JPH0625193A - 中枢神経系に薬理活性をもつ化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】一般式（Ｉ）を有する化合物またはその塩、そ
れらの製造法、ならびに式（Ｉ）の化合物またはその製
薬上許容しうる塩を含有する医薬品組成物。 〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の少なくとも一つはクロ
ロであり、その他は水素およびクロロから選ばれ、そし
てＲ^４およびＲ^５は同じかまたは異なりそして各々はア
ルキルまたは水素である。〕 【効果】一般式（Ｉ）を有する化合物は、病因が神経伝
達物質であるグルタメートの過剰放出を含む中枢神経系
の神経変性あるいは他の神経学的障害の治療または予防
に使用される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明はフェニルトリアジン類、それらの
製造法、これら化合物を含有する医薬品製剤、ならびに
これらを療法、とりわけある範囲の中枢神経系（ＣＮ
Ｓ）障害および病気状態の治療に使用する方法に関す
る。

【０００２】グルタメートは神経伝達物質として働く興
奮性アミノ酸である。しかしその細胞外濃度が十分高い
と、グルタメートは中枢神経系におけるニューロンを殺
すことのできる強力な神経毒として作用する（Ｒｏｔｈ
ｍａｎ ＆ Ｏｌｎｅｙ（１９８６）Ｐｒｏｇ，Ｂｒａ
ｉｎ．Ｒｏｓ．，６３，６９）。このグルタメートの神
経毒としての作用は幾つかの中枢神経系障害および病的
状態、例えば脳虚血損傷および慢性神経変性障害、例え
ばアルツハイマー病、運動系障害、およびハンチントン
舞踏病と関係がある（Ｍｅｌｄｒｕｍ Ｃｌｉｎｉｃａ
ｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８５）６８ １１３ 〜１２
２）。更にまた、グルタメートは他の神経学的障害、例
えばテンカン、躁うつ病、うつ病、精神分裂病、高圧神
経学的症候群、慢性的な痛み、三叉神経痛および片頭痛
とも関係をもつ。

【０００３】欧州特許第Ａ−０２１１２１号明細書にＣ
ＮＳ障害の治療に、とりわけてんかんの治療に有効な一
群の３，５−ジアミノ−６−（置換フェニル）−１，
２，４−トリアジンが開示されている。前記特許願明細
書記載の一化合物３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジ
クロロフェニル）−１，２，４−トリアジン（ラモトリ
ジン）は、以来興奮性アミノ酸であるグルタメートおよ
びアスパルテートの放出を抑制することが示されて来た
（Ｌｅａｃｈ等、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ２７ ４９０〜
４９７，１９８６，Ａ．Ａ．Ｍｉｌｌｅｒ等、Ｎｅｗ
ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ ｄｒｕｇｓ．Ｍｅｌｄ
ｒｕｍおよびＰｏｒｔｅｒ編、１６５〜１７７，１９８
７）。

【０００４】細胞外グルタメート放出の強力な抑制剤で
ある新規な一群のフェニルトリアジン類がここに発見さ
れた。これら化合物は更に酵素ジヒドロフォレート レ
ダクターゼ（ＤＨＦＲ）の阻害に対しては比較的効果を
もたない。

【０００５】従って、本発明は式（Ｉ）：

【化４】 式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の少なくとも一つはクロロ
であり、その他は水素およびクロロから選ばれ；Ｒ^４お
よびＲ^５は同じかまたは異なり、そして各々はアルキル
または水素である、を有する化合物またはその塩を提供
するものである。

【０００６】Ｒ^４とＲ^５は両方とも水素を表わすのがよ
い。特に適当なアルキル部分は１から６炭素原子、更に
好ましくは１から４炭素原子を有するものであり、メチ
ルまたはエチルが最もよい。

