JPS58135855A - シクロビタミンｄ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 この発明はビタミンＤ様の活性を持つ化合物の調製をす
る際の重要な中間化合物であるシクロビタミンＤ＃導体
に関するもめである。

詳しくいえばこの発明は分子の炭素１０位置に１つの酸
素官能基な持つ、ビタミンＤ様活性を有する化合物の調
製に用いられるシクロビタミンＤ誘導体に関する。

ビタミンＤが、腸内のカルシウム吸収の刺激、骨無機物
再吸収の刺激、くる病の防止などある種の生物学的効果
を示すことはよく知られている。

このような生物学的活性は、これらビタミンが生体内で
ヒドロキシル化された誘導体に変えられる、つまり新陳
代謝により変化を受けることｋよることもまた周知の事
実である。例えば、最近の証−によれば、１α、２５−
ジヒドロキレビタミンＤ。

がビタミンＤ、の生体内における活性型であり、この化
合物が先に述ぺた生物学的効果に関与することを指摘し
ている。

ｌα−ヒドロキシビタミンＤ１．１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ、のように合成のｌα−ヒドロキシビタミンＤ類
似体もまた顕著な生物学的効力を呈し、自然の代謝産物
を含めそのような化合物はカルシウム代謝および、骨異
常栄養症、骨軟化症、骨多孔症なとの骨の病気に対する
治療用薬剤として大きな将来性を持っている。

背景技術 ビタミンＤ化合物およびこれらの誘導体を生物学的に活
性にするのに１α−ヒドロキシル化は欠くことのできな
い要素であるため、□このようなヒドロキシル化を化学
的に達成する方法について大きな関心がよせられて来た
。ｌα−ヒドロキシビタミンＤ、の全体的合成について
提案された一方法（Ｌ７ｔｈｇｏｅその他＋　Ｊ、　Ｃ
ｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　、　ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ　Ｉ
、　ｐ、２６５４．１９７４年）を除けば、本発明の着
想以前のものは、すべて、１α−ヒドロキシル化ビタミ
ンＤ化合物の合成は１α−ヒドロキシル化ステロイドの
調製を含み、この化合物から対応する１α−ヒドロキシ
−５，７ジ工ンステロール誘導体に転化したのち、周知
の光化学的方法によって目的のビタミンＤ化合物を得る
のが通常であった。このため有効な合成法は複数の段階
を経て行われ、多くの場合非能率的であると同時に骨の
折れるものであった。

その他の、ビタミンＤ関連化合物の１α−ヒドロキシル
化を含む合成例は下記に見ることができる。１）、ステ
ロイド誘導体の調製法、石川その他、米国特許第３，９
２９，７７０号、１９５７年１２月３０日発行。２）、
　１α、２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールの調
製法、マツナガその他、米国特許第４，０２２，７６８
号、１９７７年５月ｌＯ日発行。　３）。

１α−ヒドロキシコレカルシフェロール、ＤａＬｕｅａ
その他、米国特許第３，７４１，９９６号、１９７３年
６月２６日発行。４）、　　１α−ヒドロキシエルゴカ
ルシフェロールおよび同化合物の調製法、ＤａＬｕｅａ
弛、米国特許第３，９０７，８４３号、１９７５年９月
２３日。

５）、コルカルシフェロールの二酸化セレン酸化、Ｂｏ
ｈｕｍｉｌ　Ｐｅ１ｅ　、ステーイド、３０巻、ム２．
１９７７年８月。

発明の開示 この発明の化合物を用いビタミンＤあるいはビタミンＤ
誘導体分子の炭素原子１（Ｃ−，１）の位置に水酸基を
導入する新しい方法であってこれまでの合成法とは概念
的にも実施面でも根本的に異なる方法を見い出した。こ
の方法は、後に詳しく説明するが、アリル酸化によって
Ｃ−１の位置に１つの酸素機能を直接に付ける方法であ
る。

一般に、この方法は一般式 で表わされる１α−ヒドロキシル化化合物を調製するに
当り、次の一般式でｉわされるこの発明の化合物（以下
一般的にシレロピ゛タミンＤという）をアリル酸化し、
アリル酸化反応混合物からの１α−ヒドロキシル化シク
ロビタミンＤ化合物を回収し、この回収化合物をアシル
化し、その生成物である１α−０−アシル誘導体を回収
し、上記誘導体の酸触媒によるソルボリシスを行い、所
望の１αコＯ−アシルビタミンＤ化合物を回収し、１α
−０−アシル化生成物を加水分解（あるいは水素化剤に
よって還元）し１α−ヒドロキシビタミンＤ化合物を得
る。

上に説明した方法で、式中の８はステロイド側鎖を示す
が、この最も一般的なものは、置換もしくは非置換め、
飽和もしくは不飽和の、または置換の不飽和のコレステ
ロール側鎖基もあり、式中の２１１水素原子、低級アル
キル基、低級アシル基、または芳香族アシル基である。

好ましいのは、Ｒが、目的の分子中の２５番炭素原子の
位置（Ｃ−２５）Ｋ水素原子または水酸基を持つことを
特徴トスルコレステロールあるいはエルゴステロール側
鎖基の場合である。

ここで、また、後の請求の範囲で＊”低級”はアルキル
またはアシルの修飾語として使用されるが、これは１か
ら約４・−個の炭素原子を持つ炭化水素鎖を意味し、直
鎖または枝分れ鎖配列の両者を含む。芳香族アシル基と
はベンゾイル基、置換ベンゾイル基なとである。また種
々の式中で、置換基への波状の線は、その置換基がαま
たはβ立体異性型であることを示すｉ さらに詳しくは、この発明方法の実施において゛、上記
式中の、以下の全て、そして請求の範囲の式中のＲは次
のような構造式を持つコレステロール側鎖であることが
望まれる。

ここでそれぞれのＲｌＲ，およびＲ１は、水素原子、水
酸基、低級アルキル基、置換低級アルキル基、〇−低級
アルキル基、置換〇−低級アルキル基およびフッ素から
なる評から選ばれたものである。

上記構造を持つ最も好ましい側鎖基としてＲ１およびＲ
１が水素原子であり、Ｒ２が水酸基であるものな挙げる
ことができる。他の好ましい側鎖基としてＲ１，Ｒ１お
よびＲ１が水素原子であるものまたはＲ１が水酸基でＲ
２およびＲ３が水素原子であるものまたはＲ１と８２が
水酸基でＲ１が水素原子のものを挙げることができる。

Ｒで表わされる他の好ましい側鎖基は次の式を特徴とす
るエルゴステロール側鎖基である。

ここでそれぞれのＲ１，Ｒ，およびＲ８は、水素原子、
水酸基、低級アルキル基、置換低級アルキル基、〇−低
級アルキル基、置換〇−低級アルキル基およびフッ素か
らなる群から選ばれ、Ｒ４は水素原子および低級アルキ
ル基からなる評より選ばれる。

上述のエルゴステロール側鎖配列を持つ最も望ましい側
鎖基はＲ１とＲ１が水素原子であり、Ｒ−を水酸基、Ｒ
４がメチル基であるものまたはＲ，、Ｒ，およびＲ１が
水素原子モＲ４がメチル基でありＲ４が立体化学的にエ
ルゴステ四−ルと同様のものである。

シクロビタミンＤ出発物質の側鎖基Ｒに水酸基が存在す
る場合、この基はどんな場合もアシル化でき、アセチル
基、置換低級アシル基のような低級アシル基に、あるい
はベンゾイル基、置換ベンゾイル基などに変えることが
できることは明らかであるが、このアシル化は必ずしも
この方法においては要求されない。

酸化工程用のシクロビタミン出発物質はビタミンＤ化合
物から次の２段階の操作でたやすく調製できる。すなわ
ち３β−ヒドロキシル基な有するビタミンＤ化合物を対
応する３β−トシル化誘導体に転化し、次いで、このト
シル化物を、酢酸ナトリウムを含むメタノール／アセト
ン混液などのような適当な緩衝溶液中にて、ノルポリシ
スしてシクロビタミン生成物を得る。５ｈｅｖｅｓおよ
びＭａｚｕｒ　（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈ＠ｏｓ、　Ｓｏｅ
、　　９７．６２４９　（１９７５年））はこの手法な
ビタ、ミンＤ、に応用し、主要産物としてシクロビタミ
ンＤ３を得た。彼らはこの化合物に次の構造式を与えた
。つまり６Ｒ−メトキシ−３，５−シクロビタミンＤ、
である。

この工程で形成した、シクロビタミン副産物はメトキシ
が６８配列の対応する化金物であることが確認された。

ここにおいて、先に述ぺたソルボリシス反応を、もしＮ
ａＨＣＯ，緩衝液を使用してメタノール中で実行すると
、５ｈｅｖｅｓおよびＭａｚｕｒの方法より収率良くシ
クロビタミン生成物を得ることができることが見い出さ
れた。

これに加え、（例えば側鎖水酸基のような）他の化学的
に反応性の置換基な持つビタミンＤ化合物もまた効率的
にそれらのシクロビタミンＤｌｌ導体に転化できること
が見い出された。例えば、上述の工程で２５−ヒドロキ
シビタミンＤ３を出発物質として使用した場合２５−ヒ
ドロキシ−６−メドキシー３．５−シクロビタミンＤ３
の生成が見られる。この化合物の構造は下記の通りであ
るが、ここでＲは２５−ヒドロキシコレステロール側鎖
を代表する。同様に１上述の工程で２４．２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ、を出発物質とした場合、下記のよう
な２４．２５−ジヒドロキシ−６−メチル−３，５−シ
クロビタミンＤ、が生じる。ここで１０１２４、２５−
　ジヒドロキシコレステロール側鎖を表わす。ビタミン
Ｄヨな出発物質とした場合、同様な手法によりシクロビ
タミンＤ２が生じ、これも同様下記構造で表わされるが
、この場合Ｒはエルゴステロール側鎖を表わす。これら
シクロビタミンＤ化合物は新規化合物である。

先に引用した５ｈａｖｅｓおよびＭａｚｕｒの結果から
類推すれば、６Ｒ−メトキシの立体化学体はこれらの反
応で得られた主要ビタミンＤ生成物に相当し、６Ｓ−メ
トキシ配置はシクロビタミン生成混合物の副次的成分（
５〜１０％）に相当する。前記の方法による１α−ヒド
ロキシビタミンＤ化合物の脚１１にはこれら立体異性体
の分離は必要でない。

