JPH0625092B2

JPH0625092B2 - 安息香酸誘導体

Info

Publication number: JPH0625092B2
Application number: JP61136407A
Authority: JP
Inventors: 義明吉国; 庄一畳開; 孝幸尾崎; 博次吉田; 治男田中; 純瀬川
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1986-06-11
Filing date: 1986-06-11
Publication date: 1994-04-06
Anticipated expiration: 2009-04-06
Also published as: KR880000384A; JPS62292754A; CN87104206A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、血中脂質低下作用を示し、高脂血症及び動脈
硬化症の治療及び予防に有用な、次の一般式〔Ｉ〕で表
わされる新規な安息香酸誘導体及びその生理学的に許容
される塩に関する。

式中、Ｘはハロゲンを表わし、Ｒは水素又はアルキルを
表わす。

（従来の技術）高脂血症、動脈硬化症の治療剤として、従来種々の医薬
品が用いられているが、いまだ有効性、安全性からみて
満足すべきものがない。一方、本発明化合物に類似の化
合物としてHB-699が知られている〔Acta Endocrinol. 1
00, Suppl. 247, 26(1982)〕。

このものは、抗糖尿病剤として用いられるものであり、
本発明に関する薬理作用を示唆するものは知られていな
い。

（発明が解決しようとする問題点）本発明者らは、新規な構造を有し従来より知られている
血中脂質低下剤より優れた作用を有する化合物を得るこ
とを目的に研究を重ねた。

（問題点を解決するための手段）血中脂質低下作用を有する化合物を開発するために、本
発明者らは新規な構造を有する種々の化合物について鋭
意研究を重ねた結果、一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物
がその目的に適合しうることを見いだし、本発明を完成
した。

本発明に係る化合物は、文献未記載の新規化合物であ
り、その化学構造上の特徴は、安息香酸アミドエチルが
酸素原子を介して安息香酸と結合しているところにあ
る。

一般式〔Ｉ〕においてＲとして表わされるアルキルとし
ては、炭素数１〜７の直鎖状又は分枝状のものがよく、
例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペン
チル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ
−ヘプチル、イソヘプチル等を挙げることができる。と
りわけ、炭素数１〜４のものが好ましい。

Ｘとして表わされるハロゲンとしては、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素が用いられる。

Ｒが水素の場合、遊離のままで用いてもよいが、自体公
知の方法により薬理上許容される塩の形にして用いるこ
とができる。斯る塩としては、ナトリウム塩、カルシウ
ム塩等を挙げることができる。

本発明に係る化合物としては、後記する製法に係る実施
例に記述する化合物に加えて、以下の化合物を挙げるこ
とができるが、これらは本発明化合物の一部を例示する
ために掲げるものであって、本発明化合物はこれらに限
定されない。

４−〔２−（３−クロロベンズアミド）エトキシ〕安息
香酸メチルエステル４−〔２−（３−クロロベンズアミド）エトキシ〕安息
香酸エチルエステル４−〔２−（３−クロロベンズアミド）エトキシ〕安息
香酸４−〔２−（２−クロロベンズアミド）エトキシ〕安息
香酸ナトリウム塩４−〔２−（３−フルオロベンズアミド）エトキシ〕安
息香酸メチルエステル４−〔２−（２−フルオロベンズアミド）エトキシ〕安
息香酸４−〔２−（３−ブロモベンズアミド）エトキシ〕安息
香酸メチルエステル４−〔２−（２−ブロモベンズアミド）エトキシ〕安息
香酸３−〔２−（２−クロロベンズアミド）エトキシ〕安息
香酸メチルエステル３−〔２−（２−フルオロベンズアミド）エトキシ〕安
息香酸３−〔２−（２−ブロモベンズアミド）エトキシ〕安息
香酸エチルエステル２−〔２−（３−クロロベンズアミド）エトキシ〕安息
香酸２−〔２−（２−フルオロベンズアミド）エトキシ〕安
息香酸エチルエステル２−〔２−（３−ブロモベンズアミド）エトキシ〕安息
香酸本発明化合物〔Ｉ〕は、いずれも文献未載の新規化合物
で、例えば、以下に示す方法によって製造することがで
きる。

〔式中、Ｘ、Ｒは前記と同じ。〕即ち、化合物〔III〕をカルボン酸〔II〕又はその反応
性誘導体と反応させて〔Ｉ〕を製造することができる。
本アシル化反応はそれ自体公知の方法で行うことができ
る。例えば、〔II〕と〔III〕を縮合剤を用いて直接結
合する方法、又は〔II〕の反応性誘導体、例えば酸ハラ
イド、イミダゾリド若しくは混合酸無水物等を適宜反応
させる方法等を用いることができる。

