JPH06256344A - ピペリジン誘導体 - Google Patents
ピペリジン誘導体Info
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- JPH06256344A JPH06256344A JP5045156A JP4515693A JPH06256344A JP H06256344 A JPH06256344 A JP H06256344A JP 5045156 A JP5045156 A JP 5045156A JP 4515693 A JP4515693 A JP 4515693A JP H06256344 A JPH06256344 A JP H06256344A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 式（１）で表わされるピペリジン誘導体又は
その塩、及びこれを有効成分とする医薬。 【化１】 【効果】 この化合物（１）は、優れた抗ヒスタミン作
用及び抗ロイコトリエン作用を有し、これらの作用のバ
ランスが良好であり、喘息、アレルギー性鼻炎、アレル
ギー性皮膚炎、じん麻疹などのアレルギー性疾患の予防
及び治療剤として有用である。
その塩、及びこれを有効成分とする医薬。 【化１】 【効果】 この化合物（１）は、優れた抗ヒスタミン作
用及び抗ロイコトリエン作用を有し、これらの作用のバ
ランスが良好であり、喘息、アレルギー性鼻炎、アレル
ギー性皮膚炎、じん麻疹などのアレルギー性疾患の予防
及び治療剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、優れた抗ヒスタミン作
用及び抗ロイコトリエン作用を有し、種々のアレルギー
性疾患の予防及び治療剤として有用なピペリジン誘導体
又はその塩、及びこれを含有する医薬に関する。
用及び抗ロイコトリエン作用を有し、種々のアレルギー
性疾患の予防及び治療剤として有用なピペリジン誘導体
又はその塩、及びこれを含有する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】ヒスタミンは細胞膜において特定のレセ
プターとの相互作用によって種々の生理作用を発揮す
る。Ｈ1−レセプターを介してヒスタミンは、気管支の
ような平滑筋を収縮させる作用を有する。気管支の収縮
は肺への空気の流入及び肺からの空気の流出を阻害し、
喘息症状を引き起こす。また、ヒスタミンは、毛細血管
透過性を亢進させるため組織間隙への血液成分の漏出を
増大させ、リンパ液及びタンパク成分の増加により浮腫
を形成する。従って、抗ヒスタミン剤は、多くのアレル
ギー性疾患、例えばアレルギー性鼻炎、アレルギー性皮
膚炎、じん麻疹などの治療に有効である。しかし、喘息
などの重症のアレルギー性疾患に対しては、ヒスタミン
Ｈ1−レセプター拮抗剤はあまり有効でないことが判明
している。
プターとの相互作用によって種々の生理作用を発揮す
る。Ｈ1−レセプターを介してヒスタミンは、気管支の
ような平滑筋を収縮させる作用を有する。気管支の収縮
は肺への空気の流入及び肺からの空気の流出を阻害し、
喘息症状を引き起こす。また、ヒスタミンは、毛細血管
透過性を亢進させるため組織間隙への血液成分の漏出を
増大させ、リンパ液及びタンパク成分の増加により浮腫
を形成する。従って、抗ヒスタミン剤は、多くのアレル
ギー性疾患、例えばアレルギー性鼻炎、アレルギー性皮
膚炎、じん麻疹などの治療に有効である。しかし、喘息
などの重症のアレルギー性疾患に対しては、ヒスタミン
Ｈ1−レセプター拮抗剤はあまり有効でないことが判明
している。
【０００３】一方、アラキドン酸代謝産物の一つである
ロイコトリエン類は、長い間、ＳＲＳ−Ａ（ｓｌｏｗ−
ｒｅａｃｔｉｎｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ｏｆ ａｎａ
ｐｈｙｌａｘｉｓ）として知られていた。ロイコトリエ
ン類の生理作用としては、気管支狭窄、粘液過剰分泌及
び肺浮腫があり、これらは喘息特有の症状である気道狭
窄に影響を及ぼす。また、ロイコトリエン類は細胞損傷
部位への白血球誘引作用を有し、炎症発生にも影響を及
ぼす。ヒスタミンに比べてロイコトリエン類は、長時間
の気管支狭窄作用を有する。そして、ロイコトリエンＤ
4 （ＬＴＤ4 ）レセプターに拮抗する化合物は、喘息に
対して有効であることが臨床試験で確認されている〔Ｍ
ａｎｎｉｎｇ，Ｐ．Ｊ．ｅｔ ａｌ：Ｎ．Ｅｎｇｌ．
Ｊ．Ｍｅｄ．１９９０，３２３，１７３６−１７３９及
びＴａｙｌｏｒ，Ｉ．Ｋ．ｅｔ ａｌ：Ｌａｎｃｅｔ
１９９１，３３７，６９０−６９４〕。
ロイコトリエン類は、長い間、ＳＲＳ−Ａ（ｓｌｏｗ−
ｒｅａｃｔｉｎｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ｏｆ ａｎａ
ｐｈｙｌａｘｉｓ）として知られていた。ロイコトリエ
ン類の生理作用としては、気管支狭窄、粘液過剰分泌及
び肺浮腫があり、これらは喘息特有の症状である気道狭
窄に影響を及ぼす。また、ロイコトリエン類は細胞損傷
部位への白血球誘引作用を有し、炎症発生にも影響を及
ぼす。ヒスタミンに比べてロイコトリエン類は、長時間
の気管支狭窄作用を有する。そして、ロイコトリエンＤ
4 （ＬＴＤ4 ）レセプターに拮抗する化合物は、喘息に
対して有効であることが臨床試験で確認されている〔Ｍ
ａｎｎｉｎｇ，Ｐ．Ｊ．ｅｔ ａｌ：Ｎ．Ｅｎｇｌ．
Ｊ．Ｍｅｄ．１９９０，３２３，１７３６−１７３９及
びＴａｙｌｏｒ，Ｉ．Ｋ．ｅｔ ａｌ：Ｌａｎｃｅｔ
１９９１，３３７，６９０−６９４〕。
【０００４】かかる観点から、ヒスタミンＨ1−レセプ
ター及びロイコトリエンレセプターの両者に対して拮抗