しかし、必−があればこれらの分離は従来の方法で可能
であり、製法効率は必ずしも同じではないが、いづれの
Ｃ−（６）−エピマーも使用可能である。

以上の理由から、シクロビタミンＤ化合物のＣ−６での
立体化学的配列（構造）は＃４ＩＩＡ書および請求の範
囲には明示されていない。

鼠 試薬または条件を適当に選ぶことによって、次のような
一般式で表わされるシクロビタミンＤ類似体を得ること
ができる。

ここで２は水素原子、アルキル基またはアシル基を表わ
し、Ｒは先に規定した側鎖構造のいづれかのタイプを表
わす。例えば、もし、ソルボリシスの媒体として、メタ
ノールのかわりにエタノールを使用すると、上記で２が
エチル基を表わすような構造のシクロビタミンが得られ
る。反応媒体に適当なアルコールを使用することによっ
て他のＯ−アルキル化シクロビタミンＤ生成物を得るこ
とができることは叫らかである。

同様に、アセトン／Ｈ２０混液、ジオキサン／Ｈ，Ｏ混
液のようなＨ，０を含む溶剤から成るソルボリシス反応
媒体は、酢酸塩または他の緩衝溶液の存在下で、上記の
式中で２が水嵩原子である構造式の対応するシクロビタ
ミンＤ化合物を生じる。

５ｈａｖｅｓおよびＭａｚｕｒは（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ（ム３４）　ｐｐ、　２９８７−
２９９９０　（１９７６年））は事実６−ヒドロキシシ
クロビタミンＤ３を調製した。

つまりビタミンＤ、　）シル化物なＫＨＣＯ３にて緩衝
した水性アセトンで処理して、上記の構造式で２が水Ｗ
ＡＮ子、Ｒがコレステロール側鎖である化合物を調製し
た。

ここで６−ヒドロキシ　シクロビタミンは、もし必要で
あれば標準条件（無水酢酸／ピリジン）下でアシル化す
ることで、対応のアシル誘導体（つまり２がアセチルあ
るいはベンゾイルのようなアシル基）Ｋ転化できること
が見い出された。

また１、酢酸ナトリウムを含む乾燥メタノールを媒体と
して、上記ソルボリシスを実施すると副生成物とし、上
記構造式で２がアセチル基であるア＼ シル化されたシクロビタミンＤを生じる。２がメチル基
であるシクロビタミンＤ化合物は後続反応の好ましい出
発物質である。

本発明の化合物を次いでアリル酸化し対応の１α−ヒド
ロキシ化合物とし、このｌα−ヒドロキシ化合物をアシ
ル化して、１α−０−アシルシクロビタミンＤ化合物を
得、この誘導体のソルボリシスを行い、そしてソルボリ
シス生成物を対応するヒドロキシ化合物へ転化して前記
一般式（Ｉ）で表わされる１α−ヒドロキシル化化合物
を得る。

アリル酸化は、例えばＣＨ，Ｃｔ、、　ＣＨＣｔ、　ジ
オキサン、テトラヒドロ７ランなどのような適当な溶媒
中で、二酸化セレンな酸化試薬として使用することで通
常行われる。この酸化反応の性質上、反応を室温かまた
は低温で行うことが望ましい。

この酸化反応はまたｔｅｒｔ−ブチル−ヒドロペルオキ
シドのようなヒドロペルオキシドの存在下で最も有利に
行われる。酸化生成物、つまり１α−ヒドロキシシクロ
ビタミンＤ化合物は反応混合物から溶剤抽出（エーテル
など）によって簡単に回収できる。これはさらにクロマ
トグラフィーによって容易に精製される。必要ならば他
のアリル酸化物の使用も可能である。他の酸化物を使用
すれば生成物の収率に差が生じることは当然であり、酸
化の条件を変える必要があるが、これは当業者にとって
自明なことである。上記構造式で、２が低級アルキル基
（例えばメチル基）であるシクロビタミンＤ化合物のア
リル酸化の結果生じる生成物は次の弐によって容易に説
明できる。

鼠 ここでＲは先に＠定した側鎖基のいづれかであり、２は
低級アルキル（メチル基なと）を表わす。

この調製方法によりてシクロビタミンを酸化すると、望
ましいｌα−立体化学性をもつｌ−ヒドロキシシクロピ
タミ／を生じることができる。つまりこの１α−立体化
学性は生物学的に活性な１−ヒドロキシル化ビタミンＤ
代謝物質で生物学的に活性を有する。この酸化方法の位
置的および立体化学的選択性と著しく高い効率は、新規
であると同時に全く予期し得なかったことがらであり、
さらに、ここに開示した１α−ヒドロキシシクロビタミ
ンＤ化合物すべては、新規化合物である。

シクロビタミンＤ化合物の二酸化セレン酸化による副生
成物は次のような構造の１−オキソシクロビタミンＤ゛
誘導体である。

ここで、２は低級アルール基を表わし、Ｒは先に規定し
たいづれかの側鎖基から成る。これら１−オキソシクロ
ビタミンＤ誘導体は水素化剤（例、ＬｉＡｌＨ４＋　Ｎ
ａＢＨ４５その′他これに相当する試薬）で容易に還元
され、すでに説明した式を持つ１α−ヒドロキシシクロ
ビタミンＤ誘導体な主に生じる。ｌα−オキソシクロビ
タミンＤ化合物のたやすい還元および、特に１α−立体
化学性を持つ１α−ヒドロキシシクロビタミンＤ化合物
の優先的生成は予期しなかった知見である。というのは
機構論的な議論からすれば１−オキソシクロビタミンＤ
化合物の分子空間的に障害がより少ない側から、水素化
還元剤が接近することが子側されるのであり、その場合
１β−ヒドロキシシクロビタミンエビマーを優先的作用
を導くにいたることが予想されるからである。

回収した１α−ヒドロキシシクロビタミンＤ化合物のア
シル化は、ピリジンなどの適当な溶剤中にて、無水酢酸
のような周知のアシル化剤の使用による標準的方法で簡
単におこなわれる。これは通常室ｍｔｔｃて数時間、例
えば−晩行なわれる。アシル化による生成物は対応する
１α−〇−アシルシクロビタミンＤ化合物である。これ
を次の反応にそなえて、媒体から溶剤（・たとえばエー
テル）抽出および溶剤蒸発などによって十分ＫＮ粋な形
で回収する。

１α−ヒドロキシシクロビタミンＤ化合物の側鎖（Ｒ）
中に存ｄするすべての第一級あるいは第二級ヒドロキシ
ル基もまたこのような条件下でアシル化される。第三級
ヒドロキシル基（例えば２５−ヒドロキシ基）の完全な
アシル化が必要の場合は、より強いアシル化条件が通常
必要である。例えば高温（７５〜１００℃）でアシル化
する。このような場合、不安定な化合物の分解をさける
ため窒素雰囲気中で反応を行うことが好ましい。このよ
うなアシル化による生成物は次の式で説明される。

ここで、Ｙは低級アシル基あるいは芳香族アシル基を表
わし、２は低級アルキル基を、モしてＲはこの明細書中
で先に限定したステロイド側鎖のいづれかである。ここ
では、最初存在した第一級あるいは第二級水酸基は、今
は相当するＯ”−アシル置換基として存在し、最初存在
した第三級水酸基は選択した条件によって水酸基として
、あるいは０−アシール基として存在する′− シクロビタミンの酸触媒によるソルボリシスによって、
１α−〇−アシル　シクロビタミンをｌα−０−アシル
　ビタミンＤ誘導体に転化することができる。し”たが
って、１α−０−アシル　シクロビタミンＤを適当な溶
剤混合物（例ジオキーサｙ　／　Ｈ２Ｏ）　中でｐ−）
ルエンスルホン酸とあたためると１α−Ｏ−アシル　ビ
タミンＤ化合物が生じる。５ｈｅｖｅｓとＭａｚｕｒは
この反応をシクロビタミンＤ、からビタミンＤ、への転
化に利用した（Ｊ。

Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｅ、　９７．６２４９　（１
９７５年））。

先行技術からは自明ではなく推媚もつかなかった新しい
鵞くべき発見として、酸ソルボリシスによって１α−〇
−アシル　シクロビタミンＤ化合物が、すっかり高い収
率で対応する１α−０−アシル　ビタミンに転化できる
ということである。

ｌα−ヒドロキシシクロビタミンＤ化合物のアリル的な
１α−酸素原子機能は、このようなソルボリシス条件で
は非常に不安定であると予想されていたので、この結果
は全く予想外のものであった。

有機カルボン酸、例えば酢酸、ギ酸などの存在で１α−
ヒドロキシシクロビタミンＤを直接ソルボリシスし、対
応する３−０−アシル　１α−ヒドロ中シビタミンＤ誘
導体を回収し、そしてこのような誘導体を対応するヒド
ロキシ化合物に転化しそれを回収することもできる。

側鎖中に存在する第三級あるいはアリル−アルコール機
能は対応するアシル化物あるいは他の適当な酸に安定な
保護基に変禾て保護することも重要である。生成物であ
る１α−０−アシル　ビタミンＤはソルボソンる混合物
から容易に溶剤で抽出でき、さらにクロマトグラフィー
により精製で、′・ きる。このソルボリシス反応に６より、自然の５゜６−
Ｚ３二重結合幾何異性体をもつ１α−０〜アシル　ビタ
ミンＤ１、および５．６−トランス幾何゛異性体をもつ
対応する１α−０−アシル　ビタミンＤの両者が約５：
１の比率で得られる。これらの生成−は溶剤抽出および
クロマトグラフィーにより簡単に分離でき、その結果下
に説明されているような一般式を持つｌα−Ｏ−アシル
　ビタミンＤ生成物を純粋な形で得ることができる（同
様に、必要に応じて、対応する５、６−）ランス−異性
体を得ることができる）。

ここでＹは低級アシル基（例えばアセチル基）または芳
香族アシル基（例えばベンゾイル基）を表わし、Ｒはす
でに規定したステロイド側鎖のいづれかを示す。ここで
全ての水酸基機能はそれらの対応する０−アシル誘導体
として存在することは理解されよう。