酸ハライド（例、酸クロリド、酸ブロミドなど）を用い
る場合、反応は通常、適当な溶媒（例、エーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化
メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶
媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶
媒、水又はこれらの混合物など）中、塩基（例、炭酸カ
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩
基、ピリジン、トリエチルアミン等の第三級有機塩基な
ど）の存在下に−20℃〜＋30℃で行われる。酸ハライド
の使用量は、通常〔III〕１モルに対し１〜1.2モルであ
る。

混合酸無水物を用いる場合は、まず〔II〕と、例えばク
ロル炭酸エステル（例、クロル炭酸メチル、クロル炭酸
エチル、クロル炭酸イソブチルなど）を塩基（例、ピリ
ジン、トリエチルアミン等の有機塩基など）の存在下に
適当な溶媒、好ましくは塩化メチレン、クロロホルム等
のハロゲン化炭化水素系溶媒中で、−20℃〜＋20℃で反
応させて混合酸無水物溶液を調製し、これに〔III〕を
−10℃〜30℃で反応させる。混合酸無水物は、〔III〕
１モルに対し１〜1.2モル使用するのが好ましい。

縮合剤を用いて直接縮合する場合、反応は通常、適当な
溶媒（例、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化
炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
エーテル系溶媒、アセトニトリル、N,N−ジメチルホル
ムアミド等の非プロトン性溶媒など）中、縮合剤（例、
N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニル
リン酸アジドなど）を用いて、−10℃〜室温で行う。化
合物〔II〕は〔III〕１モルに対し１〜1.2モル使用する
のが好ましい。

本発明化合物〔Ｉ〕のうちＲが水素の化合物は、上記方
法により製造したエステル（Ｒ＝低級アルキル）を加水
分解することによっても製造することができる。斯る加
水分解反応は、塩酸、硫酸等の鉱酸の存在下、含水アル
コール（例、メタノール、エタノールなど）中、室温〜
８０℃で行う。酸の使用量は、通常エステル（Ｒ＝低級
アルキル）１モルに対し、0.1〜10モル、好ましくは0.2
〜３モルである。

本加水分解反応は、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等の存在下、、水、メタノール、エタノ
ール又はその混合溶媒中等で通常０〜150℃、好ましく
は20〜100℃で行うこともできる。アルカリの使用量は
エステル（Ｒ＝低級アルキル）１モルに対し１〜５モ
ル、好ましくは２〜３モルが良い。

本発明化合物のうち、Ｒがアルキルの化合物は、上記方
法により製造したカルボン酸（Ｒ＝水素）を自体公知の
方法でエステル化することによっても製造することがで
きる。斯るエステル化反応は、それ自体公知のエステル
化、例えば、ジアゾメタン、アルコールと酸（例、塩
酸、硫酸、ｐ−トルルエンスルホン酸など）、又は塩化
チオニルとアルコール等により行うことができる。

上記方法で得られた〔Ｉ〕が遊離のカルボン酸（Ｒ＝
Ｈ）である場合、常法により薬理学的に許容される塩基
との塩を形成させることができる。

例えば、アルカリ金属塩の場合、上記方法により製造し
たエステル（Ｒ＝低級アルキル）をアルコール中又は含
水アルコール中で、水酸化ナトリウムは又は水酸化カリ
ウム等を用いて前記と同じ方法で加水分解することによ
り得ることができる。又は、カルボン酸（Ｒ＝Ｈ）に、
好ましくはアルコール系溶媒中で、当量の水酸化ナトリ
ウム又は水酸化カリウム等を加えることにより対応する
アルカリ金属塩を得ることができる。

かくして得られた目的化合物〔Ｉ〕又はその塩は、反応
混合物から通常の分離精製手段、例えば抽出、濃縮、中
和、濾過、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層ク
ロマトグラフィー等の手段を用いることによって単離精
製することができる。

本発明に用いる原料化合物〔III〕は、公知の化合物で
あり公知の方法（特開昭50-123671号公報）により製造
することができるが、下記に示す方法によっても製造す
ることができる。

〔式中、Ｒは前記と同じ。〕即ち、化合物〔IV〕をROHで表わされるアルコール中で
１〜５倍モルのヒドラジンを用いて還流する。化合物
〔IV〕は、新規化合物であるが、次のいずれかの方法に
より製造することができる。

