JPH0625175A - Ｃ結合ピラゾール誘導体 - Google Patents

Ｃ結合ピラゾール誘導体

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JPH0625175A
JPH0625175A JP3069159A JP6915991A JPH0625175A JP H0625175 A JPH0625175 A JP H0625175A JP 3069159 A JP3069159 A JP 3069159A JP 6915991 A JP6915991 A JP 6915991A JP H0625175 A JPH0625175 A JP H0625175A
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methyl
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biphenyl
alkyl
butyl
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JP3069159A
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English (en)
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Barry C Ross
バリー、クライブ、ロス
David Middlemiss
デイビッド、ミドルミス
Colin D Eldred
コリン、デイビッド、エルドレド
John G Montana
ジョン、ゲイリー、モンタナ
Pritom Shah
プリトム、シャー
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Original Assignee
Glaxo Group Ltd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 次式の化合物又はその生理学的に許容される
塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステル、当該化
合物（その塩、溶媒和物、エステルを含む）の製造方
法、ならびに当該化合物を含有する医薬組成物。 〔式中Ｒ1はＨ，Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル；Ｒ2
はＨ，Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、−（ＣＨ
2）kＣＯＲ5等；Ｒ3はＨ，Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）
mＲ6等；Ｒ4は−ＣＯＯＨ，−ＮＨＳＯ2ＣＦ3、テトラ
ゾール−５−イル等；Ｒ5はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アル
コキシ等；Ｒ6はフェノキシ、ベンジルオキシ；ｋ＝０
〜４；ｍ＝１〜４である〕 【効果】 上記式の化合物は高血圧症、高アルドステロ
ン血症、認識障害に伴う疾病の治療又は予防に用いられ
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明はＣ結合ピラゾール誘導体、それら
の製造方法及びそれらを含有した医薬組成物に関する。
本発明によれば、我々は下記一般式(I) の化合物：
【化１７】 又はその生理学上許容される塩、溶媒和物（例えば、水
和物）もしくは代謝上不安定なエステルを提供する： 上記式中 Ｒ１は水素原子又はＣ1-6 アルキルもしくはＣ2-6 アル
ケニルから選択される基を表す；Ｒ２は水素原子又はＣ
1-6 アルキル、Ｃ3-7 シクロアルキル、Ｃ3-7 シクロア
ルキルＣ1-4 アルキル、Ｃ3-6 アルケニル、フルオロＣ
1-6 アルキル、フルオロＣ3-6 アルケニル、フェニル、
‐（ＣＨ２）ｋＣＯＲ５もしくは‐（ＣＨ２）ｋＳＯ２
Ｒ５から選択される基を表す；Ｒ３は水素原子又は場合
によりヒドロキシもしくはＣ1-6 アルコキシ基で置換さ
れたＣ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、フルオロＣ
1-6 アルキル、‐（ＣＨ２）ｍＲ６、‐（ＣＨ２）ｎＣ
ＯＲ７もしくは‐（ＣＨ２）ｐＮＲ８ＣＯＲ９から選択
される基を表す；Ｒ４は‐ＣＯ２Ｈ、‐ＮＨＳＯ２ＣＦ
３又はＣ結合テトラゾリル基から選択される基を表す；
Ｒ５はＣ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ1-6 アル
コキシ又は基‐ＮＲ10Ｒ11から選択される基を表す；Ｒ
６はフェノキシ又はベンジルオキシ基を表す；Ｒ７は水
素原子又はヒドロキシ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコ
キシ、フェニル、フェノキシもしくは基‐ＮＲ10Ｒ11か
ら選択される基を表す；Ｒ８は水素原子又はＣ1-6 アル
キル基を表す；Ｒ９は水素原子又はＣ1-6 アルキル、Ｃ
1-6 アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシもし
くは基‐ＮＲ10Ｒ11から選択される基を表す；Ｒ10及び
Ｒ11は同一でも又は異っていてもよく、各々独立して水
素原子又はＣ1-4 アルキル基を表すか、あるいは‐ＮＲ
10Ｒ11は５もしくは６環員を有しかつ場合により環内に
１つの酸素原子を含んでいてもよい飽和ヘテロシクロ環
を形成している；ｋは０又は１〜４の整数、好ましくは
０、１又は２、特に０又は１を表す；ｍは１〜４の整
数、好ましくは１又は２、特に１を表す；ｎは０又は１
〜４の整数、好ましくは０、１又は２、特に０又は１を
表す；及びｐは１〜４の整数、好ましくは１又は２を表
す。
【０００２】一般式(I) の化合物が光学活性である場
合、上記式(I) はすべてのエナンチオマー、ジアステレ
オマー及びラセミ体を含めたその混合物を包含した意味
である。本発明の化合物が１又は２の二重結合を含む場
合には、これらはシス又はトランス配置で存在してい
る。更にこのような幾何異性体が存在する場合、式(I)
はその混合物を含めた意味である。本発明はその範囲内
に一般式(I) の化合物の溶媒和物、特に水和物も包含し
ている。
【０００３】前記定義内において、基又は基の一部とし
て“アルキル”又は“アルコキシ”という用語は基が直
鎖又は分岐鎖であることを意味する。基又は基の一部と
して“アルケニル”という用語は、基が直鎖又は分岐鎖
であってかつ少なくとも１つの炭素‐炭素二重結合を含
むことを意味する。基又は基の一部として用語“シクロ
アルキル”とは、例えばシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基である。“フ
ルオロＣ1-6 アルキル”又は“フルオロＣ3-6 アルケニ
ル”という用語は、１以上の水素原子がフッ素原子で置
換されたアルキル又はアルケニル基、例えば‐ＣＨ２Ｃ
Ｆ３又は‐ＣＨ＝ＣＨＣＦ３を意味する。前記定義内に
おいて‐ＮＲ10Ｒ11が飽和ヘテロシクロ環を表す場合に
は、これは５又は６環員を含むが、その１つは酸素原子
であってもよい。適切なヘテロシクロ基はピロリジノ、
ピペリジノ又はモルホリノ基である。
【０００４】一般式(I) の化合物の好ましい種類は、基
Ｒ１がＣ1-5 アルキル（例えば、エチル、ｎ‐プロピル
又はｎ‐ブチル）、特にＣ3-5 アルキル又はＣ3-5 アル
ケニル基である場合である。Ｒ１がｎ‐ブチル、ｎ‐プ
ロピル、ブテ‐１‐エニル又プロペ‐１‐エニル基であ
る化合物が特に好ましい。一般式(I) の化合物のもう１
つの好ましい種類は、基Ｒ２がフルオロＣ1-6 アルキル
基又は（ＣＨ２）ｋＳＯ２Ｒ５である場合である。Ｒ２
がフルオロＣ1-3アルキル基、特に‐ＣＨ２ＣＦ３を表
すか又はＲ５が基‐ＮＲ10Ｒ11（Ｒ10及びＲ11は各々Ｃ
1-4 アルキル基を表す）、特にＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２を
表す化合物が特に好ましい。一般式(I) の化合物の他の
好ましい種類は、基Ｒ２がＣ1-6 アルキル、好ましくは
Ｃ1-5 アルキル、特にエチル、イソプロピル又はイソブ
チル；Ｃ3-7 シクロアルキル、好ましくはＣ3-5 シクロ
アルキル、特にシクロブチル；Ｃ3-7 シクロアルキルＣ
1-4 アルキル、好ましくはＣ3-5 シクロアルキルＣ1-4
アルキル、特にシクロプロピルメチル；又はフェニルか
ら選択される基である場合である。一般式(I) の化合物
のもう１つの好ましい種類は、基Ｒ２が基Ｒ３に隣接し
ている場合である。一般式(I) の化合物の更にもう１つ
の好ましい種類は、Ｒ３が水素原子又は場合によりヒド
ロキシもしくはＣ1-3 アルコキシ（特にメトキシ）で置
換されたＣ1-6 アルキル、好ましくはＣ1-3 アルキル；
‐（ＣＨ２）ｍＲ６、特にＲ６がベンジルオキシ基であ
りかつｍが１もしくは２である場合；又は‐（ＣＨ２）
ｎＣＯＲ７、特にＲ７が水素、ヒドロキシもしくはＣ
1-3 アルコキシ、特にメトキシを表しかつｎが０、１も
しくは２、特に０もしくは１である場合から選択される
基から選択される場合である。特に、Ｒ３は水素原子又
はメチル、エチル、プロピル、ブチル、‐ＣＨ２ＯＨ、
‐ＣＨＯ、‐ＣＨ２ＯＣＨ３又は‐ＣＯ２Ｈから選択さ
れる基を表す。一般式(I) の化合物のもう１つの好まし
い種類は、Ｒ３が基‐（ＣＨ２）ｐＮＲ８ＣＯＲ９、特
にＲ８が水素又はＣ1-3 アルキル基を表しかつＲ９が水
素、Ｃ1-3 アルキル又はＣ1-3 アルコキシ基を表す場合
である。好ましくは、一般式(I) の化合物において、Ｒ
４は基‐ＣＯ２Ｈ又はＣ結合テトラゾリル基である。
【０００５】特に好ましい化合物は：４´‐〔〔３‐ブ
チル‐５‐（メトキシメチル）‐１‐（２，２，２‐ト
リフルオロエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メ
チル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐カルボン酸；４
´‐〔〔５‐ブチル‐３‐（メトキシメチル）‐１‐
（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐１Ｈ‐ピラゾー
ル‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２
‐カルボン酸；５‐〔４´‐〔〔３‐ブチル‐５‐（メ
トキシメチル）‐１‐（２，２，２‐トリフルオロエチ
ル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１
´‐ビフェニル〕‐２‐イル〕‐１Ｈ‐テトラゾール；
５‐〔４´‐〔〔５‐ブチル‐３‐（メトキシメチル）
‐１‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐１Ｈ‐ピ
ラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニ
ル〕‐２‐イル〕‐１Ｈ‐テトラゾール；４´‐〔〔５
‐ブチル‐１‐〔（ジメチルアミノ）スルホニル〕‐３
‐（メトキシメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕
メチル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐カルボン酸；
４´‐〔〔３‐ブチル‐１‐〔（ジメチルアミノ）スル
ホニル〕‐５‐（メトキシメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール
‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐
カルボン酸；５‐〔４´‐〔〔３‐ブチル‐１‐〔（ジ
メチルアミノ）スルホニル〕‐５‐（メトキシメチル）
‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐
ビフェニル〕‐２‐イル〕‐１Ｈ‐テトラゾール；５‐
〔４´‐〔〔５‐ブチル‐１‐〔（ジメチルアミノ）ス
ルホニル〕‐３‐（メトキシメチル）‐１Ｈ‐ピラゾー
ル‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２
‐イル〕‐１Ｈ‐テトラゾール；並びにそれらの生理学
上許容される塩、溶媒和物及び代謝上不安定なエステル
である。
【０００６】更に本発明の特に好ましい化合物として
は：３‐ブチル‐１‐エチル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐
テトラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐
４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐メタノー
ル；３‐ブチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐４‐
〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１
´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾ
ール‐５‐メタノール；３‐ブチル‐１‐（２‐メチル
プロピル）‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５
‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチ
ル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐メタノール；３‐ブチル
‐１‐（２‐シクロプロピルメチル）‐４‐〔〔２´‐
（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェ
ニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐
メタノール；３‐ブチル‐１‐シクロブチル‐４‐
〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１
´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾ
ール‐５‐メタノール；１，３‐ジブチル‐４‐〔〔２
´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビ
フェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐
５‐メタノール；１‐エチル‐３‐プロピル‐４‐
〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１
´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾ
ール‐５‐メタノール；１‐（１‐メチルエチル）‐３
‐プロピル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５
‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチ
ル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐メタノール；３‐ブチル
‐１‐（１‐メチルエチル）‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐
テトラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐
４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボキ
サルデヒド；３‐ブチル‐１‐（２‐メチルプロピル）
‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）
〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ
‐ピラゾール‐５‐カルボキサルデヒド；３‐ブチル‐
１‐（２‐シクロプロピルメチル）‐４‐〔〔２´‐
（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェ
ニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐
カルボキサルデヒド；３‐ブチル‐１‐シクロブチル‐
４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）
〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ
‐ピラゾール‐５‐カルボキサルデヒド；１，３‐ジブ
チル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イ
ル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐
１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボキサルデヒド；１‐（１
‐メチルエチル）‐３‐プロピル‐４‐〔〔２´‐（１
Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニ
ル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カ
ルボキサルデヒド；３‐ブチル‐１‐（１‐メチルエチ
ル）‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イ
ル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐
１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボン酸；３‐ブチル‐１‐
（２‐メチルプロピル）‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テト
ラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐
イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボン酸；
３‐ブチル‐１‐シクロブチル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ
‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕
‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボ
ン酸；３‐ブチル‐４‐〔（２´‐カルボキシ〔１，１
´‐ビフェニル〕‐４‐イル）メチル〕‐１‐エチル‐
１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボン酸；３‐ブチル‐１‐
プロピル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐
イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチル〕
‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐メタノール；１‐エチル‐３
‐プロピル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５
‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチ
ル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボキサルデヒド；１
‐エチル‐３‐プロピル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テト
ラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐
イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボン酸；
１‐（１‐メチルエチル）‐３‐プロピル‐４‐〔〔２
´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビ
フェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐
５‐カルボン酸；１，３‐ジブチル‐４‐〔〔２´‐
（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェ
ニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐
カルボン酸；３‐ブチル‐４‐〔〔２´‐カルボキシ
〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１‐
（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボ
ン酸；３‐ブチル‐１‐エチル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ
‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕
‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボ
キサルデヒド；３‐ブチル‐１‐プロピル‐４‐〔〔２
´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビ
フェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐
５‐カルボキサルデヒド；１‐（２‐メチルプロピル）
‐３‐プロピル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾール
‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メ
チル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボン酸；３‐ブチ
ル‐１‐プロピル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾー
ル‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕
メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボン酸；３‐ブ
チル‐１‐エチル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾー
ル‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕
メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボン酸；３‐ブ
チル‐１‐（２‐シクロプロピルメチル）‐４‐〔〔２
´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビ
フェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐
５‐カルボン酸；３‐ブチル‐１‐エチル‐４‐〔〔２
´‐〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕
〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ
‐ピラゾール‐５‐カルボン酸；１‐エチル‐３‐プロ
ピル‐４‐〔〔２´‐〔〔（トリフルオロメチル）スル
ホニル〕アミノ〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イ
ル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボン酸；５
‐〔４´‐〔〔３‐ブチル‐１‐エチル‐５‐（メトキ
シメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕
〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐イル〕‐１Ｈ‐テトラ
ゾール；並びにそれらの生理学上許容される塩、溶媒和
物及び代謝上不安定なエステルがある。
【０００７】本発明の第一面によれば：Ｒ１はＣ1-6 ア