加水分解あるいは還元によりアシル保護基を除去すれば
、１α−０−アシルビタミンＤａ導体を１１１ＪＩＬＫ
所望め１α−とドロキシビタミンＤ化合物に転化するこ
とができる。個々の方法の選択は１、化合物の性質、％
に側鎖Ｒ基およびその置換体の性質によって異なる。例
えば、ケトン、エステルのような還元を受は易い官能基
が同時に還元されるのをさける場合は、水素化物による
還元は行うべきではない。この場合、アシル基の還元除
去の前にこのような官能基を適当な形に変えることもで
きる。こうして、適当な水素化還元剤（例えば水素化ア
ルミニウムリチウム）によるアシル化物の処理により、
対応する１α−ヒドロキシビタミンＤ化合物を得ること
ができる。同様に、アシル化物を温和な塩基性加水分解
（例えばＫＯＨ／ＭｅＯＨ）することｋより、所望の１
α−ヒドロキシ誘導体を得る′こともできる。この場合
側鎖が分子立体障害の大きい（例えば第三級の）０−ア
シル基を持つときはより強い条件（高温、長い反応時間
）が必要であることが理解されよう。いずれの方法によ
って調製された１α−ヒドロキシビタミンＤ化合物も溶
剤抽出（例えばエーテル）およびクロマトグラフィーお
よび／または適当な溶剤から結晶させて純粋な形として
得ることが１できる。

１α−０−アシル　シクロビタミンＤ化合物を対応する
ビタミンＤ生成物体に転化する別の新しい方法に、有−
酸（例えば酢酸、ギ酸）からなる媒体中テシクロビタミ
ン化合物を酸触媒ソルボリシスする方法がある。この場
合％にシクロビタミンを溶かす必要がある場合は共溶剤
として、アセトンあるいはジオキサンを使用してもよい
。側鎖其が第三級水酸基（例えば２５−水酸基）を含む
場合、そのような官能性−をそれらのアシル誘導体とし
て保護する必要がないため、この方法が特に有利である
。例を挙げるなら、氷酢酸中でｌα−〇−アセトキシビ
タミンＤ、をソルボリンスした場答、１α−アセトキシ
　ビタミ、ンＤ、　　３βアセテートおよび対応する５
、６トランス化合物が約３：１の比率で生じる。これら
生成物はクロマトグラフイーによって分離できる。また
これら混合物を塩基性（ＫＯＨ／ＭｅＯＨなどの）条件
下で加水分解して１α−とドロキシビタミンＤ、および
対応する１α−ヒドロキシ−５，６−）ランスビタミン
Ｄ。

Ｋ転化し、それはその後クロマトグラフィーで分離する
こともできる。この方法は、この明廁書中ですでに限定
したいずれかの側鎖基Ｒを持っ１α−〇−アシル　シク
ロビタミンＤ化合物のいづれｋも応用できる。

さらにより有利なことには、１α−０−アシルシクロビ
タミンのソルボリシスは、ギ酸中でも、あるいはギ酸に
ジオキサンのような適浩な共溶剤を加えた中でも行うこ
とができることである。この方法、下記式で示されてい
るようなｌα−〇−アシルービタミンＤ３β−ホルメー
トの誘導体をここでＹは低級アシル基（好ましくはホル
ミル基でない）、あるいは芳香族アシル基であり、８は
すでに限定した側鎖基のいづれかである。ここでも、対
応する５、６−）ランス化金物が副産物として生成する
。ｌα−０−アシル基が影響を受けないような条件（後
に例で示されているような、炭酸カリウムでの２〜３分
の処ＩＩ）で３β−０−ホルミル基は簡単に加水分解さ
れるため、３−０−ホルミル生成物は簡単に１α−〇−
アシル　ビタミンＤおよびそれに対応する５、６−）ラ
ンス異性体に転化できる。この混合物はこの段階でクロ
マトグラフィーによる方法で簡単に分離することができ
、純粋なｌα−０−アシルビタミンＤおよび対応する５
、６−）ランス１α−〇−アシルビタミンＤを得ること
ができる。これをこの時点で別々に、アルカリ加水分解
するか、アシル基を還元Ｒ裂して、１α−ヒドロキシビ
タミンＤ化合物および５．６−）ランス−１α−ヒドロ
キシビタミンＤ化合物を得ることができる。

１α−０−アシル　シクロビタミン誘導体を上記で説明
した構造式を持つｌα−〇−アシルー３β−ホルミ＾ビ
タミンＤ化合物に転化するも５１つ別の新規な方法は、
１クラウン　エーテル”触媒の使用を含む。例えば、適
当なりラウン　エーテル（例、１５−クラウン５　ｅ　
Ａｌｄｒｉｃｈ　ＣｈｅｒｎｉｅａｌＣｏ、　Ｍｉｌｗ
ａｕｋｅｅ　）とホルミートイオンが含む、ｌα−０−
アシルシクロビタミンＤめ炭化水素（ｆｌ。

ヘキサン／ベンゼン）溶液とギ酸から成る２相反応系に
よれば、高い収率でｌα−０−アシルシクロビタミンＤ
をｌα−Ｏ−アシル−３β−〇−ホルミルビタミンＤ誘
導体に転化することができる。

この時、副産物として、対応する５、６−）ランス異性
体も生じるが、クロマトグラフィーで都合よく分離でき
る。

上記方法のもう１つの変形方法は、ｌα−ヒドロキシシ
クロビタミンＤ化合物を（ピリリン中の酢酸−ギ酸混成
酸無水物で）次の構造式で代表される１α−〇−ホルミ
ル誘導体に転化する方゛法である。

鼠 ここでＲは前に述べた側鎖基のいづれ・かであり、２は
低級アルキル基を表わす。この中間生成物は先に述べた
通り氷酢酸中でソルボリシスすることにより、１α−ホ
ルミルオキシビタミンＤ３β−アセテートおよび副産物
として対応する５、６−トランス異性体を生じる。上記
に説明した通り、ホルミル基の除去により１α−ヒドロ
キシビタミンＤ３−アセテートおよびその５．６−）ラ
ンス異性体が得られる。これはこの段階で簡単にクロマ
トグラフィーによって分離できその後、個々ｋ。

アセテートを加水分解するか還元によって開裂し、純粋
な１α−ヒドロキシビタミンＤ生成物およびその５．６
−）ランス異性体を得ることができる。

この発明のアリル酸化工程は、６−ヒドロキシル基また
は６−０−アシル基を有するシクロビタミンＤ化合物に
も応用できる。したがりて次の構造式中、２が水素原子
をもち、Ｒが先に述べたいずれかの側鎖基をもつシタ日
ビタミン化合物は、この発明のアリル酸化で炭素原子１
の位置で酸化され１α−ヒドロキシ−６−ビトロキシシ
クロビタミンＤ化合物および１−オキソ−６−ヒトロキ
シシクシビタミンＤ化合物を生じる。

前に述べた酸化条件下では、１α−ヒドロキシ−６−ビ
トロキシシクロビタミンＤ化合物の５，６−シスオ、ｌ
：１ｌＪ５．６−）ランス−１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ生成物への環転換が起こる。すべての生成物は酸化混
合物からクロマトグラフィーによって簡単に取り出すこ
とができる。アリル酸化によって得られたｌα−ヒドロ
キシ−６−ビトロキシシクロビタミンＤ化合物は前述の
標準工程によってアシル化（例えばアセチル化）できる
。この結果生じた１、６ジアシル　シクロビタミンＤ中
間体は酸ノルポリシスによって簡単に５，６−シスおよ
び５．６−トランス−１α−０−アシルビタミンＤ化合
物に転化できる。この生成物はクロマトグツフィーによ
って簡単に分離できる。

１−０−アシル誘導体の（公知の方法による）加水分解
により、所望の１α−ヒドロキシビタミンＤ生成物およ
びそれらの５．６−）ランス異性体をそれぞれ生じる。

１−オキソ−６−ビトロキシシクロビタミンＤ生成物は
水素化剤により容易に還元でき、１α〜ヒドロキシシク
ロビタミン誘導体を生じる。

同様にして、上記構造式で２がアシル基（例えばアセチ
ル、ベンゾイル基）モしてＲが前に規定された側鎖基の
いずれかであるシクロビタミンＤ化合物も、６−とドロ
キシ類似体について説明されたと同様に、アリル酸化、
アシル化、酸ソルボリシスそして最終的にアシル基の加
水分解をすることＫよって、１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ生成物およびそれらの対応する５、６−）ランス異性
体に転化できる。

この発明をなすに至るまでに得た顕著かつ予想外のも５
１つの発見は、ｌα−ヒドロキシあるいは１α−〇−ア
シル　ビタミンＤ＃導体の３β−トシル化物（あるいは
メシル化物）のソルボリシスにより、１α−ヒドロΦシ
ピタξンＤ化合物を容易にまた効率よくｌα−ヒドロキ
シフクロビタミンＤ化合物に転化できることである。例
えば、１α−アセトキシビタミンＤ、３−トシル化物を
、先に述べた条件例えば、ＮａＨＣＯ３を含むメタノー
ル溶剤中で加熱しソルボリシスすると１α−ヒドロキシ
−６−メドキシー３．５−シクロビタミンＤ、が生じる
。この生成物を酸化すると（例えばＣＨ，ＣＬ、溶剤中
でＭｎＯ２によって酸化する）、個々の実施例で説明さ
れているように対応の１−オキソ−６−メドキシー３．
５−シクロビタミンＤ。

類似体が得られる。

以上のように本発明のシクロビタミンＤ＃導体線、ビタ
ミンＤ様活性を持つ１α−ヒドロキシル化化合物を調製
する出発原料としてきわめて好適である。

発明を実施するための最良の形態 以下の例は、説明の目的のみな持つものであるが、その
６例で特定の生成物を確認するための数字、例えば１α
−ヒドロキシシクロビタミンＤ。

を示す１遍は、下に列挙されている、生成物の種々の構
造式を指示する各数字に対応するものであ４　　　　　
　　５　　　　　　　　　６’　　　　　　８Ｚ＝Ｈ１
０ ９Ｚ＝：Ａｃ ｔｉ　　　　　　　　　　　１２ 例１ １α−ヒドロキシシクロビタミンＤ、　（３ｍ　）　オ
よびｌ−オキソ−シクロビタミンＤ、（７ｍ）：乾燥し
た１　ｍｌのＣＨ，Ｃ１，中に１．４’１Ｆ（１，２Ｘ
１０−ｓモル）の５ｅ０２を加えてかきまぜた懸濁液に
７０１　ｔｅｒｔ−ブチル　ヒドロペルオキシド（ｔ−
ＢｕｏｏＨ）を７μｔ（５，ｌＸ１０二５モル）加える
。

