JPH06256267A

JPH06256267A - Ｐ−ニトロベンジルアルコールの製造方法

Info

Publication number: JPH06256267A
Application number: JP7523793A
Authority: JP
Inventors: Kiyohide Murata; 清秀村田; Makoto Fukui; 誠福井; Kazuhiro Mitome; 一浩三留; Kazuteru Hagita; 和照萩田; Tsukasa Ishikura; 司石倉
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd; Sanko Kagaku Kogyo KK; Sanko Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd; Sanko Kagaku Kogyo KK; Sanko Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1993-03-09
Filing date: 1993-03-09
Publication date: 1994-09-13

Abstract

(57)【要約】【目的】ｐ−ニトロトルエンのメチル基を置換臭素化
して得られるｐ−ニトロベンジルブロマイドを加水分解
してｐ−ニトロベンジルアルコールを製造する場合、ｐ
−ニトロベンジルアルコールの二量体や三量体の副生量
を減少させ、収率良く高純度ｐ−ニトロベンジルアルコ
ールを取得することが可能なｐ−ニトロベンジルブロマ
イドの加水分解方法を提供すること。【構成】ｐ−ニトロベンジルブロマイドの加水分解に
よるｐ−ニトロベンジルアルコールの製造に際し、副生
するＨＢｒの水中濃度が１０重量％以下になる量の水を
存在させることを特徴とするｐ−ニトロベンジルアルコ
ールの製造方法。前記の方法でｐ−ニトロベンジルアル
コールを製造する場合、加水分解用水中に副生する臭化
水素量の０．９当量以下の量の水溶性アルカリを存在さ
せることを特徴とするｐ−ニトロベンジルアルコールの
製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬品の中間原料とし
て有用なｐ−ニトロベンジルアルコールの製造方法に関
するものである。

【０００２】

【従来技術及びその問題点】ｐ−ニトロベンジルアルコ
ール（以下、ＰＮＢＡＬＣと省略）はベンジルアルコー
ルのニトロ化により製造されており、この方法は高純度
品の製造が可能なため医薬品中間原料用ＰＮＢＡＬＣ製
造法として重要視されている。しかし、この方法は芳香
族アルコールのニトロ化反応であるため危険性が多く、
これまでにも爆発事故が多発しているから、必ずしも好
ましい製造方法とは云えない。一方、ＰＮＢＡＬＣを製
造するために、ｐ−ニトロトルエン（以下、ＰＮＴと省
略）を出発原料とし、これを臭素化してｐ−ニトロベン
ジルブロマイド（以下、ＰＮＢＭＢと省略）を得、これ
を加水分解する方法も知られている。この場合の前段の
臭素化反応は、１００〜１５０℃で容易に進行すること
が特開昭５０−８９３３７号公報等多数の文献に発表さ
れている。

【０００３】ＰＮＴのメチル基を臭素化する方法では、
得られる臭素化生成物中にｐ−ニトロベンザルブロマイ
ド（以下、ＰＮＢＤＢと省略）が副生物として含まれて
いるが、生成物を蒸留してＰＮＢＭＢとＰＮＢＤＢを分
離するのは高沸点及び沸点の近似でむつかしいうえ、両
者の晶析分離も両者の溶解性が近似しているため高収率
・低コストで行うには大きな困難が伴う。そこで、臭素
化生成物の分離・精製を行わずに直接加水分解処理し、
加水分解後に晶析分離する方法が検討されている。しか
し、この場合には加水分解時にＰＮＢＤＢの加水分解生
成物のほかＰＮＢＡＬＣの二量体や三量体が副生し、こ
れらがＰＮＢＡＬＣの収率や純度を低下させる原因の一
つとなっている。