ルキル基を表す；Ｒ２は水素原子又はＣ1-6 アルキル、
Ｃ3-7 シクロアルキル、Ｃ3-7 シクロアルキルＣ1-4 ア
ルキル、フルオロＣ1-6 アルキル、フェニル、‐（ＣＨ
２）ｋＣＯＲ５もしくは‐（ＣＨ２）ｋＳＯ２Ｒ５から
選択される基を表す；Ｒ３はヒドロキシもしくはＣ1-6
アルコキシ基で置換されたＣ1-6 アルキル、‐（Ｃ
Ｈ２）ｍＲ６又は‐（ＣＨ２）ｎＣＯＲ７から選択され
る基を表す；Ｒ４は‐ＣＯ２Ｈ、‐ＮＨＳＯ２ＣＦ３又
はＣ結合テトラゾリル基から選択される基を表す；Ｒ５
は基‐ＮＲ10Ｒ11を表す；Ｒ６はベンジルオキシ基を表
す；Ｒ７は水素原子又はヒドロキシ基を表す；Ｒ10及び
Ｒ11は各々独立して水素原子又はＣ1-4 アルキル基を表
す；ｋは０又は１〜４の整数を表す；ｍは１〜４の整数
を表す；及びｎは０又は１〜４の整数を表す、前記一般
式(I) の化合物又はその生理学上許容される塩、溶媒和
物もしくは代謝上不安定なエステルも提供される。
【０００８】式(I) の化合物の生理学上許容される酸付
加塩は無機又は有機酸から誘導される。このような塩の
例としては塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、
安息香酸塩、メタンスルホン酸塩又はトリフルオロ酢酸
塩がある。本化合物は適切な塩基と塩を形成していても
よい。このような塩の例はアルカリ金属（例えば、ナト
リウム又はカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カ
ルシウム又はマグネシウム）、アンモニウム及び置換ア
ンモニウム（例えば、ジメチルアンモニウム、トリエチ
ルアンモニウム、２‐ヒドロキシエチルジメチルアンモ
ニウム、ピペラジニウム、Ｎ，Ｎ‐ジメチルピペラジニ
ウム、テトラアルキルアンモニウム、ピペリジニウム、
エチレンジアンモニウム及びコリン）である。医薬用途
の場合、上記塩は生理学上許容されるものであるが、但
し他の塩であっても例えば式(I) の化合物及びその生理
学上許容される塩の製造に際して有用性を有することは
明らかであろう。
【０００９】一般式(I) の化合物はインビボで（例え
ば、酵素攻撃で）一般式(I) の親化合物を遊離する化合
物の形に化学的に修正してよいことも更に明らかであろ
う。このようなプロドラッグは、例えば生理学上許容さ
れる代謝上不安定なエステル誘導体である。これらは、
例えば分子内に存在する他の反応基の前保護下で一般式
(I) の親化合物中におけるカルボン酸基のいずれかのエ
ステル化で形成される。このようなエステルの例として
は、低級アルキルエステル（例えば、メチル又はエチル
エステル）、アルケニルエステル（例えば、ビニル又は
アルキルエステル）、アルキニルエステル（例えば、エ
チニル又はプロピニルエステル）、アルコキシアルキル
エステル（例えば、メトキシメチル又は２‐メトキシエ
チルエステル）、アルキルチオアルキルエステル（例え
ば、メチルチオメチルエステル）、ハロアルキルエステ
ル（例えば、２‐ヨードエチル又は２，２，２‐トリク
ロロメチルエステル）、アルカノイルオキシアルキルエ
ステル（例えば、アセトキシメチル、１‐アセトキシエ
チル又はピバロイルオキシメチルエステル）、アルコキ
シカルボニルオキシアルキルエステル（例えば、１‐エ
トキシカルボニルオキシエチル又は１‐メトキシカルボ
ニルオキシエチルエステル）、アロイルオキシアルキル
エステル（例えば、ベンゾイルオキシメチル又は１‐ベ
ンゾイルオキシエチルエステル）、置換又は非置換アラ
ルキルエステル（例えば、ベンジル又は４‐アミドベン
ジルエステル）、置換又は非置換アミノエチルエステル
（例えば、アミノアルキル又は２‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルア
ミノエチルエステル）又はヒドロキシアルキルエステル
（例えば、２‐ヒドロキシエチル又は２，３‐ジヒドロ
キシプロピルエステル）がある。上記エステル誘導体に
加えて、本発明はその範囲内に他の生理学上許容される
相当物、即ち代謝上不安定なエステルのようにインビボ
で一般式(I) の親化合物に変換される生理学上許容され
る化合物の形の一般式(I) の化合物も含む。
【００１０】本発明の第二面によれば、我々は治療用に
一般式(I) の化合物又はその生理学上許容される塩、溶
媒和物もしくは代謝上不安定なエステルを提供する。特
に、本発明の化合物は高血圧の治療又は予防に用いても
よい。それらは痴呆（例えば、アルツハイマー症）のよ
うな知覚障害並びに腎不全、高アルドステロン血症、心
不全、うっ血性心不全、後心筋梗塞、脳血管障害、緑内
障及び細胞内ホメオスタシスの障害のような他の疾患の
治療にも可能性として有用である。本発明の他の面によ
れば、我々は前記疾患、特に高血圧の治療用に一般式
(I)の化合物又はその生理学上許容される塩、溶媒和物
もしくは代謝上不安定なエステルを提供する。
【００１１】本発明のもう１つの面によれば、我々は前
記疾患、特に高血圧治療用の治療剤の製造のために一般
式(I) の化合物又はその生理学上許容される塩、溶媒和
物もしくは代謝上不安定なエステルを提供する。本発明
の別の面によれば、我々は前記疾患、特に高血圧の治療
方法を提供するが、その方法ではかかる治療の必要な患
者に一般式(I) の化合物又はその生理学上許容される
塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステルの有効量
を投与する。
【００１２】一般式(I) の化合物又はその生理学上許容
される塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステルが
１種以上の他の治療剤、例えば利尿剤及び／又はβ‐ブ
ロッカー、カルシウムチャンネルブロッカーもしくはＡ
ＣＥ阻害剤のような異なる降圧剤と共に有利に用いうる
ことは明らかであろう。このような併用療法は本発明の
もう１面を構成することが理解されるべきである。ここ
で治療に関する言及は、確立された症状の治療及び緩解
のみならず予防に及ぶことも更に明らかであろう。
【００１３】一般式(I) の化合物は化合物そのままとし
て投与することも可能であるが、医薬処方剤として活性
成分を供することが好ましい。一般式(I) の化合物並び
にそれらの生理学上許容される塩、溶媒和物及び代謝上
不安定なエステルはいかなる常法で投与用に処方しても
よく、本発明はその範囲内に人又は獣医学用に適合され
た少なくとも１種の一般式(I) の化合物又はその生理学
上許容される塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエス
テルを含んだ医薬組成物も包含する。このような組成物
は１種以上の生理学上許容されるキャリア又は賦形剤と
共に常法に従い使用に供してもよい。キャリアは処方剤
の他の成分と適合しかつその受容者にとって有害でない
という意味で“許容しうる”ものでなければならない。
このため、本発明の化合物は経口、経口腔、非経口もし
くは経直腸投与用に処方しても又は吸入もしくは通気投
与に適した形に処方してもよい。経口投与が好ましい。
【００１４】経口投与用の錠剤及びカプセルは、結合
剤、例えばデンプン又はポリビニルピロリドンの粘滑
物；フィラー、例えばラクトース、微結晶セルロース又
はメイズデンプン；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネ
シウム又はステアリン酸；崩壊剤、例えばポテトデンプ
ン、クロスカルメロースナトリウム又はデンプングリコ
ール酸ナトリウム；保湿剤、例えばラウリル硫酸ナトリ
ウムのような慣用的賦形剤を含有していてもよい。錠剤
は当業界で周知の方法に従いコートしてもよい。経口液
体製剤は例えば水性もしくは油性懸濁液、溶液、乳濁
液、シロップ又はエリキシルの形であってもよく、ある
いは使用前に水又は他の適切なビヒクルで調製される乾
燥製品として供してもよい。このような液体製剤は懸濁
化剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロー
ス、グルコース／糖シロップ又はカルボキシメチルセル
ロース；乳化剤、例えばモノオレイン酸ソルビタン；非
水性ビヒクル（食用油も含む）、例えばプロピレングリ
コール又はエチルアルコール；保存剤、例えばｐ‐ヒド
ロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸
のような慣用的添加剤も含有してよい。本化合物又はそ
れらの塩もしくはエステルは、例えばカカオ脂又は他の
グリセリドのような慣用的坐薬基剤を含有した坐剤とし
て処方してもよい。経口腔投与用の組成物は常法で処方
される錠剤又はロゼンジの形をとることができる。錠剤
及びカプセルの双方は、それらが何時間にもわたり本発
明の化合物の制御された持続的放出をなしうるように徐
放性処方剤の形で製造してもよいことは明らかであろ
う。
【００１５】一般式(I) の化合物並びにそれらの生理学
上許容される塩、溶媒和物及び代謝上不安定なエステル
はボーラス注射又は持続注入による非経口投与用に処方
してもよく、添加保存剤と共にアンプル又は多用量容器
内で単位投薬形として供してもよい。本組成物は油性又
は水性ビヒクル中で懸濁液、溶液又は乳濁液のような形
をとってもよく、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤の
ような処方剤を含有してもよい。一方、活性成分は使用
前に適切なビヒクル、例えば無菌無発熱物質水と調製さ
れる粉末形であってもよい。
【００１６】吸入投与の場合、本発明の化合物は適切な
噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロ
フルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン又は他
の適切なガスの使用下において加圧パック又はネブライ
ザーからエアゾールスプレーの形でうまく供給される。
加圧エアゾールの場合には、投薬単位は計測量を供給す
るようバルブを設けることで決定してもよい。一方、吸
入又は吹送投与の場合、本発明の化合物は乾燥粉末組成
物、例えば本化合物とラクトース又はデンプンのような
適切な粉末基剤との粉末ミックスの形をとってもよい。
粉末組成物は、例えばゼラチンのようなカプセルもしく
はカートリッジ又は粉末が吸入器又は吹送器の補助で投
与されるブリスターパックの単位投薬形で供給すること
ができる。本発明の医薬処方剤は、抗菌剤のような他の
活性成分又は保存剤も含有してよい。
【００１７】治療用に必要な一般式(I) の化合物の量は
選択される具体的化合物のみならず投与経路、治療され
る症状の性質及び患者の年齢、症状によっても変動し、
究極的には担当医又は獣医の裁量に任されることは明ら
かであろう。しかしながら、一般に本組成物が投薬単位
からなる場合には、各単位は好ましくは０．１〜５００
mgを含有し、有利には本化合物は活性化合物１〜４００
mgで経口投与される。成人治療に用いられる一日量は好
ましくは０．１mg〜２ｇ、最も好ましくは１mg〜１ｇで
あって、一日１〜４回投与される。
【００１８】本発明の化合物は下記のようないくつかの
プロセスで製造されるが、その場合における様々な基は
他に指摘のないかぎり一般式(I) に関して定義されたと
おりである。必要であれば、下記プロセスにおける反応
性又は不安定基が例えば後記のプロセス（Ｃ）で記載さ
れる基の１つを用いて常法に従い保護されることは、当
業者にとって明らかであろう。
【００１９】このため、本発明のもう１面によれば、我
々は一般式(I) の化合物を製造する上でプロセス（Ａ）
を提供するが、その場合において下記一般式(II)の化合
物：
【化１８】 （上記式中Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は一般式(I) の場合と同
義である）を下記式(III) のヒドラジン： Ｒ２ＮＨＮＨ２ (III) （上記式中Ｒ２は一般式(I) の場合と同義である）で処
理し、しかる後後記のように存在する保護基を除去す
る。反応は好ましくは水性アルコール、例えばエタノー
ル、エーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジオ
キサン、置換アミド、例えばジメチルホルムアミド、ア
セトニトリル又は水のような溶媒中０℃以上還流以下の
温度、好ましくは室温で行われる。
【００２０】式(II)の中間体ジケトン類は新規化合物で
あって、本発明のもう１つの面を構成する。
【００２１】もう１つの一般的プロセス（Ｂ）におい
て、一般式(I) の化合物は一般式(I)の他の化合物の相
互変換で得られる。このため例えばＲ２が水素原子を表
す場合には、このような化合物は各々Ｌ‐（ＣＨ２）ｋ
ＣＯＲ５又はＬ‐（ＣＨ２）ｋＳＯ２Ｒ５（Ｌは脱離
基、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素のようなハロゲン
原子又はメタンスルホニルオキシもしくはｐ‐トルエン
スルホニルオキシのようなヒドロカルビルスルホニルオ
キシ基を表す）との反応によりＲ２が基‐（ＣＨ２）ｋ
ＣＯＲ５又は‐（ＣＨ２）ｋＳＯ２Ｒ５を表す一般式
(I) の化合物に変換される。反応は置換アミド、例えば
ジメチルホルムアミド又はエーテル、例えばテトラヒド
ロフランのような適切な溶媒中水素化ナトリウム又はナ
トリウムアミドのような塩基の存在下で０℃以上還流以
下の温度、好ましくは室温において好都合に行われる。
【００２２】プロセス（Ｂ）の別の例において、Ｒ２が
水素原子である一般式(I) の化合物は対応アルキル化
剤、例えばヨウ化アルキルのようなハロゲン化アルキル
との反応でＲ２がＣ1-6 アルキル、Ｃ3-7 シクロアルキ
ルもしくはＣ3-7 シクロアルキルＣ1-4 アルキル基又は
‐（ＣＨ２）ｋＣＯＲ５もしくは‐（ＣＨ２）ｋＳＯ２
Ｒ５（ｋは１〜４である）を表す一般式(I) の化合物に
変換してもよい。反応は置換アミド、例えばジメチルホ
ルムアミド又はエーテル、例えばテトラヒドロフランの
ような適切な溶媒中炭酸カリウム又は水素化ナトリウム
のような塩基の存在下で０℃以上還流以下の温度、好ま
しくは室温において好都合に行われる。一般式(I) の化
合物における他の置換基も一般式(I) の別の化合物を製
造するため当業界で周知の技術により修正してよいこと
は明らかであろう。
【００２３】もう１つの一般的プロセス（Ｃ）におい
て、下記一般式(I) の化合物は下記一般式(Ia)の保護中
間体：
【化１９】 （上記式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は一般式(I) の場
合と同義であるが、但し少なくとも１つの反応基は保護
基でブロックされている）の脱保護により得られる。保
護基は、例えばTheodora Greene,"Protective Groups i
n Organic Synthesis"(John Wiley and Sons Inc.,198
1) で記載されるようにいかなる慣用的保護基であって
もよい。カルボキシル保護基の例としては、メチルもし
くはｔ‐ブチルのようなＣ1-6 アルキル又はベンジルの
ようなＣ7-10アラルキルがある。Ｒ４がテトラゾリル基
である場合、これは例えばトリチル基‐Ｃ（フェニル）
３又はｐ‐ニトロベンジルもしくは１‐エトキシエチル
基で保護してよい。
【００２４】一般式(I) の化合物を得るための脱保護
は、慣用的技術を用いて行われる。このため例えば、ア
ラルキル基はアルコール、例えばエタノールのような適
切な有機溶媒中で炭のような支持体上におけるパラジウ
ム又はその酸化物のような貴金属触媒の存在下好都合に
は室温及び圧力下における水素添加分解により開裂され
る。アルキル基のようなカルボキシル保護基は、適切な
溶媒（例えば、メタノール又はエタノールのような水性
アルコール）中還流以下のいずれか適切な温度でアルカ
リ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化
カリウム）のような塩基を用いて加水分解により開裂さ
れる。トリチル基で保護されている場合のテトラゾリル
基の脱保護は、メタノール、エタノール、テトラヒドロ
フラン又はそれらの混合液のような適切な溶媒中トリフ
ルオロ酢酸、ｄｌ‐１０‐ショウノウスルホン酸のよう
なスルホン酸又は塩酸のような鉱酸を用いて好都合には
室温以上還流温度以下で酸加水分解により行われる。一
方、可能であれば、テトラゾリル基の脱保護は前記のよ
うな接触還元で行ってもよい。
【００２５】もう１つの一般的プロセス（Ｄ）におい
て、置換基Ｒ４がＣ結合テトラゾリル基を表す一般式
(I) の化合物は、下記一般式(IV)の化合物：
【化２０】 （上記式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は一般式(I) の場合と同
義である）から、ナトリウムアジド、アンモニウムアジ
ド（好ましくは、ナトリウムアジド及び塩化アンモニウ
ムからその場で製造される）、トリアルキル（例えば、
トリエチル）アンモニウムアジド〔好ましくは、ナトリ
ウムアジド及びトリアルキルアミン（例えば、トリエチ
ルアミン）からその場で製造される〕、トリアルキルシ
リルアジド（例えば、トリメチルシリルアジド）又はア
ルキルアジド、例えばトリブチルスズアジドのような適
切なアジドとの反応によって製造してもよい。反応は好
都合にはキシレン、エーテル、例えばジメトキシエタン
もしくはテトラヒドロフラン又は置換アミド、例えばジ
メチルホルムアミドのような溶媒中溶媒の還流温度のよ
うな高温で１〜１０日間行われる。アジドがトリブチル
スズアジドである場合、反応は好都合には溶媒の非存在
下室温〜１８０℃の温度で行われる。このような反応で
はトリブチルスズ基で保護されたテトラゾリル基を残す
が、これは水性酸又は塩基を用いて容易に除去すること
ができる。水性塩基がこの脱保護を行うために用いられ
る場合、化合物はテトラゾールを遊離させるため水性酸
で処理してもよい。
【００２６】一般式(IV)の化合物は、ここで記載された
場合と同様のプロセスで式(XV)の化合物から開始して製
造される。一般式(IV)の中間化合物は新規化合物であっ
て、本発明のもう１つの面を形成する。
【００２７】もう１つの一般的プロセス（Ｅ）におい
て、置換基Ｒ４が‐ＮＨＳＯ２ＣＦ３を表す一般式(I)
の化合物は、下記一般式(V) の化合物：
【化２１】 （上記式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は一般式(I) の場合と同
義である）から、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロ
メタン又はクロロホルムのような適切な溶媒中でトリフ
ルオロメタンスルホン酸無水物又はトリフルオロメチル
スルホニルクロリドとの反応により製造してもよい。一
般式(V) の化合物は、ここで記載された場合と同様のプ
ロセスで式(XVI) の化合物又はそのニトロ前駆体から開
始して製造される。一方、一般式(V) の化合物は、カル
バメートを形成させるためトリエチルアミンのような塩
基の存在下アルコール（例えば、 tert-ブタノール）の
ような溶媒中で例えばジフェニルホスホリルアジドを用
いるＲ４が‐ＣＯ２Ｈ（但し、これは分子内で唯一のカ
ルボキシル基である）を表す式(I) の化合物のクルチウ
ス転位、しかる後常法に従い、例えばエタノールのよう
な溶媒中で塩酸を用いた酸加水分解によるアミンの脱保
護により製造してもよい。一般式(V) の中間化合物及び
それらの酸付加塩は新規化合物であって、本発明のもう
１つの面を形成する。
【００２８】もう１つの一般的プロセス（Ｆ）におい
て、一般式(I) の化合物は下記式(VI)の化合物を下記式
(VII) の化合物で処理することにより製造してもよい：
【化２２】 （上記式中Ｒ12及びＲ13のうち一方はハロゲン原子、例
えば臭素又はヨウ素を表し、他方は‐Ｂ（ＯＨ）２又は
そのエステルを表す；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は一般
式(I) の場合と同義である）。反応はエーテル（例え
ば、１，２‐ジメトキシエタン又はテトラヒドロフラ
ン）又は芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン）のような
適切な溶媒中テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）のような遷移金属触媒の存在下で行われ
る。反応は炭酸アルカリ又はアルカリ土類金属（例え
ば、炭酸ナトリウム）のような塩基の存在下還流以下の
適切な温度で行われることが好ましい。式(VI)の中間化
合物は新規化合物であって、本発明のもう１つの面を形
成する。
【００２９】もう１つの一般的プロセス（Ｇ）におい
て、Ｒ３が基‐（ＣＨ２）ｎＣＯＲ７（ｎは０である；
Ｒ７はＣ1-6 アルコキシである）一般式(I) の化合物
は、下記式(VIII)のビフェニル化合物：
【化２３】 （上記式中Ｒ４は一般式(I) の場合と同義である；Ｌは
前記のような脱離基である）を下記式(IX)の化合物：
【化２４】 （上記式中Ｒ１及びＲ２は一般式(I) の場合と同義であ
る；Ｒ7aはＣ1-6 アルコキシ基である）と反応させるこ
とで製造してもよい。反応はエーテル、例えばテトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタン又はジエチルエーテルの
ような適切な溶媒中−１００℃〜室温の温度で行われる
ことが都合よい。
【００３０】前記プロセス（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、
（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）及び（Ｇ）において、一般式
(I) の化合物は塩の形で、好都合には生理学上許容され
る塩の形で得てもよい。所望であれば、このような塩は
常法を用いて対応する遊離酸又は遊離塩基に変換しても
よい。一般式(I) の化合物の生理学上許容される塩は、
アセトニトリル、アセトン、クロロホルム、酢酸エチル
又はアルコール、例えばメタノール、エタノール又はイ
ソプロパノールのような適切な溶媒の存在下で一般式
(I) の化合物を適切な酸又は塩基と反応させることによ
り製造される。生理学上許容される塩は、常法に従い一
般式(I) の化合物の他の生理学上許容される塩を含めた
他の塩から製造してもよい。
【００３１】一般式(II)の中間化合物は、下記式(X) の
化合物：
【化２５】 （上記式中Ｒ１及びＲ３は一般式(I) の場合と同義であ
る）から、下記式(XI)の化合物：
【化２６】 （上記式中Ｒ４は一般式(I) の場合と同義である；Ｌは
脱離基、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素のようなハロ
ゲン原子又はメタンスルホニルオキシもしくはｐ‐トル
エンスルホニルオキシのようなヒドロカルビルスルホニ
ルオキシ基である）との縮合により製造される。反応は
例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム又はナトリウム
メトキシドの存在下において塩基性条件下で行われるこ
とが好ましい。反応はアセトニトリル、エーテル、例え
ばテトラヒドロフランもしくはジオキサン、ケトン、例
えばブタノンもしくはアセトン又は置換アミド、例えば
ジメチルホルムアミドのような溶媒中０℃以上溶媒の還
流温度以下の温度で行われることが好都合である。
【００３２】式(X) の化合物は、好ましくはナトリウム
アミド、水素化ナトリウム又はテトラ‐ｎ‐ブチルアン
モニウムフルオリドのような塩基の存在下で下記式(XI
I) の化合物： Ｒ１ＣＯＣＨ３ (XII) と下記式(XIII)の化合物： Ｒ３ＣＯ２ＣＨ３ (XIII) との反応により製造される。反応はエーテル、例えばテ
トラヒドロフランもしくはジオキサン又はハロゲン化炭
化水素、例えばジクロロメタンのような溶媒中０℃以上
溶媒の還流温度以下の温度で行われることが好都合であ
る。
【００３３】式(VIII)及び(XI)の化合物は、下記式(XI
V) の化合物：
【化２７】 から、式(XIV) のメチル基を基‐ＣＨ２Ｌ（Ｌは前記と
同義である）に変換するため当業界で周知の適切な試薬
を用いて製造される。このため例えば、Ｌがハロゲン原
子である場合、式(XIV) の化合物はＮ‐クロロアミド、
次亜塩素酸 tert-ブチル又はＮ‐ブロモスクシンイミド
を用いて式(XI)の化合物に変換できる。水素添加は光で
も触媒され、このため反応混合物は適切な人工光源によ
り好ましくはアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）
又は過酸化ジベンゾイルのようなラジカル開始剤の存在
下で照射することができる。反応はハロゲン化炭化水
素、例えば四塩化炭素のような溶媒中溶媒の還流温度の