２５分間かきまぜたのち、この溶液に０．５ｍＡのＣＨ
，ＣＬ、　Ｋ、９Ｎ　（２，３Ｘ　１０　’モル）　（
１）３．５−シクロビタミン、Ｄ、　（化合物２ａ、　
　ビタミンＤ。

（１ａ）からＳ　ｈｅ　ｖｅ　ｓおよびＭａｚｕｒの方
法によって調製、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｅ、
　　９７．６２４９−（１９７５年）溶かした溶液を滴
下する。この混合液を室温でさらに２５分間かくはんす
る。次Ｋ　１０１　ＮａＯＨを２．０　ｍｌ加え、その
結果できた混合液を１５　ｍｌのジエチルエーテルで希
釈する。有機相を分離し、ｔｏｎ　ＮａＯＨ（２Ｘ　１
０ｍＡ）、　Ｈ２Ｏ（２Ｘ　１ＧｍＡ）、飽和ＦｅＳＯ
４（３ｘｌＯｍＡ）および飽和Ｎａｃｚ（ｔｓｍＬ　）
で連続的に洗浄し、その後ＭｇＳＯ４で乾燥する。真空
状態で、溶剤を除去すると未精製のオイル状生成物が得
られる。この生成物を３０％エチル酢酸：　Ｓｋｅｌｌ
ｙｍｏｌｖｅ　Ｂ溶剤を用いてシ゛リカゲル薄層板（１
０Ｘ　２０ｎｘ、　７５０Ｊｎ　）にて展開すると、１
α−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ。

（王３）が４．５ｑ（４３１Ｇ″ｆ）収率）生じる。こ
の生成物は以下の特性を示す。マススペクトル；（ｍ／
ｅ　）４１’４（３０）、３８２’（７０）、３４１（
３５）。

２６９（２０）、２４７（４５）、１７４（２５）、１
６５（３Ｇ）、１３５（６５）；ＮＭＲ，δ、０．５３
（３ＨＩ　１１８−Ｈ３）、　０．６１　（２Ｈ，ｍ、
　４−Ｈ２）、　０．８７（６Ｈ。

ｄ、２６−Ｈ，および２７−Ｈ，）、　０．９２（３Ｈ
，ｄ、　２ｌ−Ｈ３）、　３．２６（３Ｈ，ｌ、　６−
０ＣＨ３）、　４．１８（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝９．０）ｈ、　６−Ｈ）　、　４．２２（ｌ
　Ｈ，ｍ、　１−Ｈ）　。

４．９５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　７−Ｈ）　、　
５．１７　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝２．２Ｈｚ、　１９（Ｚ）−Ｈ）、　ａ２５　（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝２．２Ｈｚ、　１９（Ｅ）−Ｈ）。

關次的成分として、反応混合物から２ＨＩｇ（収率１９
−）の１−オキソ−シフ日ビタミンＤ、（７ｍ）が分離
された。マススベク）　ルｔ　（ｍ／ｅ　）　４１２（
４０）、３８Ｇ（５０）、２６７（１５）、２４７（２
３）。

Ｍｌ　ｍｔ　１８−Ｈ，）、　０．５８（２Ｈ，ｍｌ　
４−Ｈ，）、　０．８７（６Ｈ，ｄ、　２６−Ｈ，）、
　０．９３（３Ｈ，ｄ、　２１・〜Ｈ１）。

３．３０（３Ｈ，ａ、　６−０ＣＨ３）、　４．０７（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ、６−Ｈ）、５．０２（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝会、ＯＨｚ、７−Ｈ）、５．６２（ＩＨ，
ｓ、’１９（Ｚ）−Ｈ）、６．０４（ＩＨ。

ｓ、１９（Ｅ）−Ｈ）；ＵＶ　　２４８（４，０００）
。

例２ 化合物３ｍ（１，５ｑ）を２００ｎｔの乾燥ピリジンお
よび５０μｔの無水酢酸に溶解して、室温にて一夜反応
させたのち、５ｍＡの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した
。この溶液を６　ｍｔのエーテルで３回洗浄したのちこ
の有機抽出物をＨ２Ｏ（２Ｘ１０ｎｎＡ）で洗浄する。

次ＫＭｇＳＯ，にて乾燥し、その後減圧下で溶剤を除去
すると化合物４ａが得られる。

ＮＭＲ，δ、　０．５３（３Ｈ，ｓ、　１８−Ｈ，、０
，６９（２Ｈ。

ｆｌｌｌ＋　４−Ｈ２）ｗ　Ｏ，８７（６Ｈｗ　ｄｏ　
２’６−Ｈ３および２７−Ｈ３）、０．９２（３Ｈ，ｄ
、２ｌ−Ｈｓ）、２．１０（３１゜ｓ＝　１　０Ａｃ）
−３，２６（３Ｈ，ｍ、６　０ＣＨ３）−４，１８（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、６−Ｈ）、４．９８（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、７−Ｈ）、４．９８（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝２．１Ｈｚ、１９（Ｚ）−Ｈ）、＆２３（ＩＨ，ｍ
、１−Ｈ）、５．２５（ＩＨ。

ｄ、Ｊ−２，１Ｈｚ、１９　（Ｅ）−Ｈ）。

鼾 ｌα−ヒドロキシビタミンＤ３（６ｍ）：１．４−ジオ
キサンとＨ，Ｏの３：１混合液０．５ｍｔに１．３ｑの
（４ａＮＩＩ液を加え５５’ａＫ加熱する。

これに４μｔの水に０．２”ｆのｐ−）ルエンスルホン
酸を加えた轡液を加え３０分間加熱を続ける。その後飽
和ＮａＨＣＯ＠　２ｍＡで反応を急冷し１０ｍＡのエー
テル２１部で抽出する。この有機抽出物をＭｇ　ＳＯ２
で乾燥し、真空で溶剤を除く。この生成物を３．０　＊
　ＥｔＯＡｃ　：　５ｋｅｌｌｙｓｏｌｖｅ　Ｂ中で１
０Ｘ２０傷シリカゲル板にて展開する。上記方法で下記
のような特性を示す生成物５ａを４００μｇ得た。ＵＶ
。

λｍ＆！之６４ｎｍ；マススペクトル、ｍ／ａ　４４２
（Ｍｌ、７５）、３８２（７０）、２６９（１５）、１
３４（１００）ｉＮＭＲ，δ、０．５２（３Ｈｔ　８９
１８−Ｈ２ＣＯ，８６（６Ｈ，ｄ、　Ｊ−＆５Ｈｚ、　
２６−Ｈ３および２７−Ｈ３）、　０．９１　（３Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝５．９Ｈｚ、　２１−Ｈ３）、　２．０３（
３Ｈ，ａ、　１　０ＣＯＣＨ１）　、　４．１９　（Ｉ
　Ｈ−ｍ、　３−Ｈ）　−５，０４（ＩＨ，’　ｄ、　
Ｊ＝１．５Ｈｚ、　１９　（Ｚ）　−Ｈ）、　５．３１
（ＩＨ＊　ｍ、（１＋−プ）、１９　（Ｅ）−Ｈ）、＆
４９　（ＩＨ。

ｍ、１−Ｈ）、５．９３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ
、７−Ｈ）。

６．３７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１１．４Ｈｚ、　６−Ｈ）
。

生成物５ａを０．５ｍＡのエーテルに取り、過剰のＬｉ
ＡｌＨ４で処理する。この反応を飽和Ｎ；ＣＬで急冷し
、生成物をろ過し、真空中で溶剤を蒸発して分離する。

この単離生成物（６ａ）を１α−ヒドロキシビタミンＤ
、の標準試料とＣＨＣＡ、：ＯＨ，０Ｒ＝９７：３の溶
媒タコクロマトグラフィーｊ！關する。（１ａ−ヒ）’
ｏ−？シピタミ／Ｄ、Ｒｆ　＝　０．１０゜１β−ヒド
ロキシビタミンＤ３Ｒｆ７０．１　ｓ、　生成物（６ａ
）のＲｆ＝０．１０）。この生成物はλｍ＆Ｘ＝２６４
　ｎｍを示し、マススペクトルおよびｎｍｒスペクトル
も純粋の１α−ヒドロキシビタミンＤｓと同一結果を示
す。、 シ 乾燥ピリジン０．５ｍｔに２５−ヒドロキシビタミンＤ
、（ｌｂ）１００キ、ｐ−トルエン−スルホニル　クロ
リド１５０ｑを加えた溶液を３ｔで２４時間反応させた
のち飽和Ｎ　ａＨｃ　Ｏｓ　５　ｍｌで反応を抑える。

この水相をエーテル（２Ｘ１０ｍｔ）で抽出し、このエ
ーテル抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｘｔ。

ｍＡ）、３ｓＨＣＬ（２Ｘ１０ｍｔ）、およびＨｌ０　
（２Ｘ１０ｍｔ）で洗浄し、その後ＭｇＳＯ４上で乾燥
する。溶剤を真空中で除去し粗残留物（２５−とドロキ
シビタミンＤ、３−）シル化物）　ｔ　１．　ｓ　ｍｔ
の無水メタノ−λと０．３　ｍｔの無水のアセトンに採
る。次にＮａ０Ａｅ　１７０１Ｆ（８ｅｑ、　）を加え
、これを５５°（で２０時間加熱する。混合物を冷却し
、１０ａｔの水で希釈し、３Ｘ１０ｍＡのエーテルで抽
出する。この有機抽出物を１０　ｍｌの水で３回洗浄し
てＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で溶剤を除去する。この
粗残留物をＳｋ＠１ｌｙｓｏｌｖｅ　Ｂ　：エチル酢酸
（８：２）系中で、２０ａＩＩ×２０ｅ１１Ｍシリカゲ
ルＴＬＣ板（厚さ７５０μｍ）Ｋて展開する。これによ
って４８”ｆ（ｉｂ＜対１部通Ｌテ４５　＊ｆ）収率）
　１７）　（２ｂ　）が得られた。２ｂの特性；マスス
ペクトルｓ　ｔｎ／・：４１４（Ｍ”、４０）、３９９
（１０）、３８２（８Ｇ）。

