JPH0625063A

JPH0625063A - フェノキシベンゼン誘導体及びその製造法

Info

Publication number: JPH0625063A
Application number: JP7899593A
Authority: JP
Inventors: Shigeo Nozoe; 重男野副; Akira Takahashi; 昭高橋; Tetsuji Nunosawa; 哲二布沢; Takeshi Endo; 武遠藤
Original assignee: Fuji Chemical Industries Co Ltd
Current assignee: Fuji Chemical Industries Co Ltd
Priority date: 1992-03-25
Filing date: 1993-03-12
Publication date: 1994-02-01

Abstract

(57)【要約書】【構成】一般式（式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、Ｒ¹は水素原子又
はアルキル基を表し、Ｒ²は、ヒドロキシル基又はハロ
ゲン原子を表し、Ｒ³は、ヒドロキシル基、アルコキシ
基、アラルキルオキシ基、−ＮＲ⁴Ｒ⁵基（式中、Ｒ⁴及
びＲ⁵は同一又は異なって水素原子、アルキル基又はア
ルコキシカルボニル基を表す）を表す）で表されるフェ
ノキシベンゼン誘導体及びその製造法を提供する。ま
た、当該化合物の製造に用いられる有用な中間体化合物
及びその製造法を提供する。【効果】抗腫瘍作用の優れた新規なフェノキシベンゼ
ン誘導体及びその製造法を提供することができた。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗腫瘍作用を有する新
規なフェノキシベンゼン誘導体及びその製造法に関す
る。さらにその製造に用いる新規な中間体、及びその製
造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明のフェノキシベンゼン誘導体は抗
腫瘍作用を有する新規化合物である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた抗腫
瘍作用を有する新規なフェノキシベンゼン誘導体及びそ
の製造法を提供することを目的とする。さらに本発明は
当該化合物の製造に用いられる有用な中間体化合物及び
その製造法を提供することも目的とする。

【０００４】

【課題を解決しようとする手段】本発明者らは、上記目
的を達成するため鋭意研究を行なったところ一般式

【０００５】

【化３】

【０００６】（式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、Ｒ¹
は水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ²は、ヒドロキシ
ル基又はハロゲン原子を表し、Ｒ³は、ヒドロキシル
基、アルコキシ基、アラルキルオキシ基、−ＮＲ⁴Ｒ⁵基
（式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一又は異なって水素原子、アル
キル基又はアルコキシカルボニル基を表す）を表す）

【０００７】で表されるフェノキシベンゼン誘導体及び
その薬理上許容される塩に優れた抗腫瘍作用を見い出し
た。

【０００８】一般式（Ｉ）中のＲ¹は水素原子又はアル
キル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチ
ル基などがあげられる。好適にはメチル基である。

【０００９】Ｒ²としては、ヒドロキシル基又はハロゲ
ン原子、例えばヨウ素、臭素、塩素、フッ素があげられ
る。

【００１０】Ｒ³としては、ヒドロキシル基、アルコキ
シ基、アラルキルオキシ基、−ＮＲ⁴Ｒ⁵基（式中、Ｒ⁴
又はＲ⁵は同一又は異なって、水素原子、アルキル基又
はアルコキシカルボニル基を表す）などがあげられる。

【００１１】上記アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などをあ
げることができる。アラルキルオキシ基としては、ベン
ジルオキシ基などである。

【００１２】Ｒ⁴、Ｒ⁵のアルキル基は前述と同意義であ
り、またアルコキシカルボニル基としては、ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル基などがあげられる。上記一般式
（Ｉ）において、Ｒ²がハロゲン原子を表す場合、前述
のハロゲン原子ＸはＲ²と同一又は異なったハロゲン原
子であってもよい。

【００１３】本発明の代表的な化合物を以下にあげるが
本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。２
−（２，６−ジクロロ−４−ベンジルオキシフェノキ
シ）−６−クロロ−１，４−ジヒドロキシベンゼン、２
−（２，６−ジクロロ−４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノフェノキシ）−６−クロロ−１，４−ジ
ヒドロキシベンゼン、２−（２，６−ジクロロ−４−ベ
ンジルオキシフェノキシ）−６−クロロ−１，４−ジメ
トキシベンゼン、２−（２，６−ジクロロ−４−Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノフェノ
キシ）−６−クロロ−１，４−ジメトキシベンゼン、２
−（２，６−ジクロロ−４−Ｎ−メチルアミノフェノキ
シ）−６−クロロ−１，４−ジメトキシベンゼン、２−
（４−アミノ−２，６−ジクロロフェノキシ）−６−ク
ロロ−１，４−ジヒドロキシベンゼン２−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシフェノキシ）
−６−クロロ−１，４−ジメトキシベンゼン、２−ヒド
ロキシ−６−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェノ
キシ）−１，４−ジメトキシベンゼン、２−ヒドロキシ
−６−（３，５−ジクロロ−４−ベンジルオキシフェノ
キシ）−１，４−ジメトキシベンゼン、２−ヒドロキシ
−６−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェノキ
シ）−１，４−ジメトキシベンゼン。