ような高温で行うことが好都合である。Ｒ４がＣ結合テ
トラゾリル基を表す式(XIV) の化合物は、プロセス
（Ｄ）で記載された試薬及び条件を用いて下記式(XV)の
化合物：
【化２８】 から製造される。Ｒ４が基‐ＮＨＳＯ２ＣＨ３を表す式
(XIV) の化合物は、プロセス（Ｅ）で記載された試薬及
び条件を用いて下記式(XVI) の化合物：
【化２９】 から製造される。Ｒ４が‐ＣＯＯＨ又は‐ＮＨＳＯ２Ｃ
Ｆ３を表す式(XIV) の化合物並びに式(XV)及び(XVI) の
化合物は、炭酸ナトリウム又は水酸化タリウムのような
塩基存在下ジメトキシエタンのような溶媒中テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような
パラジウム（０）化合物の存在下で下記式(XVII)の化合
物：
【化３０】 （上記式中Ｚは臭素もしくはヨウ素原子又は基‐ＯＳＯ
２ＣＦ３を表す；Ｒ4aは‐ＣＯＯＨ、‐ＮＨＳＯ２ＣＦ
３、ニトリルもしくはアミノ基又は標準的方法でそれら
に変換可能な基を表す）と対応４‐メチルベンゼンホウ
酸誘導体との反応により製造される。反応は溶媒の還流
温度のような高温で行うことが好都合である。Ｒ12又は
Ｒ13が‐Ｂ（ＯＨ）２を表す式(VI)又は(VII) の化合物
は、対応ハライドから、低温でのリチウム化、しかる後
適切なホウ酸エステル（例えば、トリイソプロピルホウ
酸エステル）との反応、次いで水又は酸（例えば、塩
酸）での加水分解により製造される。一方、Ｒ12がHal
を表す式(VI)の化合物は、一般的プロセス（Ａ）の反応
条件下で下記式(XVIII) の化合物：
【化３１】 と式(III) の化合物との反応により製造される。
【００３４】式(XVIII) の化合物は、塩基性条件下で、
例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム又はナトリウム
メトキシドの存在下で下記式(XIX) の化合物：
【化３２】 （上記式中 Halは臭素又はヨウ素原子である；Ｌは脱離
基である）と式(X) の化合物との反応により製造され
る。反応はアセトニトリル、エーテル、例えばテトラヒ
ドロフラン、ケトン、例えばアセトン又は置換アミド、
例えばジメチルホルムアミドのような溶媒中０℃以上溶
媒の還流温度以下の温度で行われることが好都合であ
る。
【００３５】式(IX)の化合物は、下記式(XX)の化合物：
【化３３】 のリチウム化で製造される。反応はエーテル、例えばテ
トラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はジエチルエー
テルのような適切な溶媒中−１００℃〜室温の温度でア
ルキルリチウム化合物、例えば tert-ブチルリチウムを
用いて行われる。
【００３６】式(XX)の化合物は前記の標準的方法を用い
て下記式(XXI) の化合物：
【化３４】 のハロゲン化により製造される。式(XXI) の化合物は、
一般的プロセス（Ａ）の方法を用いてＲ３が‐（Ｃ
Ｈ２）ｎＣＯＲ７（ｎは０である；Ｒ７はＣ1-6 アルコ
キシである）を表す式(X) の化合物と式(III) の化合物
との反応により製造される。式(III) 、(VII) 、(VII
I)、(XII) 、(XIII)、(XVI) 及び(XVII)の中間体は公知
化合物であるか、あるいはここで記載された又は公知化
合物の製造に用いられる方法と同様の方法で製造され
る。
【００３７】〔実験例〕下記例により本発明を説明す
る。温度は０℃である。“乾燥”とは硫酸マグネシウム
を用いた乾燥に関する。薄層クロマトグラフィーはシリ
カ上で下記溶媒系の１つを用いて行われた：Ａ‐エーテ
ル：ヘキサン、Ｂ‐ジクロロメタン：エタノール：アン
モニア、Ｃ‐エーテル：石油エーテル（４０‐６０
℃）、Ｄ‐酢酸エチル：ヘキサン、Ｅ‐酢酸エチル：エ
タノール、Ｆ‐エーテル：酢酸、Ｇ‐エーテル：ヘキサ
ン：酢酸又はＨ‐酢酸エチル：酢酸。下記略記が用いら
れる：ＤＦＣ‐シリカゲル（メルク９３８５）ドライフ
ラッシュクロマトグラフィー；ＴＨＦ‐テトラヒドロフ
ラン；ＤＭＥ‐ジメトキシエタン；ＡＩＢＮ‐アゾビス
イソブチロニトリル；ＤＭＦ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルム
アミド；ＴＦＡ‐トリフルオロ酢酸。
【００３８】中間体１ １‐メトキシ‐２，４‐オクタンジオン ２‐ヘキサノン（９６．８ｇ）を乾燥エーテル（１Ｌ）
中ナトリウムアミド（３７．７ｇ）の攪拌懸濁液に窒素
下室温で１５分間かけて滴下した。混合物を１２分間攪
拌し、乾燥エーテル（１５０ml）中メトキシ酢酸メチル
（５０．３ｇ）の溶液を２０分間かけて滴下し、混合物
を還流下で２時間加熱した。混合物を冷却し、氷及び２
Ｎ塩酸（６００ml）に注ぎ、水層をエーテル（４×３０
０ml）で抽出した。有機層を８％炭酸水素ナトリウム溶
液及び塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、橙色液体
（１０２ｇ）を得た。ＤＦＣにより系Ａ（５：９５）で
溶出させる精製から、黄色液体（３６ｇ）を得た。ＴＬ
Ｃ系Ａ（５：９５）Ｒｆ０．１
【００３９】中間体２ ４´‐ブロモメチルビフェニル‐３‐カルボン酸１，１
‐ジメチルエチル （ａ）２‐ブロモ安息香酸１，１‐ジメチルエチル 乾燥エーテル（２０ml）中ｏ‐ブロモ安息香酸（１
ｇ）、Ｎ，Ｎ´‐ジシクロヘキシルカルボジイミド
（１．１２９ｇ）、ｔ‐ブタノール（４０５mg）及び４
‐ジメチルアミノピリジン（６１mg）の溶液を室温で１
８時間攪拌した。得られた沈澱物を濾去し、濾液を蒸発
させて無色固体物を得、これを石油エーテル（４０‐６
０℃）（２０ml）下で摩砕し、濾過した。濾液を蒸発さ
せ、淡黄色油状物（０．９９４ｇ）を得た。 b.p.80-84
℃／0.35mmHg （ｂ）４´‐メチルビフェニル‐２‐カルボン酸１，１
‐ジメチルエチル ＤＭＥ（８０ml）中中間体２ａ（２．０ｇ）、４‐メチ
ルベンゼンホウ酸（１．１７ｇ）、テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６７mg）及び
炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ；２１ml）の混合物を還流下
で１８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル
（３×５０ml）及び炭酸ナトリウム（２Ｎ、１００ml）
で分配し、合わせた有機抽出液を塩水（２×１００ml）
で洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させて淡黄色油状物を
得、これをシリカゲル（メルク７７２９；４０ｇ）上短
絡カラムクロマトグラフィーにより精製した。系Ｃ
（１：４０）による溶出で無色の流動性油状物（１．８
８ｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ｃ（１：４０）Ｒｆ０．３ （ｃ）４´‐ブロモメチルビフェニル‐２‐カルボン酸
１，１‐ジメチルエチル 四塩化炭素（３０ml）中中間体２ｂ（１．８２５ｇ）、
Ｎ‐ブロモスクシンイミド（１．２１ｇ）及び過酸化ジ
ベンゾイル（１３０mg）の混合物を還流下で１８時間加
熱した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をエーテル（３×５
０ml）及び亜硫酸水素ナトリウム溶液（５０ml）で分配
した。合わせた有機抽出液を乾燥し、溶媒を蒸発させて
黄色油状物を得、これをシリカゲル（メルク７７２９；
６０ｇ）上短絡カラムクロマトグラフィーにより精製し
た。系Ｃ（１：５０）による溶出で無色結晶固体物
（１．１５ｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ｃ（１：５０）Ｒｆ０．２５
【００４０】中間体３ ２‐（４‐ブロモメチル（フェニル））‐２´‐（トリ
フェニルメチル）テトラゾール‐１‐イルベンゼン （ａ）２‐（４‐メチルフェニル）ベンゾニトリル ＤＭＥ（２Ｌ）中ｏ‐ブロモベンゾニトリル（４０ｇ）
及び４‐メチルベンゼンホウ酸（３３ｇ）の溶液にテト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（７．５８ｇ）しかる後炭酸ナトリウム（１Ｍ、５９２
ml）を加えた。混合物を激しく攪拌し、還流下で１８時
間加熱した。溶媒を減圧除去し、暗色残渣をエーテル
（８００ml）及び炭酸ナトリウム（１Ｍ、１００ml）で
分配し、水相をエーテル（３×４００ml）で抽出した。
合わせた有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して橙色油状物
を得、これを脱色剤として活性炭を用い系Ｃ（１：３）
から結晶化させて、白色固体物（３３．０ｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ａ（１：９）Ｒｆ０．３０ （ｂ）２‐（４‐メチルフェニル）‐１Ｈ‐テトラゾー
ル‐１‐イルベンゼン 中間体３ａ（７ｇ）及びトリブチルスズアジド（２４
ｇ）の混合物を１６０℃で加熱した。追加量の中間体３
ａを２時間後（４ｇ）及び更に１．５時間後（２ｇ）加
え、しかる後加熱を更に１．５時間続けた。冷却された
反応混合物をエーテル（２００ml）で希釈し、水酸化ナ
トリウム水溶液（２Ｍ、５０ml）で抽出した。水性混合
物を冷濃ＨＣｌ（５０ml）に注ぎ、白色固体物を濾過
し、風乾した。この固体物をトルエン（２００ml）から
結晶化させ、クリーム色微結晶として標題化合物（１
０．２ｇ）を得た。 ＴＬＣ（エーテル）Ｒｆ０．４０ （ｃ）２‐（４‐メチルフェニル）‐２´‐（トリフェ
ニルメチル）テトラゾール‐１‐イルベンゼン 乾燥ジクロロメタン（１００ml）中中間体３ｂ（１２．
２ｇ）の懸濁液にトリエチルアミン（１２．８ml）を加
えた。塩化トリチル（１４．６ｇ）しかる後Ｎ，Ｎ‐ジ
メチルアミノピリジン（２５１mg）を加え、得られた溶
液を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（２００
ml）及びジクロロメタン（２００ml）で分配した。分離
された有機相を水（２００ml）で洗浄し、乾燥し、減圧
濃縮し、クリーム色固体物として標題化合物（２１．２
ｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ａ（１：１）Ｒｆ０．５５ （ｄ）２‐（４‐ブロモメチル（フェニル））‐２´‐
（トリフェニルメチル）テトラゾール‐１‐イルベンゼ
ン 四塩化炭素（６００ml）中中間体３ｃ（２１．１ｇ）の
溶液にＮ‐ブロモスクシンイミド（８．３ｇ）を加え、
混合物をほぼ還流するまで加熱した。過酸化ジベンゾイ
ル（８５４mg）を加え、混合物を還流下で３．５時間加
熱した。更に過酸化ジベンゾイル（８００mg）を追加
し、反応混合物を還流下で更に６０時間加熱した。更に
Ｎ‐ブロモスクシンイミド（４．２ｇ）及び過酸化ジベ
ンゾイル（８５４mg）を追加し、混合物を２００Ｗラン
プ存在下で３時間加熱還流した。冷却混合物を濾過し、
濾液を水（２×１５０ml）で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮
し、クリーム色ガラス質固体物として標題化合物（２３
ｇ）を得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル１：１）Ｒｆ０．９
０
【００４１】中間体４ ４´‐〔２‐（メトキシアセチル）‐３‐オキソヘプタ
ニル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐カルボン酸１，
１‐ジメチルエチル 中間体１（１３．４ｇ）を窒素下で攪拌しながらアセト
ン（３９０ml）中中間体２（３０．０ｇ）及び無水炭酸
カリウム（１０．８ｇ）と共に還流下で６時間加熱し
た。溶媒を蒸発させ、残渣を水（３００ml）及びエーテ
ル（３×２００ml）で分配し、有機抽出液を塩水で洗浄
し、乾燥し、蒸発させ、橙色油状物を（３９．５ｇ）を
得た。ＤＦＣにより系Ａ（１：４）で溶出させる精製
で、淡黄色油状物として標題化合物（２５ｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ａ（１：３）Ｒｆ０．１
【００４２】中間体５ １‐メトキシ‐３‐〔〔２´‐〔２‐（トリフェニルメ
チル）‐２Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル〕〔１，１´‐
ビフェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐２，４‐オクタン
ジオン 水素化ナトリウム（油中８０％分散物、２００mg）を窒
素下室温で乾燥ＴＨＦ（２０ml）中中間体１（０．９６
ｇ）の攪拌溶液に加え、攪拌を室温で４０分間続けた。
ＴＨＦ（５ml）中中間体３（２．０８ｇ）の溶液を加
え、混合物を還流下で２２時間加熱した。混合物を水
（５０ml）に注ぎ、エーテル（３×４０ml）で抽出し、
有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、暗黄色油
状物（２．３８ｇ）を得た。ＤＦＣにより系Ａ（２０：
８０〜５０：５０）で溶出させる精製で、淡黄色油状物
として標題化合物（０．８ｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ａ（４０：６０）Ｒｆ０．２
【００４３】中間体６ ４´‐〔〔３‐ブチル‐５‐（メトキシメチル）‐１Ｈ
‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェ
ニル〕‐２‐カルボン酸１，１‐ジメチルエチル 中間体４（０．５ｇ）を窒素下室温で１６時間無水エタ
ノール（１５ml）中ヒドラジン水和物（８５％、０．０
８６ml）と共に攪拌した。溶媒を蒸発させて、無色油状
物（３７５mg）を得た。ＤＦＣにより系Ｂ（９８：２：
０．２）で溶出させて精製し、無色油状物（３２５mg）
を得た。ＴＬＣ系Ｃ（５０：５０）Ｒｆ０．２
【００４４】中間体７ （ａ）４´‐〔〔５‐ブチル‐３‐（メトキシメチル）
‐１‐フェニル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチ
ル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐カルボン酸１，１
‐ジメチルエチル；及び （ｂ）４´‐〔〔３‐ブチル‐５‐（メトキシメチル）
‐１‐フェニル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチ
ル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐カルボン酸１，１
‐ジメチルエチル 中間体４（１．０ｇ）を窒素下室温で１６時間エタノー
ル（無水、２０ml）中フェニルヒドラジン（０．２２４
ml）と共に攪拌し、還流下で２４時間加熱した。溶媒を
蒸発させて、橙色油状物（１．２２ｇ）を得た。ＤＦＣ
により系Ａ（１０：９０〜３０：７０）で溶出させて精
製し、以下を得た： （ａ）淡黄色油状物として中間体７ａ（２２９mg） ＴＬＣ系Ｃ（５０：５０）Ｒｆ０．４；及び （ｂ）淡黄色油状物として中間体７ｂ（２５６mg） ＴＬＣ系Ｃ（５０：５０）Ｒｆ０．７５
【００４５】中間体８ （ａ）４´‐〔〔３‐ブチル‐５‐（メトキシメチル）
‐１‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐１Ｈ‐ピ
ラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニ
ル〕‐２‐カルボン酸１，１‐ジメチルエチル；及び （ｂ）４´‐〔〔５‐ブチル‐３‐（メトキシメチル）
‐１‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐１Ｈ‐ピ
ラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニ
ル〕‐２‐カルボン酸１，１‐ジメチルエチル 中間体４（０．５ｇ）を窒素下室温で２４時間エタノー
ル（１０ml）中２，２，２‐トリフルオロエチルヒドラ
ジン（水中７０％、０．２０４ml）と共に攪拌した。溶
媒を蒸発させ、残渣（０．７ｇ）をＤＦＣにより系Ａ
（１０：９０〜５０：５０）で溶出させて精製し、以下
を得た： （ａ）淡黄色油状物として中間体８ａ（１８０mg） ＴＬＣ系Ａ（５０：５０）Ｒｆ０．５５；及び （ｂ）無色油状物として中間体８ｂ（２３９mg） ＴＬＣ系Ａ（５０：５０）Ｒｆ０．２５
【００４６】中間体９ ５‐〔４´‐〔〔３‐ブチル‐５‐（メトキシメチル）
‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐
ビフェニル〕‐２‐イル〕‐２‐（トリフェニルメチ
ル）‐２Ｈ‐テトラゾール 中間体５（１５０mg）を窒素下室温で３日間無水エタノ
ール（３ml）中ヒドラジン水和物（８０％ヒドラジン水
和物、０．０１８ml）と共に攪拌した。溶媒を蒸発さ
せ、残渣をＤＦＣによりエーテルで溶出させて精製し、
無色ゴム状物として標題化合物（７８mg）を得た： ＴＬＣ（エーテル）Ｒｆ０．２
【００４７】中間体１０ （ａ）５‐〔４´‐〔〔３‐ブチル‐５‐（メトキシメ
チル）‐１‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐１
Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフ
ェニル〕‐２‐イル〕‐２‐（トリフェニルメチル）‐
２Ｈ‐テトラゾール；及び （ｂ）５‐〔４´‐〔〔５‐ブチル‐３‐（メトキシメ
チル）‐１‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐１
Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフ
ェニル〕‐２‐イル〕‐２‐（トリフェニルメチル）‐
２Ｈ‐テトラゾール 中間体５（０．８０５ｇ）を室温で２１時間エタノール
中２，２，２‐トリフルオロエチルヒドラジン（水中７
０％溶液、０．３０４ml）と共に攪拌した。溶媒を蒸発
させ、残渣をＤＦＣにより系Ａ（１０：９０〜６０：４
０）で溶出させて精製し、以下を得た： （ａ）中間体１０ａ：ＴＬＣ系Ａ（５０：５０）Ｒｆ
０．３５；及び （ｂ）中間体１０ｂ：ＴＬＣ系Ａ（５０：５０）Ｒｆ
０．２
【００４８】中間体１１ （ａ）４´‐〔〔１‐（２‐アミノ‐２‐オキソエチ
ル）‐５‐ブチル‐３‐（メトキシメチル）‐１Ｈ‐ピ
ラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニ
ル〕‐２‐カルボン酸１，１´‐ジメチルエチル；及び （ｂ）４´‐〔〔１‐（２‐アミノ‐２‐オキソエチ
ル）‐３‐ブチル‐５‐（メトキシメチル）‐１Ｈ‐ピ
ラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニ
ル〕‐２‐カルボン酸１，１´‐ジメチルエチル 水素化ナトリウム（５２mg）を乾燥ＤＭＦ（５ml）中中
間体６（０．５ｇ）の攪拌溶液に加え、攪拌を窒素下室
温で１．５時間続けた。クロロアセトアミド（１２２m
g）を加え、攪拌を室温で３時間続けた。混合物を水
（３０ml）及び酢酸エチル（３×２０ml）で分配し、有
機抽出液を５０：５０塩水：水（３×３０ml）で洗浄
し、乾燥し、蒸発させて、淡黄色ゴム状物（６５８mg）
を得た。ＤＦＣにより系Ｄ（５０：５０）しかる後酢酸
エチル及び系Ｅ（９５：５）で溶出させて精製し、以下
を得た。 （ａ）無色油状物として中間体１１ａ（２９１mg） ＴＬＣ（酢酸エチル）Ｒｆ０．１５；及び （ｂ）淡黄色ゴム状物として中間体１１ｂ（２７７mg） ＴＬＣ（酢酸エチル）Ｒｆ０．３
【００４９】中間体１２ （ａ）４´‐〔〔５‐ブチル‐３‐（メトキシメチル）
‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕
〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐カルボン酸１，１´‐
ジメチルエチル；及び （ｂ）４´‐〔〔３‐ブチル‐５‐（メトキシメチル）
‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕
〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐カルボン酸１，１´‐
ジメチルエチル ＤＭＦ（３０ml）中中間体６（１．０ｇ）、ヨウ化メチ
ル（３３０mg）及び炭酸カリウム（３２０mg）の混合物
を室温で３日間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を水、塩水で洗
浄し、乾燥し、蒸発させて、無色油状物を得た。これを
シリカゲルクロマトグラフィーに付し、系Ａ（２０：８
０〜８０：２０）しかる後エーテルで溶出させて、以下
を得た： （ａ）無色油状物として中間体１２ａ（１２４mg） ＴＬＣ系Ｆ（９９：１）Ｒｆ０．３；及び （ｂ）無色油状物として中間体１２ｂ（３３０mg） ＴＬＣ系Ａ（５０：５０）Ｒｆ０．５０
【００５０】中間体１３ （ａ）４´‐〔〔５‐ブチル‐１‐〔（ジメチルアミ
ノ）スルホニル〕‐３‐（メトキシメチル）‐１Ｈ‐ピ
ラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニ
ル〕‐２‐カルボン酸１，１‐ジメチルエチル；及び （ｂ）４´‐〔〔３‐ブチル‐１‐〔（ジメチルアミ
ノ）スルホニル〕‐５‐（メトキシメチル）‐１Ｈ‐ピ
ラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニ
ル〕‐２‐カルボン酸１，１‐ジメチルエチル 水素化ナトリウム（５２mg、油中８０％分散物）を窒素
下室温で乾燥ＤＭＦ（５ml）中中間体６（０．５ｇ）の
攪拌溶液に加えた。０．５時間攪拌後、Ｎ，Ｎ‐ジメチ
ルスルファモイルクロリド（０．１８５ml）を０℃で加
え、攪拌を０℃で２時間続けた。混合物を水（３０ml）
及び酢酸エチル（３×２０ml）で分配し、有機層を５
０：５０塩水：水（３×３０ml）及び塩水（３０ml）で
洗浄し、乾燥し、蒸発させて、淡黄色油状物（０．７６
ｇ）を得た。ＤＦＣにより系Ａ（２０：８０〜４０：６
０）で溶出させて精製し、以下を得た。 （ａ）無色油状物として中間体１３ａ（２９６mg） ＴＬＣ系Ａ（５０：５０）Ｒｆ０．３；及び （ｂ）無色油状物として中間体１３ｂ（２３１mg） ＴＬＣ系Ａ（５０：５０）Ｒｆ０．４５
【００５１】中間体１４ （ａ）５‐〔４´‐〔〔３‐ブチル‐１‐エチル‐５‐
（メトキシメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メ
チル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐イル〕‐２‐
（トリフェニルメチル）‐２Ｈ‐テトラゾール；及び （ｂ）５‐〔４´‐〔〔５‐ブチル‐１‐エチル‐３‐
（メトキシメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メ
チル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐イル〕‐２‐
（トリフェニルメチル）‐２Ｈ‐テトラゾール 乾燥ＤＭＦ（５ml）中中間体９（１．２６ｇ）の溶液を
乾燥ＤＭＦ（５ml）中水素化ナトリウム（油中６０％、
１１６mg）の懸濁液に滴下した。得られた淡黄色溶液を
室温で０．５時間攪拌し、しかる後乾燥ＤＭＦ（１ml）
中ヨウ化エチル（０．１６ml）の溶液を滴下した。混合
液を室温で２時間攪拌し、しかる後水（２０ml）及び酢
酸エチル（３×２０ml）で分配した。合わせた有機抽出
液を１：１塩水：水（３×５０ml）で洗浄し、乾燥させ
た。溶媒を蒸発させて淡黄色泡状物（１．２８３ｇ）を
得、これをシリカゲル（メルク７７２９）短絡カラムク
ロマトグラフィーにより系Ｃ（１：１〜２：１）で溶出
させて精製し、以下を得た。 （ａ）淡黄色ゴム状物として中間体１４ａ（５６９mg） NMR(CDCl3 ,250MHz)δ：0.85(3H,t),1.2-1.6(4H,m),1.4
0(3H,t),2.45(2H,t),3.20(3H,s),3.70(2H,s),4.12(2H,
q),4.20(2H,s),6.90-7.50(7H,m),7.85-7.9(1H);及び （ｂ）中間体１４ｂ（６５４mg） NMR(CDCl3 ,250MHz)δ：0.85(3H,t),1.2-1.35(4H,m),1.
41(3H,t),2.40(2H,t),3.30(3H,s),3.72(2H,s),4.05(2H,
q),4.28(2H,s),6.90-7.50(7H,m),7.85-7.9(1H).