作用を有する化合物は広範なアレルギー性疾患、特に喘
息に対する予防及び治療剤として有用である。
ター及びロイコトリエンレセプターの両者に対して拮抗
作用を有する化合物は広範なアレルギー性疾患、特に喘
息に対する予防及び治療剤として有用である。
【０００５】従来、抗ヒスタミン作用及び抗ロイコトリ
エン作用の両者を有する数多くのピペリジン誘導体が報
告されている〔Ｆｏｘｗｅｌｌ，Ｍ．Ｈ．ｅｔ ａｌ：
Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９
８８，８１，２５０、ヨーロッパ特許公開第０３９９４
１４Ａ１号、特開平３−２７１４５８号公報及び特開平
４−１８２４６７号公報〕。
エン作用の両者を有する数多くのピペリジン誘導体が報
告されている〔Ｆｏｘｗｅｌｌ，Ｍ．Ｈ．ｅｔ ａｌ：
Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９
８８，８１，２５０、ヨーロッパ特許公開第０３９９４
１４Ａ１号、特開平３−２７１４５８号公報及び特開平
４−１８２４６７号公報〕。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
従来のピペリジン誘導体の薬理作用は充分ではなく、更
に強力な抗ヒスタミン作用、抗ロイコトリエン作用を有
し、かつ中枢抑制作用等の副作用の少ない化合物が望ま
れていた。従って、本発明の目的は優れた抗ヒスタミン
作用、抗ロイコトリエン作用を有し、かつ安全性が高く
喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、じん麻
疹などの予防及び治療剤として有用な化合物を提供する
ことにある。
従来のピペリジン誘導体の薬理作用は充分ではなく、更
に強力な抗ヒスタミン作用、抗ロイコトリエン作用を有
し、かつ中枢抑制作用等の副作用の少ない化合物が望ま
れていた。従って、本発明の目的は優れた抗ヒスタミン
作用、抗ロイコトリエン作用を有し、かつ安全性が高く
喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、じん麻
疹などの予防及び治療剤として有用な化合物を提供する
ことにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは数
多くのピペリジン誘導体を合成し、その薬理作用を検討
してきたところ、下記式（１）で表わされる化合物が、
優れた抗ヒスタミン作用、抗ロイコトリエン作用及び抗
アレルギー作用を有し、かつ中枢抑制などの副作用がな
く、喘息などのアレルギー性疾患の予防及び治療剤とし
て有用であることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
多くのピペリジン誘導体を合成し、その薬理作用を検討
してきたところ、下記式（１）で表わされる化合物が、
優れた抗ヒスタミン作用、抗ロイコトリエン作用及び抗
アレルギー作用を有し、かつ中枢抑制などの副作用がな
く、喘息などのアレルギー性疾患の予防及び治療剤とし
て有用であることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
【０００８】すなわち、本発明は次の式（１）
【０００９】
【化２】
【００１０】で表わされるピペリジン誘導体又はその塩
に係るものである。
に係るものである。
【００１１】また、本発明は前記式（１）で表わされる
ピペリジン誘導体を有効成分とする抗ヒスタミン剤、抗
ロイコトリエン剤及び抗アレルギー剤に係るものであ
る。
ピペリジン誘導体を有効成分とする抗ヒスタミン剤、抗
ロイコトリエン剤及び抗アレルギー剤に係るものであ
る。
【００１２】本発明化合物（１）の塩としては、薬理学
上許容される塩であれば特に制限されないが、例えば塩
酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩
のような鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、
フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩のような有機酸の酸
付加塩；又はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、アルミニウム
塩のような金属塩を挙げることができる。
上許容される塩であれば特に制限されないが、例えば塩
酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩
のような鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、
フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩のような有機酸の酸
付加塩；又はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、アルミニウム
塩のような金属塩を挙げることができる。
【００１３】本発明化合物（１）又はその塩は、例えば
次に示す方法によって製造される。
次に示す方法によって製造される。
【００１４】
【化３】
【００１５】〔式中、Ｚ1 はハロゲン原子、メタンスル
ホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基等の
脱離し得る原子又は基を示し、Ｚ2 はハロゲン原子を示
す〕
ホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基等の
脱離し得る原子又は基を示し、Ｚ2 はハロゲン原子を示