２５３（５０）、５９（１００）　；ＮＭＲ，δ、　０
．５３　（３Ｈ。

ｍ−１８Ｈｌ　）−０，７４（２Ｈ−ｍ−４−Ｈ２）−
０，９４（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．２Ｈｚ、　２ｌ−Ｈｌ
）、　１．２１（６Ｈ，ｌ、　２６−Ｈ，オよび２７−
Ｈ３）、　３．２５　（３Ｈ，ｓ、　６−ＯＣＨ３）。

４．１６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９．２Ｈｚ、　６−Ｈ）
、　４．８９（ＩＨ。

ｍ（シャープ）、１９（Ｚ）−Ｈ）、４．９９（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、７−Ｈ）、　５．０４（ＩＨ，ｍ
（シャープ）、１９（Ｅ）−Ｈ）。

例５ １α−２５−ジヒドロキシシクロビタミンＤ。

（３ｂ）およびｌ−オキソ−ヒドロキシシクロビタミン
Ｄ、（７ｂ）： ２．４５１１ＩＩ（０，５ｅｑ、　）の８ｅ０２＠　１
４　ｓＬ　（２ｅｑ、　）のｔ　−ＢｕＯＯＨ，および
１．２　ｍＡの乾燥０ＨＩＣＬ、の混合物を室温で１、
戸、、ｏ分間反応させる。この酸化媒体に、０．５　ｍ
ｌのｃｕ、ｃｚ　？ｐｃ溶かしたシクロビタミン（２ｂ
　）ｉｌｌ液を滴下し、反応を１５分間続ける。

次Ｋ　２．ＯｍＡの１０　％　ＮａＯＨで反応を中止さ
せ、２０ａｔのジエチルエーテルで希釈する。有機相を
分離し、１０１１Ｇ　ＮａＯＨ，Ｈ２Ｏ−飽和ＦｅＳＯ
４＃液、飽和ＮａＨＣＯ１で順次に洗浄し、再びＨ，０
で洗浄したのちＭｇ５Ｏ，で乾燥させる。真空中で溶剤
を除去し、この粗残留物をシリカゲル薄層板（２０ａＩ
ＩＸ２０ｍ。

厚さ７５０　ｐｍ）にて５ｋｅｌｌｙａｏｌｖｅ　Ｂ　
：酢酸エチル（，６：４）系で展開する。この方法によ
ると、以下の特性を持つ（３ｂ）が１１ｑ（収率５３−
）得られる。−ｒ　スＸペクトｌ’　ｅ　ｍ／　ｅ　４
３０　（Ｍ　ｅ　１５　）　＊４１２（１２）、３゛８
０（３５）、２６９（１０）、５９（１００）；ＮＭＲ
，δ、　０．５３（３Ｈ，ｓ、　１８−Ｈ，）１０．６
１（２Ｈ，ｍ、　４−Ｈ２）、　０．９３（３Ｈ，ｄ、
　Ｊ＝６．２Ｈｚ、　２ｌ−Ｈｌ）、　１．２１（６Ｈ
＊　８．２６　Ｈｌおよび２７　　Ｈａ）＝　３．２５
（３Ｈ−ｍ−６０ＣＨＩ）、４−１７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
＝９．２Ｈｚ、　６−Ｈ）、　４．２０　（ＩＨ，ｍ、
　１−Ｈ）。

４．９５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、７−Ｈ）、５．
１９（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝１．９Ｈｚ、　１９（Ｚ）　−Ｈ）、　５．
２２（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１．９Ｈｚ、　１９　（Ｅ）−
Ｈ）。副生成物として、１−オキソ−２５−ヒドロキシ
シクロビタミンＤ、（７ｂ）を生成混合物から得た（１
５Ｌｓ）。マススペクトル：ｍ／ｅ４２８（Ｍ　　）。

貫１ １α　２５−ジヒドロキシシクロビタミンＤ、−２００
ａＡの乾燥ピリジンに７ｑの（３ｂ）を溶かした溶液を
１０μｔの無水酢酸で処理する。この　　、系をＮ、で
フラッシユし、９７　”（：で１６時間加熱する。冷却
後、この混合物を５ｍｔの飽和ＮａＨＣＯｓで希釈する
。水性混合物を１０　ｍｌのエーテル２部で抽出し、有
機相を１０ａｔの飽和ＮａＨＣＯ３２部および１０ａｔ
のＨ！Ｏで順次に洗浄する。

Ｍｇ５Ｏ，にて乾′燥したのち、この溶剤および残留ピ
リジンを真空中でベンジンを使用し共沸蒸留して除いた
。次にこの粗星成物をシリカゲル薄層板　。

（１０ｍＸ　２０ａａ、厚さ７５０ＪＩｍ）Ｋ適用し、
５ｋｅｌ−１ｙ畠ｏ１ｖｅ　Ｂ　：酢酸エチル（８：２
）にて処理する。

この結果、ジアセテー）　（４ｂ、　２５　’０Ａｃ）
　６１１１１（７２９りおよび対応する３−アセトキシ
−２５−ヒドロキシ銹導体１．２ｑが得られる。

例７ １α−２５−ジヒドロキシビタミンＤ、−１，２５−ジ
アセテート（５ｂ、２５−ＯＡｅ）：４００μｔのジオ
キサン：　Ｈ，Ｏ（ａ　：　ｉ　）混液に３．８ｑの（
４ｂ、２５−ＯＡｅ）を加え５５寛加熱する。これに水
に溶かした８μｔのｐ−１ルエンスルホン酸溶液を加え
１０分間加熱を続ける。反応を飽和ＮａＨＣＯ１で急冷
して抑さえ、１０ｍＡのエーテル２部で抽出する。エー
テル溶液を１０ｍＡのＨ２Ｏ２部で洗浄し、ＭｇＳＯ４
にて乾燥する。溶剤を真空中で除去し、残留物をシリカ
ゲル薄層板（５Ｘ２０国、厚さ２５０ｊ１ｍ）で、Ｓｋ
＠１ｌｙｓｏｌｖｅ　Ｂ　：酢酸エチル（８：２）で展
開する。こうして１．８ｑ（４５％）の（５ｂ、２５−
ＯＡｅ）が得られた。これは次の特性を示した。Ｕｖ：
λｍａｚ２６５ｎｍｉ　マススペクトル；　ｍ／ｅ　５
００（Ｍ”、　２５）、　４４０（５５）、　４２２（
１５）、３９８（１０）、３８０（４５）、１３４（１
００）；ＮＭＲ，δ、　０．５２（３Ｈ，ｓ、　１８−
Ｈｌ）、　０．９２（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．２Ｈｚ、　
２ｌ−Ｈｌ　）、　１．４２　（６Ｈ，Ｉ、　２６−Ｈ
，および２７−Ｈｌ　）ｔ　１．９７　（３Ｈ，ａ、　
２５−０ＣＯＣＨ３）　−２，０３（３Ｈ−ｓ−１０Ｃ
ＯＣＨｓ　）　−４，１８（ＩＨ，ｍ、３−Ｈ）、　５
．０３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１９（Ｚ）−Ｈ）
、　５．３１（ＩＨ，ｍ（シャープ）、１９（Ｅ）−Ｈ
）、＆４９（ＩＨ，ｍ、１−Ｈ）、！Ｌ９３（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、７−Ｈ）、６．３７（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１１．４Ｈｚ。

６−Ｈ）。

例８ １．５ｍＡのエーテルに、ジアセテート、（５ｂ、２５
−ＯＡｅ）１ｑを加えかきまぜた溶液Ｋ　Ｌ　１ＡＩＨ
４で飽和したエーテル溶液０．５ｍＡを加える。室温で
１０分間放置したのち、飽和ＮａＣｊ溶液で反応を止め
る。次Ｋ　３９ＩＨＣ１を加えこの塩を溶解する。水相
をエーテルで抽出し、エーテル抽出物なＨ，０で洗浄し
、Ｍｇ８０４にて乾燥する。５１Ｇ　ＭｅＯＨ：　ＣＨ
ＣＬｓを使用し薄層クロマトグラフィー（５Ｘ２０ａ＋
シリカゲル板、厚さ２５０μｍ）で処理する。この結果
、ＵＶ−スペクトルでλｍａｘ２６５ｎｎ＊を示す１α
。

２５−ジヒドロキシビタミンＤ、（６ｂ）、が０．６ｑ
（７０１）得られる。６ｂが１α、２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ、であるとの同定は、生成物のマス（質量）
およびｎｍｒスペクトルを純粋物と直接比較するか、６
ｂを真正な１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ、と同
時にクロマトグラフィーに力１けることで立証できた。

例９ シクロビタミンＤ２　（２ｃ　）　： ０、３　ｍＬのピリジンに溶かした。１００ｑのビタミ
ンＤｘ（ｌｅ）および１００ｇのｐ−）ルエ／スルホニ
ルクロリド溶液を３撃で２４時間反応させて、その後１
０ｍＡの飽和ＮａＨＣＯ，にて反応を止める。

水性混合物を１０ｍＡの水２部で抽出し、エーテル抽出
物を飽和ＮａＨＣＯ３（３Ｘ　１０　ｍＡ）　−３＊Ｈ
Ｃ１（２Ｘ１ＧｍＡ）およびＨ２Ｏ（２Ｘ　１０　ｍＡ
　）で順番に洗浄したのちＭｇＳＯ４にて乾燥する。真
空中で溶剤を除去し、粗ビタミン］）、−３−）シル化
物を１．５ｍＡの無水メタノールおよび０．３ｍＡの無
水アセトン混液に取る。次に１７ｏｑの酢酸ナトリウム
を加え、この溶液を５５色で２０時間加熱する。

冷却後、この溶液を１０ｍＡのＨ，０で希釈し、１０ｍ
ｔのエーテル３部にて抽出する。有機抽出物を１０ｍＡ
のＨ！０３部で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥、そして真空
下で溶剤を除去する。残留物をシリカゲル薄層板（２０
Ｘ２０ａ１１．７５０Ｊ１ｍ）上で５ｋｅｌｌｙ　−５
ｏｌｖｅ　Ｂ　：酢酸エチル（８：２）を展開剤として
クロマトグラフィーにて分離する。６　ｏｑ　（５９１
）の（２ｅ）が得られる。（ト）の特性は次の通り；マ
ススペクトル；　ｍ／ｅ４１０（Ｍ”、１５Ｌ３７８（
４０）、２５３（４０）、１１９（６０）；ＮＭＲ。

δＩ　Ｏ，５５（３ＨＩ　ｓｏ　１８−Ｈｓ）Ｉ　Ｏ，
７４（２ＨＩ　ｍ、　４−Ｈ，）　、　０．８２および
０．８４（６Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝４．１Ｈｚ。