【００１４】以下に本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製
造法について述べる。

【００１５】本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は一般式

【００１６】

【化４】

【００１７】（式中、Ｘ、Ｒ²、Ｒ³は、前述と同意義を
表す）

【００１８】で表される化合物、例えば２−（２，６−
ジクロロ−４−ベンジルオキシフェノキシ）−６−クロ
ロ−１，４−ベンゾキノン（化合物１）を酢酸エチルな
どの溶媒に懸濁させ、Ｎ，Ｎ−ジエチルヒドロキシアミ
ンを用いて還元することにより得られる。すなわち、こ
の還元は上記化合物１を、酢酸エチルなどの溶媒に懸濁
させ、Ｎ，Ｎ−ジエチルヒドロキシアミンなどを、氷冷
下、攪拌しながら加え、次いで室温下３時間攪拌するこ
とにより得られる。その後、常法に従って後処理するこ
とにより、一般式（Ｉ）で表される、２−（２，６−ジ
クロロ−４−ベンジルオキシフェノキシ）−６−クロロ
−１，４−ジヒドロキシベンゼン（化合物３）を得るこ
とができる。

【００１９】本発明の方法により得られた化合物は、常
法に従って、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ、再結晶などを用いて精製することができる。

【００２０】この反応は下記反応式で表される。

【００２１】

【化５】

【００２２】（式中、Ｒ³は、ベンジルオキシ基を表
す。）

【００２３】上記一般式（Ｉ）で表される化合物のＲ¹
のヒドロキシル基は常法に従ってアルキル化することが
できる。すなわち、一般式（Ｉ）で表される化合物、例
えば、２−（２，６−ジクロロ−４−ベンジルオキシフ
ェノキシ）−６−クロロ−１，４−ジメトキシベンゼン
（化合物５）は、先ず、無水炭酸カリウムなどの塩基を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒に
懸濁し、窒素気流中、室温下、２−（２，６−ジクロロ
−４−ベンジルオキシフェノキシ）−６−クロロ−１，
４−ジヒドロキシベンゼン（化合物３）のＤＭＦ溶液を
攪拌しながら滴下し、次いでヨウ化メチルを加え、数時
間攪拌することにより得ることができる。その後常法に
従って後処理することにより得ることができる。

【００２４】一般式（Ｉ）で表される化合物でＲ³が−
ＮＲ⁴Ｒ⁵基で表されるアルキル化又はアシル化された化
合物は、例えば４−アミノ−２，６−ジクロロフェノー
ルのアミノ基を常法に従って、例えば、二炭酸ジ−ｔｅ
ｒｔ−ブチル［（Ｂｏｃ）₂Ｏ］およびトリエチルアミ
ンを加え室温にてアシル化することにより、又アルキル
化されたアミノ基は前述の方法によりアミノ基をアルキ
ル化することにより得ることができる。

【００２５】一般式（Ｉ）の化合物でＲ³がヒドロキシ
ル基である化合物は、一般式（Ｉ）においてＲ³がベン
ジルオキシ基である化合物を常法に従って還元すること
により得ることができる。この還元反応は化合物（Ｉ）
をメタノール、エタノ−ル、イソプロピルアルコールな
ど溶媒に懸濁し、パラジウム−炭素を加え、水素気流
中、室温下２時間攪拌することにより終了する。その
後、常法により後処理することにより一般式中のＲ³が
ヒドロキシル基である化合物が得られる。

【００２６】一般式（Ｉ）で表される化合物は以下の製
法に従って製造することもできる。すなわち、下記一般
式

【００２７】

【化６】

【００２８】（式中、Ｒ¹は上記に同じ。）

【００２９】で表される化合物、例えば２，６−ジヒド
ロキシ−１，４−ジメトキシベンゼンをメチルスルホキ
シドに溶解し、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム、硫酸
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムおよび臭化銅を加え、
８０℃で３０分間攪拌し、次いで、下記一般式