す〕
【００１６】すなわち、化合物（２）と化合物（３）を
反応させるか又は化合物（４）と化合物（５）を反応さ
せることにより得られる化合物（６）にアジド化合物及
び弱酸を反応させることにより本発明化合物（１）が製
造される。
反応させるか又は化合物（４）と化合物（５）を反応さ
せることにより得られる化合物（６）にアジド化合物及
び弱酸を反応させることにより本発明化合物（１）が製
造される。
【００１７】この製法に用いられる化合物（３）は、例
えばω−クロロブロモアルカンにヒドロキシ置換４−オ
キソ−４Ｈ−ベンゾピラン類を塩基の存在下に反応させ
ることによって製造される。化合物（２）と化合物
（３）の反応及び化合物（４）と化合物（５）の反応
は、塩基の存在下に行うのが好ましく、ここに用いられ
る塩基としては、例えばトリエチルアミン、トリブチル
アミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン等の
第３級アミン類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド等の金属アルコキシド；炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられ
る。反応溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の
芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル類；アセトン、アセトニトリル等の非極性有
機溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、
ｎ−ブタノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性有機溶媒等
が挙げられる。反応は、通常室温下又は加熱下に行われ
る。
えばω−クロロブロモアルカンにヒドロキシ置換４−オ
キソ−４Ｈ−ベンゾピラン類を塩基の存在下に反応させ
ることによって製造される。化合物（２）と化合物
（３）の反応及び化合物（４）と化合物（５）の反応
は、塩基の存在下に行うのが好ましく、ここに用いられ
る塩基としては、例えばトリエチルアミン、トリブチル
アミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン等の
第３級アミン類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド等の金属アルコキシド；炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられ
る。反応溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の
芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル類；アセトン、アセトニトリル等の非極性有
機溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、
ｎ−ブタノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性有機溶媒等
が挙げられる。反応は、通常室温下又は加熱下に行われ
る。
【００１８】化合物（６）のテトラゾリル化反応に用い
られるアジド化合物としては、アジ化ナトリウム、アジ
化リチウム、アジ化カリウム等が挙げられ、弱酸として
は、ピリジニウムクロリド、アンモニウムクロリド、ジ
メチルアニリン塩酸塩等が挙げられる。反応は無水条件
下、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の
極性溶媒中で加熱下に行うのが好ましい。
られるアジド化合物としては、アジ化ナトリウム、アジ
化リチウム、アジ化カリウム等が挙げられ、弱酸として
は、ピリジニウムクロリド、アンモニウムクロリド、ジ
メチルアニリン塩酸塩等が挙げられる。反応は無水条件
下、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の
極性溶媒中で加熱下に行うのが好ましい。
【００１９】反応終了後、本反応の目的化合物は常法に
従って反応混合物を処理することによって得られ、更に
必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィーなど
の通常の精製手段を用いて精製することができる。また
必要に応じて、通常の方法によって前記した所望の塩に
することもできる。
従って反応混合物を処理することによって得られ、更に
必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィーなど
の通常の精製手段を用いて精製することができる。また
必要に応じて、通常の方法によって前記した所望の塩に
することもできる。
【００２０】かくして得られる本発明化合物（１）又は
その塩は、後記実施例に示すように優れた抗ヒスタミン
作用及び抗ロイコトリエンＤ4 作用を有し、人及び動物
の種々のアレルギー性疾患の予防及び治療剤として有用
である。当該アレルギー性疾患の予防及び治療剤の投与
形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散
剤、シロップ剤などによる経口投与又は静脈内注射剤、
筋肉内注射剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点
鼻剤などによる非経口投与が挙げられる。このような種
々の剤型の医薬製剤を調製するにあったては、従来公知
の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢
剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被覆剤等
を適宜組み合せて用いることができる。
その塩は、後記実施例に示すように優れた抗ヒスタミン
作用及び抗ロイコトリエンＤ4 作用を有し、人及び動物
の種々のアレルギー性疾患の予防及び治療剤として有用
である。当該アレルギー性疾患の予防及び治療剤の投与
形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散
剤、シロップ剤などによる経口投与又は静脈内注射剤、
筋肉内注射剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点
鼻剤などによる非経口投与が挙げられる。このような種
々の剤型の医薬製剤を調製するにあったては、従来公知
の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢
剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被覆剤等
を適宜組み合せて用いることができる。
【００２１】本発明のアレルギー性疾患予防及び治療剤
の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数な
どによって異なるが、通常は成人に対して１日約１〜１
０００mgを１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投
与するのが好ましい。
の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数な
どによって異なるが、通常は成人に対して１日約１〜１
０００mgを１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投
与するのが好ましい。
【００２２】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるもので
はない。
するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるもので
はない。
【００２３】実施例１ ７−〔３−（４−ジフェニルメチレンピペリジン−１−
イル）プロピルオキシ〕−２−（５−テトラゾリル）−
４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン〔化合物
（１）〕： （１）２−シアノ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ
−１−ベンゾピラン２．４３ｇ（１３mmol）、３−クロ
ロブロモプロパン２．０４ｇ（１３mmol）及び炭酸カリ
ウム１．８０ｇ（１３mmol）を乾燥アセトン２５０ml中
で一晩加熱還流した。蒸発乾固後残渣をクロロホルムで
抽出（３×１００ml）し、硫酸ナトリウムで乾燥した。
クロロホルム溶液を１／３量になるまで蒸発させ、ｎ−
ヘキサンを加えた。析出した白色沈澱を濾取し、ｎ−ヘ
キサンで洗浄後減圧乾燥し、２−シアノ−７−（３−ク
ロロプロピルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾ
ピランを得た。収率５１％。 mp： １２４〜１２５℃1 H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.31(m,2H,CH2CH2 CH2) 、3.77
(t,2H,J=6.1Hz,ClCH2 ) 、4.24(t,2H,J=5.9Hz,CH2O) 、
6.77(s,1H,C3-H) 、6.90(d,1H,J=2.3Hz,C8-H) 、7.04
(m,1H,C6-H) 、8.09(d,1H,J=8.9Hz,C5-H)
イル）プロピルオキシ〕−２−（５−テトラゾリル）−
４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン〔化合物
（１）〕： （１）２−シアノ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ
−１−ベンゾピラン２．４３ｇ（１３mmol）、３−クロ
ロブロモプロパン２．０４ｇ（１３mmol）及び炭酸カリ
ウム１．８０ｇ（１３mmol）を乾燥アセトン２５０ml中
で一晩加熱還流した。蒸発乾固後残渣をクロロホルムで
抽出（３×１００ml）し、硫酸ナトリウムで乾燥した。
クロロホルム溶液を１／３量になるまで蒸発させ、ｎ−
ヘキサンを加えた。析出した白色沈澱を濾取し、ｎ−ヘ
キサンで洗浄後減圧乾燥し、２−シアノ−７−（３−ク
ロロプロピルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾ
ピランを得た。収率５１％。 mp： １２４〜１２５℃1 H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.31(m,2H,CH2CH2 CH2) 、3.77
(t,2H,J=6.1Hz,ClCH2 ) 、4.24(t,2H,J=5.9Hz,CH2O) 、
6.77(s,1H,C3-H) 、6.90(d,1H,J=2.3Hz,C8-H) 、7.04
(m,1H,C6-H) 、8.09(d,1H,J=8.9Hz,C5-H)
【００２４】（２）２−シアノ−７−（３−クロロプロ
ピルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン
０．４ｇ（１．５mmol）、４−ジフェニルメチレンピペ
リジン０．３８ｇ（１．５mmol）、ヨウ化ナトリウム
０．２２５ｇ（１．５mmol）及び炭酸カリウム０．２１
ｇ（１．５mmol）を乾燥アセトン２００ml中で４８時間
加熱還流した。溶媒留去後残渣よりクロロホルムで抽出
し、クロロホルム溶液を蒸発乾固した。残渣を溶出溶媒
としてジエチルエーテル：酢酸エチル＝５：１を用いた
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。Ｒｆ
＝０．３９のフラクションを集め溶媒を留去し、濃厚な
無色オイルとして２−シアノ−７−〔３−（４−ジフェ
ニルメチレンピペリジン−１−イル）プロピルオキシ〕
−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン〔化合物（６）〕を
得た。収率７９％。1 H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.02(m,2H,CH2CH2 CH2) 、2.36-
2.58(m,10H,ピペリジン水素及びCH2CH2CH2 N) 、4.10(t,
2H,J=6.1Hz,CH2 O) 、6.76(s,1H,クロモンC3-H) 、6.89
(d,1H,J=2.3Hz,クロモンC8-H) 、7.01(m,1H,クロモンC6
-H) 、7.10-7.30(m,10H,フェニル水素) 、8.06(d,1H,J=
9.0Hz,クロモンC5-H)
ピルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン
０．４ｇ（１．５mmol）、４−ジフェニルメチレンピペ
リジン０．３８ｇ（１．５mmol）、ヨウ化ナトリウム
０．２２５ｇ（１．５mmol）及び炭酸カリウム０．２１
ｇ（１．５mmol）を乾燥アセトン２００ml中で４８時間
加熱還流した。溶媒留去後残渣よりクロロホルムで抽出
し、クロロホルム溶液を蒸発乾固した。残渣を溶出溶媒
としてジエチルエーテル：酢酸エチル＝５：１を用いた
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。Ｒｆ
＝０．３９のフラクションを集め溶媒を留去し、濃厚な
無色オイルとして２−シアノ−７−〔３−（４−ジフェ
ニルメチレンピペリジン−１−イル）プロピルオキシ〕
−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾピラン〔化合物（６）〕を
得た。収率７９％。1 H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.02(m,2H,CH2CH2 CH2) 、2.36-
2.58(m,10H,ピペリジン水素及びCH2CH2CH2 N) 、4.10(t,
2H,J=6.1Hz,CH2 O) 、6.76(s,1H,クロモンC3-H) 、6.89
(d,1H,J=2.3Hz,クロモンC8-H) 、7.01(m,1H,クロモンC6
-H) 、7.10-7.30(m,10H,フェニル水素) 、8.06(d,1H,J=
9.0Hz,クロモンC5-H)
【００２５】（３）化合物（６）０．５７ｇ（１．２mm
ol）、アジ化ナトリウム０．４７ｇ（７．２mmol）及び
アンモニウムクロリド０．３９ｇ（７．２mmol）を窒素
気流下、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ml中１
２０℃で一晩攪拌した。蒸発乾固後残渣に水を加えクロ
ロホルムで抽出した。クロロホルム層を合し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、更に蒸発乾固した。更に、溶出溶媒と
して酢酸エチル：メタノール＝２：１を用いてシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｒｆ＝０．２０
の画分より化合物（１）を黄色結晶として得た。収率７
７％。 mp： ２２４〜２２５℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.96(m,2H,CH2CH2 CH2) 、2.29
-2.52(m,10H,ピペリジン水素及びCH2CH2CH2 N) 、4.21
(t,2H,J=6.0Hz,CH2 O) 、6.80(s,1H,クロモンC3-H) 、7.
02-7.35(m,12H,フェニル水素及びクロモンC6,8-H)7.94
(d,1H,J=8.9Hz,クロモンC5-H)
ol）、アジ化ナトリウム０．４７ｇ（７．２mmol）及び
アンモニウムクロリド０．３９ｇ（７．２mmol）を窒素
気流下、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ml中１
２０℃で一晩攪拌した。蒸発乾固後残渣に水を加えクロ
ロホルムで抽出した。クロロホルム層を合し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、更に蒸発乾固した。更に、溶出溶媒と
して酢酸エチル：メタノール＝２：１を用いてシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｒｆ＝０．２０
の画分より化合物（１）を黄色結晶として得た。収率７
７％。 mp： ２２４〜２２５℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.96(m,2H,CH2CH2 CH2) 、2.29
-2.52(m,10H,ピペリジン水素及びCH2CH2CH2 N) 、4.21
(t,2H,J=6.0Hz,CH2 O) 、6.80(s,1H,クロモンC3-H) 、7.