【０００４】次に、ＰＮＴからＰＮＢＡＬＣを得るまで
に反応経路で生起する主反応及び主要な副反応を反応式
で記す。Ｉ．臭素化反応

【化１】

【化２】 II．加水分解反応

【化３】

【化４】

【化５】

【０００５】III.加水分解時の副反応（III−Ａ）

【化６】（III−Ｂ）

【化７】

【化８】（III−Ｃ）

【化９】

【化１０】

【０００６】以上に示した反応のうち、（１）式及び
（２）式の置換臭素化反応はラジカル反応として進行
し、（３）〜（９）式の反応はカルボニウムイオン機構
で進行する。ＰＮＢＡＬＣは、（１）式及び（３）式の
反応を経由してＰＮＴから形成されるが、（２）式及び
（４）〜（１０）式の反応によりＰＮＢＡＬＤやＰＮＢ
ＡＬＣの二量体及び三量体が副生する。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ＰＮＢＭＢ
の加水分解によるＰＮＢＡＬＣの製造方法において、加
水分解時に副生するＰＮＢＡＬＣの二量体や三量体の生
成量を減少させ、目的とするＰＮＢＡＬＣを高収率で且
つ高純度で得る方法を提供することをその課題とする。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、ＰＮＢＭＢを水中
で加水分解反応させる際に大量の水を用い、副生するＨ
Ｂｒの水中濃度を１０重量％以下に抑制して反応を行う
時には反応時間が著しく短かくてすみ、ＰＮＢＡＬＣの
二量体の生成及びＰＮＢＡＬＣと分離困難なＰＮＢＡＬ
Ｃの三量体の生成量が少なく、晶析法で容易に高純度Ｐ
ＮＢＡＬＣが得られる加水分解生成物製造が可能なこと
を見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発
明によれば、ＰＮＢＭＢを加水分解してＰＮＢＡＬＣを
製造する際に、副生するＨＢｒの水中濃度が１０重量％
以下になる量の水中で加水分解させることを特徴とする
ＰＮＢＡＬＣの製造方法が提供される。

【０００９】本発明では、ＰＮＢＭＢの加水分解反応
を、加水分解反応時に副生するＨＢｒの水中濃度が１０
重量％以下、好ましくは７重量％以下になる量の水中で
行うことを特徴とする。水の使用量が前記範囲より過少
では、加水分解反応時間が長くなる上に副生物の生成量
が多くなる。なお、水量の上限は特に制約されない。

【００１０】本発明の加水分解反応では、加水分解反応
用水中に少量の水溶性アルカリを存在させると加水分解
反応時間を更に短縮させることができ、目的とするＰＮ
ＢＡＬＣの収率及び純度がより向上する。アルカリ添加
量の範囲は、副生ＨＢｒ量の０．９当量以下、好ましく
は０．５〜０．７当量であり、アルカリ添加量がこの範
囲より多くなると生成するＰＮＢＡＬＣが著しく着色す
る。アルカリは水溶性であればよく、使用可能なアルカ
リとしては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
リチウム等のアルカリ金属の水酸化物；炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属の炭
酸塩；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸リチ
ウム等のアルカリ金属の重炭酸塩；ギ酸ナトリウム、シ
ュウ酸ナトリウム等のアルカリ金属の有機酸塩；水酸化
アンモニウム、炭酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム
等のアンモニウム塩；等があるが、アルカリ金属の炭酸
塩の使用が好ましい。アルカリ金属炭酸塩を用いること
により、着色のない色調の良好な加水分解生成物を得る
ことができる。

【００１１】本発明では、水中に添加するアルカリは反
応開始時にその全量を加えることもできるが、副生する
ＨＢｒ量に応じて徐々に加える方が望ましく、一般的に
は反応開始後にアルカリ水の形で連続的又は間欠的に加
えるのが良い。本発明の加水分解反応は、常圧又は加圧
下で８０℃以上、好ましくは９０〜１１０℃の温度で実
施するのがよく、特に水の沸点である１００℃、或いは
９５〜１０５℃で実施するのが好ましい。この場合に
は、加圧装置が不要なうえ反応温度制御も容易である。
本発明の加水分解反応では、ＰＮＢＭＢの加水分解反応
が１００％に達するまで反応を継続すると副反応が増加
するから、ＰＮＢＭＢ反応率９５〜９９％で反応を停止
するのが良い。

【００１２】本発明で反応原料に用いるＰＮＢＭＢは、
精製物であっても粗製物であってもよい。特に、本発明
ではＰＮＴの臭素化によって得られる未反応ＰＮＴを含
むＰＮＢＭＢ含有量が５０重量％以上、好ましくは６０
重量％以上の臭素化生成物をそのまま本発明の反応原料
として用いることができる。このようなＰＮＢＭＢ粗製
物をそのまま加水分解反応原料として用いることによ
り、目的物であるＰＮＢＡＬＣを安価に且つ効率よく製
造することができる。加水分解反応終了後の生成液は、
これを静置して水層と有機層とに分離してから有機層に
トルエン等の有機溶媒を加え、加熱して有機相に存在し
ている結晶を充分に溶解させて均一にした後、冷却して
目的とするＰＮＢＡＬＣ結晶を析出させ、これを前記の
有機溶媒を使用して再度晶析させて精製品とすることが
できる。この場合、晶析を２回行うことで純度９９．５
％以上のＰＮＢＡＬＣを得ることができる。

【００１３】

【実施例】次に、本発明を実施例によって更に具体的に
説明するが、本発明はこの実施例によって限定されるも
のではない。なお、以下の実施例及び比較例における反
応生成物の分析は高速液体クロマトグラフ法で行ったも
のである。また、以下に示す％は重量％である。

