JPH06256314A - ２−ブチル−４−クロロ−５−フォルミルイミダゾールの合成方法 - Google Patents
２−ブチル−４−クロロ−５−フォルミルイミダゾールの合成方法Info
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- JPH06256314A JPH06256314A JP5066051A JP6605193A JPH06256314A JP H06256314 A JPH06256314 A JP H06256314A JP 5066051 A JP5066051 A JP 5066051A JP 6605193 A JP6605193 A JP 6605193A JP H06256314 A JPH06256314 A JP H06256314A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 医薬品の中間体として有用な２−ブチル−４
−クロロ−５−フォルミルイミダゾールの量産に適する
製法を提供する。 【構成】 ２−ブチル−４−クロロ−５−メチルイミダ
ゾールを水あるいは水を含む溶媒中において、金属塩の
存在下、過硫酸塩を加えて加熱し酸化させる２−ブチル
−４−クロロ−５−フォルミルイミダゾールの合成方
法。
−クロロ−５−フォルミルイミダゾールの量産に適する
製法を提供する。 【構成】 ２−ブチル−４−クロロ−５−メチルイミダ
ゾールを水あるいは水を含む溶媒中において、金属塩の
存在下、過硫酸塩を加えて加熱し酸化させる２−ブチル
−４−クロロ−５−フォルミルイミダゾールの合成方
法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、医薬品の中間体等と
して有用な２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミ
ダゾールの新規な製造法に関するものである。
して有用な２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミ
ダゾールの新規な製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】２−ブチル−４−クロロ−５−フォルミ
ルイミダゾールの製法として、特開昭６３−２３８６８
号公報に２−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾー
ルとＮ−クロロサクシンイミドなどの塩素化剤を反応さ
せて２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイ
ミダゾールを合成し、これを二酸化マンガンなどの酸化
剤を反応させる方法、特公昭６１−１０２２号公報に２
−アミノ−３、３−ジクロロアクリロニトリルとバレロ
アルデヒドを反応させてシフ塩基とし、これを塩酸およ
び次いで水で処理をする方法がそれぞれ記載されてい
る。
ルイミダゾールの製法として、特開昭６３−２３８６８
号公報に２−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾー
ルとＮ−クロロサクシンイミドなどの塩素化剤を反応さ
せて２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイ
ミダゾールを合成し、これを二酸化マンガンなどの酸化
剤を反応させる方法、特公昭６１−１０２２号公報に２
−アミノ−３、３−ジクロロアクリロニトリルとバレロ
アルデヒドを反応させてシフ塩基とし、これを塩酸およ
び次いで水で処理をする方法がそれぞれ記載されてい
る。
【０００３】しかしながら、前者の方法によれば原料で
ある２−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール
は、液体アンモニア中でイミディトエステルとジヒドロ
キシアセトンを反応させる極めて難しい処理を伴うもの
であり、また後者の方法において使用されている２−ア