【００３０】

【化７】

【００３１】（式中、Ｙは、前述と同意義のハロゲン原
子を表し、Ｘ及びＲ³は、前述に同意義であり、ＹはＸ
がハロゲン原子の時、同一又は異なったハロゲン原子で
あってもよい。）

【００３２】で表される化合物、例えば４−ブロモ−
２，６−ジクロロアニソ−ルを加え、１００℃で２時間
攪拌し、その後常法に従って後処理することにより、２
−ヒドロキシ−６−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ
フェノキシ）−１，４−ジメトキシベンゼン（化合物１
０）を得ることができる。

【００３３】上記反応に用いられる４−ブロモ−２，６
−ジクロロアニソ−ルは、先ず、公知の化合物、２，６
−ジクロロフェノ−ルをクロロホルム及びテトラヒドロ
フランの混液に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、室温下で臭素を加え、さらに攪拌する。その後、常
法に従って後処理することにより定量的に４−ブロモ−
２，６−ジクロロフェノ−ルを得る。次いで当該化合物
をメタノ−ルに溶解し、硫酸ジメチルを加え、適宜な温
度で、１０Ｎ水酸化ナトリウムを滴下し、１時間攪拌
し、その後、常法に従って後処理することにより得られ
る。３，５−ジクロロ−４−ベンジルオキシブロモベン
ゼンは、上記製法で得られた４−ブロモ−２，６−ジク
ロロフェノ−ルをジメチルホルムアミドに溶解し、氷冷
下、水素化ナトリウムを徐々に加え、３０分間室温下で
攪拌後、臭化ベンジルを加えた後、数時間攪拌すること
により得ることができる。

【００３４】一般式（Ｉ）で表される化合物で付加塩を
形成し得る化合物は、薬理上許容される無機酸、例えば
塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸、あるいは有機酸、例
えばクエン酸などを常法に従って作用させることにより
製造することができる。

【００３５】本発明の一般式（Ｉ）の化合物の出発原料
である一般式（ＩＩ）の化合物も新規化合物である。本
発明の一般式（ＩＩ）で表される代表的な化合物として
は以下の化合物があげることができるが本発明はこれら
の化合物に限定されるものではない。２−（２，６−ジ
クロロ−４−ベンジルオキシフェノキシ）−６−クロロ
−１，４−ベンゾキノン、２−（２，６−ジクロロ−４
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェノキ
シ）−６−クロロ−１，４−ベンゾキノン。一般式（Ｉ
Ｉ）の化合物は、下記一般式

【００３６】

【化８】

【００３７】（式中、Ｒ²は、ハロゲン原子を表し、Ｒ³
は上記に同じ。）

【００３８】で表される化合物、例えば、２，６−ジク
ロロ−４−ベンジルオキシフェノールをジエチレングリ
コ−ルジメチルエ−テルなどの溶媒に溶解し、窒素気流
中、氷冷下、攪拌しながら硝酸タリウム（ＩＩＩ）三水
和物［Ｔｌ（ＮＯ₃）₃・３Ｈ₂Ｏ］のジエチレングリコ
−ルジメチルエ−テル溶液を滴下し、１時間攪拌し、そ
の後常法により後処理することにより、２−（２，６−
ジクロロ−４−ベンジルオキシフェノキシ）−６−クロ
ロ−１，４−ベンゾキノン（化合物１）が得られる。

【００３９】この反応は下記反応式で表される。

【００４０】

【化９】

【００４１】一般式（Ｖ）で表される化合物は以下の製
法で得ることができる。例えば、Ｒ³がアルキルオキシ
基又はアラルキルオキシ基である化合物は公知の化合
物、４−ベンジルオキシフェノールをエタノールなどの
溶媒に溶解し、室温下攪拌しながら、５％次亜塩素酸ナ
トリウム水溶液を数時間かけて加え、その後、常法に従
って後処理することにより得ることができる。

【００４２】また、一般式（Ｖ）の化合物で、Ｒ³が、
−ＮＲ⁴Ｒ⁵基を表す化合物、例えば、２，６−ジクロロ
−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フ
ェノールは、先ず、２，６−ジクロロ−４−ニトロフェ
ノールをエタノールなどの溶媒に懸濁させ、氷冷下攪拌
しながら濃塩酸を加え、次いで、塩化スズ（ＩＩ）二水
和物のエタノール溶液を滴下し、さらに反応液を室温に
て１２時間攪拌し、ニトロ基を還元してアミノ基とし、
次いで、上記製法で得られた化合物をジオキサン−水
（１：１）混液に懸濁し、氷冷下攪拌しながら二炭酸ジ
−ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｂｏｃ）₂Ｏ］およびトリエチ
ルアミンを加え室温にて攪拌し、その後、常法に従って
後処理することにより得られる。