【００１４】実施例１ＰＮＴ１３７ｇ（１モル）をコンデンサー、撹拌機、温
度センサー及び臭素滴下口を備えた容量２リットルの四
ッ口フラスコに入れ、充分な撹拌下に油浴で１３０℃に
加熱しながら臭素１６０ｇ（１モル）を１０時間で滴下
した。滴下終了後も１３０℃で２時間撹拌を継続するこ
とによって、添加した臭素の色が完全に消失し、コンデ
ンサーを通ってＨＢｒ吸収ビン（吸収液：水）に捕集さ
れた捕集物の重量は８０ｇに達した。反応生成物を分析
すると、ＰＮＢＭＢ６４．３％、ＰＮＢＤＢ２０．５％
で、未反応のＰＮＴは１５．２％含まれていた。次に、
臭素化反応終了後のフラスコ内容物を１００℃に冷却
し、この冷却物に８０℃の温水８００ｇを加え、内容物
を約１００℃で良く撹拌しながら加水分解反応を行っ
た。このようにして、フラスコ内容物を適宜サンプリン
グしながら反応を継続すると、反応開始後１６時間でフ
ラスコ内有機相中のＰＮＢＭＢ濃度が２％となったの
で、この時点で加熱を停止して加水分解反応を終了させ
た。

【００１５】以上のようにして得られた加水分解反応終
了後の反応液は、ＰＮＢＡＬＣ４８．６％、ＰＮＢＭＢ
２．０％、ＰＮＢＤＢ２５．９％、ＰＮＢＡＬＤ０．５
％、ＰＮＴ１７．６％、ＰＮＢＡＬＣの二量体８．１％
及びＰＮＢＡＬＣの三量体０．１％を含む有機相液と、
６．４８％のＨＢｒを含む水相液から成る。これを冷却
後静置して２層に分離し、水相（上層液）を除去した。
次いで、有機相にトルエン５００ｇを加えて８０℃に加
熱して折出している結晶を溶解させた。溶液が充分均一
になってからも３０分間８０℃に保持後、５℃に冷却し
てＰＮＢＡＬＣ結晶を充分析出させてから濾別した。更
に、前記と同様に晶析を繰り返してから精製結晶を減圧
乾燥し、目的とする高純度ＰＮＢＡＬＣを７３．５ｇ
（０．４８０モル）取得した。これを分析するとＰＮＢ
ＡＬＣ純度９９．５％であった。

【００１６】実施例２臭素滴下時間を１２時間とし、滴下終了後の臭素化反応
時間を１時間とした以外は、実施例１と全く同様にして
ＰＮＴの臭素化を行ったところ、ＨＢｒ吸収ビンの重量
増加量は７９ｇになり、使用した臭素がほぼ完全に消費
されたことが確認された。そこで、この時点で反応液を
分析すると、この液にはＰＮＢＭＢ６６．１％、ＰＮＢ
ＤＢ１８．５％及び未反応ＰＮＴ１５．４％が含まれて
いた。臭素化反応終了後の液は、実施例１の場合と同様
に臭素化反応用フラスコから外へ出すことなく、これに
８０℃の温水７２０ｇを添加すると共に、実施例１の加
水分解反応時と同一条件で加熱・撹拌しながら、３０重
量％炭酸ソーダ水溶液８０ｇを１時間で滴下した。ここ
で添加した全アルカリ量は、加水分解反応により副生す
る全ＨＢｒ量に対して０．７当量であった。滴下終了後
は、実施例１と同様に適宜サンプリングしながら加水分
解反応を継続し、滴下終了後１０時間でフラスコ内有機
相中のＰＮＢＭＢ濃度が２％となったので、ここで加熱
を停止して反応を終了させた。この場合の全反応時間は
１１時間であり、非常に短縮されたものであった。

【００１７】加水分解反応終了後の液は、実施例１と全
く同一の方法で水相と有機相に分離した。この場合、水
相中には生成したＨＢｒと炭酸ソーダで形成される臭化
ソーダと、炭酸ソーダで中和されていないＨＢｒが含ま
れており、これらの全量を炭酸ソーダで中和する前のＨ
Ｂｒ量（生成した全ＨＢｒ量）に換算すると、水相中の
ＨＢｒ濃度は６．７％と計算される。また、有機層の組
成は、ＰＮＢＡＬＣ４９．８％、ＰＮＢＭＢ１．５％、
ＰＮＢＤＢ２２．８％、ＰＮＢＡＬ０．３％、ＰＮＴ１
９．０％、ＰＮＢＡＬＣの二量体６．３％及びＰＮＢＡ
ＬＣの三量体０．０１％であった。この有機相を、実施
例１と全く同一の方法で処理するとＰＮＢＡＬＣが７
５．７ｇ（０．４９５モル）得られた。このＰＮＢＡＬ
Ｃは、純度９９．７％であった。