２６−　Ｈ，および２７Ｈ１）、　０．９１（３Ｈ，ｄ
、　Ｊ＝７．０Ｈｚ、　２１−Ｈｌ　）、　１．０２（
３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ、　２８Ｈ１）−３，２６
（３Ｈ−ｓ−６０ＣＨｉ）−４，１３（ＩＨ−ｄ、　Ｊ
＝９．６Ｈｚ、　６−Ｈ）　、　４．８９（ＩＨ，ｍ、
　１９　（Ｚ）−Ｈ）、　５．００（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝
９．４Ｈｚ、　７−Ｈ）、　！ＬＯ４（ＩＨ，ｍ（シャ
ープ）、１９（Ｅ）−Ｈ）、＆２Ｇ（２Ｈ，ｍ、２２−
Ｈおよび２３−Ｈ）。

例１０ １α−ヒドロキシシクロビタミンＤ！　（３ｃ　）お１
．５ｓＬの乾燥ｃＨ，ｃｔ、に２．７ｑの５ｅＯ１およ
び１３．４ｓＬの７０嘩ｔ−ＢｕＯＯＨを混合し、３０
分間反応させる。次に０．５ｓＬのＣＨ２ＣＬ　、に化
合物２ｃ（ａｏｑ）を溶かし、これを上記混液に滴下し
て１５分間反応を続ける。次に２．Ｏｍｔの１ｏｎＮａ
ＯＨで反応を止め−る。溶液を１５ｓＬのエーテルで希
釈し、エーテル相を分離し、１０　％　ＮａＯＨ。

ｕ、Ｏｔ飽和Ｆ＠ＳＯ４溶液、飽和ＮａＨＣＯ３で順次
洗浄し、そして再度Ｈ，０で洗う。Ｍｇ５Ｏ，にて乾燥
したのち、溶剤を真空下で除去し、残留物をシリカゲル
薄層板（２０Ｘ２０ａｗ、７５０４ｍ）Ｋて、５ｋｅｌ
ｌｙｓｏｌｖｅ　Ｂ　：酢酸エチル（８：２）系中で展
開する。９．５４（４５１）の（±ヱ）が得られる。

（３ｃ）の特性は次の通り。マススペクトル；ｍ／ｅ４
．２６（Ｍ”、５５）、３９４（７５）、３５３（３０
）。

２６９（４０）、１３５（９５）；ＮＭＲ，ａ、０．５
３（３Ｈ，Ｉｔ　１８−Ｈ，）Ｉ　Ｏ，６３（２ＨＩ　
ｍ、　４−Ｈ，）Ｉ　Ｏ，８２および０．８４（６Ｈ，
ｄｄ、’　２６−Ｈ，および２７−Ｈａ）。

０．９２　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ、　２１−Ｈ
，）　、　１．０２（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．４Ｈｚ、　
２８−Ｈ３）１３．２６　（３Ｈ９ｓ、　６ＯＣＨ３）
＝　４．１８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、６Ｈ）−４
，２１（ＩＨ，ｍ、、１−Ｈ）、４．９４（ｉｎ、ｄ、
Ｊ＝９．６Ｈｚ、７−Ｈ）’、５．１７（ＩＨ，ｍ　（
シャープ）、１９（Ｚ）−Ｈ）、　５．１９（２Ｈ，ｍ
、２２−Ｈおよび２３−Ｈ）。

Ｆｈ、２４（ＩＨ，ｍ（シャープ）、１９（Ｅ）−Ｈ）
。混合物から分離された２番目に多い化合物は１−オキ
ソーシクロピタきンＤｚ　（７ｅ　）と同定された。マ
ススペクトル、ｍ／ｅ　４２４（Ｍ　　）。

例１１ １α−ヒドロキシシクロビタミンＤ、−１−アセ３００
ｘｊの乾燥ピリジンに６．５ａｙの（３ｃ）を溶かし、
これに１５０μｔの無水酢酸を加える。この溶液を５５
Ｔｈで１時間加熱し、次に５ｓＬの飽和ＮａＨＣＯｓで
希釈し、１０ｍＡのエーテル２部で抽出する。有機抽出
物を飽和ＮａＨＣＯ，およびＨ，Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ
４にて乾燥する。残留ピリジンおよび溶剤を真空中でベ
ンゼン忙て共沸蒸留する。この結果、化合物４ｃを生じ
る。マススペクトル；ｍ□　　　Ｉ＋＋″　　〜 ／ｅ　４６８（Ｍ”、４Ｇ）、４０８（２０）、３７６
（６５）。

２５１（６０）、１３５（１００）。

例１２ １α−ヒドロキシビタミン１）２−１−アセテート（５
ｃ）ニー□ ジオキサン：Ｈ，Ｏ（３：１）からなる混合液４００ｍ
ｔＫ５．ｏｖｅの（４Ｃ）を加えて５５　’＜Ｋ加熱す
る。

これＫｐ−）ルエンスルホン酸水溶液（５０部ｇ／μｔ
）を加え１０分間加熱を続ける。飽和ＮａＨＣＯ３で反
応を止め、１０ｍＡのエーテル２部で抽出する。

分離したエーテル相を１０ｓＬの飽和ＮａＨＣＯ３およ
び１０ｍＡｆ）Ｈ２Ｏ２部で洗浄して、　Ｍｇ５Ｏ，に
て乾燥する。溶剤を真空下で除去する。シリカゲル（Ｓ
ｋ＠１ｌｙｓｏｌｖｅ　Ｂ　：酢酸エチＡ／、８：２）
薄層クロマトグラフィーにかける。この結果、５Ｃが１
．６雫（３２−収率）得られる。すの特性：Ｕｖλｍ＆
Ｘ２６５ｎｍ；マススペクトル：ｍ／ｓ　４５４（Ｍ＋
１，８０）ｓ３９４（８０）、３７６（２Ｇ）、２６９
（４０）、１３５（１００）ｉＮＭＲ，ａ、０．５３（
３Ｈ，ｓ、１８−Ｈｌ）。

０．８１および０．８４（６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝４．４Ｈｚ
、　２６−Ｈ３および２７−■３）、０．９１（３Ｈ，
ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２ｌ−Ｈｓ　）　＝　１．０１　
（３Ｈ１ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２８　Ｈ３）　−２，０
３（３Ｈ，ｓ、　３　０ＣＯＣＨｓ）−４，１８（ＩＨ
，ｍ、　３１９（Ｚ）−Ｈ）。

、　　　−Ｈおよび２３−４）、　５．３（１’Ｈ。

ｍ（シャープ）、１９（Ｅ）−Ｈ）、５．４８（ＩＨ，
ｍ、１−Ｈ）、　５．９２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１１．０
Ｈｚ、　？−Ｈ）、　６．３７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１１
．０Ｈｚ、　６−Ｈ’）。

例１３ １α−ヒドロキシビタミンＤ、（６ｅ）：エーテル１．
５ｍＡＫ（５ｃ　）を１１ｗＩＩ溶かした＊＊をＬｉＡ
ｌＨ４で飽和させたエーテル２部０．５　ｍｔで処理す
る。室温で１０分間反応させたのも飽和ＮａＣＬで反応
を止め、塩を３　＊　ＨＣｌ　Ｋ溶かす。この水溶液を
エーテルで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ
４にて乾燥する。５％メタノール：クロロホルム中で、
厚さ２５０μ、５Ｘ２０３板を用いＴＬＣ（薄層クロマ
トグラフィー）Ｋかける。これにより、１α−ヒドロキ
シビタミンＤ２がｏ、ｇｑ（ｙｓチ収率）得られる。そ
め特性は灰の通りａ　ＵＶＩＩλｍａｚ２′６５ｎｍ；
ｒススベクトル：　ｍ　／　ａ　４１２　’（Ｍ＋）、
　３９４．３７６、２８７．２６９．２５１．１５２゜
１３４（べ−ｘ　　ピーク）ｉＮＭＲ：δ、　０．５６
　（３Ｈ。

ｓ　ｅ　１８−　Ｈ３）　ｅ　Ｏ，８２および０．８４
（６Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝４．４Ｈｚ、　２６−Ｈｓおよび
２７−Ｈ３）　、　０．９２　（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝６．６Ｈｚｅ　２１　　Ｈ３）　−１，０２（３Ｈ
−ｄｌＪ＝６．６Ｈｚ−２８−Ｈ３）、４．２３（ＩＨ
，ｍ、３−Ｈ）、４．４２（ＩＨ。

ｍ、１−Ｈ）、５．００（ＩＨ，ｍ（シャープ）、１９
（Ｚ）−Ｈ）、　５．２０（２Ｈ，ｍ、　２２−Ｈおよ
び２３−Ｈ）　。

！ｉ３２　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ、　１９（Ｅ
）　−Ｈ）、　６．０２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ
、７−Ｈ）、６．３８（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１１．６Ｈｚ、６−Ｈ）。

これらスペクトル値は、全く別の方法（Ｌａｍその他、
５ｃｉｅｎｃｅ、嬰、１０３８〜１０４０　（１９７４
）で調製した１α−ヒドロキシビタミンＤ２と完全Ｋ　
一致する。

例１４ 酢酸中でのｌα−アセトキシシクロビタミンＤのソルボ
リシス： ２００　ａｔの氷酢酸にａ、ｏｑの１α−ヒドロキシシ
クロビタミンＤ、−１−アセテート（４ｍ）を溶かした
溶液を５５ｔで１５分間加熱したのち、氷で冷却した飽
和ＮａＨＣＯ３で反応を止める。水性混合液をジエチル
エーテルで抽出し、有機相を飽和−ＮａＨＣＯ３および
水で洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥する。

これをろ過すると、５．６−シスおよび５．６トランス
ー１α−アセトキシビタミンＤ、　　３−アセテ−）（
ＵＶ：λｍａｗ２６７−２６９ｎｍ）の溶液が得られる
。この乾燥（水を含まない）エーテル溶液を少量の（１
、ＯＭｆ）リチウム　アルミニウムハイドライドで処理
し、飽和Ｎ轟Ｃｔで反応を止めろ過し、真空状態で溶剤
を除去する。粗オイルを５×２０５１シリ−カゲル薄層
りロマトグラフィー板（厚さ２５０μｍ）にて、５１１
ｉメタノール：クロルホルム中で展開する。生成物のＮ
ＭＲ分析の結果から、１α−ヒドロキシビタミンＤａ（
６ｍ）および相当する５、６−）ランス異性体（５，６
−）ランス−１α−ヒドロキシビタミンＤ、）の混合物
（ＵＶ。