【００４３】

【実施例】

（参考例１）４−ベンジルオキシフェノール２．１ｇを
エタノール３０ｍｌに溶解し、室温下攪拌しながら、５
％次亜塩素酸ナトリウム水溶液１３ｍｌを４時間かけて
加えた。反応液を１Ｎ塩酸で酸性とし酢酸エチルで抽出
した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、
食塩水の順に洗浄し、減圧下溶媒を留去した。残分はシ
リカゲルカラムクロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキサン
−酢酸エチル溶出部より、２，６−ジクロロ−４−ベン
ジルオキシフェノール２．３８ｇ（９３％）を無色の結
晶として得た。融点：８４〜８５℃ ＩＲν_max（ｃｍ^-1）ＫＢｒ：３５４０，３０３０．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，６０ＭＨｚ）δｐｐｍ：４．
９６（２Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｓ），７．３６
（５Ｈ，ｓ）．ＨＲ−ＭＳｍ／ｚ：Ｃ₁₃Ｈ₁₀Ｏ₂Ｃｌ₂として計算値：
２６８．００５８，実測値：２６８．００５５
（Ｍ⁺）．

【００４４】（参考例２）２，６−ジクロロ−４−ニト
ロフェノール２．１ｇのエタノール懸濁液に氷冷下攪拌
しながら濃塩酸３０ｍｌを加え、さらに、塩化スズ（Ｉ
Ｉ）二水和物１１．３ｇのエタノール溶液３０ｍｌを滴
下した。反応液を室温にて１２時間攪拌後、析出した結
晶をろ取し、結晶を水、エーテルで洗浄した。次いで結
晶をジオキサン−水（１：１）混液２０ｍｌに懸濁し、
氷冷下攪拌しながら二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｂ
ｏｃ）₂Ｏ］２．４ｇおよびトリエチルアミン４．２ｍ
ｌを加え室温にて６時間攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸に
て酸性とし、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ア
ンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
水、飽和食塩水の順に洗浄した。溶媒を減圧下留去し、
残分をｎ−ヘキサン−酢酸エチルより再結晶し、２，６
−ジクロロ−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）フェノール２．２ｇ（７８％）を淡黄色針状晶
として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，１００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．５１（９Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｓ）．ＭＳｍ／ｚ：２７７（Ｍ⁺），２７９，２２１，１７
７，５７．

【００４５】（参考例３）２，６−ジクロロフェノ−ル
３．０ｇをクロロホルム２０ｍｌ、テトラヒドロフラン
１０ｍｌに溶解し、７％炭酸水素ナトリウム水溶液２０
ｍｌを加え、室温下で臭素３．０ｇを１時間かけて滴下
した。その後１時間攪拌し、反応液を分配後、有機層を
水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、減圧下溶媒を留去し、
定量的に４−ブロモ−２，６−ジクロロフェノ−ルを得
た。次いでこの化合物をメタノ−ル３０ｍｌに溶解し、
硫酸ジメチル５ｇを加え、４０℃に加温し、１０Ｎ水酸
化ナトリウム４ｍｌを滴下し、１時間攪拌した。反応液
にベンゼンと水を加えて分配し、有機層を水洗し、乾燥
（ＭｇＳＯ₄）後、減圧下溶媒を留去した。残分をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキサン−
ベンゼン（１０：１）溶出部より４−ブロモ−２，６−
ジクロロアニソ−ル４．３ｇ（９１％）を得た。元素分析：Ｃ₇Ｈ₅ＯＢｒＣｌ₂として計算値（％）：Ｃ３２．８５；Ｈ１．９７実測値（％）：Ｃ３３．０１；Ｈ１．８９¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：３．８９（３Ｈ，
ｓ），７．４７（２Ｈ，ｓ）

【００４６】（参考例４）参考例３で得られた４−ブロ
モ−２，６−ジクロロフェノ−ル４．８ｇをジメチルホ
ルムアミド２０ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウ
ム０．８ｇを徐々に加え、３０分間室温下で攪拌後、臭
化ベンジル３．４ｇを加え、２時間攪拌した。水を加え
てベンゼンで抽出し、有機層を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ
₄）後、減圧下溶媒を留去した。残分をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキサン−ベンゼン
（１０：１）溶出部より３，５−ジクロロ−４−ベンジ
ルオキシブロモベンゼン５．７ｇ（８７％）を得た。元素分析：Ｃ₁₃Ｈ₉ＯＢｒＣｌ₂として計算値（％）：Ｃ４７．０３；Ｈ２．７３実測値（％）：Ｃ４７．２１；Ｈ２．８３¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：５．０１（２Ｈ，
ｓ），７．２８（２Ｈ，ｓ），７．４０（５Ｈ，ｓ）．