【００１８】実施例３実施例１において、使用する水量を変えて水中のＨＢｒ
濃度を種々変化させた以外は実施例１と同様にして実験
を行った。その実験結果を表１に示す。

【００１９】

【表１】

【００２０】実施例４実施例２において、添加する炭酸ソーダの量を変化させ
た以外は実施例２と同様にして実験を行った。その結果
を表２に示す。

【００２１】

【表２】

【００２２】表２の実験Ｎｏ．１では、Ｎａ₂ＣＯ₃添加
量を全副生ＨＢｒ量と当量添加したため生成したＰＮＢ
ＡＬＣが著しく着色し、製品純度や収率も減少した。従
って、アルカリ添加量が１当量以上では本発明の目的を
達成することができない。

【００２３】比較例１加水分解用に添加する温水量を５００ｇにした以外は、
加水分解原料製造用のＰＮＴ置換臭素化反応も含めて、
実施例１と全く同一方法でＰＮＢＡＬＣの合成実験を行
ったところ、加水分解反応に２９時間という長時間を要
し、加水分解反応終了後の水相にはＨＢｒが１０．３％
含まれていた。また、有機相にはＰＮＢＡＬＣ４２．２
％、ＰＮＢＭＢ１．８％、ＰＮＢＤＢ１８．０％、ＰＮ
ＢＡＬＤ４．２％、ＰＮＴ１５．１％、ＰＮＢＡＬＣの
二量体１３．３％及びＰＮＢＡＬＣの三量体０．７％が
含まれていた。この有機相を実施例１と同様に処理する
と、高純度ＰＮＢＡＬＣが６８．２ｇ（０．４４６モ
ル）得られたが、その純度は９８．７％であり、ＰＮＢ
ＡＬＣの三量体含有率も０．５％に達し、医薬原料用Ｐ
ＮＢＡＬＣとしては不適であった。

【００２４】比較例２比較例１において加水分解用温水の添加量を３００ｇに
すると、加水分解反応に３６時間という長時間を要し、
加水分解反応終了後の水相にはＨＢｒが１７．２％含ま
れ、有機相にはＰＮＢＡＬＣ３７．３％、ＰＮＢＭＢ
２．１％、ＰＮＢＤＢ２５．３％、ＰＮＢＡＬＤ３．９
％、ＰＮＴ１７．２％、ＰＮＢＡＬＣの二量体１２．４
％及びＰＮＢＡＬＣの三量体１．１％が含まれていた。
この有機相を実施例１と同様に処理すると、高純度ＰＮ
ＢＡＬＣ６６．６ｇ（０．４３５モル）が得られるが、
その純度は９８．３％であり、ＰＮＢＡＬＣの三量体含
有率も０．９％と高く、医薬原料用には不適であった。

【００２５】

【発明の効果】本発明のＰＮＢＡＬＣ製造方法は、ＰＮ
Ｔのメチル基を臭素化して得られるＰＮＢＭＢを加水分
解する際に、加水分解用水中のＨＢｒ濃度を１０重量％
以下に保つことで、目的とするＰＮＢＡＬＣを著しく短
縮された反応時間で、高純度かつ収率良く得ることがで
きる。また、前記の加水分解反応時には、加水分解用水
中に生成するＨＢｒ量の０．９当量以下の量の水溶性ア
ルカリを含有させることで、反応時間を更に短縮させる
ことができる上、ＰＮＢＡＬＣ収率や純度を更に向上さ
せることができる。本発明のＰＮＢＡＬＣ製造方法は、
ＰＮＴの臭素化反応生成物をそのまま加水分解原料とす
ることにより、精製ＰＮＢＭＢを加水分解原料にした場
合よりもコスト的に有利に高純度ＰＮＢＡＬＣを得るこ
とができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者萩田和照広島県福山市北美台４−９ (72)発明者石倉司広島県福山市明王台５−339

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ｐ−ニトロベンジルブロマイドを加水分
解してｐ−ニトロベンジルアルコールを製造する方法に
おいて、副生する臭化水素の水中濃度が１０重量％以下
になる量の水中で、ｐ−ニトロベンジルブロマイドを加
水分解させることを特徴とするｐ−ニトロベンジルアル
コールの製造方法。
【請求項２】該水中に、副生する臭化水素量の０．９
当量以下の量の水溶性アルカリを存在させることを特徴
とする請求項１のｐ−ニトロベンジルアルコールの製造
方法。
【請求項３】ｐ−ニトロトルエンの臭素化生成物を精
製することなく直接加水分解することを特徴とする請求
項１又は２のｐ−ニトロベンジルアルコールの製造方
法。