λｍａｘ　２６７−２６９ｎｍ）が１．６キ得られたこ
とが判明した。シス異性体（６ａ）の特性共鳴値は次の
通り：δ、６．３８および６．０１　（ｄ　、　Ｊ＝１
１．４Ｈｚ、’　６−Ｈおよび？−Ｈ）、　！Ｌ３３（
ｄｄ、　Ｊ＝１．５Ｈｚ、　１９（Ｅ）−Ｈ）、　５．
０１　（シャープなｍ、　１９　（Ｚ、）−Ｈ）、　０
．５４（１，１８−Ｈ，）：　　ｓ、　６−　）ランス
異性体の特性？ ：６．５＆および５．８８　（ｄ、　Ｊ＝１１．４Ｈｚ
、　６−Ｈおよび７−Ｈ）、　５．１３（ｄ、　Ｊ＝１
．４Ｈｚ、　１９　（Ｅ）−Ｈ）。

４．９８（シャープなｍ、１９（Ｚ）Ｈ）、０．５６０
１１ｓ−Ｈ，）。

他のシクロビタミンあるいはそれらのＣ−１−酸素化同
族体のシクロプラン環（Ｃｙｃｌｏｐｒａｎｅｒｉｎｇ
　）の開１Ｍ（シクロ転化）も同一の方法でできる。し
たがって、１α−アセトキシ−２５−ヒドロキシビタミ
ンＤ、（化合物４ｂ、２５−ＯＨ官能基のための保護基
は必要でないンを氷酢酸中で上記の通り加熱すれば、主
生成物として１α−アセトキシ−２５−ヒドロキシビタ
ミンＤ、　３−アセテート（および副生成物としていく
らかの相当する５、６−）ランス異性体）が生じ、この
混合物を直接加水分解（ＭｅＯＨ／ＫＯＨ）するか、上
記のよ５に水素化物で還元すれば、主生成物として１α
。

２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が、副生成物として５
．６−）ランス１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ１
が生じる。

例１５ ギ酸触媒を用いた１α−アセトキシシクロビタミンＤ、
のソルボリシス： 乾燥ジオキサンに溶かした１α−アセトキシシクｉビタ
ミｙＤ、（４ｍ）溶液を５５’ｅＫ温め、９８チギ酸対
ジオキサンの１対ｌあ溶液（５０μｔ／ｑｌククロビタ
ミン）で１５券間処理する。次にこの反応を氷水で止め
エーテルで抽出する。エーテル抽出物を水、飽和ＮＩＬ
ＨＣＯ３＋飽和Ｎａ（Ｊで洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥
し、真空にて溶剤を除去する。粗生成物（ｌα−アセト
キシ−３β−ホルミルビタミンＤ３およびその５．６−
）ランス異性体）をジオキサン：メタノール１対１め溶
液に８かし、勢量の水性に２ＣＯ３（１０ｑ／　１００
＊ｊ　）を加える。室温で５分間放置したのち、この溶
液を水で希釈し、エーテルで繰り返し抽出する。エーテ
ル抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、真空で
溶剤を除去する。この粗ｌ−アセトキシ−３−ヒドロキ
シビタミンのシスおよびトランス混合物を１：３の酢酸
エチル　：　５ｋｅｌｌｙｓｏｌｖｅ　Ｂ中にて１０１
０Ｘ２０゜厚さ７５０μｍのシリカゲル板でクロマト展
開し、純粋のシス−１α−アセトキシビタミンＤ、を得
る、塩基による加水分解　（ＮａＯＨのメタンール溶液
）を行うと、１α−ヒドロキシビタミンＤ３の標準試薬
とクロマトグラフからもスペクトルからも同一の生成物
が得られる。

例１６ ビタミンＤ、−トシル化物のＮａＨＣＯｓ−緩衝化ソル
ボリシスによるシクロビタミンＤＢ　、（２ｍ　）　：
無水メタノール６、ＯｍＡ中に１７０ｑのビタさンＤ、
−）シル化物を懸濁させた懸濁液に、２１３ｑ（８，Ｏ
ｅｑ、　）のＮａＨＣＯｓを加える。この系（溶液）を
Ｎ、でフラッシユし、５８ｔ’に２０時間加熱する。

次に反応物を飽和ＮａＣｔ溶液で希釈し、分離用漏斗に
移し、１０　ｍｔのＥｔｔｏ　２部で抽出する。有機抽
出物を１０ｓＬの飽和ＮａＣＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４に
て乾燥する。真空中で溶剤を除去したのち、オイル状の
残留物を、７５０μｍ＋２０Ｘ２０ｍシリカゲル板で、
酢酸エチル：　５ｋｅｌｌｙｓｏｌｖｅ　Ｂ　２　：　
８中でクロマドグ２フイーにより分離する。シクロビタ
ミンＤｓ（２ｍ）が９４ｑ（７５１Ｇ）得られる。

例１７ ローヒドロキシ−シクロビタミンＤ、（８ｍ）：１００
ｑのビタミンＤｓ　、　１００　ｑ’）　ＴｓＣＡおよ
び５００ａｊの乾燥ピリジンの混合液を５吹２４時間保
持し、次にエーテルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯｓで数回
洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で溶剤を
除去する。粗り、−−）シル化物を４．０ｍＡのア七ト
ン：　Ｈ，０９：　２混液中でｘｙｓｑ（８ｅｑ、）の
ＮａＨＣＯ，と共Ｋｌｌ濁する。

上記生成混合物を５５°６″Ｑ−晩加熱し、飽和ＮａＣ
１で希釈したのち、エーテルで２度抽出する。エーテル
抽出物を再び水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，にて乾燥し、真空
中で溶剤を除去する。分離用（ｐｒｅｐａ−ｒａｔｉｖ
ｅ）　ＴＬＣ（２０Ｘ　２０ｍ、　７５０Ｊｓｍ、　８
　：　２Ｓｋａｌｌｙｓｏｌｖｅ　Ｂ　：酢酸エチルで
処理すると、５５ダの６−ヒドロキシ−３，５−シクロ
ビタミンＤ３（８ｍ）が得られる。この物質の特性；マ
ススペクトに、ｍ／ｅ　３８４（Ｍ　　Ｌ　３６６．２
５３，２４７゜例１８ ６−アセドキシシクロビタ建ンＤ、（９ｍ）：乾燥ピリ
ジン３００μｔとＡＣ２０２００Ａｔから成る溶液に、
ピリジン２００μｔに溶かした６ｑの６−ヒドロキシ−
、ククロピタミｙＤ、（８ｍ）を加える。この反応液を
５５δにてＮ、の存在下で２時間加熱し、次に大過剰の
トルエンで希釈する。トルエンを４０費、真空下で蒸発
し乾燥すると、粗６−アセドキシシクロビタミンＤ、（
９ｍ）が得られる。このもののマススペクトルｅ　ｍ／
　ｅ　４２６（Ｍ＋）。

例１９ １−オキソ−シクロビタミンＤ３（７ｍ）の３ａエーテ
ル５００μｔＫ１−オキソ−シクロビタミンＤ、　２．
０ａｙ溶かした溶液を、ＬｉＡｌＨ４で飽和したエーテ
ル３００　ｓＬで処理する。３０分後に、飽和ＮａＣ１
を滴下し注意深く反応を止める。不溶性の塩をろ過によ
り除去し、ろ液をＭｇＳＯ４で乾燥する。溶剤を真空中
で除去すると、１α−ヒドロキシシクロビタミンＤａ　
（３ｍ　）とこれに対応する１β−ヒドロキシシクロビ
タミンＤ、異性体９５：５の割合の混合物が１．７ｑ得
られる。これはクロマトグラフィーで分離できる。Ｎａ
ＢＨ４で飽和した１００−エタノール３００声ｔで１−
オキソ−シクロビタミンＤ、を同様に処理すると、１α
−ヒドロキシとｌβ−ヒドロキシシクロビタミンＤｓ化
合物（３ｍとその１β−異性体）との比率８：２の混合
物が生じる。

例２０ ６−ヒドロキシシクロビタミンＤＢ（８ｍ）の１、５　
ｍｌの乾燥ＣＨ２Ｃ’４　Ｋ　５ｅ０１２．０４を加え
よくかくはんした懸濁液に７０＊ｔ−ＢｕｏｏＨ１０ｓ
Ｌを加える。均一になったのち、５００ｊｌＩｔの乾燥
ＣＭ、（ＪＫ１４ｑの６−ヒドロキシシクロビタミンＤ
３（８ｍ）を溶かした溶液を滴下し、室温で１時間３０
分反応を続ける。反応を１０１ｓＮａＯＨで止め、エー
テルで希釈し、１０　％　ＮａＯＨおよび水で洗浄し、
ＭｇＳＯ４にて乾燥し、真空下で溶剤を除去する。粗オ
イル状残留物をクロマトグラフィー（１０Ｘ２０ａ＋、
７５０μｍ、１：１酢酸エチル：５ｋｅｌｌｙｓｏｌｖ
ｅ　Ｂ　）　Ｋよって展開すると、１．５ａｙ（１０％
）の１−オキソ−゛６−ヒトロキシー７クロヒタミンＤ
、：マススペクトル、（ｍｌ・）。

３９８（３５）、３８０（２５）、２４７（２５）、１
３５（４０）＝　１３３（１００）　；２．０Ｊｖ（１
５％）の１α。

６−シヒドロキシシクロビタミンＤ、（１０ｍ）：マス
スペクトル；　（ｍｌｅ　）ｅ　４００（５０）、３８
２（８０）、２６９（２０）、２４７（４０）、１３５
（８０）。

１３３（４０）；および２．０ｗｇ＜１５％）（１）１
　α−ヒＶロキシビタミンＤｌ（６ｍ）、および対応す
る１α−ヒドロキシ−５，６−トー）／ス異性体が得ら
れる。