【００４７】（実施例１）２，６−ジクロロ−４−ベン
ジルオキシフェノール２６８ｍｇをジエチレングリコ−
ルジメチルエ−テル２．５ｍｌに溶解し、窒素気流中、
氷冷下、攪拌しながら硝酸タリウム（ＩＩＩ）三水和物
（Ｔｌ（ＮＯ₃）₃・３Ｈ₂Ｏ）２２０ｍｇのジエチレン
グリコ−ルジメチルエ−テル溶液２．５ｍｌを滴下し、
１時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチル２５
ｍｌで２回抽出し、水、飽和食塩水の順で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ₄）後、減圧下溶媒を留去した。残分をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキサン−
酢酸エチル溶出部より、２−（２，６−ジクロロ−４−
ベンジルオキシフェノキシ）−６−クロロ−１，４−ベ
ンゾキノン（化合物１）５５．７ｍｇ（２７．３％）を
黄色針状晶として得た。ＩＲν_max（ｃｍ^-1）ＣＨＣｌ₃：３０５０，３０２５，
３０００，１７００，１６４５，１６２５，１５９０，
１５６５．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，５００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
５．０６（２Ｈ，ｓ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
１Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），
７．０３（２Ｈ，ｓ），７．４１（５Ｈ，ｓ）．ＭＳｍ／ｚ：４０８（Ｍ⁺），４１０，４１２，２３
５，２１０．ＨＲ−ＭＳｍ／ｚ：Ｃ₁₉Ｈ₁₁Ｏ₄Ｃｌ₃として計算値：
４０７．９７２３，実測値：４０７．９７１９
（Ｍ⁺）；Ｃ₁₉Ｈ₁₁Ｏ₄Ｃｌ₂ ^*Ｃｌとして計算値：４０９．９６９
４，実測値：４０９．９７０２；Ｃ₁₉Ｈ₁₁Ｏ₄Ｃｌ^*Ｃｌ₂として計算値：４１１．９６６
４，実測値：４１１．９６７４；Ｃ₁₉Ｈ₁₁Ｏ₄ ^*Ｃｌ₃として計算値：４１３．９６３５，
実測値：４１３．９６８０．

【００４８】（実施例２）実施例１と同様の反応により
２，６−ジクロロ−４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノフェノール２７７ｍｇより２−（２，６−ジ
クロロ−４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
フェノキシ）−６−クロロ−１，４−ベンゾキノン（化
合物２）６８．４ｍｇ（３３％）を黄色針状晶として得
た。ＩＲν_max（ｃｍ^-1）ＣＨＣｌ₃：３０２５，３０００，
２９７５，２９４０，１７００，１６０５（sh），１５
９５，１５８０，１５６０，１４９５，１４６５，１４
２５．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，５００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．５３（９Ｈ，ｓ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
１Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｓ）．

【００４９】（実施例３）２−（２，６−ジクロロ−４
−ベンジルオキシフェノキシ）−６−クロロ−１，４−
ベンゾキノン４５ｍｇを酢酸エチル２ｍｌに懸濁させ、
Ｎ，Ｎ−ジエチルヒドロキシアミン０．０６ｍｌを氷冷
下、攪拌しながら加えた。次いで室温下３時間攪拌した
後、酢酸エチル５０ｍｌ、０．５Ｎ塩酸２０ｍｌで分配
し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ₄）後、減圧下溶媒を留去した。残分をシリカゲル
カラムクロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル溶出部より、２−（２，６−ジクロロ−４−ベンジ
ルオキシフェノキシ）−６−クロロ−１，４−ジヒドロ
キシベンゼン（化合物３）４０．１ｍｇ（８８．７％）
を黄色針状晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，１００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
５．１０（２Ｈ，ｓ），５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
９Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），
７．１６（２Ｈ，ｓ），７．３９（５Ｈ，ｍ）．ＭＳｍ／ｚ：４１０（Ｍ⁺），４１２，４１４，９
１．

【００５０】（実施例４）実施例３と同様に２−（２，
６−ジクロロ−４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノフェノキシ）−６−クロロ−１，４−ベンゾキノ
ン（化合物１）より２−（２，６−ジクロロ−４−Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェノキシ）−６
−クロロ−１，４−ジヒドロキシベンゼン（化合物４）
１７７ｍｇ（８４％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，１００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．５１（９Ｈ，ｓ），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
５Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），
７．５９（２Ｈ，ｓ）．ＭＳｍ／ｚ：４１９（Ｍ⁺），４２１，４２３，４２
５，３６３，３１９．

【００５１】（実施例５）無水炭酸カリウム１００ｍｇ
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１ｍｌに懸
濁し、窒素気流中、室温下、２−（２，６−ジクロロ−
４−ベンジルオキシフェノキシ）−６−クロロ−１，４
−ジヒドロキシベンゼン（化合物３）２０ｍｇ（０．０
５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液１ｍｌを攪拌しながら滴下し
た。次いでヨウ化メチル３０μｌを加え、４時間攪拌し
た後、反応液に水２０ｍｌを加え、酢酸エチル２５ｍｌ
で２回抽出し、水、飽和食塩水の順で洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ₄）後、減圧下溶媒を留去した。残分をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィに付し、２−（２，６−ジク
ロロ−４−ベンジルオキシフェノキシ）−６−クロロ−
１，４−ジメトキシベンゼン（化合物５）１８．７ｍｇ
（８７．５％）を無色針状晶として得た。ＩＲν_max（ｃｍ^-1）ＣＨＣｌ₃：３０２５，３０００，
２９２５，１５９５，１５７５，１５６０，１４９０，
１４６０，１４２０．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
３．６７（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），５．０
４（２Ｈ，ｓ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈ
ｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．０
１（２Ｈ，ｓ），７．４０（５Ｈ，ｓ）．ＭＳｍ／ｚ：４３８（Ｍ⁺），４４０，４４２，４４
４，９１．

【００５２】（実施例６）実施例５と同様に２−（２，
６−ジクロロ−４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノフェノキシ）−６−クロロ−１，４−ジヒドロキ
シベンゼン（化合物４）より２−（２，６−ジクロロ−
４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルア
ミノフェノキシ）−６−クロロ−１，４−ジメトキシベ
ンゼン（化合物６）９６ｍｇ（８３％）を得た。無色針
状晶として得た。ＩＲν_max（ｃｍ^-1）ＣＨＣｌ₃：３０２５，３０００，
２９７５，２９４０，１７００，１６０５（ｓｈ），１
５９５，１５８０，１５６０，１４９５．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．５１（９Ｈ，ｓ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．６
７（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），５．９１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．９Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｓ）．

【００５３】（実施例７）２−（２，６−ジクロロ−４
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミ
ノフェノキシ）−６−クロロ−１，４−ジメトキシベン
ゼン（化合物６）６９ｍｇをトリフルオロ酢酸１ｍｌに
溶解し、次いでアニソール０．１ｍｌを加え、窒素気流
中で氷冷下３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナト
リウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水及
び飽和食塩水で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、残分を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、２−
（２，６−ジクロロ−４−Ｎ−メチルアミノフェノキ
シ）−６−クロロ−１，４−ジメトキシベンゼン（化合
物７）３４ｍｇ（６３％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，５００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
２．８３（３Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．９
９（３Ｈ，ｓ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．５
８（２Ｈ，ｓ）．

【００５４】（実施例８）実施例７と同様にして、２−
（２，６−ジクロロ−４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノフェノキシ）−６−クロロ−１，４−ジヒ
ドロキシベンゼン（化合物４）より、２−（４−アミノ
−２，６−ジクロロフェノキシ）−６−クロロ−１，４
−ジヒドロキシベンゼン（化合物８）（５８％）を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，５００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．４１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｓ）．

【００５５】（実施例９）２−（２，６−ジクロロ−４
−ベンジルオキシフェノキシ）−６−クロロ−１，４−
ジメトキシベンゼン（化合物５）をエタノ−ル２ｍｌに
懸濁し、１０％パラジウム−炭素１．５ｍｇを加え、水
素気流中、室温下２時間攪拌した。反応液をろ過し、減
圧下溶媒留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル溶出部より２−
（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシフェノキシ）−６
−クロロ−１，４−ジメトキシベンゼン（化合物９）
９．８ｍｇ（８５％）を得た。ＩＲν_max（ｃｍ^-1）ＣＨＣｌ₃：３５８０，３５００〜
３１００，３０２５，３０００，２９４５，２８２５，
１６００，１５８０，１４９５．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，５００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
３．６８（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），５．５
７（１Ｈ，ｓ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈ
ｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．９
１（２Ｈ，ｓ）．ＭＳｍ／ｚ：３４８（Ｍ⁺），３５０，３５２，３５
４，３３３，３３５，３３７，３３９，２９８，３０
０，３０２．

【００５６】（実施例１０）２，６−ジヒドロキシ−
１，４−ジメトキシベンゼン１７０ｍｇをジメチルスル
ホキシド３ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、水素化ナトリ
ウム８０ｍｇ、硫酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム１
４０ｍｇおよび臭化銅２０ｍｇを加え、８０℃で３０分
間攪拌し、次いで４−ブロモ−２，６−ジクロロアニソ
−ル（化合物９）２．０ｇを加え、１００℃で２時間攪
拌した。反応液に水を加えベンゼンで抽出し、有機層を
水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、減圧下溶媒を留去し
た。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、
ｎ−ヘキサン−ベンゼン（１：５）溶出部より、２−ヒ
ドロキシ−６−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェ
ノキシ）−１，４−ジメトキシベンゼン（化合物１０）
８１ｍｇ（２３％）を得た。元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｏ₅Ｃｌ₂として計算値（％）：Ｃ５２．１９；Ｈ４．０９実測値（％）：Ｃ５２．３１；Ｈ３．９４¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ）δｐｐｍ：３．
７１（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．０８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｓ）．ＭＳｍ／ｚ：３４４（Ｍ⁺），３４６．

【００５７】（実施例１１）参考例４と同様にして、
２，６−ジヒドロキシ−１，４−ジメトキシベンゼンと
３，５−ジクロロ−４−ベンジルオキシブロモベンゼン
（化合物１２）より、２−ヒドロキシ−６−（３，５−
ジクロロ−４−ベンジルオキシフェノキシ）−１，４−
ジメトキシベンゼン（化合物１１）（１４％）を得た。元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｏ₅Ｃｌ₂として計算値（％）：Ｃ５９．８７；Ｈ４．３１実測値（％）：Ｃ５９．７６；Ｈ４．４２¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ）δｐｐｍ：３．
７０（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．９８
（２Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈ
ｚ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．９
２（２Ｈ，ｓ），７．２３〜７．６４（５Ｈ，ｍ）．

【００５８】（実施例１２）実施例９と同様にして、２
−ヒドロキシ−６−（３，５−ジクロロ−４−ベンジル
オキシフェノキシ）−１，４−ジメトキシベンゼン（化
合物１４）より２−ヒドロキシ−６−（３，５−ジクロ
ロ−４−ヒドロキシフェノキシ）−１，４−ジメトキシ
ベンゼン（化合物１２）（９４％）を得た。元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₂Ｏ₅Ｃｌ₂として計算値（％）：Ｃ５０．７８；Ｈ３．６５実測値（％）：Ｃ５０．９６；Ｈ３．５３¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：３．７１（３Ｈ，
ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．９８（２Ｈ，ｓ），
５．６８（１Ｈ，ｂｓ），５．８６（１Ｈ，ｂｓ），
６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．３７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｓ）．

【００５９】次に本発明の一般式（Ｉ）で表されるフェ
ノキベンゼン誘導体の抗腫瘍作用試験例を示す。

【００６０】本発明の抗腫瘍作用試験：上記方法で得ら
れたフェノキシベンゼン誘導体の抗腫瘍作用は、癌種と
してマウス白血病由来のＰ３８８に対する細胞増殖抑制
効果をイン・ビトロで試験することにより確認すること
ができた。

【００６１】（試験例１）浮遊性細胞であるマウス白
血病由来のＰ３８８腫瘍細胞をＲＰＭＩ１６４０培養液
（１０％牛胎児血清（ＦＢＳ）、２０μＭ−２−メルカ
プトエタノール及び１００μg／ｍｌカナマイシンから
なるもの）で１０⁴細胞数／ｍｌとし、その２ｍｌを培
養試験管（ＦａｌｃｏｎＮｏ．２０５４）に分注し、
炭酸ガスインキュベータ（タバイ社製、モデルＬＮＡ−
１２２Ｄ）中、５％炭酸ガス下、３７℃で５時間インキ
ュベートしたのち、各濃度のフェノキシベンゼン誘導体
を添加し、さらに７２時間培養した。細胞浮遊液を希釈
後、細胞数をコールターカウンターで計測した。

【００６２】薬剤の細胞増殖抑制効果は細胞毒性はＩＣ
₅₀（コントロール群を対照として、細胞の増殖を５０％
阻害する濃度）で示し、数値は各濃度で行ったトリプリ
ケート（ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ）の値より算出すること
により求めた。

