることができる。
【００５２】製法２：一般式（II）で示される水素同位
元素標識化（５Ｅ）−１α−ヒドロキシビタミンＤ類を
製造するにあたり、有機溶媒中、前記製法１に記載の一
般式（III)で示される化合物をアルカリ金属塩類の存在
下、加熱して反応させることを特徴とする一般式（II）
の化合物の製造方法。ここに、アルカリ金属塩類はは例
えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化リチウ
ムアルミニウムなどである。
元素標識化（５Ｅ）−１α−ヒドロキシビタミンＤ類を
製造するにあたり、有機溶媒中、前記製法１に記載の一
般式（III)で示される化合物をアルカリ金属塩類の存在
下、加熱して反応させることを特徴とする一般式（II）
の化合物の製造方法。ここに、アルカリ金属塩類はは例
えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化リチウ
ムアルミニウムなどである。
【００５３】製法３：一般式（Ｉ）で示される水素同位
元素標識化１α−ヒドロキシビタミンＤ類を製造するに
あたり、有機溶媒中、前記製法２に記載の一般式（II）
で示される化合物を光増感剤の存在下、光照射して反応
させることを特徴とする一般式（Ｉ）の化合物の製造方
法。ここに、光増感剤は例えばアントラセン、アクリジ
ン、フェナジン、エオシン−Ｙなどである。また、光照
射の光源としては例えば高圧水銀ランプ、キセノンラン
プなどであり、波長は可視〜紫外である。
元素標識化１α−ヒドロキシビタミンＤ類を製造するに
あたり、有機溶媒中、前記製法２に記載の一般式（II）
で示される化合物を光増感剤の存在下、光照射して反応
させることを特徴とする一般式（Ｉ）の化合物の製造方
法。ここに、光増感剤は例えばアントラセン、アクリジ
ン、フェナジン、エオシン−Ｙなどである。また、光照
射の光源としては例えば高圧水銀ランプ、キセノンラン
プなどであり、波長は可視〜紫外である。
【００５４】以下に、本発明における各製造工程の詳細
な説明を記述する。
な説明を記述する。
【００５５】製法１において、一般式（IV）から一般式
（III)で表わされる化合物を製造する工程は重水素ある
いは三重水素による標識化工程である。この標識化に際
しては、原料（一般式IV）に対してアルコールのアルカ
リ金属塩を0.5 〜10モル当量、好ましくは2 〜5 モル当
量用いる。溶媒は、原料の濃度が１〜20％、好ましくは
３〜10％になるように調製する。なお、標識化アルコー
ル系溶媒を用いる際、原料が難溶性の場合は溶解性を増
加させるために非プロトン性極性溶媒を加えても構わな
い。また、非プロトン性極性溶媒とジュウテリウム水(D
2O) あるいはトリチウム水(T2O) との混合溶液を用いる
場合は、含水率を１〜10％、好ましくは２〜５％とす
る。
（III)で表わされる化合物を製造する工程は重水素ある
いは三重水素による標識化工程である。この標識化に際
しては、原料（一般式IV）に対してアルコールのアルカ
リ金属塩を0.5 〜10モル当量、好ましくは2 〜5 モル当
量用いる。溶媒は、原料の濃度が１〜20％、好ましくは
３〜10％になるように調製する。なお、標識化アルコー
ル系溶媒を用いる際、原料が難溶性の場合は溶解性を増
加させるために非プロトン性極性溶媒を加えても構わな
い。また、非プロトン性極性溶媒とジュウテリウム水(D
2O) あるいはトリチウム水(T2O) との混合溶液を用いる
場合は、含水率を１〜10％、好ましくは２〜５％とす
る。
【００５６】反応温度は−80℃〜40℃、好ましくは−15
℃〜室温である。反応時間は５分間〜48時間、好ましく
は15分間〜20時間である。反応は不活性ガス例えばアル
ゴンガス雰囲気下で行うことが好ましい。
℃〜室温である。反応時間は５分間〜48時間、好ましく
は15分間〜20時間である。反応は不活性ガス例えばアル
ゴンガス雰囲気下で行うことが好ましい。
【００５７】製法２において、一般式（III)から一般式
（II）で表わされる化合物を製造する工程はアルカリ金
属塩類の存在下、加熱することによる脱ＳＯ2 化反応工
程である。アルカリ金属塩類は原料（一般式III)に対し
て1 〜10モル当量、好ましくは３〜６モル当量用いる。
反応温度は40〜150 ℃、好ましくは70〜110 ℃である。
反応時間は30分間〜２時間、好ましくは１時間〜1.5 時
間である。反応は不活性ガス例えばアルゴンガス雰囲気
下で行うことが好ましい。
（II）で表わされる化合物を製造する工程はアルカリ金
属塩類の存在下、加熱することによる脱ＳＯ2 化反応工
程である。アルカリ金属塩類は原料（一般式III)に対し
て1 〜10モル当量、好ましくは３〜６モル当量用いる。
反応温度は40〜150 ℃、好ましくは70〜110 ℃である。
反応時間は30分間〜２時間、好ましくは１時間〜1.5 時
間である。反応は不活性ガス例えばアルゴンガス雰囲気
下で行うことが好ましい。
【００５８】製法３において、一般式（II）から一般式
（Ｉ）で表わされる化合物を製造する工程は光増感剤の
存在下、光照射することによる５−６位二重結合のＥ−