例２１ １α、６−シヒドロキシーシクロビタミンＤ３（１０ｍ
）の１α−ヒドロキシビタミンＤ、（６ｍ）への転化： 乾燥ピリジン４００μｔ、氷酢酸２００μｔおよび１α
、６−シヒドロキシーシｊロビタミンＤ３（１ｍ）２．
０ａｙから成る溶液を５５せ２時間加熱する。次に反応
液をトルエンで希釈し、乾燥する。生成したオイル（１
α、６−ジヒドロシシクロビタミンＤｓ）を１００　ｍ
ｌのＴＨＦにとり、２００ｎｔの９７１ＧＨＣＯ！Ｈに
て、５５′ＩＣ’Ｃ−１５分間処理する。飽和Ｎａ　Ｃ
Ｌによる希釈、エーテルによる抽出、飽和ＮａＨＣＯ３
での洗浄、ＭｇＳＯ４での乾燥、真空中でのエーテルの
除去により、粗１−アセトキシー３−ホルメート−シス
およびトランス−ビタミン誘導体が得られる。Ｋ、Ｃｏ
、でギ酸エステルを選択的に加水分解し、クロマトグラ
フィーで処理するととｋより、純粋の１α−アセトキシ
ビタミンＤ。

（５１）が得られる。これはＫＯＨ／ＭｅＯＨＫよる単
純な加水分解でｌα−ヒドロキシビタミンＤ。

（６ａ）に転化される。

例２２ ２４　（Ｒ）、２５−ジヒドロキシシクロビタミ１５０
ｆｉｔの乾燥ピリジンに１０．４岬の２４Ｒ１２５−（
ＯＨ）、Ｄ、および７．１３ｍｇ（１，５・ｑ、）のＴ
ｓＣｌを加える。Ｏ’Ｎ−７２時間反応させ、次に飽和
ＮａＨＣＯ３で希釈し、エーテルで抽出する。エーテル
抽出物を飽和ＮａＨＣＯ，で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、真空下で溶剤を除去したのち、粗トシル化物（ＴＬ
Ｃで〜７Ｇ％）を２５ｗｔのＮａＨＣＯ，と伴に、２　
ｍｌの無水ＭｅＯＨＫＩ！濁し、Ｎ２中で５８°Ｃで２
０時間加熱する。反応液を次に飽和ＮＪＬｃｔで希釈し
、エーテルで抽出する。エーテル抽出物を水で洗浄し、
ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で溶剤を除去する。分離ＴＬ
Ｃ（１０Ｘ　２０ｃＩ１．　７５０ａｍシリカゲル＊　
６　：　４５ｋｅｌｌｙｓｏｌｖｅ　Ｂ　：酢酸エチル
）により、２．５ｑの２４Ｒ，２５−（ＯＨ）！Ｄ、お
よび４４１１Ｉの２４Ｒ，２５−ジヒドロキシシクロビ
タミンＤ（２ｄ）かえられる。（２ｄ）の特性：マスス
ペクトル、（ｍｌ・）ｔ　４３０（１５）、３９８（６
５）。

２５３（４０）、１５９（４５）、１１９（５５）、５
９（１００）　；ＮＭＲ，ａ、　ｏ、ｓｓ　（３Ｈ９ａ
−１８−Ｈｌ）−０，７４（２Ｈ，ｍ、　４−Ｈｌ　）
ｅ　Ｏ，９４（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．２Ｈｚ、　２１−
Ｈ，）、　１．１７（３Ｈ，ｓ、　２６−［３）、　１
．２２（３Ｈ＋　ｓ　＊　２７　　Ｈｌ　）　ｓ　３．
２６　（３Ｈｅ　！ｌ、　６　　（Ｘ：Ｈｌ　Ｌ３．３
４（ＩＨ，ｍ、２４−Ｈ）、４．１７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
９．０Ｈｚ、　６−Ｈ）　、　４．８８　（ＩＨ，ｍ　
（シャープ）、１９（Ｚ）−Ｈ）、　５．００　（１−
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ、　７−Ｈ）　、　５．０４
（ＩＨ，ｍ（シャープ）、１９（Ｋ）−Ｈ）。

例２３ １α−２４（Ｒ）、２５−）リヒドロキシシクロ先に調
製した溶液、すなわち乾燥したＣＨ，ＣＬ。

中に１．１２ｇのＳ　ｅ　Ｏｚおよび１２μｔの７５＊
ｔ−Ｂ　ｕ　ＯＯＨを含む溶液に、４．２ｑの２４Ｒ，
２５−ジヒドロキシシクロビタミンＤ、を５００μＬの
ＣＨ，ＣＬ、に溶かし加える。３０分後、１．１２ｑＳ
ｅ０２および１２ａｔの７０１Ｇｔ−ＢｕＯＯＨを５０
０μｔｌｌ）ＣＨｚＣＬｚ　Ｋ溶かした溶液を追加しさ
らに１時間反応を続ける。１０１ＮａＯＨで反応を止め
、エーテルで希釈し、１０１ＮａＯＨで２度洗浄し、次
に水で洗浄する。有機溶液をＭｇ５Ｏ，で乾燥し、溶剤
を真空下で除去する。その結果得たオイルを、酢酸エチ
ル：　５ｋｅｌｌｙａｏｌｖｅ　Ｂ　１　：　１を用い
５Ｘ２０ａｍ、２５０μｍシリカゲル板を使用しクロマ
トグラフィーにより精製する。これにより、１６ｑの１
α、２４（Ｒ）、２５−トリヒドロキシシクロビタミン
Ｄ、（３ｄ）；マススペクトル、（ａｘ／ｅ）。

４４６（３０）、４１４（５０）、３９６（４０）、２
６９（３０）、１３５（８０）、５９（１００）；ＮＭ
Ｒ，δ。

０．５５　（３Ｈ＝　ａ、　１８−Ｈｚ　）−０，６５
（２Ｈ１ｍ−４−Ｈｚ）、　０．９６（３Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝６．０Ｈｚ、　２１　　Ｈｚ　）−１，１９（３Ｈ，
露、　２６−Ｈｚ　）、　１．２４（３Ｈ，ａ、　２７
−Ｈ，）、　３．２８　（３Ｈ，Ｉ、　６−ＯＣＨ，）
、　３．３５（ＩＨ。

ｍ、　２４−Ｈ）、　４．２０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９
．０Ｈｚ、　６−Ｈ）。

４．２２　（ＩＨ，ｍ、　１−Ｈ）、　４．９７（ＩＨ
，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ、　７−Ｈ）、　５．１８（Ｉ
Ｈ，ｍ（シャープ）、１９（Ｚ）−Ｈ）、５．２６（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１９（Ｅ）−Ｈ）が得られる
。副生成物として、１−オキソ−２４（Ｒ）、２５−ジ
ヒドロキシンクロビタミンＤ、（７ｉ）もまた単離され
る（２〇−以下）。

例２４ １α、２４　（Ｒ）、２５−　）リヒドロキシビタミン
Ｄ、（６ｄ）： ２００Ｊｔの乾燥ピリジンおよび１５０μｔのＡＣ，Ｏ
に１．４ｗＩＩの１α、２４Ｒ，２５−トリヒドロキシ
−シクロビタミンＤ、（３ｄ　）を加える。この系をＮ
２で７ラツシーシ９５訛て２０時間加熱する。その後反
応液を乾燥トルエンで希釈し、共沸蒸留し乾燥する。油
状生成物、１α、２４（Ｒ）、２５−トリアセトキシ−
シクロビタミンＤ、（４ｄ−２４，２５−ジアセテート
）を２００μｔのＴＨＦに溶かし、９７チＨＣＯ，Ｈ：
ＴＨＦｌ　：１の溶液５００声ｔＫ加え５５ｔで１５分
加熱する。冷却した反応液をエーテルで希釈し、水、飽
和Ｎ　ａ　Ｈｅ０３　ｍ飽和ＮａＣ１で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥する。真空中で溶剤を除去したのち、粗ｌα
、２４Ｒ，２５−）ジアセトキシ−３β−ホルメートビ
タミンＤ中関体を２００μｔのＴＨＦに溶かす。そし【
、１０μｔの水及び９０　ｆｉｔ　ＭｅＯＨ中に１．０
ｑＫＣＯ，を含む溶液で、室温にて５分間処理する。飽
和ＮａＣＬで希釈し、エーテルで抽出し、５　Ｘ　２０
αｗ、　　２５０Ｊｍｅ□ シリカゲル板を使用し、酢酸エチル：５ｋｅｌｌｙ−畠
ｏ１ｖｅ　Ｂ　４　：　６の液でクロマトグラフィーな
行って精製をし、１α、２４Ｒ，２５−）リアセトキ特
許出願人　ライスコンシン　アラムナイ第１頁の続き 優先権主張　０１９７８年６月１２日■米国（ＵＳ）■
９１４７９６ ンシン・マデイソン・イースト ・ゴールハム・ストリート６３３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （ここで、２は水素原子、低級アルキル基、低級アシル
   基、および芳香族アシル基からなる評から選ばれたもの
   であり、そしてそれぞれのＲＩＲ。 および８．は、水素原子、水酸基、低級アルキル基、置
   換低級アルキル基、〇−低級アルキル基、ベンゾエート
   基、置換ベンゾエート基およびフッ素から成る群から選
   ばれたものである。ただし２が水素原子あるいはメチル
   基であり、しかもＲ１とＲｓの両者が水素原子である場
   合は、Ｒ３は水素原子ではない。） （２）町およびＲ１が水嵩原子、Ｒ８が水酸基である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 （ａ）　　Ｚがメチル基である特許請求の範囲第１項又
   は第２項記載の化合物。 （４）　　次の式を持つ化合物。 （ここで２は、水素原子、低級アルキル基、低級アシル
   基、および芳香族アシル基から成る群から選ばれたもの
   であり、それぞれのＲ１，Ｒ１およびＲ１は、水素原子
   、水酸基、低級アルキル基、置換低級アル、キル基、〇
   −低級アルキル基、置換０−低級アルキル基、〇−低級
   アシル基、置換〇−低級アシル基、ヘンゾエー）Ｌ　ｌ
   ｉｔ換ベンゾエート基およびフッ素から成る群から選ば
   れたものであり、Ｒ４は水素原子および低級アルキル基
   から成る群かや選ばれたものである。） （５）Ｒ１，Ｒ，およびＲ１が水素原子であり、Ｒ４が
   メチル基であり、立体化学性のエルゴステロール側鎖を
   持つ特許請求の範囲第４項記載の化合物。 （＠）Ｒ１およびＲ８が水素原子、Ｒ２が水酸基、Ｒ４
   がメチル基であり、立体化学性のエルゴステロ−化合物
   。