Ａ法Ｂ法〔式中、Ｒは前記と同じ。〕Ａ法の反応は、通常、適当な溶媒（例、アセトニトリ
ル、N,N−ジメチルホルムアミドなど）中、当モルのフ
タルイミドカリウムを用いて50℃〜100℃で行う。

Ｂ法の反応は、通常、適当な脱酸剤（例、無水炭酸カリ
ウム、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイ
ドなど）の存在下、適当な溶媒（例、無水炭酸カリウム
の場合はN,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル
など、ナトリウムメトキサイドの場合はメタノールな
ど、ナトリウムエトキサイドの場合はエタノールなど）
中で、当モルのヒドロキシ安息香酸（又はエステル）を
用いて40℃〜100℃で行う。

もう一方の原料化合物〔II〕は、公知化合物であるか、
又は公知方法に準じた方法により製造することができ
る。

本発明化合物及びその薬理学的に許容される塩類は、強
い脂質低下作用を有し、かつ毒性が極めて低いので、高
脂血症や動脈硬化症の治療に広く用いることができる。

以下に本発明化合物のうちの代表的化合物についての有
用性を示す薬理試験の結果を示す。

（１）コレステロール負荷ラットにおける効果３週令雄性ウィスター系ラットを７日間正常合成食で予
備飼育後、群分けを行った。被験薬を0.1％含有する高
コレステロール食を３日間自由摂取させ、一夜絶食後採
血し、得られた血清の総コレステロール値（TC）を測定
した。なお薬剤無添加高コレステロール食を与えた群を
対照群、正常合成食を与えた群を正常群とした。被験薬
の血清TC上昇抑制率は次式により算出した。

結果を表１に示した。

本発明化合物の血清TC低下作用が明らかである。

（２）正常赤毛サルにおける血清TC低下作用試験法：２〜６年令の雄性赤毛サル（3.0〜8.0kg体重）
を実験に供した。実験期間中、固型飼料（オリエンタル
酵母社製）を１日１回150ｇ与えた。実験群は１群２〜
６頭とした。被験薬は0.5％ＣＭＣ懸濁液（実験番号１
及び２）又は0.5％ＭＣ懸濁液（実験番号３）として、3
0，100又は300mg／kgの投与量で10日間（実験番号
３）、又は14日間（実験番号１及び２）、ゴムゾンデを
用いて経口投与した。採血は薬物投与１週間前、直前、
及び薬物投与開始４、７、10、14、21、28日後に下肢伏
在静脈より行い、血清TCを測定した。血清TCの変化率は
下記により算出した。

（被験薬物投与前TCとは、投与１週間前と直前の平均
値）結果を表２に示す。

本発明化合物の血清TC低下作用が明らかである。

（３）急性毒性 (a)マウスでの試験法：６週令のddY系雄性マウスを24時間絶食した後用いた。
被験薬物の0.5％メチルセルロースを含む生理食塩水懸
濁液を経口投与し、その後通常の飼食をして一般症状及
び死亡例の出現の有無を２週間観察した。

その結果、すべての実施例化合物はいずれも低毒性で、
２ｇ／kg投与量で死亡例をみなかった。

(b)ラットでの試験法： SD系５週令の雄性ラットを１群４匹として用い、経口投
与後、一般症状及び死亡例の出現の有無を２週間観察し
た。

その結果、実施例４の化合物は、いずれも５ｇ／kg投与
量で何ら異常を認めなかった。

本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物
はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の
担体中に、例えば0.1％〜99.5％、好ましくは0.5％〜90
％含有する医薬組成物として、人を含む動物に投与され
る。

担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填
剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。
医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望まし
い。本発明医薬組成物は、経口投与、組織内投与、局所
投与（経皮投与等）又は経直腸的に投与することができ
る。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはも
ちろんである。例えば、経口投与が特に好ましい。

動脈硬化症治療剤としての用量は、年齢、体重、等の患
者の状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上
で調整することが望ましいが、通常は、成人に対して本
発明の有効成分量として、１日あたり、100mg〜３ｇ／
日／ヒトの範囲が、好ましくは500mg〜１ｇ／日／ヒト
の範囲が一般的である。場合によっては、これ以下で足
りるしまた逆にこれ以上の用量を必要とすることもあ
る。また１日３回に分割して投与することが望ましい。