ミノ−３、３−ジクロロアクリロニトリルも、その合成
が著しく煩雑であるなどの問題があり、２−ブチル−４
−クロロ−５−フォルミルイミダゾールの簡便な合成方
法が望まれていた。
ある２−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール
は、液体アンモニア中でイミディトエステルとジヒドロ
キシアセトンを反応させる極めて難しい処理を伴うもの
であり、また後者の方法において使用されている２−ア
ミノ−３、３−ジクロロアクリロニトリルも、その合成
が著しく煩雑であるなどの問題があり、２−ブチル−４
−クロロ−５−フォルミルイミダゾールの簡便な合成方
法が望まれていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】この発明の目的は、医
薬品の中間体等として有用な２−ブチル−４−クロロ−
５−フォルミルイミダゾール化合物を安価に且つ大量に
製造しうる方法を提供することにある。
薬品の中間体等として有用な２−ブチル−４−クロロ−
５−フォルミルイミダゾール化合物を安価に且つ大量に
製造しうる方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、このよう
な事情に鑑み種々の試験を重ねた結果、２−ブチル−４
−クロロ−５−メチルイミダゾールを水あるいは水を含
む溶媒中において触媒としての金属塩の存在下、過硫酸
塩を加えて酸化させることにより、容易に２−ブチル−
４−クロロ−５−フォルミルイミダゾール化合物が得ら
れることを知見し、本発明方法を完遂するに至った。本
発明方法を反応式を用いて表すと以下のとおりである。
な事情に鑑み種々の試験を重ねた結果、２−ブチル−４
−クロロ−５−メチルイミダゾールを水あるいは水を含
む溶媒中において触媒としての金属塩の存在下、過硫酸
塩を加えて酸化させることにより、容易に２−ブチル−
４−クロロ−５−フォルミルイミダゾール化合物が得ら
れることを知見し、本発明方法を完遂するに至った。本
発明方法を反応式を用いて表すと以下のとおりである。
【０００６】
【化１】
【０００７】本発明の２−ブチル−４−クロロ−５−フ
ォルミルイミダゾール化合物を合成する方法は、２−ブ
チル−４−クロロ−５−メチルイミダゾールを水あるい
は水を含む溶媒に溶かし、この溶液に触媒として作用す
る金属塩を加えたのち、さらに過硫酸塩あるいは過硫酸
塩を含む水溶液を加えて、室温〜１００℃の温度範囲、
好ましくは５０〜１００℃の温度範囲に加熱して酸化さ
せることである。
ォルミルイミダゾール化合物を合成する方法は、２−ブ
チル−４−クロロ−５−メチルイミダゾールを水あるい
は水を含む溶媒に溶かし、この溶液に触媒として作用す
る金属塩を加えたのち、さらに過硫酸塩あるいは過硫酸
塩を含む水溶液を加えて、室温〜１００℃の温度範囲、
好ましくは５０〜１００℃の温度範囲に加熱して酸化さ
せることである。
【０００８】本発明方法に使用される溶剤としては、水
と相溶し、かつ酸化に対して安定である溶剤が好まし
く、その代表的なものとしては酢酸、ＤＭＦ、ジオキサ
ン、エタノール等である。
と相溶し、かつ酸化に対して安定である溶剤が好まし
く、その代表的なものとしては酢酸、ＤＭＦ、ジオキサ
ン、エタノール等である。
【０００９】本発明方法の実施において使用される代表
的な触媒としては、鉄、銀、銅、コバルト、マンガン、
バナジウム等の金属塩であり、例えば塩化第一鉄、塩化
第二鉄、硫酸第一鉄、硫酸第二鉄、硝酸銀、硫酸銅等が
用いられる。添加される触媒の量は原料である２−ブチ
ル−４−クロロ−５−メチルイミダゾールに対して０．
１〜５０重量％の範囲であり、好ましくは０．５〜１０
重量％である。
的な触媒としては、鉄、銀、銅、コバルト、マンガン、
バナジウム等の金属塩であり、例えば塩化第一鉄、塩化
第二鉄、硫酸第一鉄、硫酸第二鉄、硝酸銀、硫酸銅等が
用いられる。添加される触媒の量は原料である２−ブチ
ル−４−クロロ−５−メチルイミダゾールに対して０．