02-7.35(m,12H,フェニル水素及びクロモンC6,8-H)7.94
(d,1H,J=8.9Hz,クロモンC5-H)
【００２６】試験例１ 抗ヒスタミン作用及び抗ロイコトリエン作用：モルモッ
トの回腸の一片、約１．５cmを切り取り、両端をそれぞ
れ糸で結び、Ｋｒｅｂｓの緩衝液で満たされた２０mlの
容器内につるした。緩衝液は３７℃に保ち、たえずガス
（９５％Ｏ2−５％ＣＯ2）を通しておいた。Ｋｒｅｂｓ
の緩衝液は次の組成からなる：ＮａＣｌ １１７．５mm
ol／ｌ；ＫＣｌ ５．６mmol／ｌ；ＣａＣｌ2 ２．５mm
ol／ｌ；ＮａＨ2ＰＯ4 １．２８mmol／ｌ；ＭｇＳＯ4
１．１８mmol／ｌ；ＮａＨＣＯ3 ２５mmol／ｌ；グルコ
ース５．５mmol／ｌ。ヒスタミン（１×１０-5Ｍ）又は
ロイコトリエンＤ4 （１×１０-8Ｍ）を添加した時に得
られる最初の３回の収縮反応の大きさを阻害率の計算の
ための対照として用いた。回腸片を収縮反応が回復する
まで緩衝液で数回洗浄した後、試験化合物とともに３０
分間インキュベートした。その後再びヒスタミン又はロ
イコトリエンＤ4 で回腸片を収縮させた。回腸での試験
化合物の阻害率（％）は次式にしたがって計算した。
トの回腸の一片、約１．５cmを切り取り、両端をそれぞ
れ糸で結び、Ｋｒｅｂｓの緩衝液で満たされた２０mlの
容器内につるした。緩衝液は３７℃に保ち、たえずガス
（９５％Ｏ2−５％ＣＯ2）を通しておいた。Ｋｒｅｂｓ
の緩衝液は次の組成からなる：ＮａＣｌ １１７．５mm
ol／ｌ；ＫＣｌ ５．６mmol／ｌ；ＣａＣｌ2 ２．５mm
ol／ｌ；ＮａＨ2ＰＯ4 １．２８mmol／ｌ；ＭｇＳＯ4
１．１８mmol／ｌ；ＮａＨＣＯ3 ２５mmol／ｌ；グルコ
ース５．５mmol／ｌ。ヒスタミン（１×１０-5Ｍ）又は
ロイコトリエンＤ4 （１×１０-8Ｍ）を添加した時に得
られる最初の３回の収縮反応の大きさを阻害率の計算の
ための対照として用いた。回腸片を収縮反応が回復する
まで緩衝液で数回洗浄した後、試験化合物とともに３０
分間インキュベートした。その後再びヒスタミン又はロ
イコトリエンＤ4 で回腸片を収縮させた。回腸での試験
化合物の阻害率（％）は次式にしたがって計算した。
【００２７】
【数１】
【００２８】その結果、表１に示すように本発明化合物
は従来公知のｔｅｒｆｅｎａｄｉｎｅ及びＦＰＬ−５５
７１２（Ｒ．Ｎ．Ｙｏｕｎｇ，Ａｄｖ．Ｐｒｏｓｔｇｌ
ａｍｄ．Ｔｈｒｏｍｂｏｘ．Ｌｅｕｔｒｉｅｎｅ Ｒｅ
ｓ．１９，６４３（１９８９））に比べて強力な抗ヒス
タミン作用及び抗ロイコトリエン作用を示した。
は従来公知のｔｅｒｆｅｎａｄｉｎｅ及びＦＰＬ−５５
７１２（Ｒ．Ｎ．Ｙｏｕｎｇ，Ａｄｖ．Ｐｒｏｓｔｇｌ
ａｍｄ．Ｔｈｒｏｍｂｏｘ．Ｌｅｕｔｒｉｅｎｅ Ｒｅ
ｓ．１９，６４３（１９８９））に比べて強力な抗ヒス
タミン作用及び抗ロイコトリエン作用を示した。
【００２９】
【表１】
【００３０】試験例２ ロイコトリエンＤ4 レセプターとの結合試験： ａ）モルモット肺の膜蛋白の調製 モルモットの肺をあらかじめＫｒｅｂｓ緩衝液（pH７．
４）で灌流し、血液成分等を除去した後摘出して切り刻
み、トリス−塩酸／蔗糖緩衝液（pH７．４）を組織重量
１ｇあたり１０ml添加してホモゲナイズし、９００×ｇ
で１０分間遠心分離した。上清を取り、残った沈澱物を
再び組織重量１ｇあたり５mlのトリス−塩酸／蔗糖緩衝
液に懸濁、ホモゲナイズし、９００×ｇで１０分間遠心
分離し、上清を取った。先の上清とこの上清を合わせ、
３２０００×ｇで２０分間遠心分離した。沈澱物を再び
組織重量１mgあたり１mlのトリス−塩酸／蔗糖緩衝液に
懸濁、３２０００×ｇで２０分間遠心分離した。沈澱物
を集め、トリス−塩酸／ピペラジン−Ｎ，Ｎ′−ビス
（２−エタンスルホン酸）緩衝液（１０mM／１０mM,pH
７．５）で最終濃度が１mlあたり約１．５mgの蛋白を含
むように懸濁し、使用するまで−８０℃で保存した。 ｂ）レセプターとの結合試験 １０mMピペラジン−Ｎ，Ｎ′−ビス（２−エタンスルホ
ン酸）緩衝液（pH７．５）に０．２nM〔3Ｈ〕−ロイコ
トリエンＤ4 、モルモット肺の膜蛋白（±１７０μg ／
ml）及び試験化合物を含む０．３mlの混合液を２２℃で
３０分間インキュベートした。ピペラジン−Ｎ，Ｎ′−
ビス（２−エタンスルホン酸）緩衝液は以下の組成から
なる：１０mM ＣａＣｌ2 ；１０mM ＭｇＣｌ2 ；５０
mM ＮａＣｌ；２mMシステイン；２mMグリシン。インキ
ュベート後、氷冷したトリス−塩酸／塩化ナトリウム緩
衝液（１０mM／１００mM, pH７．５）５mlを添加して反
応を停止させた。混合液をただちに減圧濾過し、濾紙
（Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃｆｉｌｔｅｒｓ）上の残渣
を更に２０mlの氷冷した緩衝液で洗浄した。残渣の放射
活性を液体シンチレイションカウンターで測定した。飽
和実験では、２μM のロイコトリエンＤ4 を非特異的結
合量の測定に用いた。飽和実験からロイコトリエンＤ4
の受容体は一種類であり、結合の最大値はＢｍａｘ＝９
８８ｆｍｏｌ／mg ｐｒｏｔｅｉｎであった。また、〔
3Ｈ〕−ロイコトリエンＤ4 の解離定数（Kd）は２．１
６×１０-10Ｍであり、データをＨｉｌｌ ｐｌｏｔで
解析したときその傾きは０．９９で相互作用（協同性）
は見られなかった。
４）で灌流し、血液成分等を除去した後摘出して切り刻
み、トリス−塩酸／蔗糖緩衝液（pH７．４）を組織重量
１ｇあたり１０ml添加してホモゲナイズし、９００×ｇ
で１０分間遠心分離した。上清を取り、残った沈澱物を
再び組織重量１ｇあたり５mlのトリス−塩酸／蔗糖緩衝
液に懸濁、ホモゲナイズし、９００×ｇで１０分間遠心