Ｚ異性化工程である。光増感剤は原料（一般式II）に対
して0.1 〜１モル当量、好ましくは0.5 〜0.7 モル当量
用いる。反応温度は−20℃〜室温、好ましくは０℃〜5
℃である。反応時間は光源の強度にもよるが、５分間〜
１時間、好ましくは10分間〜30分間である。また、反応
中、安定剤としてトリアルキルアミン類例えばトリエチ
ルアミン等を少量加えることが好ましい。反応は不活性
ガス例えばアルゴンガス雰囲気下で行うことが好まし
い。
（Ｉ）で表わされる化合物を製造する工程は光増感剤の
存在下、光照射することによる５−６位二重結合のＥ−
Ｚ異性化工程である。光増感剤は原料（一般式II）に対
して0.1 〜１モル当量、好ましくは0.5 〜0.7 モル当量
用いる。反応温度は−20℃〜室温、好ましくは０℃〜5
℃である。反応時間は光源の強度にもよるが、５分間〜
１時間、好ましくは10分間〜30分間である。また、反応
中、安定剤としてトリアルキルアミン類例えばトリエチ
ルアミン等を少量加えることが好ましい。反応は不活性
ガス例えばアルゴンガス雰囲気下で行うことが好まし
い。
【００５９】
【発明の効果】本発明においては、従来のジメチルホル
ムアミドと重水の混合溶液中、カリウム−ｔ−ブトキシ
ドとの反応では得られなかった6,19,19 位標識化１αー
ヒドロキシビタミンＤ類を高収率で得ることができる。
ムアミドと重水の混合溶液中、カリウム−ｔ−ブトキシ
ドとの反応では得られなかった6,19,19 位標識化１αー
ヒドロキシビタミンＤ類を高収率で得ることができる。
【００６０】
【実施例】次に実施例、参考例及び比較例を挙げて本発
明を具体的に説明する。ただし、本発明はこれらのみに
限定されるものではない。なお、括弧内のＩ〜Ｖの数字
はそれぞれの化合物の式を表わす。
明を具体的に説明する。ただし、本発明はこれらのみに
限定されるものではない。なお、括弧内のＩ〜Ｖの数字
はそれぞれの化合物の式を表わす。
【００６１】参考例： １αー ヒドロキシビタミンD3−SO2 付加体（IV）〔式IV
においてR1はC8H17 である〕の製造：
においてR1はC8H17 である〕の製造：
【００６２】コールドフィンガー（ドライアイス−アセ
トンで冷却する）を装着した20mlのナス型フラスコに、
１αー ヒドロキシビタミンＤ3(Ｖ）〔式ＶにおいてR1は
C8H17 である〕50mg（0.125mmol)を入れ、二酸化硫黄ガ
スを導入しながら液化させた。液化した二酸化硫黄が約
10mlとなった時点でガスの導入を止め、そのまま１時間
還流させながら撹拌した。コールドフィンガーを外し、
更に３０分間撹拌した後、残留している二酸化硫黄をア
スピレータで留去した。得られた淡黄色固体を酢酸エチ
ル15mlに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水及び飽和食
塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、溶媒を減圧留去すると、粗１αー ヒドロキシビ
タミンD3−SO2 付加体が白色固体として得られた。これ
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＣ−300 、5
g、ヘキサン：酢酸エチル＝1:2 ）で精製し、１αー ヒ
ドロキシビタミンD3−SO2 付加体（IV）を白色固体とし
て得た。
トンで冷却する）を装着した20mlのナス型フラスコに、
１αー ヒドロキシビタミンＤ3(Ｖ）〔式ＶにおいてR1は
C8H17 である〕50mg（0.125mmol)を入れ、二酸化硫黄ガ
スを導入しながら液化させた。液化した二酸化硫黄が約
10mlとなった時点でガスの導入を止め、そのまま１時間
還流させながら撹拌した。コールドフィンガーを外し、
更に３０分間撹拌した後、残留している二酸化硫黄をア
スピレータで留去した。得られた淡黄色固体を酢酸エチ
ル15mlに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水及び飽和食
塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、溶媒を減圧留去すると、粗１αー ヒドロキシビ
タミンD3−SO2 付加体が白色固体として得られた。これ
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＣ−300 、5
g、ヘキサン：酢酸エチル＝1:2 ）で精製し、１αー ヒ
ドロキシビタミンD3−SO2 付加体（IV）を白色固体とし
て得た。
【００６３】収量５７.8ｍｇ、収率９９.7％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：δ0.64(0.56)(s,
3H)，0.86(d,J=6.4Hz,6H)，0.92(d,J=6.4Hz,3H)，3.68
〜4.04(m,2H)，4.24(m,1H)，4.41(m,1H)，4.67(4.70)
(d,J=9.6Hz,1H)，4.75(4.79)(d,J=9.6Hz,1H)，0.95〜2.