１〜５０重量％の範囲であり、好ましくは０．５〜１０
重量％である。
【００１０】本発明方法の実施において用いられる過硫
酸塩としては、過硫酸ナトリウム、過硫酸カリウム等の
過硫酸アルカリ及び過硫酸アンモニウム等である。添加
される過硫酸塩の量は、原料である２−ブチル−４−ク
ロロ−５−メチルイミダゾールに対して０．５〜４．０
倍モルであり、好ましくは１．０〜２．５倍モルであ
る。過硫酸塩の量が０．５倍モルより少なくなると未反
応物が多く残存し、逆に４．０倍モルより多くなると生
成した目的物が更に酸化を受けて副生成物が多くなり精
製が難しくなる。
酸塩としては、過硫酸ナトリウム、過硫酸カリウム等の
過硫酸アルカリ及び過硫酸アンモニウム等である。添加
される過硫酸塩の量は、原料である２−ブチル−４−ク
ロロ−５−メチルイミダゾールに対して０．５〜４．０
倍モルであり、好ましくは１．０〜２．５倍モルであ
る。過硫酸塩の量が０．５倍モルより少なくなると未反
応物が多く残存し、逆に４．０倍モルより多くなると生
成した目的物が更に酸化を受けて副生成物が多くなり精
製が難しくなる。
【００１１】また必要に応じて、硫酸、塩酸、硝酸、酢
酸等の酸性物質を溶剤に添加しても差し支えなく、なか
でも硫酸が好適である。このときの添加量は０．１〜
２．０倍当量であり、好ましくは０．５〜１．０倍当量
である。
酸等の酸性物質を溶剤に添加しても差し支えなく、なか
でも硫酸が好適である。このときの添加量は０．１〜
２．０倍当量であり、好ましくは０．５〜１．０倍当量
である。
【００１２】なお、反応物中には目的物の２−ブチル−
４−クロロ−５−フォルミルイミダゾール化合物以外
に、原料の２−ブチル−４−クロロ−５−メチルイミダ
ゾール並びに副生成物である２−ブチル−４−クロロ−
５−ヒドロキシメチルイミダゾール及び２−ブチル−４
−クロロイミダゾール−５−カルボン酸等が含まれる。
２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダ
ゾールは、適当な酸化剤を用いて酸化させることによ
り、容易に２−ブチル−４−クロロ−５−フォルミルイ
ミダゾールが得られ、また原料の２−ブチル−４−クロ
ロ−５−メチルイミダゾールも適当な方法によって回収
することが可能である。
４−クロロ−５−フォルミルイミダゾール化合物以外
に、原料の２−ブチル−４−クロロ−５−メチルイミダ
ゾール並びに副生成物である２−ブチル−４−クロロ−
５−ヒドロキシメチルイミダゾール及び２−ブチル−４
−クロロイミダゾール−５−カルボン酸等が含まれる。
２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダ
ゾールは、適当な酸化剤を用いて酸化させることによ
り、容易に２−ブチル−４−クロロ−５−フォルミルイ
ミダゾールが得られ、また原料の２−ブチル−４−クロ
ロ−５−メチルイミダゾールも適当な方法によって回収
することが可能である。
【００１３】反応混合物から目的物の２−ブチル−４−
クロロ−５−フォルミルイミダゾールを単離精製する方
法は常法に従って行われるが、例えば反応混合物にアル
カリ水溶液を加えて塩基性としたのち、適当な溶剤を用
いて抽出し、この抽出液を減圧乾固し、さらに乾固物を
適当な溶剤を用いて再結晶してもよく、また前記の抽出
操作によって得られる乾固物を減圧蒸留に付したのち、
得られた留出物を適当な溶剤を用いて再結晶してもよ
い。
クロロ−５−フォルミルイミダゾールを単離精製する方
法は常法に従って行われるが、例えば反応混合物にアル
カリ水溶液を加えて塩基性としたのち、適当な溶剤を用
いて抽出し、この抽出液を減圧乾固し、さらに乾固物を
適当な溶剤を用いて再結晶してもよく、また前記の抽出
操作によって得られる乾固物を減圧蒸留に付したのち、
得られた留出物を適当な溶剤を用いて再結晶してもよ
い。
【００１４】他の方法としては、抽出操作によって得ら
れる乾固物を溶剤に溶かし、この溶液に乾固物と同量な
いし５倍量の二酸化マンガンを加え、室温下において２