分離し、上清を取った。先の上清とこの上清を合わせ、
３２０００×ｇで２０分間遠心分離した。沈澱物を再び
組織重量１mgあたり１mlのトリス−塩酸／蔗糖緩衝液に
懸濁、３２０００×ｇで２０分間遠心分離した。沈澱物
を集め、トリス−塩酸／ピペラジン−Ｎ，Ｎ′−ビス
（２−エタンスルホン酸）緩衝液（１０mM／１０mM,pH
７．５）で最終濃度が１mlあたり約１．５mgの蛋白を含
むように懸濁し、使用するまで−８０℃で保存した。 ｂ）レセプターとの結合試験 １０mMピペラジン−Ｎ，Ｎ′−ビス（２−エタンスルホ
ン酸）緩衝液（pH７．５）に０．２nM〔3Ｈ〕−ロイコ
トリエンＤ4 、モルモット肺の膜蛋白（±１７０μg ／
ml）及び試験化合物を含む０．３mlの混合液を２２℃で
３０分間インキュベートした。ピペラジン−Ｎ，Ｎ′−
ビス（２−エタンスルホン酸）緩衝液は以下の組成から
なる：１０mM ＣａＣｌ2 ；１０mM ＭｇＣｌ2 ；５０
mM ＮａＣｌ；２mMシステイン；２mMグリシン。インキ
ュベート後、氷冷したトリス−塩酸／塩化ナトリウム緩
衝液（１０mM／１００mM, pH７．５）５mlを添加して反
応を停止させた。混合液をただちに減圧濾過し、濾紙
（Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃｆｉｌｔｅｒｓ）上の残渣
を更に２０mlの氷冷した緩衝液で洗浄した。残渣の放射
活性を液体シンチレイションカウンターで測定した。飽
和実験では、２μM のロイコトリエンＤ4 を非特異的結
合量の測定に用いた。飽和実験からロイコトリエンＤ4
の受容体は一種類であり、結合の最大値はＢｍａｘ＝９
８８ｆｍｏｌ／mg ｐｒｏｔｅｉｎであった。また、〔
3Ｈ〕−ロイコトリエンＤ4 の解離定数（Kd）は２．１
６×１０-10Ｍであり、データをＨｉｌｌ ｐｌｏｔで
解析したときその傾きは０．９９で相互作用（協同性）
は見られなかった。
【００３１】その結果、化合物（１）のロイコトリエン
Ｄ4 レセプターへの結合親和定数(Kd)はそれぞれ２．３
２×１０-6Ｍであり、本発明化合物の抗ロイコトリエン
作用が拮抗的であることが確認された。
Ｄ4 レセプターへの結合親和定数(Kd)はそれぞれ２．３
２×１０-6Ｍであり、本発明化合物の抗ロイコトリエン
作用が拮抗的であることが確認された。
【００３２】
【発明の効果】本発明化合物（１）は、優れた抗ヒスタ
ミン作用及び抗ロイコトリエン作用を有し、これらの作
用のバランスが良好であり、喘息、アレルギー性鼻炎、
アレルギー性皮膚炎、じん麻疹などのアレルギー性疾患
の予防及び治療剤として有用である。
ミン作用及び抗ロイコトリエン作用を有し、これらの作
用のバランスが良好であり、喘息、アレルギー性鼻炎、
アレルギー性皮膚炎、じん麻疹などのアレルギー性疾患
の予防及び治療剤として有用である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 257:00 311:00）
Claims (4)
- 【請求項１】 式（１） 【化１】 で表わされるピペリジン誘導体又はその塩。
- 【請求項２】 請求項１記載のピペリジン誘導体又はそ
の塩を有効成分とするアレルギー性疾患予防及び治療
剤。 - 【請求項３】 請求項１記載のピペリジン誘導体又はそ
の塩を有効成分とする抗ヒスタミン剤。 - 【請求項４】 請求項１記載のピペリジン誘導体又はそ
の塩を有効成分とする抗ロイコトリエン剤。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP04515693A JP3193508B2 (ja) | 1993-03-05 | 1993-03-05 | ピペリジン誘導体 |
| US08/199,842 US5420143A (en) | 1993-03-05 | 1994-02-22 | Piperidine derivatives for treating allergy |
| KR1019940003223A KR100280614B1 (ko) | 1993-03-05 | 1994-02-23 | 피페리딘 유도체 |
| EP94103215A EP0613897B1 (en) | 1993-03-05 | 1994-03-03 | Piperidine derivatives with antihistaminic and antileukotriene activity |
| DE69401521T DE69401521T2 (de) | 1993-03-05 | 1994-03-03 | Piperidin-Derivate mit antihistaminischer und antileukomenischer Wirkung |
| ES94103215T ES2098070T3 (es) | 1993-03-05 | 1994-03-03 | Derivados de piperidina con una actividad antihistaminica y antileucotrienica. |
| AT94103215T ATE148116T1 (de) | 1993-03-05 | 1994-03-03 | Piperidin-derivate mit antihistaminischer und antileukomenischer wirkung |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06256344A true JPH06256344A (ja) | 1994-09-13 |
| JP3193508B2 JP3193508B2 (ja) | 2001-07-30 |
Family
ID=12711410
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP04515693A Expired - Fee Related JP3193508B2 (ja) | 1993-03-05 | 1993-03-05 | ピペリジン誘導体 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0613897B1 (ja) |
| JP (1) | JP3193508B2 (ja) |
| KR (1) | KR100280614B1 (ja) |
| AT (1) | ATE148116T1 (ja) |
| DE (1) | DE69401521T2 (ja) |
| DK (1) | DK0613897T3 (ja) |
| ES (1) | ES2098070T3 (ja) |
| GR (1) | GR3022450T3 (ja) |
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| KR100535324B1 (ko) * | 1997-09-25 | 2006-04-21 | 코와 가부시키가이샤 | 피페리딘유도체 |
| ES2144355B1 (es) * | 1997-12-30 | 2001-01-01 | Ferrer Int | Compuestos derivados del cromeno. |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4810713A (en) * | 1985-12-20 | 1989-03-07 | A. H. Robins Company, Incorporated | Arylalkyl-heterocyclic amines, n-substituted by aryloxyalkyl groups used in a method for allergy treatment |
| US5250681A (en) * | 1988-06-02 | 1993-10-05 | Ajinomoto Co., Inc. | Piperidine derivatives and hypotensives containing the same |
| JP2624372B2 (ja) * | 1990-11-15 | 1997-06-25 | 宇部興産株式会社 | ジアリールメトキシピペリジン誘導体 |
| FR2681325B1 (fr) * | 1991-09-16 | 1993-12-17 | Fabre Medicament Pierre | Derives de l'aminomethyl-4 piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
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1993
- 1993-03-05 JP JP04515693A patent/JP3193508B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-02-22 US US08/199,842 patent/US5420143A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-23 KR KR1019940003223A patent/KR100280614B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-03 AT AT94103215T patent/ATE148116T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-03 ES ES94103215T patent/ES2098070T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-03 DK DK94103215.3T patent/DK0613897T3/da active
- 1994-03-03 EP EP94103215A patent/EP0613897B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-03 DE DE69401521T patent/DE69401521T2/de not_active Expired - Fee Related
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1997
- 1997-01-31 GR GR960403252T patent/GR3022450T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69401521D1 (de) | 1997-03-06 |
| US5420143A (en) | 1995-05-30 |
| GR3022450T3 (en) | 1997-04-30 |
| DK0613897T3 (da) | 1997-07-28 |
| EP0613897A1 (en) | 1994-09-07 |
| DE69401521T2 (de) | 1997-05-15 |
| EP0613897B1 (en) | 1997-01-22 |
| ES2098070T3 (es) | 1997-04-16 |
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