【０００７】本発明に係る特に適当な化合物およびそれ
らの塩は次のものである：

【０００８】３，５−ジアミノ−６−（４−アミノ−
２，３，５−トリクロロフェニル）−１，２，４−トリ
アジン、３，５−ジアミノ−６−（４−アミノ−２，３
−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン、３，
５−ジアミノ−６−（４−アミノ−３，５−ジクロロフ
ェニル）−１，２，４−トリアジン、および３，５−ジ
アミノ−６−（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニ
ル）−１，２，４−トリアジン。

【０００９】本発明はまた本発明化合物の第一の実際的
な医学上の使用を提供する。

【００１０】式（Ｉ）の化合物は哺乳動物における中枢
神経系の神経変性または他の神経学的障害の治療または
予防に使用でき、前記障害の病因は神経伝達物質である
グルタメートの過剰放出を包含する。このような症状は
急性のことも慢性のこともある。急性症状には劇しい発
作、心拍停止、心臓バイパス外科手術、新生児の無酸素
症、および低血糖症、そしてまた脊髄または脳の物理的
損傷または外傷を含めて種々な原因から起こりうる脳の
虚血損傷が含まれる。慢性障害にはアルツハイマー病、
ハンチントン舞踏病、オリーブ体脳橋小脳萎縮および運
動系障害が含まれる。式（Ｉ）の化合物により治療でき
る他の神経学的症状にはうつ病、躁うつ病、精神分裂
病、慢性的な痛み、てんかん、三叉神経痛、および片頭
痛が含まれる。

【００１１】本発明のもう一つの面は、ヒトを含めて哺
乳動物における中枢神経系の神経変性その他の神経学的
障害（その病因として神経伝達物質であるグルタメート
の過剰放出が含まれる）の治療または予防の方法を提供
することであり、この方法は前記哺乳動物へ毒性のない
有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与すること
からなる。

【００１２】特に本発明はＣＮＳの細胞外グルタメート
濃度増加を起こしやすいか起こしている哺乳動物の処置
法を提供するもので、この方法は前記哺乳動物へ無毒性
有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与すること
からなる。

【００１３】本発明は療法、とりわけその病因として神
経伝達物質であるグルタメートの過剰放出が包含される
中枢神経系の神経変性または他の神経学的障害の治療ま
たは予防に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその
塩を提供するものである。本発明は更に式（Ｉ）の化合
物またはその塩を、その病因に神経伝達物質であるグル
タメートの過剰放出が含まれる中枢神経系の神経変性ま
たは他の神経学的障害の治療または予防に向けられる薬
剤の製造に用いる方法を提供する。

【００１４】式（Ｉ）の化合物に対して未加工化学薬品
として投与することは可能であるが、やはりこれらを医
薬品製剤として提供する方が好ましい。本発明に係る製
剤は、上に定義された式（Ｉ）の化合物またはその製薬
上容認しうる塩を、それに対する１種以上の製薬上容認
しうる担体および任意に他の治療剤成分と共に含有して
なる。担体（複数のことがある）は製剤の他の成分と融
和しかつその受薬者に対して有害でないという意味で
「容認しうる」ものでなければならない。

【００１５】製剤には経口、非経口（皮下、皮内、筋肉
内および静脈内を含む）、直腸および局所（皮膚、口内
および舌下を含む）投与に適したものが包含されるが、
最も適した投与経路は例えば受薬者の症状および障害に
左右されるかも知れない。製剤は単位剤形で提供するの
が便利であり、

【００１６】調剤分野で公知の方法のいずれかにより製
造できる。どの方法も式（Ｉ）の化合物またはその製薬
上容認しうる塩（「活性成分」）を、１種以上の付属成
分を構成する担体との集合体とする工程を含む。一般
に、製剤は活性成分を液体担体あるいは微粉砕固体担体
あるいはその両方と一様に均密に混合し、次に必要に応
じ、生成物を望む製剤に形づくることにより製造され
る。