時間以上、好ましくは１０時間以上攪拌したのち二酸化
マンガンを濾別し、濾液を濃縮して濃縮物を適当な溶剤
を用いて再結晶するか、あるいは前記の濃縮物を蒸留に
付したのち留出物を再結晶する方法により単離精製する
ことができる。
れる乾固物を溶剤に溶かし、この溶液に乾固物と同量な
いし５倍量の二酸化マンガンを加え、室温下において２
時間以上、好ましくは１０時間以上攪拌したのち二酸化
マンガンを濾別し、濾液を濃縮して濃縮物を適当な溶剤
を用いて再結晶するか、あるいは前記の濃縮物を蒸留に
付したのち留出物を再結晶する方法により単離精製する
ことができる。
【００１５】
【実施例】以下、本発明を実施例及び参考例によって具
体的に説明する。 （参考例）２−ブチル−４−クロロ−５−メチルイミダ
ゾールの合成 ２−ブチル−４−メチルイミダゾール１３８ｇ（１．０
モル）をクロロホルム３７０ｍｌに溶解し、これにＮ−
クロロサクシンイミド１４６ｇ（１．１モル）を少しづ
つ１時間かけて添加し、さらに３０〜４０℃で２時間熱
成した。
体的に説明する。 （参考例）２−ブチル−４−クロロ−５−メチルイミダ
ゾールの合成 ２−ブチル−４−メチルイミダゾール１３８ｇ（１．０
モル）をクロロホルム３７０ｍｌに溶解し、これにＮ−
クロロサクシンイミド１４６ｇ（１．１モル）を少しづ
つ１時間かけて添加し、さらに３０〜４０℃で２時間熱
成した。
【００１６】反応終了後析出した琥珀酸イミドを濾別
し、濾液に炭酸ナトリウム水溶液を加えて激しく攪拌し
たのち、分液してクロロホルム層を分取し、これを減圧
凝縮して得られた乾固物をアセトンで抽出した。次いで
抽出液を濃縮して少量のアセトンを用いて再結晶し、目
的物の２−ブチル−４−クロロ−５−メチルイミダゾー
ル８０ｇ（収率４６モル％）が得られた。
し、濾液に炭酸ナトリウム水溶液を加えて激しく攪拌し
たのち、分液してクロロホルム層を分取し、これを減圧
凝縮して得られた乾固物をアセトンで抽出した。次いで
抽出液を濃縮して少量のアセトンを用いて再結晶し、目
的物の２−ブチル−４−クロロ−５−メチルイミダゾー
ル８０ｇ（収率４６モル％）が得られた。
【００１７】（実施例１）２−ブチル−４−クロロ−５
−メチルイミダゾール１７２．５ｇ（１．０モル）を濃
硫酸１００ｇと水１６６０ｍｌからなる硫酸水溶液に溶
かし、これに硫酸銅８．６ｇを加え、室温において過硫
酸ナトリウム５２４ｇ（２．２モル）と水１６６０ｍｌ
からなる過硫酸ナトリウム水溶液を１５分かけて徐々に
滴下し、次いで１時間加熱還流をした。
−メチルイミダゾール１７２．５ｇ（１．０モル）を濃
硫酸１００ｇと水１６６０ｍｌからなる硫酸水溶液に溶
かし、これに硫酸銅８．６ｇを加え、室温において過硫
酸ナトリウム５２４ｇ（２．２モル）と水１６６０ｍｌ
からなる過硫酸ナトリウム水溶液を１５分かけて徐々に
滴下し、次いで１時間加熱還流をした。
【００１８】得られた反応物に炭酸ナトリウム３７０ｇ
（３．５モル）を加えて塩基性とし、遊離してくるオイ
ル状物質を酢酸エチルを用いて液々抽出し、抽出液を活
性白土に通過させたのち、乾固して乾固物１２０ｇを得
た。この乾固物を液体クロマトグラフィーで検査したと
ころ４９モル％の収率で２−ブチル−４−クロロ−５−
フォルミルイミダゾール化合物が生成していることが判
った。更に、この乾固物を再結晶精製したところ、純度
９６．５％の２−ブチル−４−クロロ−５−フォルミル
イミダゾール７６．５ｇ（収率４１モル％）が得られ
た。なお、純度は液体クロマトグラフィーによる分析値
である。
（３．５モル）を加えて塩基性とし、遊離してくるオイ
ル状物質を酢酸エチルを用いて液々抽出し、抽出液を活
性白土に通過させたのち、乾固して乾固物１２０ｇを得
た。この乾固物を液体クロマトグラフィーで検査したと
ころ４９モル％の収率で２−ブチル−４−クロロ−５−
フォルミルイミダゾール化合物が生成していることが判
った。更に、この乾固物を再結晶精製したところ、純度
９６．５％の２−ブチル−４−クロロ−５−フォルミル
イミダゾール７６．５ｇ（収率４１モル％）が得られ