【００５２】中間体１５ （ａ）５‐〔４´‐〔〔３‐ブチル‐１‐〔（ジメチル
アミノ）スルホニル〕‐５‐（メトキシメチル）‐１Ｈ
‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェ
ニル〕‐２‐イル〕‐２‐（トリフェニルメチル）‐２
Ｈ‐テトラゾール；及び （ｂ）５‐〔４´‐〔〔５‐ブチル‐１‐〔（ジメチル
アミノ）スルホニル〕‐３‐（メトキシメチル）‐１Ｈ
‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェ
ニル〕‐２‐イル〕‐２‐（トリフェニルメチル）‐２
Ｈ‐テトラゾール ； 水素化ナトリウム（油中６０％、９３mg）を窒素下
室温で乾燥ＤＭＦ（１０ml）中中間体９（１．０ｇ）の
溶液に少しずつ加えた。得られた淡黄色懸濁液を室温で
０．５時間攪拌し、０℃に冷却し、しかる後乾燥ＤＭＦ
（０．５ml）中ジメチルスルファモイルクロリド（２２
２mg）の溶液を滴下した。得られた混合物を室温で２時
間攪拌し、しかる後酢酸エチル（３×２０ml）及び水
（２０ml）で分配した。合わせた有機抽出液を塩水：水
（１：１）（３×２０ml）で洗浄し、乾燥させた。溶媒
を蒸発させて淡黄色泡状物（１．２７ｇ）を得、これを
シリカゲル（メルク７７２９）短絡カラムクロマトグラ
フィーにより系Ａ（１：２）で溶出させて精製し、以下
を得た。 （ａ）無色泡状物として中間体１５ａ（４６２mg） ＴＬＣ系Ｃ（１：１）Ｒｆ０．４；及び （ｂ）無色泡状物として中間体１５ｂ（６１５mg） ＴＬＣ系Ｃ（１：１）Ｒｆ０．３５
【００５３】中間体１６ フェニルメトキシ‐２，４‐オクタンジオン ２‐ヘキサノン（２６．７ｇ）を窒素下室温で乾燥エー
テル（２９０ml）中ナトリウムアミド（１０．４ｇ）の
攪拌懸濁液に５分間かけて滴下した。反応混合物を１３
分間攪拌し、乾燥エーテル（４０ml）中フェニルメトキ
シ酢酸メチル（２４．０ｇ）の溶液を１２分間かけて滴
下した。次いで混合液を還流下で３時間加熱し、冷却
し、しかる後氷（４００ｇ）及び２Ｎ ＨＣｌ（２００
ml）に注いだ。水相をエーテル（２×３５０ml）で抽出
し、合わせたエーテル溶液を８％炭酸水素ナトリウム溶
液（２×２５０ml）、水（２００ml）及び塩水（２００
ml）で洗浄し、しかる後乾燥し、蒸発させて、黄色液体
（３５．８ｇ）を得た。これをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより系Ａ（２：９８）で溶出させて精製
し、黄色油状物として標題化合物（１０．９５ｇ）を得
た。 ＴＬＣ系Ｃ（１：９）Ｒｆ０．５０
【００５４】中間体１７ １‐〔（フェニルメトキシ）メチル〕‐３‐〔〔２´‐
〔２‐（トリフェニルメチル）‐２Ｈ‐テトラゾール‐
５‐イル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチ
ル〕‐２，４‐オクタンジオン ０℃のＴＨＦ（６３ml）中水素化ナトリウム（油中６０
％、８２０mg）の懸濁液にＴＨＦ（６．５ml）中中間体
１６（４ｇ）の溶液を３５分間かけて滴下した。反応混
合物を１５分間かけてＴＨＦ（２１ml）中中間体３
（６．３８ｇ）の添加前に室温で４０分間攪拌した。得
られた反応混合物を還流下で１７時間加熱した。反応混
合物を減圧濃縮し、残渣を水（８０ml）及びエーテル
（３×８０ml）で分配した。合わせた有機層を乾燥し、
減圧濃縮し、しかる後シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより系Ｃ（１：８）で溶出させて精製し、白色固
体物として標題化合物（３．０ｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ｃ（１：３）Ｒｆ０．２８
【００５５】中間体１８ ５‐〔４´‐〔〔３‐ブチル‐５‐〔（フェニルメトキ
シ）メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕
〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐イル〕‐２‐（トリフ
ェニルメチル）‐２Ｈ‐テトラゾール ヒドラジン水和物（８５％、０．８５ml）をジクロロメ
タン（２０ml）含有エタノール（１００ml）中中間体１
７（１０．１７ｇ）の溶液に加えた。混合物を室温で２
日間攪拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより系Ｃ（４：１）で溶出
させ極性をニートのエーテルまで増加させて精製し、無
色泡状物として標題化合物（７．６７ｇ）を得た。ＴＬ
Ｃ（エーテル）Ｒｆ０．５
【００５６】中間体１９ フェニルメトキシ‐２，４‐ヘプタンジオン 中間体１６の方法に従い２‐ヘプタノン及びフェニルメ
トキシ酢酸メチルから ＴＬＣ系Ａ（１：１０）Ｒｆ０．３９中間体２０ １‐〔（フェニルメトキシ）メチル〕‐３‐〔〔２´‐
〔２‐（トリフェニルメチル）‐２Ｈ‐テトラゾール‐
５‐イル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチ
ル〕‐２，４‐ヘプタンジオン 中間体１７の方法に従い中間体１９から ＴＬＣ系Ａ（１：４）Ｒｆ０．２０中間体２１ ５‐〔４´‐〔〔３‐プロピル‐５‐〔（フェニルメト
キシ）メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチ
ル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐イル〕‐２‐（ト
リフェニルメチル）‐２Ｈ‐テトラゾール 中間体１８の方法に従い中間体２０から ＴＬＣ系Ａ（５：１）Ｒｆ０．２５
【００５７】中間体２２ （ａ）５‐〔４´‐〔〔３‐ブチル‐１‐エチル‐５‐
〔（フェニルメトキシ）メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐
４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐イ
ル〕‐２‐（トリフェニルメチル）‐２Ｈ‐テトラゾー
ル；及び （ｂ）５‐〔４´‐〔〔５‐ブチル‐１‐エチル‐３‐
〔（フェニルメトキシ）メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐
４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐イ
ル〕‐２‐（トリフェニルメチル）‐２Ｈ‐テトラゾー
ル 乾燥ＤＭＦ（１５ml）中中間体１８（３．０ｇ）の溶液
を窒素下０℃で乾燥ＤＭＦ（１５ml）中水素化ナトリウ
ム（油中６０％分散物、２５４mg）の懸濁液に滴下し
た。混合物を５〜１０℃で１５分間攪拌し、しかる後乾
燥ＤＭＦ（１ml）中ヨウ化エチル（６６０mg）の溶液を
滴下した。混合物を１時間かけて室温まで加温した。混
合物を水（５０ml）及び酢酸エチル（３×２５ml）で分
配し、合わせた有機抽出液を塩水：水（１：１）（２×
５０ml）で洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させて淡黄
色ゴム状物（３．１９ｇ）を得、これをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより系Ａ（１：２〜１：１）で
溶出させて精製し、標題化合物を得た： （ａ）無色泡状物として中間体２２ａ（１．３３ｇ） ＴＬＣ系Ａ（１：２）Ｒｆ０．２；及び （ｂ）無色泡状物として中間体２２ｂ（１．６０ｇ） ＴＬＣ系Ａ（１：２）Ｒｆ０．５
【００５８】中間体１８及び適切なハロゲン化アルキル
から同様にして下記化合物が製造された：中間体２３ａ及びｂ （ａ）５‐〔４´‐〔〔３‐ブチル‐１‐（１‐メチル
エチル）‐５‐〔（フェニルメトキシ）メチル〕‐１Ｈ
‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェ
ニル〕‐２‐イル〕‐２‐（トリフェニルメチル）‐２
Ｈ‐テトラゾールＴＬＣ系Ａ（１：２）Ｒｆ０．４５ （ｂ）５‐〔４´‐〔〔５‐ブチル‐１‐（１‐メチル
エチル）‐３‐〔（フェニルメトキシ）メチル〕‐１Ｈ
‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェ
ニル〕‐２‐イル〕‐２‐（トリフェニルメチル）‐２
Ｈ‐テトラゾール ＴＬＣ系Ａ（１：２）Ｒｆ０．３５中間体２４ａ及びｂ （ａ）５‐〔４´‐〔〔３‐ブチル‐１‐（２‐メチル
プロピル）‐５‐〔（フェニルメトキシ）メチル〕‐１
Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフ
ェニル〕‐２‐イル〕‐２‐（トリフェニルメチル）‐
２Ｈ‐テトラゾール ＴＬＣ系Ａ（２：３）Ｒｆ０．３ （ｂ）５‐〔４´‐〔〔５‐ブチル‐１‐（２‐メチル
プロピル）‐３‐〔（フェニルメトキシ）メチル〕‐１
Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフ
ェニル〕‐２‐イル〕‐２‐（トリフェニルメチル）‐
２Ｈ‐テトラゾール ＴＬＣ系Ａ（１：２）Ｒｆ０．２５中間体２５ａ及びｂ （ａ）５‐〔４´‐〔〔３‐ブチル‐１‐（２‐シクロ
プロピルメチル）‐５‐〔（フェニルメトキシ）メチ
ル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１
´‐ビフェニル〕‐２‐イル〕‐２‐（トリフェニルメ
チル）‐２Ｈ‐テトラゾール ＴＬＣ系Ａ（２：３）Ｒｆ０．４５ （ｂ）５‐〔４´‐〔〔５‐ブチル‐１‐（２‐シクロ
プロピルメチル）‐３‐〔（フェニルメトキシ）メチ
ル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１
´‐ビフェニル〕‐２‐イル〕‐２‐（トリフェニルメ
チル）‐２Ｈ‐テトラゾール ＴＬＣ系Ａ（２：３）Ｒｆ０．４２中間体２６ａ及びｂ （ａ）５‐〔４´‐〔〔３‐ブチル‐１‐シクロブチル
‐５‐〔（フェニルメトキシ）メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾ
ール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐
２‐イル〕‐２‐（トリフェニルメチル）‐２Ｈ‐テト
ラゾール ＴＬＣ系Ａ（１：１）Ｒｆ０．７１ （ｂ）５‐〔４´‐〔〔５‐ブチル‐１‐シクロブチル
‐３‐〔（フェニルメトキシ）メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾ
ール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐
２‐イル〕‐２‐（トリフェニルメチル）‐２Ｈ‐テト
ラゾール ＴＬＣ系Ａ（１：１）Ｒｆ０．６８中間体２７ａ及びｂ （ａ）５‐〔４´‐〔〔３‐ブチル‐１‐メチル‐５‐
〔（フェニルメトキシ）メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐
４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐イ
ル〕‐２‐（トリフェニルメチル）‐２Ｈ‐テトラゾー
ル ＴＬＣ系Ａ（４：１）Ｒｆ０．４４ （ｂ）５‐〔４´‐〔〔５‐ブチル‐１‐メチル‐３‐
〔（フェニルメトキシ）メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐
４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐イ
ル〕‐２‐（トリフェニルメチル）‐２Ｈ‐テトラゾー
ル ＴＬＣ系Ａ（４：１）Ｒｆ０．３４中間体２８ａ及びｂ （ａ）５‐〔４´‐〔〔３‐ブチル‐１‐プロピル‐５
‐〔（フェニルメトキシ）メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール
‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐
イル〕‐２‐（トリフェニルメチル）‐２Ｈ‐テトラゾ
ール ＴＬＣ系Ａ（２：１）Ｒｆ０．６０ （ｂ）５‐〔４´‐〔〔５‐ブチル‐１‐プロピル‐３
‐〔（フェニルメトキシ）メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール
‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐
イル〕‐２‐（トリフェニルメチル）‐２Ｈ‐テトラゾ
ール ＴＬＣ系Ａ（２：１）Ｒｆ０．４４中間体２９ａ及びｂ （ａ）５‐〔４´‐〔〔１，３‐ジブチル‐５‐〔（フ
ェニルメトキシ）メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イ
ル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐イル〕‐
２‐（トリフェニルメチル）‐２Ｈ‐テトラゾール ＴＬＣ系Ｇ（６０：３０：１）Ｒｆ０．８０ （ｂ）５‐〔４´‐〔〔１，５‐ジブチル‐３‐〔（フ
ェニルメトキシ）メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イ
ル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐イル〕‐
２‐（トリフェニルメチル）‐２Ｈ‐テトラゾール ＴＬＣ系Ｇ（６０：３０：１）Ｒｆ０．６６
【００５９】中間体２１及び適切なハロゲン化アルキル
から同様にして下記化合物が製造された：中間体３０ａ及びｂ （ａ）５‐〔４´‐〔〔１‐エチル‐３‐プロピル‐５
‐〔（フェニルメトキシ）メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール
‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐
イル〕‐２‐（トリフェニルメチル）‐２Ｈ‐テトラゾ
ール ＴＬＣ系Ａ（３：１）Ｒｆ０．７５ （ｂ）５‐〔４´‐〔〔１‐エチル‐５‐プロピル‐３
‐〔（フェニルメトキシ）メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール
‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐
イル〕‐２‐（トリフェニルメチル）‐２Ｈ‐テトラゾ
ール ＴＬＣ系Ａ（３：１）Ｒｆ０．６０中間体３１ａ及びｂ （ａ）５‐〔４´‐〔〔１‐（１‐メチルエチル）‐３
‐プロピル‐５‐〔（フェニルメトキシ）メチル〕‐１
Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフ
ェニル〕‐２‐イル〕‐２‐（トリフェニルメチル）‐
２Ｈ‐テトラゾール ＴＬＣ系Ａ（１：１）Ｒｆ０．５０ （ｂ）５‐〔４´‐〔〔１‐（１‐メチルエチル）‐５
‐プロピル‐３‐〔（フェニルメトキシ）メチル〕‐１
Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフ
ェニル〕‐２‐イル〕‐２‐（トリフェニルメチル）‐
２Ｈ‐テトラゾール ＴＬＣ系Ａ（１：１）Ｒｆ０．３６
【００６０】中間体３２ フェニルメトキシ‐２，４‐ヘキサンジオン ２‐ブタノン（４７．６５ml）を窒素下室温で乾燥エー
テル（６００ml）中ナトリウムアミド（９５％、２０．
７８ｇ）の機械的攪拌懸濁液に１０分間かけて滴下し
た。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。乾燥エーテ
ル（５０ml）中フェニルメトキシ酢酸メチル（４８．０
ｇ）の溶液を窒素下室温で１３分間かけて滴下し、反応
を中間体１６の方法に従い進行させ、黄色油状物として
標題化合物（２３．３５ｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ａ（１：１０）Ｒｆ０．１５
【００６１】中間体３３ １‐〔（フェニルメトキシ）メチル〕‐３‐〔〔２‐
〔２‐（トリフェニルメチル）‐２Ｈ‐テトラゾール‐
５‐イル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチ
ル〕‐２，４‐ヘキサンジオン 中間体２０の方法に従い中間体３２から ＴＬＣ系Ａ（１：４）Ｒｆ０．３０中間体３４ ５‐〔４´‐〔〔３‐エチル‐５‐〔（フェニルメトキ
シ）メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕
〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐イル〕‐２‐（トリフ
ェニルメチル）‐２Ｈ‐テトラゾール 中間体２１の方法に従い中間体３３から ＴＬＣ系Ａ（６：１）Ｒｆ０．２１中間体３５ａ及びｂ （ａ）５‐〔４´‐〔〔１，３‐ジエチル‐５‐〔（フ
ェニルメトキシ）メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イ
ル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐イル〕‐
２‐（トリフェニルメチル）‐２Ｈ‐テトラゾール；及
び （ｂ）５‐〔４´‐〔〔１，５‐ジエチル‐３‐〔（フ
ェニルメトキシ）メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イ
ル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐イル〕‐
２‐（トリフェニルメチル）‐２Ｈ‐テトラゾール 中間体２２の方法に従い中間体３４から以下を得た： （ａ）黄色ゴム状物として中間体３５ａ（１．１８ｇ） ＴＬＣ系Ａ（３：１）Ｒｆ０．６０ （ｂ）黄色ゴム状物として中間体３５ｂ（１．４０ｇ） ＴＬＣ系Ａ（３：１）Ｒｆ０．４０
【００６２】中間体３６ ４´‐〔３‐オキソ‐２‐（フェノキシアセチル）ヘプ
タニル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐カルボン酸
１，１‐ジメチルエチル 中間体１７の方法に従い中間体１６及び中間体２から ＴＬＣ系Ａ（１：５）Ｒｆ０．２５中間体３７ ４´‐〔〔３‐ブチル‐５‐〔（フェニルメトキシ）メ
チル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，
１´‐ビフェニル〕‐２‐カルボン酸１，１‐ジメチル
エチル 中間体１８の方法に従い中間体３６から ＴＬＣ系Ａ（３：２）Ｒｆ０．１５中間体３８ａ及びｂ （ａ）４´‐〔〔３‐ブチル‐１‐エチル‐５‐〔（フ
ェニルメトキシ）メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イ
ル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐カルボン
酸１，１‐ジメチルエチル；及び （ｂ）４´‐〔〔５‐ブチル‐１‐エチル‐５‐〔（フ
ェニルメトキシ）メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イ
ル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐カルボン
酸１，１‐ジメチルエチル 中間体２２の方法に従い中間体３７及びヨウ化エチルか
ら 中間体３８ａ：ＴＬＣ系Ａ（１：１）Ｒｆ０．３５ 中間体３８ｂ：ＴＬＣ系Ａ（１：１）Ｒｆ０．２中間体３９ａ及びｂ （ａ）４´‐〔〔３‐ブチル‐１‐（１‐メチルエチ
ル）‐５‐〔（フェニルメトキシ）メチル〕‐１Ｈ‐ピ
ラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニ
ル〕‐２‐カルボン酸１，１‐ジメチルエチル；及び （ｂ）４´‐〔〔５‐ブチル‐１‐（１‐メチルエチ
ル）‐３‐〔（フェニルメトキシ）メチル〕‐１Ｈ‐ピ
ラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニ
ル〕‐２‐カルボン酸１，１‐ジメチルエチル 中間体２２の方法に従い中間体３７及びヨウ化イソプロ
ピルから 中間体３９ａ：ＴＬＣ系Ａ（１：２）Ｒｆ０．３ 中間体３９ｂ：ＴＬＣ系Ａ（１：２）Ｒｆ０．２
【００６３】中間体４０ ４´‐〔〔３‐ブチル‐１‐エチル‐５‐（ヒドロキシ
メチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕
〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐カルボン酸１，１‐ジ
メチルエチル 例２６の方法に従い中間体３８ａから ＴＬＣ酢酸エチル：ヘキサン（１：１）Ｒｆ０．４中間体４１ ４´‐〔〔３‐ブチル‐５‐（ヒドロキシメチル）‐１
‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イ
ル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐カルボン
酸１，１‐ジメチルエチル 例２６の方法に従い中間体３９ａから ＴＬＣ系Ａ（１：１）Ｒｆ０．２５中間体４２ ４´‐〔（３‐ブチル‐１‐エチル‐５‐ホルミル‐１
Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）メチル〕〔１，１´‐ビフ
ェニル〕‐２‐カルボン酸１，１‐ジメチルエチル 例４２の方法に従い中間体４０から ＴＬＣ系Ａ（１：１）Ｒｆ０．７中間体４３ ４´‐〔〔３‐ブチル‐５‐ホルミル‐１‐（１‐メチ
ルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕
〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐カルボン酸１，１‐ジ
メチルエチル 例４２の方法に従い中間体４１から ＴＬＣ系Ａ（１：１）Ｒｆ０．７中間体４４ ３‐ブチル‐４‐〔〔２´‐〔（１，１‐ジメチルエト
キシ）カルボニル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イ
ル〕メチル〕‐１‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カ
ルボン酸 例５０の方法に従い中間体４２から ＴＬＣエーテル：ヘキサン：酢酸（５０：５０：１）Ｒ
ｆ０．６中間体４５ａ及びｂ （ａ）５‐〔４´‐〔〔１‐（２‐メチルプロピル）‐
３‐プロピル‐５‐〔（フェニルメトキシ）メチル〕‐
１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビ
フェニル〕‐２‐イル〕‐２‐（トリフェニルメチル）
‐２Ｈ‐テトラゾール；及び （ｂ）５‐〔４´‐〔〔１‐（２‐メチルプロピル）‐
５‐プロピル‐３‐〔（フェニルメトキシ）メチル〕‐
１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビ
フェニル〕‐２‐イル〕‐２‐（トリフェニルメチル）
‐２Ｈ‐テトラゾール 中間体２２の方法に従い中間体２１及び２‐メチルプロ
ピルヨージドから 中間体４５ａ：ＴＬＣ系Ａ（１：１）Ｒｆ０．２７ 中間体４５ｂ：ＴＬＣ系Ａ（１：１）Ｒｆ０．１９中間体４６ ３‐ブチル‐４‐〔〔２´‐〔（１，１‐ジメチルエト
キシ）カルボニル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イ
ル〕メチル〕‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラ
ゾール‐５‐カルボン酸 例５０の方法に従い中間体４３から ＴＬＣ系Ｇ（２０：２０：１）Ｒｆ０．６５
【００６４】中間体４７ａ及びｂ （ａ）５‐〔４´‐〔〔１‐（２，２‐ジメチルプロピ
ル）‐３‐プロピル‐５‐〔（フェニルメトキシ）メチ
ル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１
´‐ビフェニル〕‐２‐イル〕‐２‐（トリフェニルメ
チル）‐２Ｈ‐テトラゾール；及び （ｂ）５‐〔４´‐〔〔１‐（２，２‐ジメチルプロピ
ル）‐５‐プロピル‐３‐〔（フェニルメトキシ）メチ
ル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１
´‐ビフェニル〕‐２‐イル〕‐２‐（トリフェニルメ
チル）‐２Ｈ‐テトラゾール 中間体２２の方法に従い中間体２１及び２，２‐ジメチ
ルプロピルヨージドから 中間体４７ａ：ＴＬＣ系Ａ（１：２）Ｒｆ０．２９ 中間体４７ｂ：ＴＬＣ系Ａ（１：２）Ｒｆ０．２１
【００６５】中間体４８ａ及びｂ （ａ）５‐〔４´‐〔〔３‐ブチル‐５‐メトキシメチ
ル‐１‐（プロペ‐２‐エニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐
４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐イ
ル〕‐２‐（トリフェニルメチル）‐２Ｈ‐テトラゾー
ル；及び （ｂ）５‐〔４´‐〔〔５‐ブチル‐３‐メトキシメチ
ル‐１‐（プロペ‐２‐エニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐
４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐イ
ル〕‐２‐（トリフェニルメチル）‐２Ｈ‐テトラゾー
ル ＤＭＦ（１０ml）中中間体９（２．５ｇ）の溶液を窒素
下０℃でＤＭＦ（５ml）中水素化ナトリウム（油中６０
％分散物、０．２２ｇ）の懸濁液に滴下した。３‐ブロ
モプロペン（０．４６ｇ）を攪拌溶液に加え、攪拌を室
温で３時間続けた。溶媒を減圧除去し、残渣をカラムク
ロマトグラフィーにより系Ａ（４：３）で溶出させて精
製し、標題化合物を得た： （ａ）白色泡状物として中間体４８ａ（８６０mg） ＴＬＣ系Ａ（２：１）Ｒｆ０．５０ （ｂ）白色泡状物として中間体４８ｂ（１０１mg） ＴＬＣ系Ａ（２：１）Ｒｆ０．２５
【００６６】中間体４９ａ及びｂ （ａ）４´‐〔〔３‐ブチル‐１‐メチル‐５‐〔（フ
ェニルメトキシ）メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イ
ル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐カルボン
酸１，１‐ジメチルエチル；及び （ｂ）４´‐〔〔５‐ブチル‐１‐メチル‐３‐〔（フ
ェニルメトキシ）メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イ
ル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐カルボン
酸１，１‐ジメチルエチル 中間体２２の方法に従い中間体３７及びヨウ化メチルか
ら 中間体４９ａ：ＴＬＣ系Ａ（１：１）Ｒｆ０．１５ 中間体４９ｂ：ＴＬＣ系Ａ（１：１）Ｒｆ０．１０中間体５０ ４´‐〔〔３‐ブチル‐５‐（ヒドロキシメチル）‐１
‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕
〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐カルボン酸‐１，１‐
ジメチルエチル 例２６の方法に従い中間体４９ａから ＴＬＣ系Ｄ（１：１）Ｒｆ０．１中間体５１ ４´‐〔〔３‐ブチル‐５‐ホルミル‐１‐メチル‐１
Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフ
ェニル〕‐２‐カルボン酸‐１，１‐ジメチルエチル 例４２の方法に従い中間体５０から ＴＬＣ系Ｄ（１：１）Ｒｆ０．３中間体５２ ３‐ブチル‐４‐〔〔２´‐〔（１，１‐ジメチルエト
キシ）カルボニル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イ
ル〕メチル〕‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カ
ルボン酸 例５０の方法に従い中間体５１から m.p.117-118℃中間体５３ ３‐〔（２´‐ニトロ〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐
イル）メチル〕‐１‐（フェニルメトキシ）‐２，４‐
ヘプタンジオン 中間体１７の方法に従い中間体１９及び４´‐（ブロモ
メチル）‐２‐ニトロ‐１，１´‐ビフェニルから ＴＬＣ系Ａ（１：１）Ｒｆ０．６中間体５４ ３‐〔（２´‐ニトロ〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐
イル）メチル〕‐１‐（フェニルメトキシ）‐２，４‐
オクタンジオン 中間体１７の方法に従い中間体１６及び４´‐（ブロモ
メチル）‐２‐ニトロ‐１，１´‐ビフェニルから ＴＬＣ系Ａ（１：５）Ｒｆ０．４中間体５５ ４‐〔（２´‐ニトロ〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐
イル）メチル〕‐５‐〔（フェニルメトキシ）メチル〕
‐３‐プロピル‐１Ｈ‐ピラゾール 中間体１８の方法に従い中間体５３及びヒドラジン水和
物から ＴＬＣ系Ｂ（３００：８：１）Ｒｆ０．２８中間体５６ ３‐ブチル‐４‐〔（２´‐ニトロ〔１，１´‐ビフェ
ニル〕‐４‐イル）メチル〕‐５‐〔（フェニルメトキ
シ）メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール 中間体１８の方法に従い中間体５４及びヒドラジン水和
物から ＴＬＣ系Ｂ（４００：８：１）Ｒｆ０．５中間体５７ａ及びｂ （ａ）１‐エチル‐４‐〔（２´‐ニトロ〔１，１´‐
ビフェニル〕‐４‐イル）メチル〕‐５‐〔（フェニル
メトキシ）メチル〕‐３‐プロピル‐１Ｈ‐ピラゾー
ル；及び （ｂ）１‐エチル‐４‐〔（２´‐ニトロ〔１，１´‐
ビフェニル〕‐４‐イル）メチル〕‐３‐〔（フェニル
メトキシ）メチル〕‐５‐プロピル‐１Ｈ‐ピラゾール 中間体２２の方法に従い中間体５５及びヨウ化エチルか
ら 中間体５７ａ：ＴＬＣ系Ａ（１：１）Ｒｆ０．２ 中間体５７ｂ：ＴＬＣ系Ａ（１：１）Ｒｆ０．１２中間体５８ａ及びｂ （ａ）３‐ブチル‐１‐エチル‐４‐〔（２´‐ニトロ
〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル）メチル〕‐５‐
〔（フェニルメトキシ）メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール；
及び （ｂ）５‐ブチル‐１‐エチル‐４‐〔（２´‐ニトロ
〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル）メチル〕‐３‐
〔（フェニルメトキシ）メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール 中間体２２の方法に従い中間体５６及びヨウ化エチルか
ら 中間体５８ａ：ＴＬＣ系Ａ（１：１）Ｒｆ０．２２ 中間体５８ｂ：ＴＬＣ系Ａ（１：１）Ｒｆ０．１１
【００６７】中間体５９ ４´‐〔〔１‐エチル‐５‐〔（フェニルメトキシ）メ
チル〕‐３‐プロピル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕
メチル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐アミン 三塩化チタン溶液（１５％w/v 、３３ml）をアセトン
（３０ml）中中間体５７ａ（１．５ｇ）の溶液に加え、
得られた混合物を一夜攪拌した。更に三塩化チタン溶液
（１０ml）を追加し、反応液を４０℃で１６時間加温し
た。２Ｎ炭酸ナトリウム（２００ml）を加え、混合物を
ジクロロメタン（３×１５０ml）で抽出した。合わせた
乾燥有機抽出液を減圧蒸発させ、残渣をクロマトグラフ
ィーにより系Ａ（２：１）で溶出させて精製し、黄色油
状物として標題化合物（１．０３ｇ）を得た： ＴＬＣ系Ａ（４：１）Ｒｆ０．３６
【００６８】以下が同様に製造された：中間体６０ ４´‐〔〔３‐ブチル‐１‐エチル‐５‐〔（フェニル
メトキシ）メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メ
チル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐アミン 中間体５８ａから ＴＬＣ系Ａ（２：１）Ｒｆ０．２８
【００６９】中間体６１ Ｎ‐〔４´‐〔〔１‐エチル‐５‐〔（フェニルメトキ
シ）メチル〕‐３‐プロピル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐
イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐イル〕
トリフルオロメタンスルホンアミド 乾燥ジクロロメタン（２０ml）中中間体５９（１ｇ）及
びトリエチルアミン（０．３５ml）の溶液を−７０℃で
ジクロロメタン（５ml）中無水トリフル酸（０．４６m
l）の溶液で滴下処理し、得られた混合物を−７０℃で
１時間攪拌した。水（１０ml）を加え、反応液を室温ま
で加温した。水層を分離し、有機層を２Ｎ塩酸（１０m
l）で洗浄した。乾燥された有機溶液を減圧蒸発させ、
残渣をクロマトグラフィーにより系Ｂ（３００：８：
１）で溶出させて精製し、泡状物として標題化合物
（０．９３ｇ）を得た： ＴＬＣ系Ｂ（１００：８：１）Ｒｆ０．３１
【００７０】以下が同様に製造された：中間体６２ Ｎ‐〔４´‐〔〔３‐ブチル‐１‐エチル‐５‐〔（フ
ェニルメトキシ）メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イ
ル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐イル〕ト
リフルオロメタンスルホンアミド 中間体６０から ＴＬＣ系Ｂ（１５０：８：１）Ｒｆ０．１５
【００７１】例１ ４´‐〔〔３‐ブチル‐５‐（メトキシメチル）‐１Ｈ
‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェ
ニル〕‐２‐カルボン酸トリフルオロ酢酸（１：１）塩 乾燥ジクロロメタン（３０ml）中中間体６（３２０mg）
の溶液をＴＦＡ（１ml）で処理し、反応液を室温で５時
間攪拌した。揮発性物質を減圧除去し、残渣をエーテル
で摩砕し、白色固体物として標題化合物（１６２mg）を
得た： ＴＬＣ系Ｃ（５０：５０）Ｒｆ０．０５ 分析実測値： Ｃ60.7; Ｈ5.7;Ｎ5.5. Ｃ23Ｈ26Ｎ２Ｏ３・ＣＦ３ＣＯ２Ｈの計算値：Ｃ61.0; Ｈ5.5;Ｎ5.7 ％例２ ４´‐〔〔５‐ブチル‐３‐（メトキシメチル）‐１‐
フェニル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕
〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐カルボン酸 ＴＦＡ（３ml）中中間体７ａの溶液を２０℃で９０分間
攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメ
タン（１５ml）に溶解した。有機層を炭酸水素ナトリウ
ム溶液（８％、３×３０ml）で抽出した。合わせた抽出
液を希塩酸でｐＨ１に酸性化し、しかる後ジクロロメタ
ン（３×３０ml）で抽出した。合わせた抽出液を塩水
（３０ml）で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し、淡褐色固体
物として標題化合物（１５７mg）を得た。 m.p.85-91℃ ＴＬＣ系Ｂ（５０：８：１）Ｒｆ０．４４例３ ４´‐〔〔３‐ブチル‐５‐（メトキシメチル）‐１‐
フェニル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕
〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐カルボン酸 中間体７ｂ（２５６mg）の溶液を乾燥ジクロロメタン
（５ml）中でＴＦＡ（１ml）と共に室温で一夜攪拌し
た。溶媒を蒸発させて褐色油状物（２８０mg）を得た。
ＤＦＣにより系Ｇで溶出させる精製で、淡褐色ゴム状物
として標題化合物（９５mg）を得た。 ＴＬＣ系Ｇ（５０：５０：１）Ｒｆ０．４ 分析実測値： Ｃ76.6; Ｈ6.9 ; Ｎ5.7. Ｃ29Ｈ30Ｎ２Ｏ３の計算値：Ｃ76.6; Ｈ6.65; Ｎ6.2 ％例４ ４´‐〔〔３‐ブチル‐５‐（メトキシメチル）‐１‐
（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐１Ｈ‐ピラゾー
ル‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２
‐カルボン酸 中間体８ａ（１８０mg）を９８％ギ酸（４ml）に溶解
し、溶液を室温で一夜（１６時間）放置した。過剰のギ
酸を蒸発させ、残渣をトルエン（２０ml）と共沸して、
無色ゴム状物（１７５mg）を得た。ＤＦＣにより系Ｇ
（５０：５０：１）で溶出させる精製で、無色ゴム状物
として標題化合物（９０mg）を得た。 ＴＬＣ系Ｇ（５０：５０：１）Ｒｆ０．５ 分析実測値： Ｃ65.5; Ｈ5.9;Ｎ6.1. Ｃ25Ｈ27Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：Ｃ65.2; Ｈ5.9;Ｎ6.1
％例５ ４´‐〔〔５‐ブチル‐３‐（メトキシメチル）‐１‐
（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐１Ｈ‐ピラゾー
ル‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２
‐カルボン酸 中間体８ｂを例４の方法に従い処理し、無色ゴム状物と
して標題化合物（８９mg）を得た。 ＴＬＣ系Ｆ（９９：１）Ｒｆ０．７５ 分析実測値： Ｃ65.5; Ｈ6.2;Ｎ5.9. Ｃ25Ｈ27Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：Ｃ65.2; Ｈ5.9;Ｎ6.1
％
【００７２】例６ ５‐〔４´‐〔〔３‐ブチル‐５‐（メトキシメチル）
‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐
ビフェニル〕‐２‐イル〕‐１Ｈ‐テトラゾール 中間体９（４０mg）を室温でＴＨＦ（５ml）中２Ｎ塩酸
（１ml）で処理し、混合物を室温で７時間攪拌した。混
合物を酢酸エチル（１５ml）及び希水酸化ナトリウム水
（水１５ml中１Ｎ２ml）で分配した。水層を過剰の飽和
塩化アンモニウム水（１０ml）で中和し、酢酸エチル
（３×１０ml）で抽出した。後者の有機層を塩水で洗浄
し、乾燥し、蒸発させ、無色ゴム状物として標題化合物
（１２mg）を得た。 ＴＬＣ系Ｈ（９９：１）Ｒｆ０．３ NMR(CDCl3 ,250MHz)δ：0.85(3H,t),1.15-1.55(4H,m),
2.45(2H,t),3.2(3H,s),3.77(2H,s),4.14(2H,s),7.0-8.0
(8H,m),8.8(2H,broad s).例７ ５‐〔４´‐〔〔３‐ブチル‐５‐（メトキシメチル）
‐１‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐１Ｈ‐ピ
ラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニ
ル〕‐２‐イル〕‐１Ｈ‐テトラゾール ｄｌ‐１０‐ショウノウスルホン酸（２０mg）をＴＨＦ
（１０ml）及びメタノール（３ml）中中間体１０ａ（１
０３mg）の攪拌溶液に加え、攪拌を室温で１６時間続け
た。溶媒を蒸発させて淡黄色油状物を得、これをＤＦＣ
により系Ｇで溶出させて精製し、白色固体物として標題
化合物（３９mg）を得た。 m.p.45-51℃ ＴＬＣ系Ｆ（９９：１）Ｒｆ０．５例８ ５‐〔４´‐〔〔５‐ブチル‐３‐（メトキシメチル）
‐１‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐１Ｈ‐ピ
ラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニ
ル〕‐２‐イル〕‐１Ｈ‐テトラゾール ｄｌ‐１０‐ショウノウスルホン酸（４０mg）をＴＨＦ
（２０ml）及びメタノール（６ml）中中間体１０ｂ（２
０３mg）の攪拌溶液に加え、攪拌を室温で２０時間続け
た。溶媒を蒸発させて淡黄色油状物を得た。ＤＦＣによ
り系Ｇ（５０：５０：１〜１００：１０：１）で溶出さ
せて精製し、無色固体物として標題化合物（１２９mg）
を得、これをクロロホルム（１０ml）に溶解した。ｎ‐
ヘプタンを加え、溶媒を蒸発させ、白色泡状物として標
題化合物（１０１mg）を得た。 m.p.48-50℃ ＴＬＣ系Ｆ（９９：１）Ｒｆ０．４例９ ４´‐〔〔１‐（２‐アミノ‐２‐オキソエチル）‐５
‐ブチル‐３‐（メトキシメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール
‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐
カルボン酸 中間体１１ａを例４の方法に従い処理し、白色固体物と
して標題化合物（１７０mg）を得た。 m.p.204-206℃ ＴＬＣ系Ｈ（９８：２）Ｒｆ０．１５例１０ ４´‐〔〔１‐（２‐アミノ‐２‐オキソエチル）‐３
‐ブチル‐５‐（メトキシメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール
‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐
カルボン酸 中間体１１ｂを例４の方法に従い処理し、白色固体物と
して標題化合物（１２６mg）を得た。 m.p.179-180℃ ＴＬＣ系Ｈ（９８：２）Ｒｆ０．３
【００７３】例１１ ４´‐〔〔５‐ブチル‐３‐（メトキシメチル）‐１‐
メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，
１´‐ビフェニル〕‐２‐カルボン酸 乾燥ＤＭＦ（５ml）中中間体１２ａ（１１４mg）の溶液
を室温でＴＦＡ（１ml）で処理し、攪拌を室温で１９時
間続けた。溶媒を蒸発させて淡黄色油状物を得、これを
ｎ‐ヘプタンと共沸させて黄色油状物を得た。ＤＦＣに
より系Ｆ（９８：２）で溶出させて精製し、淡橙色油状
物（１１０mg）を得て、これをｎ‐ヘプタンと共沸さ
せ、淡褐色泡状物として標題化合物（７８mg）を得た。
m.p.45-51 ℃ＴＬＣ系Ｆ（９９：１）Ｒｆ０．２例１２ ４´‐〔〔３‐ブチル‐５‐（メトキシメチル）‐１‐
メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，
１´‐ビフェニル〕‐２‐カルボン酸トリフルオロ酢酸
（１：１）塩 トリフルオロ酢酸（１ml）を室温で乾燥ＤＭＦ（１０m
l）中中間体１２ｂ（３１０mg）の攪拌溶液に加え、攪
拌を室温で２７時間続けた。溶媒を蒸発させて淡黄色油
状物（４７０mg）を得た。ｎ‐ヘプタン（２０ml）を加
えて蒸発させ、これを２回繰返し、淡黄色油状物として
標題化合物（２６３mg）を得た。 ＴＬＣ（エーテル）Ｒｆ０．２５ 分析実測値： Ｃ61.9 ;Ｈ6.0;Ｎ5.6. Ｃ24Ｈ28Ｎ２Ｏ３・ＣＦ３ＣＯＯＨの計算値：Ｃ61.65;Ｈ5.8;Ｎ5.5 ％例１３ ４´‐〔〔５‐ブチル‐１‐〔（ジメチルアミノ）スル
ホニル〕‐３‐（メトキシメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール
‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐
カルボン酸 中間体１３ａ（２２１mg）を９８％ギ酸（４ml）に溶解
し、溶液を室温で６時間放置した。過剰のギ酸を蒸発さ
せ、残渣をトルエン（２×１５ml）と２回共沸して、無
色ゴム状物（２５０mg）を得た。ＤＦＣにより系Ａ（５
０：５０）及び系Ｇ（５０：５０：１）で溶出させる精
製で、無色ゴム状物として標題化合物（１６９mg）を得
た。 ＴＬＣ系Ｆ（９９：１）Ｒｆ０．７ 分析実測値： Ｃ61.5; Ｈ6.4;Ｎ8.7. Ｃ25Ｈ31Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ61.8; Ｈ6.4;Ｎ8.65％例１４ ４´‐〔〔３‐ブチル‐１‐〔（ジメチルアミノ）スル
ホニル〕‐５‐（メトキシメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール
‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐
カルボン酸 中間体１３ｂを例１３の方法に従い処理し、白色泡状物
として標題化合物（１１１mg）を得た。 ＴＬＣ系Ｆ（９９：１）Ｒｆ０．８ 分析実測値： Ｃ62.0; Ｈ6.5;Ｎ8.4. Ｃ25Ｈ31Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ61.8; Ｈ6.4;Ｎ8.65％例１５ ５‐〔４´‐〔〔３‐ブチル‐１‐エチル‐５‐（メト
キシメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕
〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐イル〕‐１Ｈ‐テトラ
ゾール 濃ＨＣｌ（０．４ml）をＴＨＦ（２ml）含有メタノール
（１０ml）中中間体１４ａ（０．５４２ｇ）の溶液に滴
下した。混合物を窒素下室温で１時間攪拌し、しかる後
水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、３ml）でｐＨ１０に塩基
性化した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を水（２０ml）で希
釈した。混合物をエーテル（３×２０ml）で抽出し、し
かる後水相をＨＣｌ（２Ｎ、４ml）でｐＨ１に酸性化し
た。得られた不透明溶液を酢酸エチル（３×３０ml）で
抽出し、合わせた酢酸エチル分画を塩水（１×３０ml）
で洗浄し、乾燥させた。溶媒を減圧蒸発させて無色泡状
物（０．３４ｇ）を得、これをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより酢酸エチル／石油エーテル（４０‐
６０℃）（２：１）で溶出させて精製し、無色泡状物と
して標題化合物（３０４mg）を得た。 NMR(MeOD,250MHz)δ：0.85(3H,t),1.2-1.5(6H,m),2.45
(2H,t),3.25(3H,s),3.80(2H,s),4.13(2H,q),4.38(2H,
s),7.04(4H,dd),7.5-7.68(4H,m).ＴＬＣ（エーテル：石
油エーテル：酢酸５０：２０：０．２）Ｒｆ０．２
【００７４】以下が同様に製造された：例１６ ５‐〔４´‐〔〔５‐ブチル‐１‐エチル‐３‐（メト
キシメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕
〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐イル〕‐１Ｈ‐テトラ
ゾール 無色泡状物（３７３mg） NMR(MeOD,250MHz)δ：0.85(3H,t),1.3-1.4(6H,m),2.55
(2H,t),3.25(3H,s),3.80(2H,s),4.05(2H,q),4.28(2H,
s),7.05(4H,q),7.5-7.68(4H,m). ＴＬＣ（エーテル：石油エーテル：酢酸５０：２０：
０．２）Ｒｆ０．１５ メタノール（１０ml）及びＴＨＦ（２ml）中中間体１４
ｂ（６３４mg）の溶液への濃ＨＣｌ（０．４ml）の滴下
から例１７ ５‐〔４´‐〔〔３‐ブチル‐１‐〔（ジメチルアミ
ノ）スルホニル〕‐５‐（メトキシメチル）‐１Ｈ‐ピ
ラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニ
ル〕‐２‐イル〕‐１Ｈ‐テトラゾール 無色泡状物（２８８mg） NMR (d6 DMSO,250MHz)δ：0.80(3H,t),1.6-1.30(2H,m),
1.37-1.49(2H,m),2.40(2H,t),2.90(6H,s),3.28(3H,s),
3.83(2H,s),4.60(2H,s),7.0-7.1(4H,dd),7.46-7.68(4H,
m). ＴＬＣ（酢酸エチル）Ｒｆ０．７ メタノール（１０ml）及びＴＨＦ（２ml）中中間体１５
ａ（４３０mg）の溶液への濃ＨＣｌ（０．４ml）の滴下
から例１８ ５‐〔４´‐〔〔５‐ブチル‐１‐〔（ジメチルアミ
ノ）スルホニル〕‐３‐（メトキシメチル）‐１Ｈ‐ピ
ラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニ
ル〕‐２‐イル〕‐１Ｈ‐テトラゾール 無色泡状物（３８２mg） NMR (d6 DMSO,250MHz)δ：0.82(3H,t),1.17-1.40(4H,
m),2.76(2H,t),2.95(6H,s),3.20(3H,s),3.80(2H,s),4.2
0(2H,s),7.05(4H,dd),7.48-7.68(4H,m). ＴＬＣ（酢酸エチル）Ｒｆ０．７ メタノール（１０ml）及びＴＨＦ（２ml）中中間体１５
ｂ（５７９mg）の溶液への濃ＨＣｌ（０．５ml）の滴下
から例１９ （ａ）５‐〔４´‐〔〔３‐ブチル‐５‐〔（フェニル
メトキシ）メチル〕‐１‐（２，２，２‐トリフルオロ
エチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕
〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐イル〕‐１Ｈ‐テトラ
ゾール；及び （ｂ）５‐〔４´‐〔〔５‐ブチル‐３‐〔（フェニル
メトキシ）メチル〕‐１‐（２，２，２‐トリフルオロ
エチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕
〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐イル〕‐１Ｈ‐テトラ
ゾール エタノール（７５ml）及びジクロロメタン（２５ml）中
中間体１７（２．６ｇ）及び２，２，２‐トリフルオロ
エチルヒドラジン（水中７０％、５８４mg）の溶液を還
流下で３時間加熱し、しかる後追加量の２，２，２‐ト
リフルオロエチルヒドラジン（３００mg）を加え、得ら
れた溶液を還流下で１６時間加熱した。濃ＨＣｌ(1ml)
を冷却反応混合物に加え、得られた溶液を室温で４時間
攪拌した。次いで反応混合物をｐＨ１０（５Ｎ ＮａＯ
Ｈ水）に調整し、溶媒を減圧除去した。残渣を水（１０
０ml）及びエーテル（３×１００ml）で分配し、水相を
ｐＨ５（２Ｎ ＨＣｌ水）に酸性化し、酢酸エチル（３
×１００ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥
し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
により石油エーテル：エーテル：メタノール：酢酸（６
６：３４：１：１）で溶出させて精製し、以下を得た： （ａ）白色固体物として例１９ａ（９３０mg） ＴＬＣ（石油エーテル：エーテル：メタノール：酢酸６
６：３４：１：１）Ｒｆ０．５. NMR(CDCl3 ,250MHz)δ：0.85(3H,t),1.28(2H,sex),1.51
(2H,pent),2.48(2H,t),3.8(2H,s),4.46(4H,2×s),4.68
(2H,q),7.2-7.6(12H,m),8.1(1H,d); 及び （ｂ）白色固体物として例１９ｂ（８９２mg） ＴＬＣ（石油エーテル：エーテル：メタノール：酢酸６
６：３４：１：１）Ｒｆ０．２２. NMR(CDCl3 ,250MHz)δ：0.9(3H,t),1.3-1.5(4H,m),2.62
(2H,t),3.86(2H,s),4.40(2H,s),4.42(2H,s),4.62(2H,
q),7.0-7.6(12H,m),8.12(1H,dd)例２０ ５‐〔４´‐〔〔３‐ブチル‐１‐（２，２，２‐トリ
フルオロエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチ
ル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐イル〕‐１Ｈ‐テ
トラゾール‐５‐メタノール エタノール（５ml）中パラジウム炭（１０％、３２mg）
の懸濁液を水素で前処理し、しかる後エタノール（３m
l）中例１９ａ（１７０mg）の生成物の溶液を加え、得
られた混合物を水素雰囲気下で１６時間激しく攪拌し
た。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム
／メタノール（２０：１）で溶出させて精製し、白色固
体物として標題化合物（９０mg）を得た： NMR(CDCl3 ,400MHz)δ：0.90(3H,t),1.25(2H,sex),1.52
(2H,pent),2.52(2H,t),3.0-4.0(2H,br),3.82(2H,s),4.5
2(2H,s),4.76(2H,dd),6.9-7.6(7H,m),8.18(1H,d). I.R.(CHCl3 ) cm-1：3464(s),2873(m),1717(w),1390
(m).