70(m,26H)（括弧内の化学シフトは６位異性体の値であ
る。） ＬＲ−ＭＳ：m/z 464 （Ｍ+ ) ，403(Ｍ+ −ＳＯ2)
3H)，0.86(d,J=6.4Hz,6H)，0.92(d,J=6.4Hz,3H)，3.68
〜4.04(m,2H)，4.24(m,1H)，4.41(m,1H)，4.67(4.70)
(d,J=9.6Hz,1H)，4.75(4.79)(d,J=9.6Hz,1H)，0.95〜2.
70(m,26H)（括弧内の化学シフトは６位異性体の値であ
る。） ＬＲ−ＭＳ：m/z 464 （Ｍ+ ) ，403(Ｍ+ −ＳＯ2)
【００６４】実施例１ (1) 6,19,19 位重水素標識化ＳＯ2 付加１α−ヒドロ
キシビタミンD3(III）〔式III において、R1はC8H17 で
あり、そしてR2は重水素である〕の製造：
キシビタミンD3(III）〔式III において、R1はC8H17 で
あり、そしてR2は重水素である〕の製造：
【００６５】(1ー a) アルゴンガス雰囲気下、１α−ヒ
ドロキシビタミンD3−SO2 付加体（IV)(上記参考例で得
たもの）13mg(0.0280mmol)を重水素標識化メチルアルコ
ール（CH3OD ）260 μl に溶解し、0 ℃に冷却した。ナ
トリウムメトキシド4.6mg(3eq.,0.0841mmol)を加え、反
応温度を5 ℃に保ちながら19.5時間撹拌した。この反応
溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液5ml を加えた後、酢
酸エチル5ml で３回抽出した。有機層をあわせ、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を減圧留去した。残留物をプレパラティブＴＬＣ（展
開溶媒：酢酸エチル）により精製し、6,19,19 位重水素
標識化ＳＯ2 付加１α−ヒドロキシビタミンD3（III)を
白色固体として得た。
ドロキシビタミンD3−SO2 付加体（IV)(上記参考例で得
たもの）13mg(0.0280mmol)を重水素標識化メチルアルコ
ール（CH3OD ）260 μl に溶解し、0 ℃に冷却した。ナ
トリウムメトキシド4.6mg(3eq.,0.0841mmol)を加え、反
応温度を5 ℃に保ちながら19.5時間撹拌した。この反応
溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液5ml を加えた後、酢
酸エチル5ml で３回抽出した。有機層をあわせ、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を減圧留去した。残留物をプレパラティブＴＬＣ（展
開溶媒：酢酸エチル）により精製し、6,19,19 位重水素
標識化ＳＯ2 付加１α−ヒドロキシビタミンD3（III)を
白色固体として得た。
【００６６】収量６.0ｍｇ、収率４５.9％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：δ0.64(0.56)(s,
3H)，0.86(d,J=6.4Hz,6H)，0.92(d,J=6.4Hz,3H)，4.24
(m,1H)，4.41(m,1H)，4.74(4.78)(d,J=9.6Hz,1H)，0.95
〜2.70(m,26H)（括弧内の化学シフトは６位異性体の値
である。） ＬＲ−ＭＳ： m/z 467(Ｍ+ ) ，403(Ｍ+ −ＳＯ2)
3H)，0.86(d,J=6.4Hz,6H)，0.92(d,J=6.4Hz,3H)，4.24
(m,1H)，4.41(m,1H)，4.74(4.78)(d,J=9.6Hz,1H)，0.95
〜2.70(m,26H)（括弧内の化学シフトは６位異性体の値
である。） ＬＲ−ＭＳ： m/z 467(Ｍ+ ) ，403(Ｍ+ −ＳＯ2)
【００６７】(1ー b) アルゴンガス雰囲気下、１α−ヒ
ドロキシビタミンD3−SO2 付加体（IV）10mg(0.0216mmo
l)を重水素標識化エチルアルコール（C2H5OD）200 μl
に溶解し、0 ℃に冷却した。ナトリウムエトキシド5.9m
g(4eq.,0.0864mmol)を加え、反応温度を0 ℃に保ちなが
ら3 時間撹拌した。この反応溶液に飽和塩化アンモニウ
ム水溶液5ml を加えた後、酢酸エチル5ml で３回抽出し
た。有機層をあわせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物
をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒：酢酸エチル）によ
り精製し、6,19,19 位重水素標識化ＳＯ2 付加１αー ヒ
ドロキシビタミンD3（III)を白色固体として得た。
ドロキシビタミンD3−SO2 付加体（IV）10mg(0.0216mmo
l)を重水素標識化エチルアルコール（C2H5OD）200 μl
に溶解し、0 ℃に冷却した。ナトリウムエトキシド5.9m
g(4eq.,0.0864mmol)を加え、反応温度を0 ℃に保ちなが
ら3 時間撹拌した。この反応溶液に飽和塩化アンモニウ
ム水溶液5ml を加えた後、酢酸エチル5ml で３回抽出し
た。有機層をあわせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物
をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒：酢酸エチル）によ
り精製し、6,19,19 位重水素標識化ＳＯ2 付加１αー ヒ
ドロキシビタミンD3（III)を白色固体として得た。
【００６８】収量６.5ｍｇ、収率６４.6％。なお、各種
分析値は前記実施例(1−a)と一致した。
分析値は前記実施例(1−a)と一致した。
【００６９】(1ー c) アルゴンガス雰囲気下、１α−ヒ
ドロキシビタミンD3−SO2 付加体（IV）10mg(0.0216mmo
l)を、重水素標識化エチルアルコール（C2H5OD）200 μ
l 及びｎ−ブチルリチウム（1.4Mヘキサン溶液）62μl
(4eq.,0.0862mmol)をあらかじめ混合した溶液（この時
点でリチウムエトキシドのエチルアルコール溶液とな
る。）に溶解し、0 ℃に冷却した。反応温度を0 ℃に保
ちながら3 時間撹拌した。この反応溶液に飽和塩化アン
モニウム水溶液5ml を加えた後、酢酸エチル5ml で３回
抽出した。有機層をあわせ、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。
残留物をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒：酢酸エチ
ル）により精製し、6,19,19 位重水素標識化ＳＯ2 付加
１αー ヒドロキシビタミンD3（III)を白色固体として得
た。
ドロキシビタミンD3−SO2 付加体（IV）10mg(0.0216mmo
l)を、重水素標識化エチルアルコール（C2H5OD）200 μ
l 及びｎ−ブチルリチウム（1.4Mヘキサン溶液）62μl
(4eq.,0.0862mmol)をあらかじめ混合した溶液（この時
点でリチウムエトキシドのエチルアルコール溶液とな
る。）に溶解し、0 ℃に冷却した。反応温度を0 ℃に保
ちながら3 時間撹拌した。この反応溶液に飽和塩化アン
モニウム水溶液5ml を加えた後、酢酸エチル5ml で３回
抽出した。有機層をあわせ、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。
残留物をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒：酢酸エチ
ル）により精製し、6,19,19 位重水素標識化ＳＯ2 付加
１αー ヒドロキシビタミンD3（III)を白色固体として得
た。
【００７０】収量８.7ｍｇ、収率８６.4％。
【００７１】なお、各種分析値は前記実施例(1−a)と一
致した。
致した。
【００７２】(1ー d) アルゴンガス雰囲気下、１α−ヒ
ドロキシビタミンD3−SO2 付加体（IV）12mg(0.0259mmo
l)を、重水素標識化イソプロピルアルコール〔(CH3)2CH
OD〕400 μl 及び水素化ナトリウム2.5mg(4eq.,0.103mm
ol) をあらかじめ混合した溶液（この時点でナトリウム
イソプロポキシドのイソプロピルアルコール溶液とな
る。）に溶解し、0 ℃に冷却した。反応温度を0 ℃に保
ちながら15分間撹拌した。この反応溶液に飽和塩化アン
モニウム水溶液5ml を加えた後、酢酸エチル5ml で３回
抽出した。有機層をあわせ、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。
残留物をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒：酢酸エチ
ル）により精製し、6,19,19 位重水素標識化ＳＯ2 付加
１αー ヒドロキシビタミンD3（III)を白色固体として得
た。
ドロキシビタミンD3−SO2 付加体（IV）12mg(0.0259mmo
l)を、重水素標識化イソプロピルアルコール〔(CH3)2CH
OD〕400 μl 及び水素化ナトリウム2.5mg(4eq.,0.103mm
ol) をあらかじめ混合した溶液（この時点でナトリウム
イソプロポキシドのイソプロピルアルコール溶液とな
る。）に溶解し、0 ℃に冷却した。反応温度を0 ℃に保
ちながら15分間撹拌した。この反応溶液に飽和塩化アン
モニウム水溶液5ml を加えた後、酢酸エチル5ml で３回
抽出した。有機層をあわせ、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。
残留物をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒：酢酸エチ
ル）により精製し、6,19,19 位重水素標識化ＳＯ2 付加
１αー ヒドロキシビタミンD3（III)を白色固体として得
た。
【００７３】収量１０.5ｍｇ、収率８６.9％。
【００７４】なお、各種分析値は前記実施例(1−a)と一
致した。
致した。
【００７５】(1−e) アルゴンガス雰囲気下、１α−ヒ
ドロキシビタミンD3−SO2 付加体（IV）10mg(0.0216mmo
l)を、重水素標識化ｔ−ブチルアルコール〔(CH3)3COD
〕200μl 及び無水テトラヒドロフラン800 μl の混合
溶液に溶解し、ー15 ℃に冷却した。カリウムｔ−ブトキ
シド9.7mg(4eq.,0.0864mmol)を加え、反応温度を−15℃
に保ちながら15分間撹拌した。この反応溶液に飽和塩化
アンモニウム水溶液5mlを加えた後、酢酸エチル5ml で
３回抽出した。有機層をあわせ、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し
た。残留物をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒：酢酸エ
チル）により精製し、6,19,19 位重水素標識化ＳＯ2 付
加１αー ヒドロキシビタミンD3（III)を白色固体として
得た。
ドロキシビタミンD3−SO2 付加体（IV）10mg(0.0216mmo
l)を、重水素標識化ｔ−ブチルアルコール〔(CH3)3COD
〕200μl 及び無水テトラヒドロフラン800 μl の混合
溶液に溶解し、ー15 ℃に冷却した。カリウムｔ−ブトキ
シド9.7mg(4eq.,0.0864mmol)を加え、反応温度を−15℃
に保ちながら15分間撹拌した。この反応溶液に飽和塩化
アンモニウム水溶液5mlを加えた後、酢酸エチル5ml で
３回抽出した。有機層をあわせ、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し
た。残留物をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒：酢酸エ
チル）により精製し、6,19,19 位重水素標識化ＳＯ2 付
加１αー ヒドロキシビタミンD3（III)を白色固体として
得た。
【００７６】収量４.6ｍｇ、収率４５.8％。
【００７７】なお、各種分析値は前記実施例(1−a)と一
致した。
致した。
【００７８】(1ー f) アルゴンガス雰囲気下、１α−ヒ
ドロキシビタミンD3−SO2 付加体（IV）10mg(0.0216mmo
l)を、重水（ジュウテリウム水）50μl 及びジメチルホ
ルムアミド200 μl の混合溶液に溶解し、0 ℃に冷却し
た。ナトリウムエトキシド5.9mg(4eq.,0.0864mmol)を加
え、反応温度を0 ℃に保ちながら2 時間撹拌した。この
反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液5ml を加えた
後、酢酸エチル5ml で３回抽出した。有機層をあわせ、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を減圧留去した。残留物をプレパラティブＴＬ
Ｃ（展開溶媒：酢酸エチル）により精製し、6,19,19 位
重水素標識化ＳＯ2 付加１αー ヒドロキシビタミンD
3（III)を白色固体として得た。
ドロキシビタミンD3−SO2 付加体（IV）10mg(0.0216mmo
l)を、重水（ジュウテリウム水）50μl 及びジメチルホ
ルムアミド200 μl の混合溶液に溶解し、0 ℃に冷却し
た。ナトリウムエトキシド5.9mg(4eq.,0.0864mmol)を加
え、反応温度を0 ℃に保ちながら2 時間撹拌した。この
反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液5ml を加えた
後、酢酸エチル5ml で３回抽出した。有機層をあわせ、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を減圧留去した。残留物をプレパラティブＴＬ
Ｃ（展開溶媒：酢酸エチル）により精製し、6,19,19 位
重水素標識化ＳＯ2 付加１αー ヒドロキシビタミンD
3（III)を白色固体として得た。
【００７９】収量８.2ｍｇ、収率８１.5％。
【００８０】なお、各種分析値は前記実施例(1ー a)と一
致した。
致した。
【００８１】実施例２ (2) 6,19,19位重水素標識化(5E)−１α−ヒドロキシビ
タミンＤ3(II) 〔式IIにおいて、R1はC8H17 であり、そ
してR2は重水素である〕の製造：
タミンＤ3(II) 〔式IIにおいて、R1はC8H17 であり、そ
してR2は重水素である〕の製造：
【００８２】アルゴンガス雰囲気下、6,19,19 位重水素
標識化ＳＯ2 付加１αー ヒドロキシビタミンD3（III)8.
0mg(0.0171mmol) をエチルアルコール5ml に溶解した。
炭酸水素ナトリウム7.2mg(5eq,.0.0857mmol)を加え、1
時間加熱還流した。不溶物を濾過して除き、溶媒を減圧
留去した。残留物をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒：
酢酸エチル）により精製し、6,19,19 位重水素標識化(5
E)−１α−ヒドロキシビタミンＤ3 （II）を白色固体と
して得た。
標識化ＳＯ2 付加１αー ヒドロキシビタミンD3（III)8.
0mg(0.0171mmol) をエチルアルコール5ml に溶解した。
炭酸水素ナトリウム7.2mg(5eq,.0.0857mmol)を加え、1
時間加熱還流した。不溶物を濾過して除き、溶媒を減圧
留去した。残留物をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒：
酢酸エチル）により精製し、6,19,19 位重水素標識化(5
E)−１α−ヒドロキシビタミンＤ3 （II）を白色固体と
して得た。
【００８３】収量６.0ｍｇ、収率８６.9％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：δ0.56(s,3H)，
0.87(d,J=6.4Hz,6H)，0.93(d,J=6.4Hz,3H)，4.24(tt,J=
4Hz,8Hz,1H) ，4.50(ddJ=3.6Hz,5.6Hz,1H)，5.88(s,1
H)，1.00〜2.95(m,26H) ＬＲ−ＭＳ： m/z 403 (M+ ), 385(M+ −H2O)，367 (M
+ -2H2O) ＨＲ−ＭＳ： C27H41D3O2として、 理論値 403.3530 実測値 403.3521
0.87(d,J=6.4Hz,6H)，0.93(d,J=6.4Hz,3H)，4.24(tt,J=
4Hz,8Hz,1H) ，4.50(ddJ=3.6Hz,5.6Hz,1H)，5.88(s,1
H)，1.00〜2.95(m,26H) ＬＲ−ＭＳ： m/z 403 (M+ ), 385(M+ −H2O)，367 (M
+ -2H2O) ＨＲ−ＭＳ： C27H41D3O2として、 理論値 403.3530 実測値 403.3521
【００８４】実施例３ (3) 6,19,19位重水素標識化１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ3 (I）〔式Ｉにおいて、R1はC8H17 であり、そしてR2
は重水素である〕の製造：
Ｄ3 (I）〔式Ｉにおいて、R1はC8H17 であり、そしてR2
は重水素である〕の製造：
【００８５】パイレックス製容器中、6,19,19 位重水素
標識化(5E)−１α−ヒドロキシビタミンＤ3 （II）6.0m
g(0.0149mmol) をトルエン10mlに溶解し、アントラセン
1.5mg(0.00849mmol)及びトリエチルアミンをマイクロシ
リンジで１滴加えた。アルゴンガス雰囲気下、0 ℃で高
圧水銀ランプ（200W）にて10分間光照射した。不溶物を
濾過して除き、溶媒を減圧留去した。残留物をプレパラ
ティブＴＬＣ（展開溶媒：酢酸エチル）により精製し、
6,19,19 位重水素標識化１α−ヒドロキシビタミンＤ3
（Ｉ）を白色固体として得た。
標識化(5E)−１α−ヒドロキシビタミンＤ3 （II）6.0m
g(0.0149mmol) をトルエン10mlに溶解し、アントラセン
1.5mg(0.00849mmol)及びトリエチルアミンをマイクロシ
リンジで１滴加えた。アルゴンガス雰囲気下、0 ℃で高
圧水銀ランプ（200W）にて10分間光照射した。不溶物を
濾過して除き、溶媒を減圧留去した。残留物をプレパラ
ティブＴＬＣ（展開溶媒：酢酸エチル）により精製し、
6,19,19 位重水素標識化１α−ヒドロキシビタミンＤ3
（Ｉ）を白色固体として得た。
【００８６】収量４.7ｍｇ、収率７８.3％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：δ0.54(s,3H)，
0.87(d,J=6.4Hz,6H)，0.92(d,J=6.4Hz,3H)，4.23(tt,J=
4Hz,6.4Hz,1H) ，4.43(ddJ=4.4Hz,7.6Hz,1H)，6.01(s,1
H)，1.00〜2.90(m,26H) ＬＲ−ＭＳ： m/z 403 (M+ ), 385（ M+ -H2O),367( M
+ - 2H2O) ＨＲ−ＭＳ： C27H41D3O2として、 理論値 403.3530 実測値 403.3535
0.87(d,J=6.4Hz,6H)，0.92(d,J=6.4Hz,3H)，4.23(tt,J=
4Hz,6.4Hz,1H) ，4.43(ddJ=4.4Hz,7.6Hz,1H)，6.01(s,1
H)，1.00〜2.90(m,26H) ＬＲ−ＭＳ： m/z 403 (M+ ), 385（ M+ -H2O),367( M
+ - 2H2O) ＨＲ−ＭＳ： C27H41D3O2として、 理論値 403.3530 実測値 403.3535
【００８７】比較例：アルゴンガス雰囲気下、１α−ヒ
ドロキシビタミンD3−SO2 付加体（IV）5mg(0.0108mmo
l) を、重水素水10μl 及びジメチルホルムアミド400
μl の混合溶液に溶解し、0 ℃に冷却した。カリウムｔ
−ブトキシド2.8mg(2.3eq.,0.0248mmol)を加え、反応温
度を0 ℃に保ちながら15分間撹拌した。この反応溶液に
飽和塩化アンモニウム水溶液5ml を加えた後、酢酸エチ
ル5ml で３回抽出した。有機層をあわせ、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減
圧留去した。このときの粗生成物のＴＬＣは多数の複雑
なスポットを与え、目的とする6,19,19 位重水素標識化
ＳＯ2 付加１α−ヒドロキシビタミンD3（III)は生成し
ていなかった。
ドロキシビタミンD3−SO2 付加体（IV）5mg(0.0108mmo
l) を、重水素水10μl 及びジメチルホルムアミド400
μl の混合溶液に溶解し、0 ℃に冷却した。カリウムｔ
−ブトキシド2.8mg(2.3eq.,0.0248mmol)を加え、反応温
度を0 ℃に保ちながら15分間撹拌した。この反応溶液に
飽和塩化アンモニウム水溶液5ml を加えた後、酢酸エチ
ル5ml で３回抽出した。有機層をあわせ、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減
圧留去した。このときの粗生成物のＴＬＣは多数の複雑
なスポットを与え、目的とする6,19,19 位重水素標識化
ＳＯ2 付加１α−ヒドロキシビタミンD3（III)は生成し
ていなかった。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年６月１７日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６３】収量５７．８ｍｇ、収率９９．７％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ０．６４
（０．５６）（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．４
Ｈｚ，６Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３
Ｈ）， ３．６８〜４．０４（ｍ，２Ｈ），４．２４
（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．６７（４．
７０）（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）， ４．７５
（４．７９）（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９５
〜２．７０（ｍ，２６Ｈ） （括弧内の化学シフトは６
位異性体の値である。） ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋），４００（Ｍ＋−Ｓ
Ｏ２）
（０．５６）（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．４
Ｈｚ，６Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３
Ｈ）， ３．６８〜４．０４（ｍ，２Ｈ），４．２４
（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．６７（４．
７０）（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）， ４．７５
（４．７９）（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９５
〜２．７０（ｍ，２６Ｈ） （括弧内の化学シフトは６
位異性体の値である。） ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋），４００（Ｍ＋−Ｓ
Ｏ２）
フロントページの続き (72)発明者 安藤 香織 神奈川県津久井郡相模湖町寸沢嵐993−１
Claims (6)
- 【請求項１】一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、R1は炭素数２〜１５の任意のアルキル基を示
し、R2は水素の同位元素である重水素（Ｄ）あるいは三
重水素（Ｔ）を示す）で表わされる水素同位元素標識化
１α−ヒドロキシビタミンＤ類。 - 【請求項２】一般式（II）： 【化２】 （式中、R1は炭素数２〜１５の任意のアルキル基を示
し、R2は水素の同位元素である重水素（Ｄ）あるいは三
重水素（Ｔ）を示す）で表わされる水素同位元素標識化
（５Ｅ）１α−ヒドロキシビタミンＤ類。 - 【請求項３】一般式（III)： 【化３】 （式中、R1は炭素数２〜１５の任意のアルキル基を示
し、R2は水素の同位元素である重水素（Ｄ）あるいは三
重水素（Ｔ）を示す）で表わされる水素同位元素標識化
ＳＯ2 付加１α−ヒドロキシビタミンＤ類。 - 【請求項４】一般式（Ｉ）： 【化４】 （式中、R1は炭素数２〜１５の任意のアルキル基を示
し、R2は水素の同位元素である重水素（Ｄ）あるいは三
重水素（Ｔ）を示す）で表わされる水素同位元素標識化
１α−ヒドロキシビタミンＤ類を製造するに当り、有機
溶媒中一般式（II）： 【化５】 （式中、R1及びR2は上記に定義したとおりである）で表
わされる水素同位元素標識化（５Ｅ）１α−ヒドロキシ
ビタミンＤ類を光増感剤の存在下、光照射して反応させ
ることを特徴とする、前記一般式（Ｉ）の水素同位元素
標識化１α−ヒドロキシビタミンＤ類の製造方法。 - 【請求項５】一般式（II）： 【化６】 （式中、R1は炭素数２〜１５の任意のアルキル基を示
し、R2は水素の同位元素である重水素（Ｄ）あるいは三
重水素（Ｔ）を示す）で表わされる水素同位元素標識化
（５Ｅ）１α−ヒドロキシビタミンＤ類を製造するに当
り、有機溶媒中一般式（III)： 【化７】 （式中、R1及びR2は上記に定義したとおりである）で表
わされる水素同位元素標識化ＳＯ2 付加１α−ヒドロキ
シビタミンＤ類をアルカリ金属塩の存在下、加熱して反
応させることを特徴とする、一般式（II）で表わされる
水素同位元素標識化（５Ｅ）１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ類の製造方法。 - 【請求項６】一般式（IV）： 【化８】 （式中、R1は炭素数２〜１５の任意のアルキル基を示
す）で表わされる１α−ヒドロキシビタミンD-SO2 付加
体類を、一般式： 【化９】 （式中、R2は水素の同位元素である重水素（Ｄ）あるい
は三重水素（Ｔ）を示し、R3は炭素数１〜４のアルキル
基を示す）で表わされる水素同位元素標識化アルコール
中、あるいは重水（ジュウテリウム水またはトリチウム
水）と非プロトン性極性溶媒との混合液中、一般式： 【化１０】 （式中、R3は上記に定義したとおりであり、Ｍはアルカ
リ金属を示す）で表わされるアルコールのアルカリ金属
塩と反応させることを特徴とする一般式（III)： 【化１１】 （式中、R1及びR2は上記に定義したとおりである）で表
わされる水素同位元素標識化ＳＯ2 付加１α−ヒドロキ
シビタミンＤ類の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5933693A JPH06247926A (ja) | 1993-02-25 | 1993-02-25 | 標識化ビタミンｄ類および製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5933693A JPH06247926A (ja) | 1993-02-25 | 1993-02-25 | 標識化ビタミンｄ類および製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06247926A true JPH06247926A (ja) | 1994-09-06 |
Family
ID=13110384
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5933693A Pending JPH06247926A (ja) | 1993-02-25 | 1993-02-25 | 標識化ビタミンｄ類および製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06247926A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006052066A1 (en) * | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Uk Chemipharm Co., Ltd. | Process for preparing 1-alpha-hydroxycholecalciferol derivatives |
| CN116396268A (zh) * | 2021-12-27 | 2023-07-07 | 上海信谊万象药业股份有限公司 | 一种阿法骨化醇中间体合成方法 |
-
1993
- 1993-02-25 JP JP5933693A patent/JPH06247926A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006052066A1 (en) * | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Uk Chemipharm Co., Ltd. | Process for preparing 1-alpha-hydroxycholecalciferol derivatives |
| CN116396268A (zh) * | 2021-12-27 | 2023-07-07 | 上海信谊万象药业股份有限公司 | 一种阿法骨化醇中间体合成方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3342047B2 (ja) | ビタミンｄ化合物、該化合物の製造方法およびその中間体 | |
| US20070088007A1 (en) | Method for preparing analogue of vitamin D | |
| JP2505669B2 (ja) | コレカルシフェロ―ル誘導体の製造に用いる新規化合物およびその製法 | |
| Chen et al. | The cyclization route to the calcitriol A-ring: a formal synthesis of (+)-1α, 25-dihydroxyvitamin D3 | |
| JP2018502886A (ja) | 多価不飽和ケトン化合物の製造方法 | |
| JPH05271182A (ja) | １α，７，８−トリヒドロキシビタミンＤ化合物 | |
| JPH0639468B2 (ja) | ヒドロキノン誘導体 | |
| Govindan et al. | Regiospecific quassinoidal A-ring synthesis via an olefin oxidation strategy | |
| CN1948283B (zh) | 维生素d衍生物的制备方法 | |
| JPS6148497B2 (ja) | ||
| JPS63107964A (ja) | プロビタミンｄまたはタキステロール化合物とジエノフィルとの付加物およびその製造方法 | |
| Roubelakis et al. | Exploring the photoinduced electron transfer reactivity of aza [60] fullerene iminium cation | |
| JPS643880B2 (ja) | ||
| Ohkata et al. | Conformational features and chemical behavior of 5H, 7H‐dibenzo [B, g][1, 5] dithiocin oxides: 1, 5‐Oxygen shift via a dithiodication intermediate | |
| Kim et al. | Facile preparation of α, β-unsaturated O, S-acetals and mixed acetals via 3-alkoxy-2-alkenylenesulfonium salts. | |
| JP2001226306A (ja) | ２（３）−シクロペンタデセンー１−オンの製造方法 | |
| Mori et al. | Pheromone synthesis, CXXV. Synthesis of the four possible stereoisomers of 3, 7‐dimethylnonadecane, the female sex pheromone of Agromyza frontella Rondani | |
| JPS6348269B2 (ja) | ||
| CN121021265A (zh) | 一种用于氟骨化三醇23,24-双键衍生物制备的中间体合成方法 | |
| JPH0753681B2 (ja) | トロポン誘導体の製造法 | |
| JPH0115511B2 (ja) | ||
| CN108997231B (zh) | (e)-构型烯酯三唑化合物的合成方法 | |
| JPH08301842A (ja) | フッ素化ビタミンｄ誘導体および製造方法 | |
| JPS58135855A (ja) | シクロビタミンｄ誘導体 | |
| CN1029398C (zh) | 制备用于合成侧链具有光学活性的甾族化合物的中间体的方法 |