【００６３】本発明の化合物、１、２、８及び９の各化
合物のＩＣ₅₀値は、各々１１．３、１．６１、１．６６
及び１６．４μＭであった。この結果から本発明の化合
物は優れた抗腫瘍作用を示すことがわかる。

【００６４】急性毒性試験本発明の化合物（化合物８）の急性毒性（ＬＤ₅₀）は、
マウスに経口投与して調べた。そのＬＤ₅₀は各々１００
０ｍｇ／ｋｇ以上であった。

【００６５】本発明の化合物は、種々の通常の投与法に
より、ヒトに経口又は非経口的に投与可能である。本発
明の上記化合物（Ｉ）の投与形態としては、例えば、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又はシロップ剤等による
経口投与又は注射剤若しくは坐剤等による非経口投与を
あげることができる。これらの製剤は、賦形剤、結合
剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、きょう味きょう臭剤など
の添加剤を用いて、周知の方法で製造される。その使用
量は、症状、年令などにより異なるが、通常成人に対
し、１日当たり０．５〜１０００ｍｇを１日１回又は数
回に分けて投与することができる。

【００６６】（製剤例１）次の成分を含む錠剤（１５２
ｍｇ）をそれ自体公知の方法で製造した。化合物８（１
００ｍｇ）、ラクトース（２５ｍｇ）、コーンスターチ
（２０ｍｇ）、ハイドロキシプロピルメチルセルロース
（４ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ）、Ｐ
ＥＧ６０００（２ｍｇ）。

【００６７】

【発明の効果】本発明により抗腫瘍作用の優れた新規な
フェノキシベンゼン誘導体及びその製造法を提供するこ
とができた。さらに本発明は当該化合物の製造に用いら
れる有用な中間体化合物及びその製造法を提供すること
も目的とする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｃ 43/295 Ｃ 8619−4ＨＤ 8619−4Ｈ 50/28 7457−4Ｈ 217/88 7457−4Ｈ 217/90 7457−4Ｈ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】（式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、Ｒ¹は水素原子又
はアルキル基を表し、Ｒ²は、ヒドロキシル基又はハロ
ゲン原子を表し、Ｒ³は、ヒドロキシル基、アルコキシ
基、アラルキルオキシ基、−ＮＲ⁴Ｒ⁵基（式中、Ｒ⁴及
びＲ⁵は同一又は異なって水素原子、アルキル基又はア
ルコキシカルボニル基を表す）を表す）で表されるフェ
ノキシベンゼン誘導体及びその薬理上許容される塩。
【請求項２】２−（２，６−ジクロロ−４−ベンジルオ
キシフェノキシ）−６−クロロ−１，４−ジヒドロキシ
ベンゼン、２−（２，６−ジクロロ−４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノフェノキシ）−６−クロロ−１，４−
ジヒドロキシベンゼン、２−（２，６−ジクロロ−４−ベンジルオキシフェノキ
シ）−６−クロロ−１，４−ジメトキシベンゼン、２−（２，６−ジクロロ−４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｎ−メチルアミノフェノキシ）−６−クロ
ロ−１，４−ジメトキシベンゼン、２−（２，６−ジクロロ−４−Ｎ−メチルアミノフェノ
キシ）−６−クロロ−１，４−ジメトキシベンゼン、２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェノキシ）−６
−クロロ−１，４−ジヒドロキシベンゼン２−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシフェノキシ）
−６−クロロ−１，４−ジメトキシベンゼン、２−ヒドロキシ−６−（３，５−ジクロロ−４−メトキ
シフェノキシ）−１，４−ジメトキシベンゼン、２−ヒドロキシ−６−（３，５−ジクロロ−４−ベンジ
ルオキシフェノキシ）−１，４−ジメトキシベンゼン、２−ヒドロキシ−６−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロ
キシフェノキシ）−１，４−ジメトキシベンゼンから選
ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項３】一般式【化２】（式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、Ｒ²は、ヒドロキ
シル基又はハロゲン原子を表し、Ｒ³は、ヒドロキシル
基、アルコキシ基、アラルキルオキシ基、−ＮＲ⁴Ｒ⁵基
（式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一又は異なって水素原子、アル
キル基又はアルコキシカルボニル基を表す）を表す）で
表される化合物。
【請求項４】２−（２，６−ジクロロ−４−ベンジルオ
キシフェノキシ）−６−クロロ−１，４−ベンゾキノ
ン、２−（２，６−ジクロロ−４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノフェノキシ）−６−クロロ−１，４−
ベンゾキノンから選ばれる請求項３記載の化合物。