【００７５】以下が同様に製造された：例２１ ５‐〔４´‐〔〔５‐ブチル‐３‐（ヒドロキシメチ
ル）‐１‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐１Ｈ
‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェ
ニル〕‐２‐イル〕‐１Ｈ‐テトラゾール 白色固体物（４３０mg） ＴＬＣ（石油エーテル：エーテル：メタノール：酢酸５
０：５０：３：３）Ｒｆ０．１５ エタノール（１０ml）中例１９ｂ（４５０mg）の生成物
の溶液から NMR(d6 DMSO,250MHz)δ：0.80(3H,t),1.20(4H,m),2.50
(2H,m),3.81(2H,s),4.31(2H,s),5.00(2H,dd),7.00(2H,
d),7.12(2H,d),7.5-7.7(4H,m).例２２ ３‐ブチル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５
‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチ
ル〕‐１‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐１Ｈ
‐ピラゾール‐５‐カルボキサルデヒド 過ルテニウム酸テトラ‐ｎ‐プロピルアンモニウム（２
mg）を窒素下室温で乾燥ジクロロメタン（２ml）及び乾
燥アセトニトリル（２ml）の混合液中例２０の生成物
（２６．５mg）、４‐メチルモルホリン‐Ｎ‐オキシド
（１０mg）及び粉末４Ａモレキュラーシーブ（１５２m
g）の混合物に加えた。得られた混合物を室温で１０分
間攪拌し、しかる後溶媒を減圧蒸発させた。残渣をシリ
カゲル短絡カラムクロマトグラフィーによりエーテル／
石油エーテル／酢酸（７０：３５：１）で溶出させて精
製し、淡紫色泡状物として標題化合物（１８mg）を得
た。 NMR(CDCl3 ,250MHz)δ：0.9(3H,t),1.3-1.4(2H,m),1.5-
1.6(2H,m),2.58(2H,t),4.15(2H,s),5.18(2H,q),7.18-7.
65(7H,m),8.15(1H,d),9.85(1H,s). ＴＬＣエーテル：酢酸（１００：１）Ｒｆ０．３５ 以下が同様に製造された：例２３ ５‐ブチル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５
‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチ
ル〕‐１‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐１Ｈ
‐ピラゾール‐３‐カルボキサルデヒド 乾燥ジクロロメタン（２．５ml）及び乾燥アセトニトリ
ル（２．５ml）中例２１の生成物（１０４mg）、Ｎ‐メ
チルモルホリン‐Ｎ‐オキシド（３８．９mg）及び新鮮
な粉末４Ａモレキュラーシーブ（１．１ｇ）の攪拌混合
物への過ルテニウム酸テトラ‐ｎ‐プロピルアンモニウ
ム（４mg）の添加から 白色固体物（２０．６mg） ＴＬＣ石油エーテル：エーテル：メタノール：酢酸（２
５：２５：１：１）Ｒｆ０．６ NMR(CDCl3 ,250MHz)δ：0.76(3H,t),1.1-1.3(4H,m),2.4
5(2H,t),2.90(2H,s),4.50(2H,q),6.8-7.3(7H,m),8.0(1
H,d),9.75(1H,s).例２４ ３‐ブチル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５
‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチ
ル〕‐１‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐１Ｈ
‐ピラゾール‐５‐カルボン酸 水（３ml）中亜塩素酸ナトリウム（３２５mg、８０％）
及びリン酸二水素ナトリウム（３２５mg）の溶液を室温
でＴＨＦ（３ml）中例２２の生成物（１６８mg）、２‐
メチル‐２‐ブテン（２．１４ml、ＴＨＦ中２Ｍ）及び
tert-ブタノール（４ml）の溶液に加え、混合物を窒素
下で１５分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（１
０ml）及び酢酸エチル（３×１０ml）で分配した。合わ
せた有機抽出液を乾燥し、蒸発させ、淡紫色泡状物（２
４２mg）を得た。粗物質をシリカゲル短絡カラムクロマ
トグラフィーによりエーテル／石油エーテル／酢酸（５
０：５０：１）で溶出させて精製し、無色泡状物として
標題化合物（９１mg）を得た。ＴＬＣエーテル：石油エ
ーテル：酢酸（５０：５０：１）Ｒｆ０．２NMR(MeOD,2
50MHz)δ：0.88(3H,t),1.1-1.5(4H,m),2.49(2H,t),4.15
(2H,s),5.25(2H,q),7.05(4H,dd),7.50-7.70(4H,m).
【００７６】以下が同様に製造された：例２５ ５‐ブチル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５
‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチ
ル〕‐１‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐１Ｈ
‐ピラゾール‐３‐カルボン酸 例２３の生成物（８８．５mg）、２‐メチル‐２‐ブテ
ン（ＴＨＦ中２Ｍ、１．１３ml）、 tert-ブタノール
（２ml）及びＴＨＦ（１．６ml）の攪拌溶液に加えられ
た水（１．５ml）中亜塩素酸ナトリウム（１７１mg、８
０％）及びリン酸二水素ナトリウム（１７１mg）の溶液
から白色固体物（４４mg） ＴＬＣエーテル：石油エーテル：エタノール：酢酸（２
５：２５：１：１）Ｒｆ０．１２ NMR(d6 DMSO,400MHz)δ：0.81(3H,t),1.24(4H,br),2.62
(2H,t),4.05(2H,s),5.12(2H,q),6.98(4H,dd),7.3-7.6(4
H,m).例２６ ３‐ブチル‐１‐エチル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テト
ラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐
イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐メタノール 無水エタノール（２０ml）中中間体２２ａ（１．３１
ｇ）の溶液をパラジウム触媒（０．４ｇ、活性炭上５
％）で７２時間かけて水素添加分解させた。追加パラジ
ウム触媒（５％、０．４ｇ）及び氷酢酸（１ml）を加
え、混合物を更に１２時間水素添加分解させた。更に追
加パラジウム触媒（５％、０．４ｇ）を濃ＨＣｌ（１m
l）と共に加え、混合物を更に１２時間水素添加分解さ
せた。触媒を濾去し、濾液を減圧蒸発させて淡黄色泡状
物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より系Ｆ（１００：１）で溶出させて精製した。合わせ
た分画を蒸発し、ヘプタンと共沸させ、無色泡状物とし
て標題化合物（０．５４ｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ｆ（１００：１）Ｒｆ０．２ NMR(CDCl3 ,250MHz)δ：0.82(3H,t),1.18-1.30(5H,t+
m),1.45(2H,m),2.40(2H,t),3.78(2H,s),3.98(2H,q),4.4
5(2H,s),7.0(2H,1/2A'BB'),7.1(2H,1/2A'BB'),7.4(1H,b
r.d),7.45-7.52(12H,m),7.88(1H,br.d).
【００７７】以下が同様に製造された：例２７ ３‐ブチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐４‐〔〔２´
‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフ
ェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５
‐メタノール m.p.107-118℃ ＴＬＣエーテル：酢酸（１００：１）Ｒｆ０．５ 中間体２３ａから例２８ ５‐ブチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐４‐〔〔２´
‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフ
ェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐３
‐メタノール m.p.80-84℃ ＴＬＣジクロロメタン：エーテル：酢酸（７５：２５：
１）Ｒｆ０．１ 中間体２３ｂから例２９ ３‐ブチル‐１‐（２‐メチルプロピル）‐４‐〔〔２
´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビ
フェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐
５‐メタノール m.p.86-89℃ ＴＬＣジクロロメタン：メタノール（１０：１）Ｒｆ
０．４５ 中間体２４ａから例３０ ３‐ブチル‐１‐（２‐シクロプロピルメチル）‐４‐
〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１
´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾ
ール‐５‐メタノール m.p.87-98℃ ＴＬＣジクロロメタン：メタノール（１０：１）Ｒｆ
０．５ 中間体２５ｂから例３１ ５‐ブチル‐１‐エチル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テト
ラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐
イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐メタノール m.p.103-109℃ ＴＬＣジクロロメタン：メタノール（１０：１）Ｒｆ
０．５ 中間体２２ｂから
【００７８】例３２ ３‐ブチル‐１‐シクロブチル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ
‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕
‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐メタノ
ール ＴＬＣ系Ｆ（９５：５）Ｒｆ０．４７ NMR(CDCl3 ,250MHz)δ：0.65(3H,t),0.95-2.70(12H,m),
3.58(2H,s),4.28(2H,s),4.71(1H,pent),6.80-7.55(8H,
m). 中間体２６ａから例３３ ５‐ブチル‐１‐シクロブチル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ
‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕
‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐メタノ
ール m.p.85-90℃ ＴＬＣジクロロメタン：エーテル：酢酸（７０：１０：
１）Ｒｆ０．１６ 中間体２６ｂから例３４ ３‐ブチル‐１‐メチル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テト
ラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐
イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐メタノール m.p.125℃ ＴＬＣジクロロメタン：メタノール：酢酸（２００：１
５：１）Ｒｆ０．３３ 中間体２７ａから例３５ ５‐ブチル‐１‐メチル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テト
ラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐
イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐メタノール m.p.129℃ ＴＬＣジクロロメタン：メタノール（９：１）Ｒｆ０．
６０ 中間体２７ｂから例３６ １，３‐ジブチル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾー
ル‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕
メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐メタノール m.p.125℃ ＴＬＣエーテル：ヘキサン：酢酸（６０：３０：１） Ｒｆ０．１３ 中間体２９ａから
【００７９】例３７ １，５‐ジブチル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾー
ル‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕
メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐メタノール m.p.56-58℃ ＴＬＣ系Ｇ（６０：３０：１）Ｒｆ０．１７ 中間体２９ｂから例３８ １‐エチル‐３‐プロピル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テ
トラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４
‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐メタノール m.p.77-82℃ ＴＬＣジクロロメタン：メタノール（１０：１）Ｒｆ
０．３４ 中間体３０ａから例３９ １‐エチル‐５‐プロピル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テ
トラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４
‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐メタノール m.p.69-73℃ ＴＬＣジクロロメタン：メタノール（１０：１）Ｒｆ
０．４５ 中間体３０ｂから例４０ １‐（１‐メチルエチル）‐３‐プロピル‐４‐〔〔２
´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビ
フェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐
５‐メタノール m.p.89-91℃ ＴＬＣジクロロメタン：メタノール（１０：１）Ｒｆ
０．５５ 中間体３１ａから例４１ １‐（１‐メチルエチル）‐５‐プロピル‐４‐〔〔２
´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビ
フェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐
３‐メタノール m.p.86-90℃ ＴＬＣジクロロメタン：メタノール（１０：１）Ｒｆ
０．８０ 中間体３１ｂから
【００８０】例４２ ３‐ブチル‐１‐エチル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テト
ラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐
イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボキサル
デヒド 過ルテニウム酸テトラ‐ｎ‐プロピルアンモニウム（Ｔ
ＰＡＰ、２２mg）を窒素下室温で乾燥ジクロロメタン
（１５ml）及び乾燥アセトニトリル（１５ml）の混合液
中例２６の生成物（５３１mg）、４‐メチルモルホリン
‐Ｎ‐オキシド（２２４mg）及び粉末４Ａモレキュラー
シーブ（６．３ｇ）の混合物に加えた。混合物を室温で
１時間攪拌した。追加のＴＰＡＰ（２７mg）及び４‐メ
チルモルホリン‐Ｎ‐オキシド（２２４mg）を加え、混
合物を室温で１５分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりジクロロ
メタン／エーテル／酢酸（７５：２５：１）で溶出させ
て精製し、淡紫色泡状物として標題化合物（２２１mg）
を得た。 ＴＬＣジクロロメタン／エーテル／酢酸（７５：２５：
１）Ｒｆ０．６ NMR(CDCl3 ,250MHz)δ：0.90(3H,t),1.25-1.45(5H,t+
m),1.55(2H,m),2.55(2H,t),4.11(2H,s),4.49(2H,q),7.1
5(1H,dd),7.51-7.63(2H, 2×ddd),8.15(1H,dd),9.85(1
H,s).
【００８１】以下が同様に製造された：例４３ ３‐ブチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐４‐〔〔２´
‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフ
ェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５
‐カルボキサルデヒド ＴＬＣジクロロメタン：エーテル：酢酸（７５：２５：
１）Ｒｆ０．７５ NMR(CDCl3 ,250MHz)δ：0.9(3H,t),1.30(4H,m),1.50(6
H,d),2.60(2H,t),4.10(2H,s),5.30(1H,sept),7.20(4H,A
'BB'),7.4(1H,br.d),7.50-7.65(2H,m),8.25(1H,br.d),
9.85(1H,s). 例２７の生成物から例４４ ５‐ブチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐４‐〔〔２´
‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフ
ェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐３
‐カルボキサルデヒド m.p.146-148℃ ＴＬＣジクロロメタン：エーテル：酢酸（７５：２５：
１）Ｒｆ０．５ 例２８の生成物から例４５ ３‐ブチル‐１‐（２‐メチルプロピル）‐４‐〔〔２
´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビ
フェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐
５‐カルボキサルデヒド ＴＬＣジクロロメタン：エーテル：酢酸（７５：２５：
１）Ｒｆ０．４５ NMR(CDCl3 ,250MHz)δ：0.85-0.93(9H,t+d),1.33(2H,
m),1.55(2H,m),2.15(1H,sept),2.57(2H,t),4.13(2H,s),
4.27(2H,d),7.18(4H,A'BB'),7.4(1H,dd),7.52-7.62(2H,
m),8.20(1H,dd),9.85(1H,s). 例２９の生成物から例４６ ３‐ブチル‐１‐（２‐シクロプロピルメチル）‐４‐
〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１
´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾ
ール‐５‐カルボキサルデヒド m.p.58-60℃ ＴＬＣジクロロメタン：エーテル：酢酸（７５：２５：
１）Ｒｆ０．６５ 例３０の生成物から例４７ ３‐ブチル‐１‐シクロブチル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ
‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕
‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボ
キサルデヒド ＴＬＣ系Ｆ（９５：５）Ｒｆ０．６３ I.R.(CHBr3 ) 1677cm-1 例３２の生成物から
【００８２】例４８ １，３‐ジブチル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾー
ル‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕
メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボキサルデヒド m.p.50-53℃ ＴＬＣジクロロメタン：エーテル：酢酸（７５：２５：
１）Ｒｆ０．７１ 例３６の生成物から例４９ １‐（１‐メチルエチル）‐３‐プロピル‐４‐〔〔２
´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビ
フェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐
５‐カルボキサルデヒド m.p.48-50℃ ＴＬＣジクロロメタン：エーテル：酢酸（８０：２０：
１）Ｒｆ０．７３ 例４０の生成物から
【００８３】例５０ ３‐ブチル‐１‐エチル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テト
ラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐
イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボン酸 水（５ml）中亜塩素酸ナトリウム（８０％、０．４４
ｇ）及びリン酸二水素ナトリウム（０．４４ｇ）の溶液
を室温でＴＨＦ（１０ml）中例２７の生成物（２０３m
g）、２‐メチル‐２‐ブテン（２Ｍ、０．６２ml）及
びｔ‐ブタノール（４ml）の混合液に加えた。混合物を
２０分間激しく攪拌した。混合物を酢酸エチル（３×１
５ml）及び水（１５ml）で分配した。合わせた有機抽出
液を乾燥させた。溶媒を蒸発させて無色泡状物（０．２
ｇ）を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により系Ｇ（５０：５０：１）で溶出させて精製し、無
色固体物として標題化合物（６０mg）を得た。 ＴＬＣ系Ｇ（５０：５０：１）Ｒｆ０．２５ 分析実測値： Ｃ66.8; Ｈ6.0;Ｎ19.4. Ｃ24Ｈ26Ｎ６Ｏ２の計算値：Ｃ67.0; Ｈ6.1;Ｎ19.5％
【００８４】以下が同様に製造された：例５１ ３‐ブチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐４‐〔〔２´
‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフ
ェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５
‐カルボン酸 m.p.80-81℃ ＴＬＣジクロロメタン：エーテル：酢酸（１２０：１
０：１）Ｒｆ０．２ 例４３の生成物から例５２ ５‐ブチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐４‐〔〔２´
‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフ
ェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐３
‐カルボン酸 m.p.105-108℃ ＴＬＣジクロロメタン：エーテル：酢酸（７５：２５：
１）Ｒｆ０．２５ 例４４の生成物から例５３ ３‐ブチル‐１‐（２‐メチルプロピル）‐４‐〔〔２
´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビ
フェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐
５‐カルボン酸 m.p.178-182℃ ＴＬＣジクロロメタン：エーテル：酢酸（７５：２５：
１）Ｒｆ０．５ 例４５の生成物から例５４ ３‐ブチル‐１‐シクロブチル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ
‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕
‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボ
ン酸 m.p.103-106℃ ＴＬＣジクロロメタン：エーテル：酢酸（１７５：１
０：１）Ｒｆ０．１３ 例４７の生成物から
【００８５】例５５ ５‐〔４´‐〔〔３‐ブチル‐５‐（メトキシメチル）
‐１‐フェニル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチ
ル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐イル〕‐１Ｈ‐テ
トラゾール フェニルヒドラジン及び中間体５を中間体１８の方法に
従い反応させ、淡黄色泡状物として標題化合物を得た。 ＴＬＣエーテル：石油エーテル：酢酸（１００：１０
０：１）Ｒｆ０．２ NMR(CH3 OD,250MHz)δ：0.88(3H,t),1.30(2H,m),1.48(2
H,m),2.52(2H,t),3.28(3H,s),3.92(2H,s),4.30(2H,s),
7.1(4H,dd),7.4-7.7(9H,m).例５６ １，３‐ジエチル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾー
ル‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕
メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐メタノール 例２６の方法に従い中間体３５ａから ＴＬＣジクロロメタン：メタノール（１０：１）Ｒｆ
０．５６ I.R.（ヌジョール法） 3350,1494cm-1 例５７ １，５‐ジエチル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾー
ル‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕
メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐メタノール 例２６の方法に従い中間体３５ｂから ＴＬＣジクロロメタン：メタノール（１０：１）Ｒｆ
０．３６ I.R.（ヌジョール法） 3317,1494cm-1 例５８ ３‐ブチル‐４‐〔（２´‐カルボキシ〔１，１´‐ビ
フェニル〕‐４‐イル）メチル〕‐１‐エチル‐１Ｈ‐
ピラゾール‐５‐カルボン酸 例４の方法に従い中間体４４から m.p.190-192℃ ＴＬＣエーテル：ヘキサン：酢酸（５０：５０：１）Ｒ
ｆ０．３５例５９ ３‐ブチル‐１‐プロピル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テ
トラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４
‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐メタノール 例２６の方法に従い中間体２８ａから m.p.79-82℃ ＴＬＣジクロロメタン：メタノール（１０：１）Ｒｆ
０．４５
【００８６】例６０ １‐エチル‐３‐プロピル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テ
トラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４
‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボキサ
ルデヒド 例４２の方法に従い例３８の生成物から m.p.48-50℃ ＴＬＣジクロロメタン：エーテル：酢酸（８０：２０：
１）Ｒｆ０．７３例６１ １‐エチル‐３‐プロピル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テ
トラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４
‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボン酸 例５０の方法に従い例６０の生成物から m.p.118-123℃ ＴＬＣジクロロメタン：エーテル：酢酸（８０：２０：
１）Ｒｆ０．４５例６２ １‐（１‐メチルエチル）‐３‐プロピル‐４‐〔〔２
´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビ
フェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐
５‐カルボン酸 例５０の方法に従い例４９の生成物から m.p.108-111℃ ＴＬＣジクロロメタン：エーテル：酢酸（９０：１０：
１）Ｒｆ０．６２例６３ １，３‐ジブチル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾー
ル‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕
メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボン酸 例５０の方法に従い例４８の生成物から m.p.185-188℃ ＴＬＣジクロロメタン：エーテル：酢酸（１００：５：
１）Ｒｆ０．４２例６４ ３‐ブチル‐４‐〔（２´‐カルボキシ〔１，１´‐ビ
フェニル〕‐４‐イル）メチル〕‐１‐（１‐メチルエ
チル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボン酸 例４の方法に従い中間体４６の生成物から m.p.213-215℃ ＴＬＣ系Ｇ（２０：２０：１）Ｒｆ０．４４