（実施例）以下に本発明化合物の製造に係る参考例及び実施例を記
載して本発明を更に具体的に説明する。

参考例１ (1)Ｎ−〔２−（４−メトキシカルボニルフェノキシ）
エチル〕フタルイミド４−（２−ブロモエトキシ）安息香酸メチルエステル12
6.52ｇと、フタルイミドのカリウム塩99.5ｇを、600ml
のN,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、78〜80℃で２
時間撹拌する。反応液を氷水中に注ぎ、クロロホルムで
抽出する。クロロホルム層を２回水洗後無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し減圧濃縮すると、残渣は結晶化する。残
渣にエーテルを加え濾過して、149.23ｇの結晶を得た
（収率94％）。

融点129〜130.5℃。

(2)４−（２−アミノエトキシ）安息香酸メチルエステ
ル (1)と同様にして得たＮ−〔２−（４−メトキシカルボ
ニルフェノキシ）エチル〕フタルイミド158.86ｇと、ヒ
ドラジンヒドラート73.33ｇを、1.5のメタノールに溶
解し、１時間還流する。沈澱物を濾過して除き、濾液を
減圧濃縮する。残渣をクロロホルムで抽出し、飽和食塩
水で２回洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し減圧濃縮する。残渣にｎ−ヘキサンを加え結晶化
し、濾過すると85.74ｇの結晶が得られた（収率90
％）。

融点53〜55.5℃。

実施例１４−〔２−（４−クロロベンズアミド）エトキシ〕安息
香酸メチルエステル４−（２−アミノエトキシ）安息香酸メチルエステル1
9.5ｇと、無水炭酸カリウム13.8ｇを、クロロホルム200
mlに加え、冷却撹拌する。内温10〜20℃にてｐ−クロロ
ベンゾイルクロライド17.5ｇを滴下する。滴下後３時間
撹拌する。反応液を水洗する。クロロホルム層は無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をｎ−ヘ
キサンで結晶化する。結晶を酢酸エチルエステル−ｎ−
ヘキサンで再結晶し、融点125〜127℃の結晶25.4ｇ（収
率76％）を得た。

元素分析値（Ｃ₁₇Ｈ₁₆ＣｌＮＯ_４として）計算値（％）Ｃ：61.18 Ｈ：4.83 Ｎ：4.20 実測値（％）Ｃ：61.34 Ｈ：4.80 Ｎ：4.24 実施例２４−〔２−（４−ブロモベンズアミド）エトキシ〕安息
香酸メチルエステルｐ−ブロモ安息香酸６ｇとトリエチルアミン3.35ｇを、
クロロホルム800mlに溶解し、０〜５℃に冷却撹拌し、
クロル炭酸エチルエステル3.26ｇを滴下する。滴下後30
分間同温度で撹拌した後、４−（２−アミノエトキシ）
安息香酸メチルエステル5.86ｇを加え更に７時間撹拌す
る。反応液を10％塩酸、続いて飽和炭酸カリウム水溶液
で洗浄する。水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧濃縮する。残渣をｎ−ヘキサンで結晶化し、8.5ｇの
結晶を得た。これを酢酸エチルエステルで再結晶。

得量6.4ｇ。融点134〜136℃。

元素分析値（Ｃ₁₇Ｈ₁₆ＢｒＮＯ_４として）計算値（％）Ｃ：53.99 Ｈ：4.26 Ｎ：3.70 実測値（％）Ｃ：53.98 Ｈ：4.04 Ｎ：3.72 実施例３４−〔２−（４−フロオロベンズアミド）エトキシ〕安
息香酸メチルエステル４−（２−アミノエトキシ）安息香酸メチルエステル1
9.5ｇと、パラフロオロ安息香酸14ｇとを、300mlのN,N
−ジメチルホルムアミドに溶解し、Ｎ，Ｎ′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド20.6ｇを撹拌下、室温にて少量
ずつ加える。８時間撹拌後、生じたＮ，Ｎ′−ジシクロ
ヘキシルウレアを濾過して除き、濾液を氷水中に注ぎ、
酢酸エチルで抽出する。有機層を10％塩酸、続いて飽和
炭酸カリウム水溶液で洗浄し水洗する。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣にｎ−ヘキサンを
加え結晶化し、25.4ｇの結晶を得た。これを酢酸エチル
−ｎ−ヘキサンで再結晶し、融点105〜107℃の結晶21.3
ｇ（収率67％）を得た。

元素分析値（Ｃ₁₇Ｈ₁₆ＦＮＯ_４として）計算値（％）Ｃ：64.35 Ｈ：5.08 Ｎ：4.41 実測値（％）Ｃ：64.41 Ｈ：5.14 Ｎ：4.47 実施例４４−〔２−（４−クロロベンズアミド）エトキシ〕安息
香酸４−〔２−（４−クロロベンズアミド）エトキシ〕安息
香酸メチルエステル10.0ｇを100mlのエタノールに加熱
溶解する。水酸化ナトリウム2.4ｇを20mlの水に溶解
し、上記のエタノール溶液に加え、２時間加熱還流す
る。反応液を減圧濃縮後、残渣に100mlの水を加え、10
％塩酸で中和し、析出する結晶を濾取し、水洗後、乾燥
する。エタノールから再結晶し、融点219〜220℃の結晶
8.4ｇ（収率87％）を得た。

元素分析値（Ｃ₁₆Ｈ₁₄ＣｌＮＯ_４として）計算値（％）Ｃ：60.11 Ｈ：4.41 Ｎ：4.38 実測値（％）Ｃ：60.23 Ｈ：4.28 Ｎ：4.32 実施例５４−〔２−（４−クロロベンズアミド）エトキシ〕安息
香酸ナトリウム塩４−〔２−（４−クロロベンズアミド）エトキシ〕安息
香酸3.19ｇ50mlのメタノールに溶解する。水酸化ナトリ
ウム0.40ｇを５mlの水に溶かし、上記メタノール溶液に
加え減圧濃縮すると残渣は結晶化する。これをメタノー
ルで再結晶し、2.30ｇの結晶を得た。融点300℃以上。

ＩＲν▲^KBr _max▼（cm^-1）：1640，1605。

元素分析値（Ｃ₁₆Ｈ₁₃ＣｌＮＯ_４Ｎａ・1/2Ｈ_２Ｏと
して）計算値（％）Ｃ：54.79 Ｈ：4.02 Ｎ：3.99 実測値（％）Ｃ：54.83 Ｈ：4.15 Ｎ：4.01 実施例１〜５と同様に操作して以下の化合物を得た。

実施例６４−〔２−（４−ブロモベンズアミド）エトキシ〕安息
香酸：融点233〜235℃。

元素分析値（Ｃ₁₆Ｈ₁₄ＢｒＮＯ_４として）計算値（％）Ｃ：52.77 Ｈ：3.86 Ｎ：3.85 実測値（％）Ｃ：52.82 Ｈ：3.80 Ｎ：3.84 実施例７４−〔２−（４−フロオロベンズアミド）エトキシ〕安
息香酸：融点196〜198℃。

元素分析値（Ｃ₁₆Ｈ₁₄ＦＮＯ_３として）計算値（％）Ｃ：63.36 Ｈ：4.65 Ｎ：4.62 実測値（％）Ｃ：63.14 Ｈ：4.84 Ｎ：4.67 実施例８４−〔２−（４−クロロベンズアミド）エトキシ〕安息
香酸エチルエステル：融点136〜137℃。

元素分析値（Ｃ₁₈Ｈ₁₈ＣｌＮＯ_４として）計算値（％）Ｃ：62.16 Ｈ：5.22 Ｎ：4.03 実測値（％）Ｃ：62.15 Ｈ：5.15 Ｎ：4.04 実施例９４−〔２−（４−フロオロベンズアミド）エトキシ〕安
息香酸エチルエステル：融点111〜112℃。

元素分析値（Ｃ₁₈Ｈ₁₈ＦＮＯ_４として）計算値（％）Ｃ：65.25 Ｈ：5.48 Ｎ：4.23 実測値（％）Ｃ：65.30 Ｈ：5.68 Ｎ：4.19 （効果）以上の結果から明らかなように、本発明化合物〔Ｉ〕
は、文献未載の新規化合物で、ヒトや動物に投与した場
合、強力な脂質低下作用を示し、しかも著しく低い毒性
しか有さないので、血中TC、TGが高値を示す高脂血症、
動脈硬化症の治療薬として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者吉田博次京都府京都市南区吉祥院西ノ庄門口町14番地日本新薬株式会社内 (72)発明者田中治男京都府京都市南区吉祥院西ノ庄門口町14番地日本新薬株式会社内 (72)発明者瀬川純京都府京都市南区吉祥院西ノ庄門口町14番地日本新薬株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式〔Ｉ〕で表わされる安息香酸誘
導体及びその薬理学的に許容される塩。式中、Ｘはハロゲンを表わし、Ｒは水素又は炭素数１〜
７の直鎖状若しくは分枝状のアルキルを表わす。