た。なお、純度は液体クロマトグラフィーによる分析値
である。
【００１９】（実施例２）２−ブチル−４−クロロ−５
−メチルイミダゾール１７２．５ｇ（１．０モル）を濃
硫酸５０ｇと水１６６０ｍｌからなる硫酸水溶液に溶か
し、この溶液に１０ｇの硝酸銀を加えて加熱沸騰させ、
次いでこれに過硫酸カリウム５９４ｇ（２．２モル）を
少しづつ添加し、１時間加熱還流した。
−メチルイミダゾール１７２．５ｇ（１．０モル）を濃
硫酸５０ｇと水１６６０ｍｌからなる硫酸水溶液に溶か
し、この溶液に１０ｇの硝酸銀を加えて加熱沸騰させ、
次いでこれに過硫酸カリウム５９４ｇ（２．２モル）を
少しづつ添加し、１時間加熱還流した。
【００２０】得られた反応物を冷却したのち、実施例１
と同様の方法により処理したところ、乾固物１３０ｇが
得られた。これを液体クロマトグラフィーにより検査し
たところ５１モル％の収率で２−ブチル−４−クロロ−
５−フォルミルイミダゾール化合物が生成していること
が判った。さらに、この乾固物を再結晶精製し、純度９
７．０％の２−ブチル−４−クロロ−５−フォルミルイ
ミダゾール７４．６ｇ（収率４０モル％）が得られた。
と同様の方法により処理したところ、乾固物１３０ｇが
得られた。これを液体クロマトグラフィーにより検査し
たところ５１モル％の収率で２−ブチル−４−クロロ−
５−フォルミルイミダゾール化合物が生成していること
が判った。さらに、この乾固物を再結晶精製し、純度９
７．０％の２−ブチル−４−クロロ−５−フォルミルイ
ミダゾール７４．６ｇ（収率４０モル％）が得られた。
【００２１】（実施例３）２−ブチル−４−クロロ−５
−メチルイミダゾール１７２．５ｇ（１．０モル）を濃
硫酸１００ｇと水１６６０ｍｌからなる硫酸水溶液に溶
かし、この溶液に塩化第二鉄８．５ｇを加えて加熱し、
還流下過硫酸アンモニウム５０１ｇ（２．２モル）を１
時間かけて添加し、さらに３時間加熱を続けて反応を熱
成させた。
−メチルイミダゾール１７２．５ｇ（１．０モル）を濃
硫酸１００ｇと水１６６０ｍｌからなる硫酸水溶液に溶
かし、この溶液に塩化第二鉄８．５ｇを加えて加熱し、
還流下過硫酸アンモニウム５０１ｇ（２．２モル）を１
時間かけて添加し、さらに３時間加熱を続けて反応を熱
成させた。
【００２２】得られた反応混合物を実施例１と同様の方
法により処理したところ、乾固物１５０ｇが得られ、こ
れを液体クロマトグラフィーにより検査したところ４４
モル％（８２．１ｇ）の収率で２−ブチル−４−クロロ
−５−フォルミルイミダゾール化合物及び２１モル％の
２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダ
ゾールが含まれていることが判った。
法により処理したところ、乾固物１５０ｇが得られ、こ
れを液体クロマトグラフィーにより検査したところ４４
モル％（８２．１ｇ）の収率で２−ブチル−４−クロロ
−５−フォルミルイミダゾール化合物及び２１モル％の
２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダ
ゾールが含まれていることが判った。
【００２３】前記乾固物をアセトン１５００ｍｌに溶か
し、これに二酸化マンガン粉末２００ｇを加え、室温下
１５時間攪拌たのち、二酸化マンガンを濾別し、濾液を
濃縮して濃縮物を常法に従って精製したところ、２−ブ
チル−４−クロロ−５−フォルミルイミダゾール１０
０．７ｇ（５４モル％）が得られた。さらにイソプロピ
ルアルコールを用いて再結晶して、純度９７．５％の２
−ブチル−４−クロロ−５−フォルミルイミダゾール８
４．０ｇ（収率４５モル％）が得られた。
し、これに二酸化マンガン粉末２００ｇを加え、室温下
１５時間攪拌たのち、二酸化マンガンを濾別し、濾液を
濃縮して濃縮物を常法に従って精製したところ、２−ブ
チル−４−クロロ−５−フォルミルイミダゾール１０
０．７ｇ（５４モル％）が得られた。さらにイソプロピ
ルアルコールを用いて再結晶して、純度９７．５％の２