【００８７】例６５〜７１は例２６の方法に従い製造し
た：例６５ ５‐ブチル‐１‐（２‐メチルプロピル）‐４‐〔〔２
´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビ
フェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐
３‐メタノール m.p.65-68℃ ＴＬＣジクロロメタン：エーテル：酢酸（７５：２５：
１）Ｒｆ０．１５ 中間体２４ｂから例６６ ５‐ブチル‐１‐（２‐シクロプロピルメチル）‐４‐
〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１
´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾ
ール‐３‐メタノール m.p.70-75℃ ＴＬＣジクロロメタン：エーテル：酢酸（７５：２５：
１）Ｒｆ０．１５ 中間体２５ｂから例６７ ５‐ブチル‐１‐プロピル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テ
トラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４
‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐メタノール m.p.59-62℃ ＴＬＣジクロロメタン：メタノール（１０：１）Ｒｆ
０．４１ 中間体２８ｂから例６８ １‐（２‐メチルプロピル）‐３‐プロピル‐４‐
〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１
´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾ
ール‐５‐メタノール m.p.104-108℃ ＴＬＣジクロロメタン：メタノール（１０：１）Ｒｆ
０．７ 中間体４５ａから例６９ １‐（２‐メチルプロピル）‐５‐プロピル‐４‐
〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１
´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾ
ール‐３‐メタノール m.p.55-61℃ ＴＬＣジクロロメタン：メタノール（１０：１）Ｒｆ
０．５７ 中間体４５ｂから例７０ １‐（２，２‐ジメチルプロピル）‐３‐プロピル‐４
‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，
１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラ
ゾール‐５‐メタノール m.p.79-80℃ ＴＬＣジクロロメタン：エーテル：酢酸（９０：１０：
１）Ｒｆ０．３ 中間体４７ａから例７１ １‐（２，２‐ジメチルプロピル）‐５‐プロピル‐４
‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，
１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラ
ゾール‐３‐メタノール m.p.136-139℃ ＴＬＣジクロロメタン：エーテル：酢酸（９０：１０：
１）Ｒｆ０．２８ 中間体４７ｂから
【００８８】例７２〜７５は例４２の方法に従い製造し
た：例７２ ３‐ブチル‐１‐メチル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テト
ラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐
イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボキサル
デヒド m.p.53-56℃ ＴＬＣジクロロメタン：エーテル：酢酸（９０：１０：
１）Ｒｆ０．３ 例３４の生成物から例７３ ３‐ブチル‐１‐プロピル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テ
トラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４
‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボキサ
ルデヒド m.p.48-50℃ ＴＬＣジクロロメタン：エーテル：酢酸（７５：２５：
１）Ｒｆ０．６８ 例５９の生成物から例７４ １‐（２‐メチルプロピル）‐３‐プロピル‐４‐
〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１
´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾ
ール‐５‐カルボキサルデヒド m.p.54-56℃ ＴＬＣジクロロメタン：エーテル：酢酸（９０：１０：
１）Ｒｆ０．５７ 例６８の生成物から例７５ １‐（２，２‐ジメチルプロピル）‐３‐プロピル‐４
‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，
１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラ
ゾール‐５‐カルボキサルデヒド m.p.60-62℃ ＴＬＣジクロロメタン：エーテル：酢酸（９０：１０：
１）Ｒｆ０．４６ 例７０の生成物から
【００８９】例７６〜８０は例５０の方法に従い製造し
た：例７６ ３‐ブチル‐１‐（２‐シクロプロピルメチル）‐４‐
〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１
´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾ
ール‐５‐カルボン酸 m.p.205-206℃ ＴＬＣジクロロメタン：エーテル：酢酸（７２：２５：
１）Ｒｆ０．５ 例４６の生成物から例７７ ３‐ブチル‐１‐メチル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テト
ラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐
イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボン酸 m.p.118-122℃ ＴＬＣジクロロメタン：エーテル：酢酸（９０：１０：
１）Ｒｆ０．２３ 例７２の生成物から例７８ ３‐ブチル‐１‐プロピル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テ
トラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４
‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボン酸 m.p.181-183℃ ＴＬＣジクロロメタン：エーテル：酢酸（９０：１０：
１）Ｒｆ０．３６ 例７３の生成物から例７９ １‐（２‐メチルプロピル）‐３‐プロピル‐４‐
〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１
´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾ
ール‐５‐カルボン酸 m.p.138-140℃ ＴＬＣジクロロメタン：エーテル：酢酸（９０：１０：
１）Ｒｆ０．２２ 例７４の生成物から例８０ １‐（２，２‐ジメチルプロピル）‐３‐プロピル‐４
‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，
１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラ
ゾール‐５‐カルボン酸 m.p.122-126℃ ＴＬＣジクロロメタン：エーテル：酢酸（９５：５：
１）Ｒｆ０．３ 例７５の生成物から
【００９０】例８１ ５‐〔４´‐〔〔５‐ブチル‐３‐メトキシメチル‐１
‐（１，１‐ジメチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４
‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐イ
ル〕‐１Ｈ‐テトラゾール エタノール（５０ml）中中間体５（５ｇ）、１，１‐ジ
メチルエチルヒドラジン塩酸（９５９mg）及びトリエチ
ルアミン（１．１１ml）の溶液を６０℃で６時間加熱
し、しかる後更にトリエチルアミン（２．２２ml）及び
１，１‐ジメチルエチルヒドラジン塩酸（１．９２ｇ）
を追加し、得られた混合物を６０℃で更に１８時間しか
る後室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣
をカラムクロマトグラフィーにより最初石油エーテル：
エーテル（２：１）しかる後エタノールで溶出させて精
製した。濃エタノール抽出液を更にカラムクロマトグラ
フィーにより系Ｂ（１００：５：１）で溶出させて精製
し、クリーム色泡状物として標題化合物（７４６mg）を
得た。 m.p.58-60℃
【００９１】例８２ １，５‐ジブチル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾー
ル‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕
メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸 水（３ml）中過カンガン酸カリウム（５５mg）の溶液を
５０℃でアセトン（３ml）中例３７の生成物（１４０m
g）の攪拌溶液に加えた。得られた混合物を６５℃で
１．５時間攪拌した。更に過カンガン酸カリウム（５５
mg）を追加し、混合物を３時間攪拌した。メタ重亜硫酸
ナトリウム（５％w/v 、１５ml）を加え、水相を酢酸エ
チル（３×３０ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を
乾燥し、濃縮して白色泡状物を得、これをカラムクロマ
トグラフィーによりエーテル／ジクロロメタン（１：
１）で溶出させて精製し、白色固体物として標題化合物
（７０mg）を得た。 m.p.108℃
【００９２】例８３ ５‐〔４´‐〔〔３‐ブチル‐５‐メトキシメチル‐１
‐（プロペ‐２‐エニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イ
ル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐イル〕‐
１Ｈ‐テトラゾール 中間体４８ａ（８００mg）、メタノール（１５ml）及び
濃塩酸（０．５ml）の溶液を室温で３時間攪拌した。溶
液のｐＨをｐＨ９（２Ｎ ＮａＣＯ３）に調整し、溶媒
を減圧除去した。残渣を水（２０ml）及びエーテル（３
×２０ml）で分配した。次いで水層をｐＨ３（２Ｎ Ｈ
Ｃｌ）に酸性化し、酢酸エチル（３×２０ml）で抽出し
た。酢酸エチル分画を合わせ、乾燥し、溶媒を減圧除去
し、白色泡状物として標題化合物（４７０mg）を得た。
m.p.39-41℃ＴＬＣエーテルＲｆ０．４０
【００９３】以下が同様に製造された：例８４ ５‐〔４´‐〔〔５‐ブチル‐３‐メトキシメチル‐１
‐（プロペ‐２‐エニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イ
ル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐イル〕‐
１Ｈ‐テトラゾール 白色泡状物（６００mg） m.p.37-40℃ ＴＬＣエーテルＲｆ０．２４ 中間体４８ｂ（１．００ｇ）、メタノール（１５ml）及
び濃塩酸（０．５ml）の溶液から例８５ ３‐ブチル‐４‐〔（２´‐カルボキシ〔１，１´‐ビ
フェニル〕‐４‐イル）メチル〕‐１‐メチル‐１Ｈ‐
ピラゾール‐５‐カルボン酸 例４の方法に従い中間体５２から m.p.168-170℃ 分析実測値： Ｃ70.2; Ｈ6.3;Ｎ6.8. Ｃ23Ｈ24Ｎ２Ｏ４の計算値：Ｃ70.4; Ｈ6.2;Ｎ7.1 ％例８６ Ｎ‐〔４´‐〔〔１‐エチル‐５‐（ヒドロキシメチ
ル）‐３‐プロピル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メ
チル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐イル〕トリフル
オロメタンスルホンアミド 無水エタノール（２５ml）及び２Ｎ塩酸（０．７ml）中
中間体６１（０．８９ｇ）の溶液を１０％パラジウム炭
素触媒（０．６ｇ）で１．５時間水素添加した。反応液
を２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（０．７ml）含有フラスコ内
に濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をジクロロメタン
（１５ml）に溶解し、水（１５ml）で洗浄した。有機溶
液を乾燥し、減圧蒸発させ、白色泡状物として標題化合
物（０．６５ｇ）を得た。 m.p.59-64℃ ＴＬＣ系ＡＲｆ０．１９
【００９４】以下が同様に製造された：例８７ Ｎ‐〔４´‐〔〔３‐ブチル‐１‐エチル‐５‐（ヒド
ロキシメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチ
ル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐イル〕トリフルオ
ロメタンスルホンアミド 中間体６２から ＴＬＣ系Ｂ（１５０：８：１）Ｒｆ０．１２ 分析実測値： Ｃ57.8; Ｈ6.1;Ｎ8.2. Ｃ24Ｈ28Ｎ３Ｏ３の計算値：Ｃ58.2; Ｈ5.7;Ｎ8.5 ％例８８ Ｎ‐〔４´‐〔〔１‐エチル‐５‐ホルミル‐３‐プロ
ピル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１
´‐ビフェニル〕‐２‐イル〕トリフルオロメタンスル
ホンアミド 過ルテニウム酸テトラ‐ｎ‐プロピルアンモニウム（４
６mg）をジクロロメタン（１０ml）及び乾燥アセトニト
リル（１０ml）中例８６の生成物（６３０mg）、Ｎ‐メ
チルモルホリン‐Ｎ‐オキシド（０．４６ｇ）及び４Ａ
モレキュラーシーブ（２．５ｇ）の混合物に加え、反応
液を５分間放置した。反応液を濾過し、溶媒を減圧除去
し、残渣をシリカに吸着させた。物質をクロマトグラフ
ィーにより系Ａ（４：１）で溶出させて精製し、黄色ゴ
ム状物として標題化合物（０．４４ｇ）を得た。 ＴＬＣ系Ａ（４：１）Ｒｆ０．６４ I.R.(CHBr3 ):1679,1597,1366cm-1 以下が同様に製造された：例８９ Ｎ‐〔４´‐〔〔３‐ブチル‐１‐エチル‐５‐ホルミ
ル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´
‐ビフェニル〕‐２‐イル〕トリフルオロメタンスルホ
ンアミド ＴＬＣ系Ａ（３：１）Ｒｆ０．５６ NMR(CDCl3 ,250MHz)δ：0.94(3H,t),1.44(3H,t),1.62(2
H,m),2.55(2H,t),4.15(2H,s),4.54(2H,quad),7.25-7.45
(7H,m),7.64(1H,m),9.9(1H,s). 例８７の生成物から
【００９５】例９０ １‐エチル‐３‐プロピル‐４‐〔〔２´‐〔〔（トリ
フルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕〔１，１´‐ビ
フェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐
５‐カルボン酸 水（５ml）中亜塩素酸ナトリウム（０．４ｇ）及びオル
トリン酸二水素ナトリウム（２．５６ｇ）の溶液をｔ‐
ブタノール（５ml）及びＴＨＦ（１０ml）中例８８の生
成物（４３０mg）及び２‐メチル‐２‐ブテン（４．５
ml、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）の溶液に加え、得られた混合物
を３時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をジクロロ
メタン（１０ml）に溶解し、水（１０ml）で洗浄した。
２Ｎ水酸化ナトリウム（１０ml）を有機溶液に加え、有
機層を除去した。２Ｎ塩酸（〜１１ml）を水相に加え、
しかる後酢酸エチル（２×１５ml）で抽出した。乾燥さ
れた有機抽出液を減圧蒸発させて黄色ゴム状固体物を
得、これを系Ｄ（１：１）から再結晶化し、白色固体物
として標題化合物（２５０mg）を得た。 m.p.68-72℃Ｔ
ＬＣ系Ａ（２：１）Ｒｆ０．５３ 以下が同様に製造された：例９１ ３‐ブチル‐１‐エチル‐４‐〔〔２´‐〔〔（トリフ
ルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕〔１，１´‐ビフ
ェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５
‐カルボン酸 ＴＬＣ系Ｇ（３００：１００：４）Ｒｆ０．５５ NMR(CDCl3 ,250MHz)δ：0.87(3H,t),1.32(2H,m),1.44(3
H,t),1.55(2H,m),2.56(2H,t),4.18(2H,s),4.58(2H,q),
6.67(1H,br.s),7.17-7.3(7H,m),7.37(1H,dt),7.6(1H,b
r.d). 例８９の生成物から
【００９６】本発明の化合物をアンギオテンシンII拮抗
作用に関してインビトロで試験する。大動脈片は雄性ニ
ュージーランド白ウサギから得て、アンギオテンシンII
の累積的添加に応じた等長的収縮を記録しうるように調
製する。試験拮抗剤の効力は、アンギオテンシンII累積
濃度応答曲線を変えうるそれらの能力を調べることで評
価する。用いられた方法は、Ackerly et al.,Proc.Nat
l.Acad.Sci.,74(12),pp5725-28(1977) の方法である
が、但し生理塩溶液の最終組成は下記表１で示されると
おりである： 表１ 成 分 量(mM) Na+ 143.4 Ｋ+ 5.9 Mg2+ 0.6 Ca2+ 1.3 Cl- 124.5 ＨＰＯ4- 1.2 ＳＯ４ 2- 0.6 ＨＣＯ３ 25.0 グルコース 11.1 インドメタシン 0.005 アスコルビン酸 0.1
【００９７】組織を最初Ｋ+ （８０mM）で侵襲させ、し
かる後Ｋ+ に対する応答が安定水準に達した後０、５、
１０及び１５分間目に洗浄する。更に４５分間後アンギ
オテンシンII累積応答曲線を作成し（１０倍増で０．１
nM〜０．１μM)、組織を前記のように洗浄する。次いで
第二、第三及び第四のアンギオテンシンII累積応答曲線
（３倍増で０．１nM〜０．１μM)を１時間間隔で作成す
る（各曲線の後１５分間洗浄しかる後４５分間平衡
化）。本発明の化合物（３０μM)を第四のアンギオテン
シンII曲線作成の４５分間前に適用してアンギオテンシ
ンII拮抗作用に関して試験する。第三及び第四のアンギ
オテンシンII曲線はグラフ化し、濃度比（ＣＲ）は試験
拮抗剤の存在下で得られるアンギオテンシンIIＥＣ50値
（即ち、第四曲線）を試験拮抗剤の非存在下で得られる
アンギオテンシンIIＥＣ50値（即ち、第三曲線）で割る
ことにより計算する。
【００９８】試験拮抗剤の効力はpKb として表すが、こ
れは下記式から計算される： pKb ＝-log〔CR-1／（拮抗剤）〕 これはFurchgott,Handbook of Exp.Phamacol.,33.p.290
(1972)(eds.Blaschkottand Muscholl) で記載された方
程式４の修正式である。本発明の化合物は５〜１２の範
囲内でpKb を示す。このため我々は、本発明の化合物が
ホルモンアンギオテンシンIIの作用を阻害し、したがっ
てアンギオテンシンII活性を阻害することが望ましい症
状の治療に有用であることを発見した。特に、前記例の
化合物は本試験で活性である。
【００９９】このため本発明のもう１面として、過剰又
は非調節アンギオテンシンII活性に伴う症状の治療用に
一般式(I) の化合物又はその生理学上許容される塩、溶
媒和物もしくは代謝上不安定なエステルを提供する。本
発明のもう１つの又は別の面において、過剰又は非調節
アンギオテンシンII活性に伴う症状の治療に関する治療
剤の製造用に一般式(I) の化合物又はその生理学上許容
される塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステルを
提供する。本発明のもう１つの又は別の面において、ヒ
トを含めた哺乳動物における過剰又は非調節アンギオテ
ンシンII活性に伴う症状の治療方法も提供するが、そこ
ではかかる治療の必要な哺乳動物に一般式(I) の化合物
又はその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは代謝
上不安定なエステルを有効量投与する。
【０１００】下記例は本発明による医薬処方剤について
示す。“活性成分”という用語はここでは式(I) の化合
物を表すために用いられる。医薬例１ 経口錠剤Ａ 活性成分 700mg デンプングリコール酸ナトリウム 10mg 微結晶セルロース 50mg ステアリン酸マグネシウム 4mg 活性成分及び微結晶セルロースを４０メッシュ篩にか
け、適切なブレンダー内でブレンドする。デンプングリ
コール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを６
０メッシュ篩にかけ、粉末ブレンドに加え、均一になる
までブレンドする。自動打錠機において適切なパンチで
圧縮する。錠剤は当業者に周知のフィルムコーティング
技術により適用される薄いポリマーコートでコートして
もよい。顔料もフィルムコート内に配合してよい。医薬例２ 経口錠剤Ｂ 活性成分 500mg ラクトース 100mg メイズデンプン 50mg ポリビニルピロリドン 3mg デンプングリコール酸ナトリウム 10mg ステアリン酸マグネシウム 4mg 錠剤重量 667mg 活性成分、ラクトース及びメイズデンプンを４０メッシ
ュ篩にかけ、その粉末を適切なブレンダー内でブレンド
する。ポリビニルピロリドンの水溶液（５〜１０％w/v
）を調製する。この溶液をブレンド粉末に加え、顆粒
化するまでミックスする。顆粒を１２メッシュ篩にか
け、その顆粒を適切なオーブン又は流動層乾燥機内で乾
燥する。残留成分を６０メッシュ篩にかけ、それらを乾
燥顆粒とブレンドする。自動打錠機において適切なパン
チを用いて圧縮する。錠剤は当業者に周知のフィルムコ
ーティング技術により適用される薄いポリマーコートで
コートしてもよい。顔料もフィルムコート内に配合して
よい。
【０１０１】医薬例３ 吸入カートリッジ 活性成分 1mg ラクトース 24mg 微細粒径（重量平均径約５μm)に粒径減少された活性成
分を適切な粉末ブレンダー内でラクトースとブレンド
し、粉末ブレンドを３号硬ゼラチンカプセル内に充填す
る。カートリッジの内容物は粉末吸入器を用いて投与し
てもよい。医薬例４ 注射処方剤 ％w/v 活性成分 1.00 注射用水B.P. 全量 100.00 塩化ナトリウムも溶液の張度を調節するため加えてよ
く、ｐＨも最大安定性のため及び／又は活性成分の溶解
を促進させるため希酸もしくはアルカリを用い又は適切
な緩衝塩の添加により調整してよい。酸化防止剤及び金
属キレート化塩も含有させてよい。溶液を調製し、清澄
化し、適切なサイズのアンプルに充填して、ガラス溶融
によりシールする。注射液は許容しうるサイクルの１つ
を用いオートクレーブで加熱することにより滅菌する。
一方、溶液は濾過滅菌して無菌条件下で無菌アンプルに
充填してもよい。溶液は窒素の不活性雰囲気下で充填し
てもよい。
【０１０２】薬理活性試験 本発明による化合物の選択的アンギオテンシンII拮抗作
用は、ニュージーランドホワイトラビットの大動脈スト
リップにおいて、アンギオテンシンIIの累積的添加に反
応する等長的収縮を記録することによって証明できる。
前記したAckerly et al, Proc.Natl.Acad.Sci.,74(12),
pp5725-28(1977) の記載に基づいた方法を用いた時、そ
の結果は、pKb として表される。本発明による化合物
は、好ましくは５〜１２の範囲のpKb を示す。すなわ
ち、前記例１〜９１の化合物は５〜９．８の pKb値を示
した。例えば、例４、２０、２７、３５、３８、５８、
６４および８２の化合物は、それぞれ７．４、７．３、
７．６、７．９、７．９、７．５、８．１、８．２の値
を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＥＨ 9360−4Ｃ ＡＥＱ 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 63/331 8930−4Ｈ 65/30 8930−4Ｈ 311/08 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 403/10 ２３１ 8829−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 403/10 231:00 7431−4Ｃ 257:00） 7433−4Ｃ (72)発明者 デイビッド、ミドルミス イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード（番地なし）グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者 コリン、デイビッド、エルドレド イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード（番地なし）グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者 ジョン、ゲイリー、モンタナ イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード（番地なし）グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者 プリトム、シャー イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード（番地なし）グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテッド内

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式(I) の化合物： 【化１】 又はその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは代謝
    上不安定なエステル〔上記式中Ｒ１は水素原子又はＣ
    1-6 アルキルもしくはＣ2-6 アルケニルから選択される
    基を表す；Ｒ２は水素原子又はＣ1-6 アルキル、Ｃ3-7
    シクロアルキル、Ｃ3-7 シクロアルキルＣ1-4 アルキ
    ル、Ｃ3-6 アルケニル、フルオロＣ1-6 アルキル、フル
    オロＣ3-6 アルケニル、フェニル、‐（ＣＨ２）ｋＣＯ
    Ｒ５もしくは‐（ＣＨ２）ｋＳＯ２Ｒ５から選択される
    基を表す；Ｒ３は水素原子又は場合によりヒドロキシも
    しくはＣ1-6 アルコキシ基で置換されたＣ1-6 アルキ
    ル、Ｃ2-6 アルケニル、フルオロＣ1-6 アルキル、‐
    （ＣＨ２）ｍＲ６、‐（ＣＨ２）ｎＣＯＲ７もしくは‐
    （ＣＨ２）ｐＮＲ８ＣＯＲ９から選択される基を表す；
    Ｒ４は‐ＣＯ２Ｈ、‐ＮＨＳＯ２ＣＦ３又はＣ結合テト
    ラゾリル基から選択される基を表す；Ｒ５はＣ1-6 アル
    キル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ1-6 アルコキシ又は基‐Ｎ
    Ｒ10Ｒ11から選択される基を表す；Ｒ６はフェノキシ又
    はベンジルオキシ基を表す；Ｒ７は水素原子又はヒドロ
    キシ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、フェニル、
    フェノキシもしくは基‐ＮＲ10Ｒ11から選択される基を
    表す；Ｒ８は水素原子又はＣ1-6 アルキル基を表す；Ｒ
    ９は水素原子又はＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、
    フェニル、ベンジル、フェノキシもしくは基‐ＮＲ10Ｒ
    11から選択される基を表す；Ｒ10及びＲ11は同一でも又
    は異っていてもよく、各々独立して水素原子又はＣ1-4
    アルキル基を表すか、あるいは‐ＮＲ10Ｒ11は５もしく
    は６環員を有しかつ場合により環内に１つの酸素原子を
    含んでいてもよい飽和ヘテロシクロ環を形成している；
    ｋは０又は１〜４の整数、例えば０、１又は２、好まし
    くは０又は１を表す；ｍは１〜４の整数、例えば１又は
    ２、好ましくは１を表す；ｎは０又は１〜４の整数、例
    えば０、１又は２、好ましくは０又は１を表す；及びｐ
    は１〜４の整数、好ましくは１又は２を表す〕。
  2. 【請求項２】Ｒ１はＣ1-6 アルキル又はＣ2-6 アルケニ
    ルから選択される基を表す；Ｒ２は水素原子又はＣ1-6
    アルキル、Ｃ3-6 アルケニル、フルオロＣ1-6 アルキ
    ル、フルオロＣ3-6 アルケニル、フェニル、‐（Ｃ
    Ｈ２）ｋＣＯＲ５もしくは‐（ＣＨ２）ｋＳＯ２Ｒ５か
    ら選択される基を表す；Ｒ３は水素原子又は場合により
    ヒドロキシもしくはＣ1-6 アルコキシ基で置換されたＣ
    1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、フルオロＣ1-6 アル
    キル、‐（ＣＨ２）ｍＲ６、‐（ＣＨ２）ｎＣＯＲ７も
    しくは‐（ＣＨ２）ｐＮＲ８ＣＯＲ９から選択される基
    を表す；Ｒ４は‐ＣＯ２Ｈ、‐ＮＨＳＯ２ＣＦ３又はＣ
    結合テトラゾリル基から選択される基を表す；Ｒ５はＣ
    1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ1-6 アルコキシ又
    は基‐ＮＲ10Ｒ11から選択される基を表す；Ｒ６はフェ
    ノキシ又はベンジルオキシ基を表す；Ｒ７は水素原子又
    はヒドロキシ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、フ
    ェニル、フェノキシもしくは基‐ＮＲ10Ｒ11から選択さ
    れる基を表す；Ｒ８は水素原子又はＣ1-6 アルキル基を
    表す；Ｒ９は水素原子又はＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アル
    コキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシもしくは基‐
    ＮＲ10Ｒ11から選択される基を表す；Ｒ10及びＲ11は同
    一でも又は異っていてもよく、各々独立して水素原子又
    はＣ1-4 アルキル基を表すか、あるいは‐ＮＲ10Ｒ11は
    ５もしくは６環員を有しかつ場合により環内に１つの酸
    素原子を含んでいてもよい飽和ヘテロシクロ環を形成し
    ている；ｋは０又は１〜４の整数を表す；ｍは１〜４の
    整数を表す；ｎは０又は１〜４の整数を表す；及びｐは
    １〜４の整数を表す、請求項１に記載の化合物又はその
    生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定
    なエステル。
  3. 【請求項３】Ｒ１はＣ1-6 アルキル又はＣ2-6 アルケニ
    ルから選択される基を表す；Ｒ２は水素原子又はＣ1-6
    アルキル、Ｃ3-6 アルケニル、フルオロＣ1-6 アルキ
    ル、フルオロＣ3-6 アルケニル、‐（ＣＨ２）ｋＣＯＲ
    ５もしくは‐（ＣＨ２）ｋＳＯ２Ｒ５から選択される基
    を表す；Ｒ３は水素原子又は場合によりヒドロキシもし
    くはＣ1-6 アルコキシ基で置換されたＣ1-6 アルキル、
    Ｃ2-6 アルケニル、フルオロＣ1-6 アルキル、‐（ＣＨ
    ２）ｍＲ６、‐（ＣＨ２）ｎＣＯＲ７もしくは‐（ＣＨ
    ２）ｐＮＲ８ＣＯＲ９から選択される基を表す；Ｒ４は
    ‐ＣＯ２Ｈ、‐ＮＨＳＯ２ＣＦ３又はＣ結合テトラゾリ
    ル基から選択される基を表す；Ｒ５はＣ1-6 アルキル、
    Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ1-6 アルコキシ又は基‐ＮＲ10Ｒ
    11から選択される基を表す；Ｒ６はフェノキシ又はベン
    ジルオキシ基を表す；Ｒ７は水素原子又はヒドロキシ、
    Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、フェニル、フェノ
    キシもしくは基‐ＮＲ10Ｒ11から選択される基を表す；
    Ｒ８は水素原子又はＣ1-6 アルキル基を表す；Ｒ９は水
    素原子又はＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、フェニ
    ル、ベンジル、フェノキシもしくは基‐ＮＲ10Ｒ11から
    選択される基を表す；Ｒ10及びＲ11は同一でも又は異っ
    ていてもよく、各々独立して水素原子又はＣ1-4 アルキ
    ル基を表すか、あるいは‐ＮＲ10Ｒ11は５もしくは６環
    員を有しかつ場合により環内に１つの酸素原子を含んで
    いてもよい飽和ヘテロシクロ環を形成している；ｋは０
    又は１〜４の整数を表す；ｍは１〜４の整数を表す；ｎ
    は０又は１〜４の整数を表す；及びｐは１〜４の整数を
    表す、請求項１に記載の化合物又はその生理学上許容さ
    れる塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステル。
  4. 【請求項４】Ｒ１がＣ1-5 アルキル基、好ましくはエチ
    ル、ｎ‐プロピル又はｎ‐ブチル基を表す、請求項１〜
    ３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｒ１がＣ3-5 アルキル基、好ましくはｎ‐
    プロピルもしくはｎ‐ブチル基又はＣ3-5 アルケニル
    基、好ましくはプロペ‐１‐エニルもしくはブテ‐１‐
    エニル基を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の
    化合物。
  6. 【請求項６】Ｒ２がフルオロＣ1-6 アルキル、好ましく
    はフルオロＣ1-3 アルキル、又は、‐（ＣＨ２）ｋＳＯ
    ２Ｒ５〔Ｒ５は例えば基‐ＮＲ10Ｒ11である（Ｒ10及び
    Ｒ11は各々Ｃ1-4 アルキル基を表す）；ｋは０又は１を
    表す〕から選択される基を表す、請求項１〜５のいずれ
    か一項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｒ２が基‐ＣＨ２ＣＦ３又は‐ＳＯ２Ｎ
    （ＣＨ３）２を表す、請求項６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｒ２がフェニル；Ｃ1-6 アルキル、例えば
    Ｃ1-5 アルキル、好ましくはエチル、イソプロピル又は
    イソブチル；Ｃ3-7 シクロアルキル、例えばＣ3-5 シク
    ロアルキル、好ましくはシクロブチル；又はＣ3-7 シク
    ロアルキルＣ1-4 アルキル、例えばＣ3-5 シクロアルキ
    ルＣ1-4 アルキル、好ましくはシクロプロピルメチルか
    ら選択される基を表す、請求項１、４又は５に記載の化
    合物。
  9. 【請求項９】基Ｒ２が基Ｒ３に隣接している、請求項１
    〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ｒ３が水素原子又はＣ1-6 アルキル、例
    えばヒドロキシもしくはＣ1-3 アルコキシ（例えばメト
    キシ）で場合により置換されたＣ1-3 アルキル；‐（Ｃ
    Ｈ２）ｍＲ６（Ｒ６は例えばベンジルオキシ基である；
    ｍは好ましくは１又は２を表す）；‐（ＣＨ２）ｎＣＯ
    Ｒ７（Ｒ７は例えば水素原子又はヒドロキシもしくはＣ
    1-3 アルコキシ（例えばメトキシ）から選択される基で
    ある；ｎは好ましくは０、１又は２を表す）；もしくは
    ‐（ＣＨ２）ｐＮＲ８ＣＯＲ９（Ｒ８は例えば水素原子
    又はＣ1-3 アルキル基である；Ｒ９は例えば水素原子又
    はＣ1-3 アルキルもしくはＣ1-3 アルコキシから選択さ
    れる基である；ｐは好ましくは１又は２を表す）から選
    択される基を表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載
    の化合物。
  11. 【請求項１１】Ｒ３が水素原子又はメチル、エチル、プ
    ロピル、ブチル、‐ＣＨ２ＯＨ、‐ＣＨ２ＯＣＨ３もし
    くは好ましくは‐ＣＯ２Ｈから選択される基を表す、請
    求項１０に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】Ｒ４が‐ＣＯ２Ｈ基を表すか又はＲ４が
    Ｃ結合テトラゾリル基を表す、請求項１〜１１のいずれ
    か一項に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】Ｒ１はＣ1-6 アルキル基を表す；Ｒ２は
    水素原子又はＣ1-6 アルキル、Ｃ3-7 シクロアルキル、
    Ｃ3-7 シクロアルキルＣ1-4 アルキル、フルオロＣ1-6
    アルキル、フェニル、‐（ＣＨ２）ｋＣＯＲ５もしくは
    ‐（ＣＨ２）ｋＳＯ２Ｒ５から選択される基を表す；Ｒ
    ３はヒドロキシもしくはＣ1-6 アルコキシ基で置換され
    たＣ1-6 アルキル、‐（ＣＨ２）ｍＲ６又は‐（Ｃ
    Ｈ２）ｎＣＯＲ７から選択される基を表す；Ｒ４は‐Ｃ
    Ｏ２Ｈ、‐ＮＨＳＯ２ＣＦ３又はＣ結合テトラゾリル基
    から選択される基を表す；Ｒ５は基‐ＮＲ10Ｒ11を表
    す；Ｒ６はベンジルオキシ基を表す；Ｒ７は水素原子又
    はヒドロキシ基を表す；Ｒ10及びＲ11は各々独立して水
    素原子又はＣ1-4 アルキル基を表す；ｋは０又は１〜４
    の整数を表す；ｍは１〜４の整数を表す；及びｎは０又
    は１〜４の整数を表す、請求項１に記載の化合物又はそ
    の生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは代謝上不安
    定なエステル。
  14. 【請求項１４】４´‐〔〔３‐ブチル‐５‐（メトキシ
    メチル）‐１‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐
    １Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビ
    フェニル〕‐２‐カルボン酸；４´‐〔〔５‐ブチル‐
    ３‐（メトキシメチル）‐１‐（２，２，２‐トリフル
    オロエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕
    〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐カルボン酸；５‐〔４
    ´‐〔〔３‐ブチル‐５‐（メトキシメチル）‐１‐
    （２，２，２‐トリフルオロエチル）‐１Ｈ‐ピラゾー
    ル‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２
    ‐イル〕‐１Ｈ‐テトラゾール；５‐〔４´‐〔〔５‐
    ブチル‐３‐（メトキシメチル）‐１‐（２，２，２‐
    トリフルオロエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕
    メチル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐イル〕‐１Ｈ
    ‐テトラゾール；４´‐〔〔５‐ブチル‐１‐〔（ジメ
    チルアミノ）スルホニル〕‐３‐（メトキシメチル）‐
    １Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビ
    フェニル〕‐２‐カルボン酸；４´‐〔〔３‐ブチル‐
    １‐〔（ジメチルアミノ）スルホニル〕‐５‐（メトキ
    シメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕
    〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐カルボン酸；５‐〔４
    ´‐〔〔３‐ブチル‐１‐〔（ジメチルアミノ）スルホ
    ニル〕‐５‐（メトキシメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐
    ４‐イル〕メチル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐イ
    ル〕‐１Ｈ‐テトラゾール；５‐〔４´‐〔〔５‐ブチ
    ル‐１‐〔（ジメチルアミノ）スルホニル〕‐３‐（メ
    トキシメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチ
    ル〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐イル〕‐１Ｈ‐テ
    トラゾール；又はそれらの生理学上許容される塩、溶媒
    和物もしくは代謝上不安定なエステルから選択される、
    請求項１に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】３‐ブチル‐１‐エチル‐４‐〔〔２´
    ‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフ
    ェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５
    ‐メタノール；３‐ブチル‐１‐（１‐メチルエチル）
    ‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）
    〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ
    ‐ピラゾール‐５‐メタノール；３‐ブチル‐１‐（２
    ‐メチルプロピル）‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾ
    ール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イ
    ル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐メタノール；３
    ‐ブチル‐１‐（２‐シクロプロピルメチル）‐４‐
    〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１
    ´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾ
    ール‐５‐メタノール；３‐ブチル‐１‐シクロブチル
    ‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）
    〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ
    ‐ピラゾール‐５‐メタノール；１，３‐ジブチル‐４
    ‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，
    １´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラ
    ゾール‐５‐メタノール；１‐エチル‐３‐プロピル‐
    ４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）
    〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ
    ‐ピラゾール‐５‐メタノール；１‐（１‐メチルエチ
    ル）‐３‐プロピル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾ
    ール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イ
    ル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐メタノール；３
    ‐ブチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐４‐〔〔２´‐
    （１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェ
    ニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐
    カルボキサルデヒド；３‐ブチル‐１‐（２‐メチルプ
    ロピル）‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐
    イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチル〕
    ‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボキサルデヒド；３‐ブ
    チル‐１‐（２‐シクロプロピルメチル）‐４‐〔〔２
    ´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビ
    フェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐
    ５‐カルボキサルデヒド；３‐ブチル‐１‐シクロブチ
    ル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）
    〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ
    ‐ピラゾール‐５‐カルボキサルデヒド；１，３‐ジブ
    チル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イ
    ル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐
    １Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボキサルデヒド；１‐（１
    ‐メチルエチル）‐３‐プロピル‐４‐〔〔２´‐（１
    Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニ
    ル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カ
    ルボキサルデヒド；３‐ブチル‐１‐（１‐メチルエチ
    ル）‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イ
    ル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐
    １Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボン酸；３‐ブチル‐１‐
    （２‐メチルプロピル）‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テト
    ラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐
    イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボン酸；
    ３‐ブチル‐１‐シクロブチル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ
    ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕
    ‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボ
    ン酸；３‐ブチル‐４‐〔（２´‐カルボキシ〔１，１
    ´‐ビフェニル〕‐４‐イル）メチル〕‐１‐エチル‐
    １Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボン酸；３‐ブチル‐１‐
    プロピル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐
    イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチル〕
    ‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐メタノール；１‐エチル‐３
    ‐プロピル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５
    ‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチ
    ル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボキサルデヒド；１
    ‐エチル‐３‐プロピル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テト
    ラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐
    イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボン酸；
    １‐（１‐メチルエチル）‐３‐プロピル‐４‐〔〔２
    ´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビ
    フェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐
    ５‐カルボン酸；１，３‐ジブチル‐４‐〔〔２´‐
    （１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェ
    ニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐
    カルボン酸；３‐ブチル‐４‐〔〔２´‐カルボキシ
    〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１‐
    （１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボ
    ン酸；３‐ブチル‐１‐エチル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ
    ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕
    ‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボ
    キサルデヒド；３‐ブチル‐１‐プロピル‐４‐〔〔２
    ´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビ
    フェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐
    ５‐カルボキサルデヒド；１‐（２‐メチルプロピル）
    ‐３‐プロピル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾール
    ‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メ
    チル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボン酸；３‐ブチ
    ル‐１‐プロピル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾー
    ル‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕
    メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボン酸；３‐ブ
    チル‐１‐エチル‐４‐〔〔２´‐（１Ｈ‐テトラゾー
    ル‐５‐イル）〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕
    メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボン酸；３‐ブ
    チル‐１‐（２‐シクロプロピルメチル）‐４‐〔〔２
    ´‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）〔１，１´‐ビ
    フェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐
    ５‐カルボン酸；３‐ブチル‐１‐エチル‐４‐〔〔２
    ´‐〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕
    〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ
    ‐ピラゾール‐５‐カルボン酸；１‐エチル‐３‐プロ
    ピル‐４‐〔〔２´‐〔〔（トリフルオロメチル）スル
    ホニル〕アミノ〕〔１，１´‐ビフェニル〕‐４‐イ
    ル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボン酸；５
    ‐〔４´‐〔〔３‐ブチル‐１‐エチル‐５‐（メトキ
    シメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル〕メチル〕
    〔１，１´‐ビフェニル〕‐２‐イル〕‐１Ｈ‐テトラ
    ゾール；又はそれらの生理学上許容される塩、溶媒和物
    もしくは代謝上不安定なエステルから選択される、請求
    項１に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】請求項１〜１５のいずれか一項に記載さ
    れた化合物又はその生理学上許容される塩、溶媒和物も
    しくは代謝上不安定なエステルの製造方法であって、 （Ａ）下記一般式(II)の化合物： 【化２】 を下記式(III) のヒドラジン： Ｒ２ＮＨＮＨ２ (III) で処理し、しかる後必要であれば存在する保護基を除去
    する；又は （Ｂ）一般式(I) の化合物を一般式(I) の他の化合物に
    変換する；又は （Ｃ）下記一般式(Ia)の化合物： 【化３】 （上記式中少なくとも１つの反応基は保護基でブロック
    されている）を脱保護する；又は （Ｄ）Ｒ４がＣ結合テトラゾリル基を表す場合、下記一
    般式(IV)の化合物： 【化４】 をアジドと反応させ、しかる後必要であれば存在する保
    護基を除去する；又は （Ｅ）Ｒ４が‐ＮＨＳＯ２ＣＦ３基である場合、下記一
    般式(V) の化合物： 【化５】 をトリフルオロメタンスルホン酸無水物又はトリフルオ
    ロメチルスルホニルクロリドと反応させ、しかる後必要
    であれば存在する保護基を除去する；又は （Ｆ）下記式(VI)の化合物： 【化６】 を下記式(VII) の化合物： 【化７】 （上記式中Ｒ12及びＲ13のうち一方はハロゲン原子を表
    し、他方は基‐Ｂ（ＯＨ）２又はそのエステルを表す）
    で処理し、しかる後必要であれば存在する保護基を除去
    する；又は （Ｇ）Ｒ３が基‐（ＣＨ２）ｎＣＯＲ７（ｎは０であ
    る；Ｒ７はＣ1-6 アルコキシ基である）を表す場合、下
    記式(VIII)の化合物： 【化８】 （上記式中Ｌは脱離基である）を下記式(IX)の化合物： 【化９】 （上記式中Ｒ7aはＣ1-6 アルコキシ基を表す）と反応さ
    せ、しかる後必要であれば存在する保護基を除去する；
    並びに一般式(I) の化合物がエナンチオマーの混合物と
    して得られる場合には、望ましいエナンチオマーを得る
    ため場合により混合物を分割する；及び／又は所望であ
    れば得られた一般式(I) の化合物又はその塩をその生理
    学上許容される塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエ
    ステルに変換することを特徴とする方法。
  17. 【請求項１７】請求項１〜１５のいずれか一項に記載さ
    れた化合物又はその生理学上許容される塩、溶媒和物も
    しくは代謝上不安定なエステルの製造方法であって、 （Ａ）下記一般式(II)の化合物： 【化１０】 を下記式(III) のヒドラジン： Ｒ２ＮＨＮＨ２ (III) で処理し、しかる後必要であれば存在する保護基を除去
    する；又は （Ｂ）一般式(I) の化合物を一般式(I) の他の化合物に
    変換する；又は （Ｃ）下記一般式(Ia)の化合物： 【化１１】 （上記式中少なくとも１つの反応基は保護基でブロック
    されている）を脱保護する；又は （Ｄ）Ｒ４がＣ結合テトラゾリル基を表す場合、下記一
    般式(IV)の化合物： 【化１２】 をアジドと反応させ、しかる後必要であれば存在する保
    護基を除去する；並びに一般式(I) の化合物がエナンチ
    オマーの混合物として得られる場合には、望ましいエナ
    ンチオマーを得るため場合により混合物を分割する；及
    び／又は所望であれば得られた一般式(I) の化合物又は
    その塩をその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは
    代謝上不安定なエステルに変換することを特徴とする方
    法。
  18. 【請求項１８】少なくとも１種の請求項１〜１５のいず
    れか一項に記載された一般式(I) の化合物又はその生理
    学上許容される塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエ
    ステルを少なくとも１種の生理学上許容されるキャリア
    又は賦形剤と一緒に含むことを特徴とする、医薬組成
    物。
  19. 【請求項１９】(i)高血圧の治療又は予防用；(ii)認識
    障害、腎不全、高アルドステロン血症、心不全、うっ血
    心不全、後心筋梗塞、脳血管障害、緑内障及び細胞内ホ
    メオスタシスの障害を伴う疾患の治療又は予防用；ある
    いは(iii) 過剰又は非調節アンギオテンシンII活性に伴
    う症状の治療用薬剤。
  20. 【請求項２０】下記一般式(II)の化合物： 【化１３】 （上記式中Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は請求項１の場合と同義
    である）。
  21. 【請求項２１】下記一般式(IV)の化合物： 【化１４】 （上記式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１の場合と同義
    である）。
  22. 【請求項２２】下記一般式(V) の化合物： 【化１５】 又はその酸付加塩（上記式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求
    項１の場合と同義である）。
  23. 【請求項２３】下記式(VI)の化合物： 【化１６】 （上記式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１の場合と同義
    である；Ｒ12はハロゲン原子又は基‐Ｂ（ＯＨ）２もし
    くはそのエステルを表す）。
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