【００１７】経口投与に適した本発明製剤は、各々が予
定量の活性成分を含む個々の単位、例えばカプセル、カ
シエまたは錠剤として、粉末または顆粒剤として、水性
液体または非水性液体中の溶液または懸濁系として、あ
るいは水中油型乳濁液または油中水型乳濁液として提供
できる。活性成分は巨丸剤、舐剤またはペーストとして
提供することもできる。

【００１８】錠剤は任意に１種以上の付属成分と共に圧
縮または成形することによりつくりうる。圧縮錠剤は自
由流動形、例えば粉末または顆粒とした活性成分を、任
意に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、潤滑用薬剤、界面
活性剤、または分散剤と混合し、適当な機械で圧縮する
ことにより製造できる。成形錠剤は不活性液体希釈剤で
加湿した粉末化合物の混合物を適当な機械で成形するこ
とにより製造できる。錠剤は適宜被覆してもよく、ある
いは刻み目をつけることもでき、錠剤中の活性成分を徐
放あるいは抑制放出するように処方することもできる。

【００１９】非経口投与用製剤には水性および非水性無
菌注射溶液ならびに水性および非水性無菌懸濁系が包含
され、そして前者は酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、およ
び製剤を意図する患者の血液と等張にする溶質を含有
し、後者は懸濁剤および濃厚化剤を含有することができ
る。

【００２０】製剤は単位用量あるいは多回分用量の容
器、例えば封じたアンプルまたはビンに入れて提供で
き、また凍結乾燥状態で貯蔵でき、この場合には使用直
前に無菌液体担体、例えば注射用の水を加えるだけで済
む。即座の注射溶液および懸濁液は前述した種類の無菌
粉末、顆粒および錠剤から調製できる。

【００２１】直腸投与用製剤は通常の担体、例えばカカ
オ脂またはポリエチレングリコールを用いた坐薬として
提供できる。

【００２２】口内局所投与、例えば頬または舌下に投与
するための製剤には、フレーバ付与基剤、例えばショ糖
およびアラビアゴムまたはトラガカントゴム中に活性成
分を含有するトローチ錠ならびにゼラチンおよびグリセ
リンあるいはショ糖およびアラビアゴムのような基剤中
に活性成分を含有するパスチルが包含される。

【００２３】特に適当な単位投薬量の製剤は活性成分の
有効量（後述）あるいはその適当な分割量を含有するも
のである。

【００２４】個々に前述した成分に加えて、本発明製剤
は問題としている製剤の型を顧慮してこの分野で常用さ
れる他の薬剤を含むことができ、例えば経口投与に適し
た製剤はフレーバ剤を含有しうる。

【００２５】個々の単位として提供される錠剤または他
の投与形は、その投薬量で有効な量あるいはその何倍か
の量として式（Ｉ）を有する化合物を含むのが便利であ
り、例えば単位は５ｍｇから５００ｍｇ、通常は１０ｍ
ｇから２５０ｍｇ付近を含有する。

【００２６】式（Ｉ）の化合物は経口投与または注射
（腹腔内または皮下）によりＣＮＳ障害または疾患を治
療するために用いるのがよい。患者へ投与する化合物の
正確な量は主治医の責任であろう。しかし用いる量は幾
つかの因子、例えば患者の年令および性別、治療を受け
る個々の障害とその軽重により左右されるであろう。従
って、例えばてんかんをもつ患者を治療する場合の用量
範囲は、劇しい発作後の患者を脳虚血損傷の緩和のため
に処置する場合より有意に少ないようである。また投与
経路も症状およびその軽重にによって変わるであろう。

【００２７】式（Ｉ）の化合物は経口または注射により
０．１から３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与しうる。成
人に対する用量範囲は一般には８から２，４００ｍｇ／
日、なるべくは３５から１，０５０ｍｇ／日である。初
日に７０から２，４００ｍｇの初期用量を投与し、次に
後に続く日に対して２０から１，２００ｍｇの低用量を
投与するのが有利かもしれない。

【００２８】式（Ｉ）の化合物は関連化合物に対しこの
分野で公知の方法によりつくりうる。例えば欧州特許第
Ａ−０２１１２１号明細書参照。

【００２９】Ｒ^４およびＲ^５が両方とも水素である本発
明化合物は式（ＩＩ）：

【化５】 式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は上で定義した通りであ
る、を有する化合物を還元することにより製造できる。
Ｒ^４およびＲ^５が両方とも水素である式（Ｉ）の化合物
は、次に式（Ｉ）［式中、Ｒ^４および（または）Ｒ^５は
アルキルである］の化合物に任意に変換できる。

【００３０】この反応は適当な還元剤で、例えば触媒と
して酸化白金および水素を用いることにより実施でき
る。この反応は適当な溶媒中で、例えば酸性にしたアル
カノール溶媒、例えば酢酸とメタノールの中で実施でき
る。

【００３１】式（ＩＩ）の化合物は新規であり、従って
本発明のもう一つの面である。これらはこの分野で公知
の化合物（例えば、欧州特許第Ａ−０２１１２１号明細
書）から、例えば式（ＩＩＩ）：

【化６】 を有する化合物を濃硫酸中で硝酸カリウムと反応させる
ことによりつくりうる。

【００３２】Ｒ^４および（または）Ｒ^５がアルキルであ
る本発明化合物は、Ｒ^４およびＲ^５が水素である相当す
る化合物から、還元的アルキル化の方法によりあるいは
対応するアミドの還元によりつくることができ、後者は
Ｒ^４およびＲ^５が両方とも水素である化合物と酸ハロゲ
ン化物との反応によりつくりうる。

【００３３】下記の例は本発明の例示に役立つ。

【００３４】例１３，５−ジアミノ−６−（４−アミノ−２，３，５−ト
リクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン

【００３５】（ｉ）２，３，５−トリクロロ安息香酸 窒素雰囲気下でかきまぜた濃硫酸（１１３．９５ｍｌ）
へ粉末にした亜硝酸ナトリウム（１５．７５ｇ、０．２
３モル）を少しずつ加えた。混合物の温度を１０℃以上
に上げないようにした。３−アミノ−２，５−ジクロロ
安息香酸（４２．６８ｇ、０．２１モル）（Ｓｉｇｍ
ａ）を熱氷酢酸（５１８ｍｌ）に溶かし、迅速に室温ま
で冷やし、内部温度が１０℃以上に上がらないように冷
却しかきまぜた上記溶液へ滴加した。得られた溶液を室
温で２時間かきまぜ、次に濃塩酸（４１４．４０ｍｌ）
中塩化第一銅（４１．４４ｇ、０．４２モル）のかきま
ぜた溶液へゆっくり加えた。得られた混合物を室温で２
１時間かきまぜた。固体を濾別し、水でよく洗浄し、吸
引して乾かし、酢酸エチルに溶かし、炭末処理し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾別し、濾液を減圧下に
蒸発させた。固体を真空で乾燥した。収量３４．３５
ｇ、融点１５３〜１５５℃。

【００３６】（ｉｉ） ２，３，５−トリクロロベンゾ
イルクロリド 塩化チオニル（１３．４５ｍｌ）中２，３，５−トリク
ロロ安息香酸（５ｇ、０．０２モル）および乾燥トルエ
ン（４０ｍｌ）の混合物を３時間還流した。冷却した溶
液を真空で蒸発させ、残留物を窒素下に蒸留した。収量
４．５０ｇ、沸点０．７０ｍｍＨｇで９０℃。

【００３７】（ｉｉｉ）２，３，５−トリクロロベンゾ
イルシアニド シアン化第一銅（４．３５ｇ、０．０５モル）、ヨウ化
カリウム（７．３７ｇ、０．０４モル）およびキシレン
（４０．３５ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気中でＤｅａｎ
−Ｓｔａｒｋトラップを用いて２４時間還流した。ナト
リウムで乾燥したキシレン（１０ｍｌ）中２，３，５−
トリクロロベンゾイルクロリド（４．４０ｇ、０．０２
モル）の溶液を上記懸濁液に加え、混合物を３日間還流
した。得られた混合物を３日間還流し、濾過し、固体を
ナトリウム乾燥したキシレン（３０ｍｌ）でよく洗浄し
た。濾液と洗液を合わせ、真空で蒸発させて油状物を得
た。収量４．４３ｇ（定量的）。

【００３８】（ｉｖ） ３，５−ジアミノ−６−（２，
３，５−トリクロロフェニル）−１，２，４−トリアジ
ン ２，３，５−トリクロロベンゾイルシアニド（３０．５
５ｇ、０．１３モル）の溶液をアセトニトリル（１００
ｍｌ）に溶かし、希硫酸（濃Ｈ_２ＳＯ_４ １５０ｍｌ／
Ｈ_２Ｏ １５０ｍｌ）中重炭酸アミノグアニジンの懸濁
液へ滴加した。温度を３０℃以下に保った。混合物を室
温で３日間かきまぜた。固体を濾過し、水（２×１００
ｍｌ）で洗浄し、吸引した乾かした。水（１００ｍｌ）
中水酸化ナトリウムペレットの１０％溶液にこの固体を
懸濁させ室温で１時間かきまぜた。固体を濾過し、水洗
し、真空で乾燥した。固体を熱ｎ−プロパノールと１．
５時間還流し、濾過し、８０℃で真空乾燥した。収量
５．６４ｇ、融点２２５〜２２７℃。

【００３９】溶媒ＤＭＳＯ−ｄ_６ ＮＭＲ 帰属 ６．４０δ（ｓ，２Ｈ，−ＮＨ_２），
６．７０δ（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，−ＮＨ_２）、７．４０δ
（ｓ，１Ｈ）、７．８０δ（ｓ，１Ｈ）。

【００４０】（ｖ）３，５−ジアミノ−６−（２，３，
５−トリクロロ−４−ニトロフェニル）−１，２，４−
トリアジン 濃硫酸（１７．８５ｍｌ）中３，５−ジアミノ−６−
（２，３，５−トリクロロフェニル）−１，２，４−ト
リアジン（１．０５ｇ、０．００４モル）の溶液へ、硝
酸カリウム（０．５６ｇ、０．００６モル）を加えた。
室温で１０時間かきまぜ後、溶液を氷へあけ、１０Ｎ
ＮａＯＨで塩基性とした。生成物を酢酸エチルで抽出
し、合わせて乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、蒸発させた。Ｓｉ
Ｏ_２上酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーにより
望む生成物、０．３４７ｇ、融点２５８〜２６０℃を得
た。 溶媒ＤＭＳＯ−ｄ_６ ＮＭＲ 帰属 ６．６０δ（ｓ，２Ｈ，−ＮＨ_２）、
６．９０δ（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，−ＮＨ_２）、８．４０δ
（ｓ，１Ｈ）。

【００４１】（ｖｉ） ３，５−ジアミノ−６−（４−
アミノ−２，３，５−トリクロロフェニル）−１，２，
４−トリアジン 酢酸（１２ｍｌ）／メタノール（１ｍｌ）中３，５−ジ
アミノ−６−（２，３，５−トリクロロ−４−ニトロフ
ェニル）−１，２，４−トリアジン（０．２５ｇ、０．
０００７モル）の溶液をＰｔＯ_２（０．１２ｇ）の存在
下水素雰囲気中で還元した。混合物を濾過し、濾液を濃
縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、生成
物を酢酸エチルで抽出し、合わせて乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ_４）、蒸発させた。０．０４５ｇ、融点２２５〜２２
６℃。

【００４２】溶媒ＤＭＳＯ−ｄ_６ ＮＭＲ 帰属 ５．２０δ（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，−Ｎ
Ｈ_２）、６．３０δ（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，−ＮＨ_２）、
６．５０δ（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，−ＮＨ_２）、７．６０δ
（ｓ，１Ｈ）。

【００４３】例２３，５−ジアミノ−６−（４−アミノ−３，５−ジクロ
ロフェニル）−１，２，４−トリアジン

【００４４】（ｉ） ３，５−ジクロロ−４−ジメチル
アミノメチレンアミノベンゾイルクロリド 塩化チオニル（１３４．６０ｍｌ）中４−アミノ−３，
５−ジクロロ安息香酸（１０．００ｇ、０．０４９モ
ル、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）の懸濁
液へジメチルホルムアミド（４．２０ｍｌ）を加え、得
られた溶液を５時間還流した。冷却した溶液を真空で蒸
発させ、残留物を乾燥トルエン（４×５０ｍｌ）と共沸
蒸留した。収量１３．５０ｇ（定量的）。

【００４５】（ｉｉ） ３，５−ジクロロ−４−ジメチ
ルアミノメチレンアミノベンゾイルシアニド シアン化第一銅（７．９８ｇ、０．０８９モル）、ヨウ
化カリウム（１３．５１ｇ、０．０８１モル）、および
キシレン（１００ｍｌ）の混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒ
ｋトラップを用いて窒素雰囲気下で２４時間還流した。
ナトリウム乾燥したキシレン（３０ｍｌ）中３，５−ジ
クロロ−４−ジメチルアミノメチレンアミノベンゾイル
クロリド（１３．４０ｇ、０．０４８モル）の懸濁液を
上記懸濁液に加えた。得られた混合物を３日間還流し、
濾過し、固体をナトリウム乾燥したキシレン（５０ｍ
ｌ）でよく洗浄した。濾液と洗液を合わせ、真空で蒸発
させて油状物を得た。収量＝１３．３５ｇ（定量的）。

【００４６】（ｉｉｉ）３，５−ジアミノ−６−（３，
５−ジクロロ−４−ジメチルアミノ−メチレンアミノフ
ェニル）−１，２，４−トリアジン ３，５−ジクロロ−４−ジメチルアミノメチレンアミノ
ベンゾイルシアニド（１３．３５ｇ、０．０４９モル）
の懸濁液をアセトニトリル（３９ｍｌ）に溶かし、希硫
酸（濃硫酸５７ｍｌ／水５７ｍｌ）中重炭酸アミノグア
ニジン（１３．３１ｇ、０．０９８モル）の懸濁液へ滴
加した。温度を３０℃以下に保った。混合物を室温で３
日間かきまぜた。固体を濾過し、水洗した（２×５０ｍ
ｌ）。濾液を１０Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）で塩
基性にし、酢酸エチルで抽出し、合わせて乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ_４）、蒸発させた。この固体をｎ−プロパノールと
１．５時間還流し、蒸発させた。ＳｉＯ_２ゲル上で、ク
ロロホルムから６％メタノール／クロロホルムまでを用
いる溶離によるクロマトグラフィーで望む生成物を黄色
固体として得た。

【００４７】（ｉｖ） ３，５−ジアミノ−６−（４−
アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−１，２，４−ト
リアジン 無水エタノール（５ｍｌ）および０．８８０アンモニア
（６ｍｌ）中３，５−ジアミノ−６−（３，５−ジクロ
ロ−４−ジメチルアミノ−メチレンアミノフェニル）−
１，２，４−トリアジン（０．２０ｇ、０．０００６１
モル）の懸濁液をボンベ中１１０℃で４８時間かきまぜ
加熱した。混合物を冷却し蒸発させた。ＳｉＯ_２ゲル上
クロロホルム：メタノール９８：２から９５：５で溶離
するクロマトグラフィーにより、望む生成物０．０６５
ｇを得た。融点２５３〜２５６℃。 溶媒ＤＭＳＯ−ｄ_６
）、６．２０δ（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，−ＮＨ_２）、６．６
０δ（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，−ＮＨ_２）、７．３０δ（ｓ，
２Ｈ）。

【００４８】薬理活性 グルタメート放出抑制およびラット肝臓ＤＨＲＦの阻害 式（Ｉ）の化合物をＥｐｉｌｅｐｓｉａ ２７（５）：
４９０−４９７，１９８６記載の実験計画に従い、ベラ
トリンでひき起こされたラット脳薄切片からのグルタメ
ート放出に及ぼす効果について試験した。ＤＨＦＲ活性
の阻害を試験するための実験計画はＢｉｏｃｈｅｍｉｃ
ａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０巻、５６１〜５
７４頁、１９７１年に記載の方法の変法である。

【００４９】結果を表１に示す。ＩＣ_５０は（イ）ベラ
トリンでひき起こされたグルタメート放出および（ロ）
ＤＨＦＲ酵素活性の５０％阻害を起こす化合物濃度であ
る。

【表１】

【００５０】医薬品製剤例 Ａ：錠剤 例１の化合物 １５０ｍｇ） 乳糖 ２００ｍｇ） とうもろこしデンプン ５０ｍｇ） ポリビニルピロリドン ４ｍｇ） ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ） ）＝１錠中の含有量

【００５１】薬物を乳糖およびデンプンと混合し、ポリ
ピニルピロリドン水溶液で粒化した。得られた顆粒を乾
燥し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して錠
剤を得た。

【００５２】Ｂ：注射剤 注射剤Ｉ

【００５３】式（Ｉ）の化合物の塩を注射用の無菌水に
溶かした。静脈注射製剤ＩＩ 活性成分 ０．２０ｇ 発熱物質を含まない無菌リン酸塩緩衝液（ｐＨ９．０）
１０ｍｌとする量

【００５４】例１の化合物（塩として）をリン酸塩緩衝
液の大部分に３５〜４０℃で溶かし、次に所定体積と
し、無菌ミクロポアフィルターに通して無菌１０ｍｌガ
ラスびん（型１）中に濾過して入れ、このびんを無菌の
ふたとオーバーシールで封じる。

【００５５】下記例中、活性化合物は式（Ｉ）の化合物
またはその製薬上容認しうる塩のどれでもよい。

【００５６】Ｃ：カプセル製剤 カプセル製剤Ｉ 製剤Ｉは成分を混合し、得られた混合物を二−部分硬質
ゼラチンカプセルに詰めることによりつくられる。 ｍｇ／カプセル （イ） 活性成分 ２５０ （ロ） 乳糖 Ｂ．Ｐ． １４３ （ハ） ナトリウムデンプングリコレート ２５ （ニ） ステアリン酸マグネシウム ２ ４２０

【００５７】カプセル製剤ＩＩ ｍｇ／カプセル （イ） 活性成分 ２５０ （ロ） Ｍａｃｒｏｇｅｌ ４０００ＢＰ ３５０ ６００

【００５８】Ｍａｃｒｏｇｅｌ ４０００ＢＰを融解
し、その融解物中に活性成分を分散させ、これを二−部
硬質ゼラチンカプセルに詰めることによりカプセルをつ
くる。カプセル製剤ＩＩＩ（徐放性カプセル） ｍｇ／カプセル （イ） 活性成分 ２５０ （ロ） ミクロクリスタリンセルロース １２５ （ハ） 乳糖 ＢＰ １２５ （ニ） エチルセルロース １３ ５１３

【００５９】徐放性カプセル製剤は混合した成分（イ）
から（ハ）を押出機を用いて押し出し、次にこの押出品
を球状にし、乾燥することによりつくりうる。乾燥した
ペレットを徐放性の膜としてのエチルセルロース（ニ）
で被覆し、二−部分硬質ゼラチンカプセルに詰める。

【００６０】 Ｄ：シロップ剤 活性成分 ０．２５００ｇ ソルビトール溶液 １．５０００ｇ グリセリン １．００００ｇ 安息香酸ナトリウム ０．００５０ｇ フレーバ ０．０１２５ｍｌ 純水 ５．０ｍｌとする量

【００６１】安息香酸ナトリウムを純水の一部に溶か
し、ソルビトール溶液を加える。活性成分を加えて溶か
す。得られた溶液をグリセリンと混合し、次に純水で必
要体積まで補充する。

【００６２】 Ｅ：坐薬製剤 ｍｇ／坐薬 活性成分（６３μｍ）^＊ ２５０ 硬質脂肪、ＢＰ（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１５− Ｄｙｎａｍｉｔ Ｎｏｂｅｌ） １１７０ ２０２０ ＊ 活性成分を、粒子の少なくとも９０％が直径６３μ
ｍである粉末として使用する

【００６３】Ｗｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１５の五分の一を水
蒸気ジャケット付き浅鍋で最高４５℃において融かす。
２００μｍふるいに通して活性成分を移し、カッティン
グヘッドを具えたシルバーソンを用いてなめらかな分散
系ができ上がるまで混合しつつ融解基剤へ加える。混合
物を４５℃に保ちつつ残りのＷｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１５
を懸濁系に加え、これをかきまぜて均質混合物とする。
次に懸濁系全体を絶えずかきまぜながら２５０μｍステ
ンレス鋼のふるいに通過させ、４０℃まで冷却する。３
８〜４０℃の温度で混合物２．０２ｇずつを適当なプラ
スチックの型に充てんし、坐薬をを室温まで冷却する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＡＮ 9360−4Ｃ (72)発明者 マルコム スチュアート ノブズ イギリス国ビーアール２ ３ビーエス ケ ント，ベッケンハム，ラングリィ コート （番地なし）ザ ウエルカム リサーチ ラボラトリーズ 気付

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）、 【化１】 式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の少なくとも一つはクロロ
   であり、その他は水素およびクロロから選ばれ、そして
   Ｒ^４およびＲ^５は同じかまたは異なりそして各々はアル
   キルまたは水素である、を有する化合物またはその塩。
2. 【請求項２】 Ｒ^４およびＲ^５は両方とも水素を表わ
   す、請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 ３，５−ジアミノ−６−（４−アミノ−
   ２，３，５−トリクロロフェニル）−１，２，４−トリ
   アジンまたはその塩。
4. 【請求項４】 ３，５−ジアミノ−６−（４−アミノ−
   ２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジ
   ン；３，５−ジアミノ−６−（４−アミノ−３，５−ジ
   クロロフェニル）−１，２，４−トリアジン；３，５−
   ジアミノ−６−（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニ
   ル）−１，２，４−トリアジン；またはその塩。
5. 【請求項５】 請求項１から請求項４のいずれか１項に
   記載されたＲ^４およびＲ^５が両方とも水素である式
   （Ｉ）の化合物の製造法において、式（ＩＩ）： 【化２】 を有する化合物を還元し、生じた式（Ｉ）の化合物（Ｒ
   ^４およびＲ^５は両方とも水素である）をＲ^４および（ま
   たは）Ｒ^５がアルキルである式（Ｉ）の化合物へ任意に
   変換し、また遊離塩基形で生じた式（Ｉ）の化合物を任
   意に塩に変換することからなる上記方法。
6. 【請求項６】 請求項１から請求項６のいずれか１項に
   記載された化合物またはその製薬上容認しうる塩を少な
   くとも１種の製薬上容認しうる担体と共に含有してなる
   医薬品組成物。
7. 【請求項７】 式（ＩＩ）： 【化３】 式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の少なくとも一つはクロロ
   であり、その他は水素およびクロロから選ばれる、を有
   する化合物。