−ブチル−４−クロロ−５−フォルミルイミダゾール８
４．０ｇ（収率４５モル％）が得られた。
【００２４】
【発明の効果】本発明方法によれば、医薬品の中間体等
として有用な２−ブチル−４−クロロ−５−フォルミル
イミダゾール化合物を比較的安価な原料を用いて製造す
ることができ、且つ製造工程における処理が容易である
ため、工業的規模の実施に適している。
として有用な２−ブチル−４−クロロ−５−フォルミル
イミダゾール化合物を比較的安価な原料を用いて製造す
ることができ、且つ製造工程における処理が容易である
ため、工業的規模の実施に適している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 佐伯 篤一 香川県三豊郡大野原町大字大野原1472番地 (72)発明者 狩野 直喜 香川県丸亀市土器町東７丁目164番地
Claims (1)
- 【請求項１】 ２−ブチル−４−クロロ−５−メチルイ
ミダゾールを水あるいは水を含む溶媒中において金属塩
の存在下、過硫酸塩を加えて酸化させることを特徴とす
る２−ブチル−４−クロロ−５−フォルミルイミダゾー
ルの合成方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5066051A JP2811525B2 (ja) | 1993-03-01 | 1993-03-01 | ２−ブチル−４−クロロ−５−フォルミルイミダゾールの合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5066051A JP2811525B2 (ja) | 1993-03-01 | 1993-03-01 | ２−ブチル−４−クロロ−５−フォルミルイミダゾールの合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06256314A true JPH06256314A (ja) | 1994-09-13 |
| JP2811525B2 JP2811525B2 (ja) | 1998-10-15 |
Family
ID=13304695
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5066051A Expired - Fee Related JP2811525B2 (ja) | 1993-03-01 | 1993-03-01 | ２−ブチル−４−クロロ−５−フォルミルイミダゾールの合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2811525B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106083713A (zh) * | 2016-07-15 | 2016-11-09 | 浙江工业大学 | 一种喹（喔）啉‑2‑甲醛类化合物的化学合成方法 |
| CN111592495A (zh) * | 2020-07-06 | 2020-08-28 | 上海启讯医药科技有限公司 | 一种2-正丁基-4-氯-5甲酰基咪唑的制备方法 |
-
1993
- 1993-03-01 JP JP5066051A patent/JP2811525B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106083713A (zh) * | 2016-07-15 | 2016-11-09 | 浙江工业大学 | 一种喹（喔）啉‑2‑甲醛类化合物的化学合成方法 |
| CN111592495A (zh) * | 2020-07-06 | 2020-08-28 | 上海启讯医药科技有限公司 | 一种2-正丁基-4-氯-5甲酰基咪唑的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2811525B2 (ja) | 1998-10-15 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |