JPH07107055B2

JPH07107055B2 - ピリダジノン誘導体

Info

Publication number: JPH07107055B2
Application number: JP3-507543A
Authority: JP
Inventors: 啓造谷川; 晃斉藤; 貴志松本; 良三迫田; 暢智水流添; 謙一鹿田
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1990-04-25
Filing date: 1991-04-19
Publication date: 1995-11-15
Anticipated expiration: 2010-11-15
Also published as: UA27031A1; CA2053863C; TW204348B; RU2054004C1; CA2053863A1; US5314883A; WO1991016314A1; US5318968A; HU208124B; GR3034331T3; HUT60253A; KR920701169A; KR970002876B1; DK0482208T3; EP0482208B1; ATE194835T1; AU7651191A; AU634655B2; ES2149761T3; DE69132329D1

Description

【発明の詳細な説明】技術分野本発明は血小板凝集阻害作用、強心作用、血管拡張作用
または、並びに抗SRS−Ａ作用を有する新規な３（2H）
−ビリダジノン誘導体及び可能な場合は薬学的に許容さ
れるその塩、その製造法並びにこれを有効成分として含
有する医薬組成物に関するものである。

背景技術１）抗血栓剤分野血小板凝集は病態との関連の面において、血栓形成に重
要な役割を演じていることが明らかにされている。血栓
形成が原因として発症する血栓症諸疾患としては脳血栓
症、肺血栓症、心筋梗塞、狭心症、末梢動脈閉塞症など
が主要なものとしてあげられ、これらはいずれも有用な
薬剤開発が必要とされている疾患領域である。これら血
栓症の予防および治療薬として血小板凝集阻害作用を有
する抗血栓剤が注目されている。これまでアスピリンの
効果が広く検討されており、さらに、最近になってチク
ロピジン、シロスタゾールが臨床開発されてきている
が、効力の面でさらに強力な薬剤が望まれているのが現
状である。

また、前記の血栓症諸疾患の他に、血小板との関わりが
示唆されている疾患が種々指摘されている。これらの疾
患として、腎炎や癌細胞転移等が挙げられるが、最近に
なって血小板機能の抑制作用を有する抗血栓剤のこれら
を中心とした疾患に対する予防、治療効果に関し、広く
研究が行われつつある〔ジャーナル・オブ・ロイヤル・
カレッジ・オブ・フィジシャンズ（Journal of Royal C
ollege of Physicians）、７巻、１号、５〜18頁、1972
年；日本臨床、４巻、６号、130〜136頁、1988年；アン
チキャンサー・リサーチ（Anticancer Research）、６
巻、543〜548頁、1986年参照〕。

２）強心剤分野心筋収縮力を増強する強心剤はうっ血性心不全治療薬と
して古くから用いられてきた。しかし、これまでのジギ
タリスに代表される強心配糖体、アミノフィリン、カテ
コールアミン類などの強心薬は副作用が強く、最近にな
って、ミルリノン、デノパミンなどの薬剤が臨床開発さ
れている。

３）血管拡張剤分野血管拡張剤はこれまで数多くの薬剤が知られているが血
小板凝集阻害作用など循環器用剤として好ましい作用を
強力に兼ね備えたバランスの良い薬剤は少ないのが現状
である。

４）抗SRS−Ａ剤分野 SRS−Ａ（Slow Reacting Substances of Anaphylaxis）
はアレルギー反応の際に、ヒスタミン等と共に遊離する
ケミカルメディエーターであり、気道平滑筋を強力且つ
持続的に収縮させる生理活性物質として古くからその存
在は現像面から知られていた。

1979年に、SRS−Ａの本体はロイコトリエンC₄（以下、L
TC₄という）、ロイコトリエンD₄（以下、LTD₄という）
及びロイコトリエンE₄（以下、LTE₄という）〔総称そし
てペプチドロイコトリエンと呼ぶ〕の混合物であること
が解明された。

SRS−４は病態との関連の面から広範な研究が進められ
ており、その結果、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、じ
んま疹、枯草熱等の即時型アレルギーとの関連が明らか
となりつつある。

更に、種々の炎症性疾患、虚血性疾患等との関連も示唆
されてきている。

従って、SRS−Ａの作用を阻害する薬剤はLTC₄、LTD₄、L
TE₄の何れか又はその混合物に起因する疾患の予防又は
治療薬として期待できる。

従来、SRS−Ａの作用を阻害する薬剤として、かなりの
種類の薬剤が報告されている〔ドラッグズ・オブ・ザ・
フュウチャアー（Drugs of the Future）,12巻,453〜47
4頁,1987年；アニュアル・レポート・イン・メディシナ
ルケミストリー（Annual Reports in Medicinal Chemis
try）,22巻,73〜84頁,1987年；アニュアル・レビュウズ
・イン・ファーマコロジカル・トキシコロジー（Annual
Reviews in Pharmacological Toxicology）,29巻,123
〜143頁,1989年参照〕。

しかしながら、何れも薬剤も未だ臨床上実用化されるに
は至っていないのが現状である。

本発明の一般式〔Ｉ〕の６−ω−置換アルキレンオキシ
−３（2H）−ピリダジノン誘導体及び可能な場合は薬学
的に許容し得るその塩と公知文献に記載された化合物と
の関係を以下に説明する。

（ａ）ドイツ特許公開公報1670169号公報（以下、文
献ａという）には、３（2H）−ピリダジノンの２位が水
素原子、脂肪族（aliphatic）、環状脂肪族（cycloalip
hatic）、アラリファティック（araliphatic）又は芳香
族（aromatic）基で、４位が塩素原子、臭素原子で、５
位がアラルキルアミノ基を含むアミノ基で及び６位が塩
素原子、臭素原子、水酸基又は炭素数１〜４のアルコキ
シ基で置換された３（2H）−ピリダジノン誘導体の記載
がある。

しかし、３（2H）−ピリダジノン誘導体の合成法、農薬
用途、医薬、染料その他の中間体としての用途の記載が
あるのみで、実施例、化合物の例示及び医薬的活性につ
いての記載もない。

（ｂ）日本公開特許公報、特開昭58-183675号（以
下、文献ｂという）には、２位が低級アルキル基で、４
位が水素原子で、５位が置換ないし無置換アニリノ基で
及び６位が水酸基又は低級アルコキシ基で置換された３
（2H）−ピリダジノン誘導体の記載がある。

本３（2H）−ピリダジノン誘導体の用途としては、鎮痛
作用、抗炎症作用、抗アレルギー作用、抗リウマチ作用
が明示されているが、具体的薬理活性については記載が
ない。

（ｃ）日本公開特許公報、特開昭63-30187号、ヨーロ
ッパ特許公開公報0275997号（以下、文献ｃという）に
本発明化合物と比較的類似した６−置換アルコキシ−５
−置換ベンジルアミノ−３（2H）−ピリダジノン誘導体
及びその抗SRS−Ａ剤としての用途が記載されている。

発明の開示本発明者は鋭意検討を行った結果、意外にも文献ａ〜ｃ
に開示されている何れの化合物とも異なる本発明の３
（2H）−ピリダジノン誘導体及びその薬学的に許容しう
る塩が、抗血栓剤、強心剤、血管拡張剤、または、及び
抗SRS−Ａ剤として、さらに優れた化合物であり、上述
の各種血栓性諸疾患、うっ血性心不全、高血圧症また
は、及び喘息ないし即時型アレルギー疾患などの予防又
は治療薬の活性成分になり得ることを見い出し、本発明
を完成した。

即ち、本発明は一般式〔Ｉ〕｛式中、R¹は水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖
のアルキル基、炭素数３〜４のアルケニル基又は(CH₂)_n
CO₂R⁵（ｎは１〜４の整数を、R⁵は水素原子若しくは炭
素数１〜４の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を示す。）を
示す。

R²はA¹−Y¹〔A¹は炭素数１〜12の直鎖又は分枝鎖のアル
キレンを、Y¹はCO₂R⁵（R⁵は前記に同じ。）、シアノ
基、OR⁶（R⁶は水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分枝
鎖のアルキル基若しくはフェニル基を示す。）又はいず
れの位置で置換してもよいチエニル基又はピリジル基、（R⁷及びR⁸はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１〜４の
直鎖又は分枝鎖のアルキル基、炭素数３〜８の環状アル
キル基、フェニル基若しくはいずれの位置で置換しても
よいチアゾリル基又はチアジアゾリル基を示すか、R⁷及
びR⁸が一緒になって炭素数１〜３の直鎖又は分枝鎖のア
ルキル基又はフェニル基で置換されていてもよい炭素数
２〜８のアルキレンを形成するか、窒素原子と共にモル
フォリン環を形成する。）、（R⁵は前記に同じ、R⁹は炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖
のアルキル基若しくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖の
アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいフ
ェニル基を示す。）、（R¹⁰及びR¹¹はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原
子、炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖のアルキル基、炭素
数１〜４のアシルアミノ基、OR⁵（R⁵は前記に同
じ。）、NHSO₂R⁹（R⁹は前記に同じ。）又はS(O)_m−R¹²
（ｍは０〜２の整数を、R¹²は炭素数１〜４の直鎖又は
分枝鎖のアルキル基を示す。）を示す。但し、R¹⁰及びR
¹¹は同時に水素原子を示すことはない。）、（R¹³は水素原子を、R¹⁴はフェニル基を示すか、R¹³及
びR¹⁴が一緒になって炭素数１〜３の直鎖のアルキル基
で置換されていてもよい炭素数２〜８のアルキレンを形
成する。）、（R¹⁵は水素原子若しくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝
鎖のアルキル基を、R¹⁶は炭素数１〜４の直鎖又は分枝
鎖のアルキル基を示すか、R¹⁵及びR¹⁶が一緒になって炭
素数１〜３の直鎖のアルキル基で置換されていてもよい
炭素数２〜８のアルキレンを形成する。）、（R¹⁷及びR¹⁸はそれぞれ独立に炭素数１〜４の直鎖又は
分枝鎖のアルキル基を示すか、R¹⁷及びR¹⁸が一緒になっ
て炭素数１〜３の直鎖のアルキル基で置換されていても
よい炭素数２〜８のアルキレンを形成する。）、（１は１又は２、ｋは０〜３の整数を、R¹⁹は水素原子
又はハロゲン原子を示す。）又はを示す。〕を示すか；又はA²−Y²（A²は酸素原子とY²を
結ぶ炭素鎖が炭素数１個の場合を除く炭素数１〜３の直
鎖のアルキル基で置換されていてもよい炭素数２〜10の
アルキレンを示し、Y²はフェニル基を示す。）を示す。

R³はR⁴はそれぞれ独立に水素原子若しくは炭素数１〜３
の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を示す。

Ｘは塩素原子、臭素原子、水素原子又はシアノ基を示
す。

Arは〔ｊは０又は１を、R²⁰は水素原子、ハロゲン原子又はO
R¹²（R¹²は前記と同じ。）を示す。〕、（Z¹は酸素原子又は硫黄原子を示す。）、〔R²¹は水素原子又はOR⁵（R⁵は前記と同じ。）を示
す。〕又は、〔Z²及びZ³はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、
炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖のアルキル基、OR²²（R
²²は水素原子若しくは炭素数１〜８の直鎖又は分枝鎖の
アルキル基を示す。）、Ｏ−A¹−Y³（A¹は前記と同じ、
Y³は炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖のアルキル基又はハ
ロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、CO
²R⁵、を示す（R⁵、R⁷及びR⁸は前記に同じ。）。）又はZ²及び
Z³が一緒になってベンゼン環と共に（Ｗは炭素数１〜３の直鎖のアルキル基で置換されてい
てもよい炭素数１〜８のアルキレンを形成する。）を示
す。〕を示す。｝で表わされる３（2H）−ピリダジノン誘導体及び可能な
場合は薬学的に許容し得るその塩、その製造法並びにこ
れらを有効成分として含有する医薬組成物に関するもの
である。

以下、上記一般式〔Ｉ〕の本発明化合物におけるR¹、
R²、R³、R⁴、Ｘ及びArについて説明する。

R¹の具体例としては、水素原子、メチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−
ブチル基、sec−ブチル基、ｔ−ブチル基、２−プロペ
ニル基、２−メチル−２−プロペニル基、カルボキシメ
チル基、２−カルボキシエチル基、３−カルボキシプロ
ピル基、４−カルボキシブチル基、メトキシカルボニル
メチル基、２−メトキシカルボニルエチル基、３−メト
キシカルボニルプロピル基、４−メトキシカルボニルブ
チル基、エトキシカルボニルメチル基、２−エトキシカ
ルボニルエチル基、３−エトキシカルボニルプロピル
基、４−エトキシカルボニルブチル基、ｎ−プロポキシ
カルボニルメチル基、ｉ−プロポキシカルボニルメチル
基、２−ｎ−プロポキシカルボニルエチル基、２−ｉ−
プロポキシカルボニルエチル基、３−ｎ−プロポキシカ
ルボニルプロピル基、３−ｉ−プロポキシカルボニルプ
ロピル基、４−ｎ−プロポキシカルボニルブチル基、４
−ｉ−プロポキシカルボニルブチル基、ｎ−ブトキシカ
ルボニルメチル基、ｉ−ブトキシカルボニルメチル基、
sec−ブトキシカルボニルメチル基、ｉ−ブトキシカル
ボニルメチル基、２−ｎ−ブトキシカルボニルエチル
基、２−ｉ−ブトキシカルボニルエチル基、２−sec−
ブトキシカルボニルエチル基、２−ｔ−ブトキシカルボ
ニルエチル基、３−ｎ−ブトキシカルボニルプロピル
基、３−ｉ−ブトキシカルボニルプロピル基、３−sec
−ブトキシカルボニルプロピル基、３−ｔ−ブトキシカ
ルボニルプロピル基、４−ｎ−ブトキシカルボニルブチ
ル基、４−ｉ−ブトキシカルボニルブチル基、４−sec
−ブトキシカルボニルブチル基、４−ｔ−ブトキシカル
ボニルブチル基等が挙げられ、好ましくは水素原子、エ
チル基、ｉ−プロピル基が挙げられ、更に好ましくは水
素原子を挙げることができる。

R²としては、A¹−Y¹又はA²−Y²のタイプが挙げられる。
ここで、A¹は炭素数１〜12の直鎖又は分枝鎖のアルキレ
ンを、A²は酸素原子とY²を結ぶ炭素鎖が炭素数１個の場
合を除いて、炭素数１〜３の直鎖のアルキル基で置換さ
れていてもよい炭素数２〜10のアルキレンを示す。

Y¹の具体例としては、カルボキシル基、メトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボ
ニル基、ｉ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカ
ルボニル基、ｉ−ブトキシカルボニル基、sec−ブトキ
シカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、２−チエ
ニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジ
ル基、４−ピリジル基、シアノ基、ヒドロキシ基、メト
キシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキ
シ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、sec−ブトキ
シ基、ｔ−ブトキシ基、フェノキシ基、カルバモイル
基、Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ−エチルアミノ
カルボニル基、Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル基、
Ｎ−ｉ−プロピルアミノカルボニル基、Ｎ−ｎ−ブチル
アミノカルボニル基、Ｎ−ｉ−ブチルアミノカルボニル
基、Ｎ−sec−ブチルアミノカルボニル基、Ｎ−ｔ−ブ
チルアミノカルボニル基、Ｎ−シクロプロピルアミノカ
ルボニル基、Ｎ−シクロブチルアミノカルボニル基、Ｎ
−シクロペンチルアミノカルボニル基、Ｎ−シクロヘキ
シルアミノカルボニル基、Ｎ−シクロヘプチルアミノカ
ルボニル基、Ｎ−シクロオクチルアミノカルボニル基、
Ｎ−フェニルアミノカルボニル基、Ｎ−２−チアゾリル
アミノカルボニル基、Ｎ−４−チアゾリルアミノカルボ
ニル基、Ｎ−５−チアゾリルアミノカルボニル基、Ｎ−
２−チアジアゾリルアミノカルボニル基、Ｎ−５−チア
ジアゾリルアミノカルボニル基、１−アジリジノカルボ
ニル基、１−アゼチジノカルボニル基、１−ピロリジノ
カルボニル基、１−ピペリジノカルボニル基、１−ホモ
ピペリジノカルボニル基、１−（2,5−ジメチル）ピロ
リジノカルボニル基、１−（2,6−ジメチル）ピペリジ
ノカルボニル基、１−（３−フェニル）ピロリジノカル
ボニル基、１−（４−フェニル）ピペリジノカルボニル
基、Ｎ−メチルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチルスルホ
ニルアミノ基、Ｎ−ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、
Ｎ−ｉ−プロピルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル
スルホニルアミノ基、Ｎ−ｉ−ブチルスルホニルアミノ
基、Ｎ−sec−ブチルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｔ−ブ
チルスルホニルアミノ基、１−モルフォリノカルボニル
基、Ｎ−フェニルスルホニルアミノ基、ベンゼン環上の
オルト位、メタ位又はパラ位がメチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブ
チル基、sec−ブチル基、ｔ−ブチル基、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子で置換されたＮ−置
換フェニルスルホニルアミノ基若しくはベンゼン環上の
オルト位、メタ位又はパラ位がメチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブ
チル基、sec−ブチル基、ｔ−ブチル基、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ホルミルアミノ基、
アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルア
ミノ基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニル
アミノ基、Ｎ−ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、Ｎ−
ｉ−プロピルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチルスル
ホニルアミノ基、Ｎ−ｉ−ブチルスルホニルアミノ基、
Ｎ−sec−ブチルスルホニルアミノ基、Ｎ−ｔ−ブチル
スルホニルアミノ基、Ｎ−フェニルスルホニルアミノ
基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロ
ポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブ
トキシ基、sec−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ベンゼ
ン環上のオルト位、メタ位又はパラ位がメチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル
基、ｉ−ブチル基、sec−ブチル基、ｔ−ブチル基、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子で置換さ
れたＮ−置換フェニルスルホニルアミノ基、メチルチオ
基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉ−プロピル
チオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｉ−ブチルチオ基、sec−
ブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、メチルスルホキシ
基、エチルスルホキシ基、ｎ−プロピルスルホキシ基、
ｉ−プロピルスルホキシ基、ｎ−ブチルスルホキシ基、
ｉ−ブチルスルホキシ基、sec−ブチルスルホキシ基、
ｔ−ブチルスルホキシ基、メチルスルホニル基、エチル
スルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、ｉ−プロピ
ルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｉ−ブチル
スルホニル基、sec−ブチルスルホニル基又はｔ−ブチ
ルスルホニル基で置換された置換フェニル基、若しくは
Ｎ−フェニルカルボニルアミノ基、１−（２−オキソ）
アゼチジニル基、１−（２−オキソ）ピロリジニル基、
１−（２−オキソ）ピペリジニル基、１−（２−オキ
ソ）ホモピペリジニル基、１−（２−オキソ−3,3−ジ
メチル）ピロリジニル基、１−（２−オキソ−5,5−ジ
メチル）ピロリジニル基、Ｎ−メトキシカルボニルアミ
ノ基、Ｎ−エトキシカルボニルアミノ基、Ｎ−ｎ−プロ
ポキシカルボニルアミノ基、Ｎ−ｉ−プロポキシカルボ
ニルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブトキシカルボニルアミノ基、
Ｎ−ｉ−ブトキシカルボニルアミノ基、Ｎ−sec−ブト
キシカルボニルアミノ基、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ基、３−（２−オキソ）オキサゾリジニル基、３
−（２−オキソ−5,5−ジメチル）オキサゾリジニル
基、３−（２−オキソ−4,4−ジエチル）オキサゾリジ
ニル基、３−（２−オキソ−5,5−ジエチル）オキサゾ
リジニル基若しくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、se
c−ブチル基、ｔ−ブチル基が任意に組み合わされたN,N
−ジ置換アミノ基、１−アゼチジノ基、１−ピロリジノ
基、１−ピペリジノ基、１−（2,5−ジメチル）ピロリ
ジノ基、１−（3,4−ジメチル）ピロリジノ基、１−
（4,4−ジメチル）ピペリジノ基、１−（４−フェニル
メチル）ピペラジノ基、１−（４−ジフェニルメチル）
ピペラジノ基又はベンゼン環上のオルト位、メタ位又は
パラ位がフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原
子で置換された１−（４−置換フェニルメチル）ピペラ
ジニル基又は１−（４−ジ−置換フェニルメチル）ピペ
ラジニル基、フェニルアミノカルボキシル基又は上記で
説明したＮ−置換アミノカルボニル基類上の鎖状ないし
環状アルキル基、フェニル基、チアゾリル基又はチアジ
アゾリル基が任意に組み合わされたN,N−ジ置換アミノ
カルボニル基、又は上記で説明したＮ−フェニルスルホ
ニルアミノ基類、Ｎ−アルキルスルホニルアミノ基類又
はＮ−アルコキシカルボニルアミノ基類の窒素原子上に
さらに炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖のアルキル基が置
換されたＮ−アルキル−Ｎ−フェニルスルホニルアミノ
基類、N,N−ジアルキルスルホニルアミノ基類又はＮ−
アルキル−Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ基類若しく
は上記で説明した置換フェニル基類上のハロゲン原子、
鎖状のアルキル基、アシルアミノ基、ヒドロキシ基、ア
ルコキシ基、Ｎ−フェニルスルホニルアミノ基、Ｎ−ア
ルキルスルホニルアミノ基、鎖状のアルキルチオ基、又
は鎖状のアルキルスルホニル基の任意の組合せがベンゼ
ン環上のオルト位、メタ位又はパラ位の任意の位置に置
換したジ置換フェニル基類等が挙げられる。

Y²としてはフェニル基が挙げられる。

R³及びR⁴の具体例としては、水素原子、メチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基が挙げられ、好
ましくは水素原子を挙げることができる。

Ｘの具体例としては、水素原子、塩素原子、臭素原子、
シアノ基が挙げられ、好ましくは水素原子を除く各置換
基が挙げられる。

Arの具体例としては、２−ピリジル基、３−ピリジル
基、４−ピリジル基、ピリジン環上の２位、３位、４
位、５位又は６位がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、
ヨウ素原子、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ
基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ
基、sec−ブトキシ基、ｔ−ブトシキ基で置換された置
換２−ピリジル基、３−ピリジル基又は４−ピリジル基
若しくは上記で説明したピリジル基又は置換ピリジル基
が対応するＮ−オキシドピリジル基、２−フリル基、３
−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、１−ナ
フチル基、２−ナフチル基、ナフタレン環上の任意の位
置がヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロ
ポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブ
トキシ基、sec−ブトキシ基又はｔ−ブトキシ基で置換
された１−ナフチル基又は２−ナフチル基若しくは任意
の位置及び組合せで次に示す１〜２個の置換基で置換さ
れた置換フェニル基類が挙げられる。その置換基の具体
例としては水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、se
c−ブチル基、ｔ−ブチル基、水酸基、炭素数１〜８の
直鎖又は分枝鎖のアルキル基からなるアルコキシ基又は
互いに隣合った２個の置換基が一緒になったジオキシメ
チレン、1,2−ジオキシエチレン、1,3−ジオキシプロピ
レンまたはＯ−A¹−Y³基が挙げられる。ここで、A¹は炭
素数１〜10の直鎖又は分枝鎖のアルキレンを示し、Y³は
フェニル基、ベンゼン環上のオルト位、メタ位又はパラ
位がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピ
ル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、sec−ブチル基、
ｔ−ブチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨ
ウ素原子で置換された置換フェニル基又は前記のY¹の項
で説明したカルボキシル基、アルコキシカルボニル基、
１−環状アミノカルボニル基、１−モルフォリノカルボ
ニル基若しくは水素原子、直鎖、分枝鎖又は環状のアル
キル基、フェニル基、チアゾリル基又はチアジアゾリル
基のうちの２個の置換基が任意の組合せで窒素原子に置
換したカルバモイル基、Ｎ−置換又はN,N−ジ置換アミ
ノカルボニル基を示す。このうち、好ましいものとして
は、３−ピリジル基又は３−置換−４−メトキシフェニ
ルタイプを挙げることができるが、本発明はこれら具体
例によって何ら限定されるものではない。

尚、上記説明において、ｎはノルマル、ｉはイソ、sec
はセカンダリー、ｔはターシャリーを意味する。

一般式〔Ｉ〕の本発明化合物における好ましい化合物と
しては、一般式〔IC〕｛式中、R^1Cは水素原子を示す。

R²′はA¹−Y³′〔A¹は炭素数１〜12の直鎖又は分枝鎖の
アルキレンを、Y³′はCO₂R⁵′（R⁵′は炭素数１〜４の
直鎖又は分枝鎖のアルキル基を示す。）、（R⁷及びR⁸′はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１〜４
の直鎖又は分枝鎖のアルキル基、炭素数３〜８の環状ア
ルキル基又はフェニル基を示すか、R⁷′及びR⁸′が一緒
になって炭素数１〜３の直鎖のアルキル基又はフェニル
基で置換されていてもよい炭素数２〜８のアルキレンを
形成するか、窒素原子と共にモルフォリン環を形成す
る。）、（R⁵は水素原子又は炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖のア
ルキル基を示し、R⁹′は炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖
のアルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよい
フェニル基を示す。）、（R¹⁰′及びR¹¹′はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン
原子、炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖のアルキル基、炭
素数１〜４のアシルアミノ基、OR⁵（R⁵は前記に同
じ。）、NHSO₂R⁹″（R⁹″は炭素数１〜４の直鎖又は分
枝鎖のアルキル基を示す。）又はS(O)_m−R¹²（ｍは０又
は２を、R¹²は炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖のアルキ
ル基を示す。）を示す。但し、R¹⁰′及びR¹¹′は同時に
水素原子を示すことはない。）、（R¹³′は水素原子を、R¹⁴′はフェニル基を示すか、R
¹³′及びR¹⁴′が一緒になって炭素数２〜５のアルキレ
ンを形成する。）、（R¹⁵′は水素原子若しくは炭素数１〜４の直鎖又は分
枝鎖のアルキル基を、R¹⁶′は炭素数１〜４の直鎖又は
分枝鎖のアルキル基を示すか、R¹⁵′及びR¹⁶′が一緒に
なって炭素数２〜６のアルキレンを形成する。）、（R¹⁷′及びR¹⁸′はそれぞれ独立に炭素数１〜４の直鎖
又は分枝鎖のアルキル基を示すか、R¹⁷′及びR¹⁸′が一
緒になって炭素数２〜６のアルキレンを形成する。）、（１は１又は２を、R¹⁹は水素原子又はハロゲン原子を
示す。）又はを示す。〕を示すか；又はA²−Y²（A²は酸素原子とY²を
結ぶ炭素鎖が炭素数１個の場合を除く炭素数１〜３の直
鎖のアルキル基で置換されていてもよい炭素数２〜８の
アルキレンを示し、Y²はフェニル基を示す。）を示す。

Xc′は塩素原子、臭素原子又はシアノ基を示す。

Ar′は３−ピリジル基又は〔Z³はハロゲン原子、炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖の
アルキル基、OR²²（R²²は水素原子若しくは炭素数１〜
８の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を示す。）又はＯ−A³
−Y³（A³は炭素数１〜４のアルキレンを、Y³はフェニル
基、CO₂R⁵′、（R⁵′、R⁷′及びR⁸′は前記に同じ。）を示す。）を示
す。〕を示す。｝で表わされる化合物群を挙げることができる。

一般式〔Ｉ〕の本発明化合物には、１〜６個の不斉炭素
原子に基づく光学異性体ないし立体異性体が包含され
る。

以下、本発明化合物である一般式〔Ｉ〕で表される３
（2H）−ピリダジノン誘導体および可能な場合は薬学的
に許容し得るその塩に包含される代表的化合物を表Ｉに
例示するが、本発明はこれらによって何ら限定されるも
のではない。

尚、表Ｉ中のｎはノルマル、ｉはイソ、secはセカンダ
リー、Meはメチル基、Etはエチル基、Prはプロピル基、
Buはブチル基、Penはペンチル基、Hexはヘキシル基、He
pはヘプチル基、Octはオクチル基、Acはアセチル基、Ph
はフェニル基を意味する。

又、表Ｉ中のQ1〜Q108は次の式で表される基である。

以下、本発明化合物の製造法について説明する。

本発明化合物の一般式〔Ｉ〕の３（2H）−ピリダジノン
誘導体及び可能な場合は薬学的に許容し得るその塩は、
例えば以下の反応式（１）〜（９）で示される方法によ
って製造することができる。

（式中、X¹は塩素原子又は臭素原子を示し、X²は塩素原
子、臭素原子又は水素原子を示し、R¹、R²、R³、R⁴及び
Arは前記に同じ。）反応式（１）による製造法は、一般式〔IIA〕で表わさ
れる4,5−ジハロ−又は５−ハロ−３（2H）−ピリダジ
ノン化合物と、一般式〔III〕のアリール（aryl）メチ
ルアミン誘導体又はその塩とを必要に応じ、ハロゲン化
水素除去剤の存在下、不活性な溶媒中で反応させること
によって一般式〔Ｉ〕の本発明化合物のうち、４位がX²
で結合している一般式〔IA〕の化合物を製造する方法で
ある。

上記反応式（１）において、〔IIA〕のX²が塩素原子又
は臭素原子である場合、一般式〔IA〕の化合物の位置異
性体である４位にアリールメチルアミノ基が置換した一
般式〔VA〕（式中、R¹、R²、R³、R⁴、X¹及びArは前記に同じ。）で表わされる化合物が副生するが、一般式〔IA〕の化合
物と一般式〔VA〕の化合物の生成する割合は主として使
用する溶媒の極性の影響を受ける。

即ち、極性の高い溶媒を使用すると、本発明の一般式
〔IA〕の化合物の生成割合が高くなり、逆に極性の低い
溶媒（ベンゼン、トルエン、ヘキサン等）を使用すると
一般式〔VA〕の化合物の生成割合が増加する傾向にあ
る。

従って、〔VA〕の副生を抑え本発明の一般式〔IA〕の化
合物を効率良く製造するために好適に用いられる溶媒と
しては、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、1,4−
ジオキサン等）、アミド系溶媒（ホルムアミド、N,N−
ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、
Ｎ−メチルピロリドン等）、アセトニトリル、ジメチル
スルホキシド、アルコール系溶媒（メタノール、エタノ
ール、プロパノール等）、有機アミン系溶媒（ピリジ
ン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアミノエタノー
ル、トリエタノールアミン等）、水等、或いはこれ等の
混合溶媒を挙げることができる。

上記一般式〔IA〕の化合物と一般式〔VA〕の化合物の混
合物から本発明の一般式〔IA〕の化合物を分離精製する
方法としては、分別再結晶又はシリカゲルを用いた各種
のクロマトグラフィー等の有機合成上自体公知の手法を
採用することができる。

一般式〔IIA〕のX²が水素原子である５−ハロ−３（2
H）−ピリダジノンを用いる場合は、反応溶媒としては
上述の溶媒類に加えて、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等も採用して何ら差し
支えない。

一般式〔IIA〕と〔III〕との反応の際には、塩化水素又
は臭化水素が生成するが、反応系内にこのハロゲン化水
素をトラップするハロゲン化水素除去剤を添加すると一
般に収率が向上する。

好ましいハロゲン化水素除去剤としては、反応に関与せ
ず、ハロゲン化水素をトラップしうるものであれば何で
も良く、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水
素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、N,N−
ジメチルアリニン、N,N−ジエチルアニリン、トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアミノエ
タノール、ピリジン等の有機塩基を挙げることができ
る。

又、原料である一般式〔III〕のアリールメチルアミン
誘導体それ自体をハロゲン化水素除去剤として過剰量用
いても差し支えなく、むしろ収率が向上することもあ
る。

反応温度としては、通常10℃から反応に使用する溶媒の
沸点までの範囲を採用することができる。

原料のモル比は任意に設定できるが、一般式〔III〕の
アリールメチルアミン誘導体又はその塩を一般式〔II
A〕の4,5−ジハロ−又は５−ハロ−３（2H）−ピリダジ
ノン誘導体に対して通常１〜10倍モル、好ましくは1.2
〜５倍モル使用すれば十分である。

一般式〔IIA〕の4,5−ジハロ−又は５−ハロ−３（2H）
−ピリダジノン誘導体は、例えば下記の公知の製造方法
又は公知の有機反応を応用することにより製造すること
ができる。

即ち、一般式〔IIA〕の4,5−ジハロ−又は５−ハロ−３
（2H）−ピリダジノン誘導体は文献ｃに記載の方法を利
用ないし応用することにより製造することができる。

反応式（１）における一般式〔III〕のアリールメチル
アミン誘導体又はその塩のうち市販品として入手できな
いものについては、特開昭61-267560号に記載の方法に
準じて製造することができる。

（式中、R¹、R²、R³、R⁴、X¹及びArは前記に同じ。）反応式（２）は一般式〔IB−ａ〕で表わされる４−ハロ
−５−アリールメチルアミノ誘導体と一般式〔IV〕で表
わされる金属シアン化物とのハロゲン置換反応を用いて
本発明化合物である一般式〔IB〕で表わされる４−シア
ノ−５−アリールメチルアミノ誘導体を製造する方法で
ある。

金属Ｍとしては、リチウム原子、ナトリウム原子、カリ
ウム原子、銅原子等が挙げられる。

反応溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−
ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミ
ド系溶媒、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶媒、ジメチルス
ルホキシド及びそれらの含水溶媒が好ましく用いられ
る。

反応温度は反応種によって異なり一概には言えないが、
通常室温から反応に使用する溶媒の沸点までの温度を採
用することができる。また、一般に４位のハロゲン原子
としては塩素原子よりも臭素原子の方が緩和な温度条件
下で進行することが多い。

原料のモル比は任意に設定できるが、一般式〔IV〕の金
属シアン化合物を、一般式〔IB−ａ〕の４−ハロ−５−
アリールメチルアミノ誘導体に対して通常1.2〜10倍モ
ル使用すれば十分である。

目的物の単離精製方法としては、再結晶、シリカゲルを
用いた各種のクロマトグラフィー、蒸留等の有機合成上
公知の手法を採用することができる。

（式中、R¹′は炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖のアルキ
ル基、炭素数３〜４のアルケニル基又は(CH₂)_nCO₂R⁵を
示し、halは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又は他の
脱離性官能基を示し、ｎ、R²、R³、R⁴、R⁵、Ｘ及びArは
前記に同じ。）反応式（３）は一般式〔Ｉ〕の本発明化合物のうち、ピ
リダジノンの２位が水素原子である一般式〔Ｉ−ａ〕の
化合物を一般式R¹′−halで表されるハロゲノ誘導体、
アルキルスルホネート誘導体、フェニルスルホネート誘
導体等の脱離基を有する反応性誘導体と反応させて、本
発明化合物である一般式〔Ｉ−ｂ〕の２位置換体を製造
する方法である。

本反応は、通常炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リ
チウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸
化リチウム等の無機塩基あるいはトリエチルアミン、ト
リ−ｎ−プロピルアミン等の有機塩基の存在下行うこと
ができる。

一般式〔Ｉ−ａ〕の化合物において、R³がアルキル基の
場合は、上記無機塩基の他水素化ナトリウム、ｎ−ブチ
ルリチウム等の金属水素化物や有機金属化合物を用いる
ことができる。

反応溶媒としては、無機塩基あるいは有機塩基を用いる
場合にはケトン系溶媒（アセトン、メチルエチルケト
ン、ジエチルケトン等）、アミド系溶媒（ホルムアミ
ド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセト
アミド等）、アルコール系溶媒（メタノール、エタノー
ル等）、水等及びこれらの混合溶媒が、金属水素化物を
用いる場合には通常エーテル系溶媒が好適に用いられ
る。

反応温度としては、無機塩基ないし有機塩基を用いる場
合には通常０℃から溶媒の沸点までの範囲を採用するこ
とができ、金属水素化物や有機金属化合物を用いる場合
には通常−78℃から60℃までの範囲を採用することがで
きる。

原料のモル比は任意に設定できるが、一般式R¹′−hal
で表わされる反応性誘導体を一般式〔Ｉ−ａ〕の化合物
に対して１〜５倍モル使用すれば十分である。

目的物の単離精製方法としては、反応式（２）における
方法に準ずることができる。

（式中、R¹、R²、R³、R⁴、Ｘ、Ar及びhalは前記に同
じ。）反応式（４）は、一般式〔IC−ａ〕で表される６−ヒド
ロキシ−５−アリールメチルアミノ誘導体をR²−halで
表わされる反応性誘導体と反応させて、一般式〔Ｉ〕の
本発明化合物を製造する方法である。本反応の原料とな
る一般式〔IC−ａ〕で表わされる６−ヒドロキシ−５−
アリールメチルアミノ誘導体は文献ｃ及び前述の反応式
（２）に記載の方法を利用ないし利用して製造すること
ができる。

反応条件としては、前記反応式（３）と同様な反応条件
を設定できる。

（式中、M¹はアルカリ金属原子を示し、R¹″は保護基を
示し、R¹、R²、R³、R⁴、Ｘ及びArは前記に同じ。）反応式（５）は一般式〔ID−ａ〕又は一般式〔ID−ｂ〕
の６−ニトロ−５−アリールメチルアミノ誘導体と一般
式〔VI〕のアルカリ金属アルコキシドとのニトロ基の置
換反応を用いて、本発明化合物である一般式〔Ｉ〕又は
一般式〔Ｉ−ａ〕の６−アルコキシ−５−アリールメチ
ルアミノ誘導体を製造する方法である。本反応の原料と
なる一般式〔ID−ａ〕及び〔ID−ｂ〕で表わされる６−
ニトロ誘導体は文献ｃに記載の方法により製造すること
ができる。

目的とする化合物中、ピリダジノンの２位が水素原子で
ある化合物を得るには、反応式（５）−（ｉ）において
〔ID−ａ〕及び〔Ｉ〕のR¹が水素原子である直接法を採
用することもできるが、反応式（５）−（ii）のように
２位がR¹″基によって保護された一般式〔ID−ｂ〕の６
−ニトロ−５−アリールメチルアミノ誘導体を用いて、
先ず一般式〔ID−ｃ〕の化合物に誘導後、R¹″基の脱保
護を行なう製造法を採用することもでき、後者のほうが
むしろ効率的である場合が多い。

保護基R¹″としては、テトラヒドロピラニル基、テトラ
ヒドロフラニル基、２−トリメチルシリルエトキシメチ
ル基（Me₃SiCH₂CH₂OCH₂−）、ピバロイルオキシメチル
基（Me₃C−CO₂CH₂−）、ベンジルオキシメチル基ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、（MeOCH
₂−）、CO₂R（Ｒは低級アルキル基を意味する。）等が
好ましく用いられる。

保護基R¹″の脱保護は、それぞれの保護基で通常用いら
れる脱保護条件を使用することによって容易に達成する
ことができる。

アルカリ金属であるM¹としては、リチウム原子、ナトリ
ウム原子及びカリウム原子が挙げられる。

従って、求核剤である一般式〔VI〕のアルカリ金属アル
コキシドとしては、上記M¹及びR²で規定される金属アル
コキシドの反応種が該当する。

反応溶媒としては、アミド系溶媒（Ｎ−メチルピロリド
ン、ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−
ジメチルアセトアミド等）、エーテル系溶媒（ジエチル
エーテル、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラ
ン、1,4−ジオキサン等）、ベンゼン系溶媒（ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等）等及びそれらの混合溶媒の
他、反応に関与しない溶媒であれば特に制限はない。

反応温度は、反応種によって異なり一概には言えない
が、通常−15℃から反応に使用する溶媒の沸点までの温
度を採用することができる。

原料のモル比は任意に設定できるが、一般式〔VI〕のア
ルカリ金属アルコキシドを、一般式〔ID−ａ〕又は一般
式〔ID−ｂ〕の６−ニトロ−５−アリールメチルアミノ
誘導体に対して通常1.2〜10倍モル使用すれば十分であ
る。

（式中、R¹、R²、R³、R⁴、X¹及びArは前記に同じ。）反応式（６）は一般式〔IB−ａ〕の４−ハロ誘導体のハ
ロゲン原子を還元的に除去し、本発明化合物である一般
式〔IE〕の４位が水素原子である化合物類を製造する方
法である。

還元方法としては接触水添法が最も一般的に用いられ
る。触媒としてはパラジウム、酸化白金、ラネーニッケ
ル等が挙げられ、水素圧は１〜10気圧程度で比較的すみ
やかに進行する。

またR²中に触媒毒となるような原子を含む場合は、トリ
−ｎ−ブチル錫ハイドライド、リチウムアルミニウムハ
イドライド等の金属水素化物を採用した方が特に好結果
を得ることもある。

反応に用いる溶媒としては接触水添反応の場合にはプロ
トン性溶媒が、金属水素化物を用いる場合は、エーテル
系溶媒が通常好ましく用いられる。

反応温度は通常−10〜100℃の範囲を採用することがで
き、一般に反応は比較的すみやかに進行する。

（式中、R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁷、R⁸、A¹、Ｘ及びArは前記
に同じ。）反応式（７）は一般式〔IF−ａ〕の６−ω−カルボキシ
アルキレンオキシ誘導体又は６−ω−アルコキシカルボ
ニルアルキレンオキシ誘導体を一般式〔VII〕で表わさ
れるアミン化合物と脱水又は脱アルコールによる縮合反
応に付し、一般式〔IF−ｂ〕の６−アミノカルボニルア
ルキレンオキシ誘導体を製造する方法である。

R⁵が水素原子である場合の縮合方法としては、ペプチド
合成において知られる縮合法を広く採用でき、例えば酸
塩化物法、混合酸無水物法をはじめ、ジ−シクロヘキシ
ルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、Ｎ−ヒ
ドロキシコハク酸イミド等の縮合剤を用いる縮合法を広
く採用することができ、一般式〔VII〕のアミン類の反
応性により適宜縮合法を選択することができる。反応条
件としては、通常用いられる条件を設定して何ら差し支
えない。

又、一般式〔VII〕で示されるアミン類のうち、求核性
に富んだアミン類との反応の際には、R⁵がアルキル基で
示されるエステル類を用いても縮合反応は進行する。こ
の場合、溶媒としては反応に関与しない溶媒なら特に制
限はなくほとんどの溶媒を用いることができる。又無溶
媒中で行うことができる場合も少なくない。反応温度は
室温から200℃までの範囲を設定できるが、通常50〜150
℃の範囲で実施することが多い。

（式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁷、R⁸、Ｘ、Z²及びA¹は
前記に同じ。）反応式（８）は一般式〔IG−ａ〕の５−（ω−カルボキ
シアルキレンオキシ）フェニルメチルアミノ誘導体又は
５−（ω−アルコキシカルボニルアルキレンオキシ）フ
ェニルメチルアミノ誘導体を一般式〔VII〕で表わされ
るアミン化合物と縮合反応に付し、対応する一般式〔IG
−ｂ〕のアミド誘導体を製造する方法である。

本反応は反応式（７）で説明した方法と同様な方法によ
り行うことができる。

（式中、R¹、R²、R³、R⁴、R²⁰及び、Ｘは前記に同
じ。）反応式（９）は一般式〔IH−ａ〕の５−ピリジルメチル
アミノ誘導体のピリジン環上の窒素原子を酸化し、一般
式〔IH−ｂ〕のＮ−オキシピリジルメチルアミノ誘導体
を製造する方法てある。酸化剤としては、過蟻酸、過酢
酸、過安息香酸、メタクロロ過安息香酸、ｔ−ブチルヒ
ドロペルオキシド、過酸化水素水等が挙げられる。

反応溶媒としては、ハロゲン系溶媒（四塩化炭素、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン
等）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、1,4−ジオキサン等）、ベンゼン系溶媒（ベ
ンゼン、トルエン等）、アルコール系溶媒（メタノー
ル、エタノール、ｔ−ブタノール等）、酢酸、蟻酸等を
挙げることができる。又、場合によっては触媒として遷
移金属錯体を加えてもよい。

反応温度としては、通常−20℃から反応に使用する溶媒
の沸点までの範囲を採用することができる。

原料のモル比は任意に設定できるが、酸化剤を一般式
〔IH−ａ〕の５−ピリジルメチルアミノ誘導体に対して
通常１〜10倍モル、好ましくは1.2〜５倍モル使用すれ
ば十分である。

本発明の一般式〔Ｉ〕の３（2H）−ピリダジノン誘導体
及び可能な場合は薬学的に許容し得るその塩の投与形態
としては、注射剤（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注
射）、軟膏剤、坐剤、エアゾール剤等による非経口投与
又は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、液
剤、乳剤、懸濁液剤等による経口投与を挙げることがで
きる。

本発明化合物を含有する上記の薬学的組成物は、全組成
物の重量に対して、本発明化合物を約0.1〜99.5％、好
ましくは約0.5〜95％を含有する。

本発明化合物又は本発明化合物を含有する組成物に加え
て、他の薬学的に活性な化合物を含ませることができ
る。

又は、これらの組成物は本発明化合物の複数を含ませる
ことができる。

本発明化合物の臨床的投与量は、年令、体重、患者の感
受性、症状の程度等により異なるが、通常効果的な投与
量は、成人一日0.003〜1.5g好ましくは0.01〜0.6g程度
である。

しかし、必要により上記の範囲外の量を用いることもで
きる。

本発明化合物は製薬の慣用手段によって投与用に製剤化
される。

即ち、経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤は
賦形剤、例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、澱粉、マンニッ
ト；結合剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチ
ン、ソルビット、トラガント、メチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン；崩壊剤、例えば澱粉、カルボキシメ
チルセルロース又はそのカルシウム塩、微結晶セルロー
ス、ポリエチレングリコール；滑沢剤、例えばタルク、
ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、シリカ；潤
滑剤、例えばラウリル酸ナトリウム、グリセロール等を
使用して調製される。

注射剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤及びエアゾー
ル剤は、活性成分の溶剤、例えば水、エチルアルコー
ル、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、
1,3−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール；
界面活性剤、例えばソルビタン脂肪酸エステル、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油のポリオキシ
エチレンエーテル、レシチン；懸濁剤、例えばカルボキ
シメチルセルロースナトリウム塩、メチルセルロース等
のセルロース誘導体、トラガント、アラビアゴム等の天
然ゴム類；保存剤、例えばパラオキシ安息香酸のエステ
ル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等を使用して
調製される。

坐剤は、例えばポリエチレングリコール、ラノリン、コ
コナット油等を使用して調製される。

発明を実施するための最良の形態実施例（合成例、製剤例、試験例）以下、本発明について、実施例（合成例、製剤例、試験
例）を挙げて詳述するが、本発明はこれらの実施例に何
ら限定されるものではない。

尚、合成例又は表II中の「NMR」、「IR」、「MS」の各
記号は、それぞれ「核磁気共鳴スペクトル」、「赤外線
吸収スペクトル」及び「質量スペクトル」を表わす。
又、特別の記載がない場合は赤外線吸収スペクトルはKB
r錠剤法で、核磁気共鳴スペクトルは重水素クロロホル
ム中で測定している。

表II中の「MS」は親ピーク又は代表的なフラグメントピ
ークのみを記載した。

合成例１４−クロロ−５−（3,4−ジメトキシベンジルアミノ）
−６−（５−メトキシカルボニルペンチルオキシ）−３
（2H）−ピリダジノン（化合物No.1） 4,5−ジクロロ−６−（５−メトキシカルボニルペンチ
ルオキシ）−３（2H）−ピリダジノン4.13g、3,4−ジメ
トキシベンジルアミン6.70g、1,4−ジオキサン130mL及
び水130mLの混合物を攪拌下終夜加熱還流する。減圧下
溶媒を留去し、得られる残留物に水を注ぎ、クロロホル
ムで抽出する。抽出液を希塩酸、水、飽和食塩水の順に
洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去する。得られ
る残留物をクロロホルム−ｎ−ヘキサン−ジエチルエー
テルから結晶化し、融点111〜112℃の無色結晶として標
題化合物5.28gを得た。

NMR δ:11.71（1H,broad s）,6.71（3H,s）,5.02（1H,colla
pesd t）,4.76（2H,d）,4.11（2H,t）,3.80（6H,s）,3.
57（3H,s）,2.26（2H,t）,2.1〜1.2（6H,m）． MS（m/e）:439（M⁺）,404,151（100％）．合成例２４−クロロ−５−（3,4−ジメトキシベンジルアミノ）
−６−（５−カルボキシペンチルオキシ）−３（2H）−
ピリダジノン（化合物No.2）合成例１で製造した４−クロロ−５−（3,4−ジメトキ
シベンジルアミノ）−６−（５−メトキシカルボニルペ
ンチルオキシ）−３（2H）−ピリダジノン（化合物No.
1）240mg、水酸化ナトリウム65mg、メタノール10mL及び
水1mLの混合物を60〜70℃にて１時間攪拌する。反応液
を減圧下留去、得られる残留物に水を注ぎ、希塩酸でpH
を１〜２とした後、クロロホルムで抽出する。抽出液を
水、飽和食塩水の順に洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後溶
媒を留去する。残留固形物をクロロホルム−ジエチルエ
ーテルから結晶化し、融点150.5〜151.5℃の無色結晶と
して標題化合物192mgを得た。

NMR δ:6.70（3H,s）,5.14（1H,collapsed t）,4.75（2H,
d）,4.10（2H,t）,3.79（6H,s）,2.29（2H,t）,2.0〜1.
2（6H,m）． MS（m/e）:425（M⁺）,390,151（100％）．合成例３４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−
（３−フェニルプロポキシ）−３（2H）−ピリダジノン
塩酸塩（化合物No.85）４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−
（３−フェニルプロポキシ）−３（2H）−ピリダジノン
（化合物No.101）2.50gを10％塩化水素メタノール溶液1
50mLに溶解し、室温下１時間攪拌する。溶媒を減圧下留
去し、得られる残留物をメタノール−ジエチルエーテル
から結晶化し、融点203〜205℃の無色結晶として標題化
合物2.68gを得た。

MS（m/e）:414（M⁺−HCl）,335,322,296,217,118（100
％）．合成例４４−クロロ−５−（3,4−ジメトキシベンジルアミノ）
−６−（５−N,N−ジエチルアミノカルボニルペンチル
オキシ）−３（2H）−ピリダジノン（化合物No.12）合成例２で製造した４−クロロ−５−（3,4−ジメトキ
シベンジルアミノ）−６−（５−カルボキシペンチルオ
キシ）−３（2H）−ピリダジノン（化合物No.2）200m
g、トリエチルアミン60mg及びテトラヒドロフラン10mL
の混合物中に氷冷下クロル炭酸エチル60mgを加え、同温
度で1.5時間攪拌、続いてジエチルアミン100mgを加え
る。氷浴をはずし、2.5時間攪拌した後、溶媒を減圧下
留去する。残留物に水を注ぎ、クロロホルムで抽出す
る。抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥
後溶媒を留去、得られる残留物をクロロホルム−ジエチ
ルエーテルから結晶化し融点148〜149.5℃の無色結晶と
して標題化合物209mgを得た。

NMR δ:6.75（3H,s）,5.15（1H,collapsed t）,4.79（2H,
d）,4.15（2H,t）,3.83（6H,s）,3.81,3.76（各2H,q）,
2.27（2H,t）,2.1〜1.9（6H,m）,1.15,1.10（各3H,
t）． MS（m/e）:480（M⁺）,445,310,275,170（100％）,151. 合成例５４−クロロ−５−（3,4−ジメトキシベンジルアミノ）
−６−（５−Ｎ−メチルアミノカルボニルペンチルオキ
シ）−３（2H）−ピリダジノン（化合物No.8）合成例１で製造した４−クロロ−５−（3,4−ジメトキ
シベンジルアミノ）−６−（５−メトキシカルボニルペ
ンチルオキシ）−３（2H）−ピリダジノン（化合物No.
1）200mg、40％メチルアミン水溶液2mL及びメタノール6
mLの混合物を８時間加熱還流する。反応混合物を減圧留
去に付し、得られる残留物をクロロホルムで抽出する。
抽出液を水、飽和食塩水の順に洗浄、硫酸ナトリウムで
乾燥後溶媒を留去する。残留物をクロロホルム−ジエチ
ルエーテルから結晶化し、融点103〜104℃の無色結晶と
して標題化合物146mgを得た。

NMR δ:11.65（1H,broad s）,6.73（3H,s）,6.0〜5.5（1H,b
road m）,5.02（1H,collapsed t）,4.76（2H,d）,4.10
（2H,t）,3.81（6H,s）,2.74（3H,d）,2.12（2H,collap
sed t）,1.9〜1.3（6H,m）． MS（m/e）:438（M⁺）,403,310,274,151（100％）,128. 合成例６４−クロロ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−
〔５−（１−ピペリジノカルボニルペンチルオキシ）〕
−３（2H）−ピリダジノンフマル酸塩（化合物No.73）４−クロロ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−
〔５−（１−ピペリジノカルボニルペンチルオキシ）〕
−３（2H）−ピリダジノン（化合物No.33）1.0g、フマ
ル酸268mg及びメタノール20mLの混合物を室温下１時間
攪拌する。反応混合物を減圧留去に付し、得られる残留
固形物をクロロホルム−酢酸エチルから結晶化し、融点
156〜158℃の無色結晶として標題化合物1.06gを得た。

MS（m/e）:433［M⁺−（CH−CO₂H)₂］,398,287,251,216,
182（100％）．合成例７４−シアノ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−
〔３−（４−クロロフェニルプロポキシ）〕−３（2H）
−ピリダジノン（化合物No.107）４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−
〔３−（４−クロロフェニルプロポキシ）〕−３（2H）
−ピリダジノン（化合物No.106）1.0g、シアン化銅587m
g及びＮ−メチルピロリドン20mLの混合物を120〜130℃
にて６時間撹拌する。室温まで冷却した後、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加えクロロホルムで抽出する。抽出
液を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を留去する。残留物をアセトニトリルから結晶化し、融
点188〜190℃の微黄白色結晶として標題化合物313mgを
得た。

MS（m/e）:395（M⁺）,350,243,152（100％）,124. 合成例８２−エトキシカルボニルメチル−４−ブロモ−５−（3,
4−ジメトキシベンジルアミノ）−６−〔３−（４−ク
ロロフェニルプロポキシ）〕−３（2H）−ピリダジノン
（化合物No.238）４−ブロモ−５−（3,4−ジメトキシベンジルアミノ）
−６−〔３−（４−クロロフェニルプロポキシ）〕−３
（2H）−ピリダジノン（化合物No.239）100mg、炭酸カ
リウム33mg、ブロモ酢酸エチル49mg、ヨウ化ナトリウム
316mg及びメチルエチルケトン5mLの混合物を５時間加熱
還流する。不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去し、得ら
れる残留物に水を注ぎ、クロロホルムで抽出する。飽和
食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
し、得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液;n−ヘキサン／酢酸エチル＝1/1）により
精製し、無色油状物として標題化合物82mgを得た。

MS（m/e）:593（M⁺）,514,288,259,151（100％）．合成例９２−カルボキシメチル−４−ブロモ−５−（3,4−ジメ
トキシベンジルアミノ）−６−〔３−（４−クロロフェ
ニルプロポキシ）〕−３（2H）−ピリダジノン（化合物
No.227）合成例８で製造した２−エトキシカルボニルメチル−４
−ブロモ−５−（3,4−ジメトキシベンジルアミノ）−
６−〔３−（４−クロロフェニルプロポキシ）〕−３
（2H）−ピリダジノン（化合物No.238）80mg、水酸化ナ
トリウム16mg、メタノール2mL及び水0.2mLの混合物を室
温にて２時間撹拌する。反応液を減圧下留去、得られる
残留物に水を注ぎ、希塩酸でpHを１〜２とした後、クロ
ロホルムで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。残留物をクロロ
ホルム−ジエチルエーテルから結晶化し、融点140〜141
℃の無色結晶として標題化合物49mgを得た。

MS（m/e）:486（M⁺−Br）,427,371,151（100％）．合成例10 ４−ブロモ−５−〔３−（Ｎ−オキシピリジルメチルア
ミノ）〕−６−（３−フェニルプロポキシ）−３（2H）
−ピリダジノン（化合物No.230）４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−
（３−フェニルプロポキシ）−３（2H）−ピリダジノン
（化合物No.101）250mg、メタクロロ過安息香酸167mg及
びジクロロメタン10mLの混合物を室温下６時間撹拌す
る。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びクロロホルムを
加え、有機層を分離する。水層をクロロホルムで抽出
し、合わせた有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄、硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。残留固形物をク
ロロホルム−ジエチルエーテルから結晶化し、融点191
〜192℃の無色結晶として標題化合物を得た。

MS（m/e）:414（M⁺−Ｏ）,335,323,295,217,91（100
％）．上記合成例に準じて合成した化合物を表IIに示した。化
合物の構造は、表Ｉに示した化合物番号により参照され
る。表中の最右欄には準用した合成例の番号を記した。

製剤例１錠剤化合物No.85 10 ｇ乳糖 20 ｇ澱粉４ｇ澱粉（のり用）１ｇステアリン酸マグネシウム 0.1g カルボキシルメチルセルロースカルシウム７ｇ全量 42.1g 上記成分を常法により混合した後、１錠中に50mgの活性
成分を含有する糖衣錠とした。

製剤例２カプセル剤化合物No.88 10g 乳糖 20g 微結晶セルロース 10g ステアリン酸マグネシウム 1g 全量 41g 上記成分を常法により混合した後、ゼラチンカプセルに
充填し、１カプセル中50mgの活性成分を含有するカプセ
ル剤とした。

製剤例３軟カプセル剤化合物No.94 10g トウモロコシ油 35g 全量 45g 上記成分を混合した後、常法により軟カプセル剤とし
た。

製剤例４軟膏化合物No.55 1.0g オリーブ油 20 ｇ白色ワセリン 79 ｇ全量 100g 上記成分を常法により混合し、１％軟膏とした。

製剤例５エアゾル懸濁液（Ａ）化合物No.11 0.25％ミリスチン酸イソプロピル 0.10％エタノール 26.40％（Ｂ） 1,2−ジクロロテトラフルオロエタンと１−クロロペン
タフルオロエタンの60〜40％の混合物 73.25％上記組成物（Ａ）を混合し、得られた混合液をバルブを
備えた容器に仕込み、噴射剤（Ｂ）を20℃で約2.46〜2.
81mg/cm²ケージ圧までバルブノズルから圧入しエアゾル
懸濁剤とした。

試験方法 I.血小板凝集阻害作用 1.in vitroの試験（Ａ）ウサギ血小板凝集阻害作用日本白色雄性ウサギ（体重1.8〜2.5kg）の腹部大動脈よ
り3.8％クエン酸ナトリウム１容量を入れた注射筒で９
容量の血液を採取した。これを200×ｇ、７分間室温で
遠心し、多血小板血漿（PRP）を得た。さらに残渣を2,0
00×ｇ、10分間遠心して乏血小板血漿（PPP）を調製し
た。測定にはPRPとPPPで30万／mm³に希釈したものを用
いた。凝集用セルにPRPとPPPを入れ透過度測定範囲をPR
Pは０％、PPPは100％に調整したのち、PRPに100％ジメ
チルスルホキシド（DNSO）に溶解した被験薬を添加した
（DMSOの最終濃度は0.25％）。37℃、900rpm、２分間イ
ンキュベーションした後、凝集剤を添加して凝集曲線を
記録した。被験薬の凝集抑制作用をコントロールの凝集
を50％阻害する濃度（IC₅₀：μＭ）で表わした。凝集剤
ADP及びアラキドン酸（A.A.）は最大凝集を示す最少濃
度（ADP:5〜10μM;A.A.;0.2〜0.3mM）を用いた。なお、
血小板凝集測定にはNBS HEMA TRACER 601を使用した。

（Ｂ）モルモット血小板凝集阻害作用ハートレー系雄性モルモット（体重300g前後）の腹部大
動脈より同様に血液を採取し、160×ｇ、10分間室温で
遠心しPRPを得た。さらに残渣を3,000×ｇ、15分間遠心
してPPPを調製した。ウサギの試験例と同様に測定用PRP
を調製し、100％DMSOに溶解した被験薬に添加（DMSO最
終濃度0.5％）し、コントロールに対する50％凝集阻害
濃度IC₅₀値を算出した。尚凝集剤には、最終濃度0.2mM
のA.A.を用いた。

2.in vivoの試験（Ａ）ウサギ血小板凝集阻害作用日本白色雄性ウサギ（体重1.8〜2.5kg）を18時間絶食
し、0.5％メチルセルロースに懸濁した被験薬を経口投
与した。投与後、耳介動脈より経時的に採取し、in vit
roでの試験と同様な方法でPRPを調製し、各凝集剤によ
る血小板凝集を測定した。薬剤の作用は投与前の凝集を
100％としたときの凝集率測定し、その阻害率を算出し
た。

（Ｂ）モルモット血小板凝集阻害作用（１）ハートレー系雄性モルモット（体重350g前後）
を18時間絶食し、５％アラビアゴム溶液に懸濁した被験
薬を経口投与した。投与後、腹部大動脈より経時的に採
血し、in vitroでの試験と同様な方法でPRPを調製し、
各凝集剤による血小板凝集を測定した。薬剤の作用は投
与前の凝集を100％としたときの凝集率測定し、その阻
害率を算出した。

（２）ハートレー系雄性モルモット（体重350g前後）
を18時間絶食し、５％アラビアゴム溶液に懸濁した被験
薬を経口投与した。投与１時間後、腹部大動脈より採血
し、in vitroでの試験と同様な方法でPRPを調製し、各
凝集剤による血小板凝集を測定した。薬剤の作用は投与
前の凝集を100％としたときの凝集率測定し、その阻害
率を算出した。

（Ｃ）マウス血小板減少症モデル ICR雄性マウス（体重24〜30g）に、生理食塩液にて希釈
したコラーゲン（ホルム社製）1mg/5mL/kgを尾静脈より
投与した。５分後、ペントバルビタール麻酔下、下大腿
静脈より3.8％クエン酸ナトリウム１容量を含むプラス
チック注射筒で血液９容量を採取した。薬物はコラーゲ
ン投与１時間前に経口投与した。血液はIsotone IIで20
倍希釈し、60×ｇ、５分間遠心後上層をさらにIsotone
IIで希釈してコールターカウンター（モデルZM）で血小
板数を測定した。

上記Ｉ−１及びＩ−２の試験において、対照薬剤として
塩酸チクロピジン（第一製薬社）及びシロスタゾール
（大塚製薬社）を用いて行った。

II.強心作用雄性モルモット（ハートレイ系、250〜400g）を放血致
死せしめた後、心臓を摘出し、予め用意した酸素（二酸
化炭素を５％含む）を通気した栄養液（Kreb′ｓ−Hens
eleit溶液:NaCl 118.4mM,KCl 4.7mM,MgSO₄・7H₂O 1.18
mM,CaCl₂・2H₂O 2.5mM,KH₂PO₄ 1.2mM,NaHCO₃ 24.9mM,G
lucose 11.1mM）中に直ちに浸した。その後酸素を通気
した栄養液を満たした標本作成用のシャーレに移し、酸
素を通気し続けた。速やかに心房、心室に分離した後、
右心室からの乳頭筋標本を作成し、予め31℃に保ち酸素
を通気した栄養液を満たしたオルガン・バス内に懸垂
し、500mgの張力を負荷した。

乳頭筋標本は、懸垂後20分、40分後に栄養液を置換し、
さらに20分観察した後isoproterenolを累積的に投与
（最終濃度:3×10^-7Ｍ）し、収縮力に対する影響を観察
した。懸垂後の操作を同様にもう一度繰り返した後、20
分、40分後に栄養液を置換し、さらに20分観察した後、
被験薬物を累積的に投与した。各被験薬物の収縮力への
効果は２回目のisoproterenol投与時の収縮力の差を100
％とした時の被験薬物による変化率をパーセントで表わ
し、30％増強するために必要な濃度EC₃₀（μＭ）を算出
した。

収縮力の測定は、乳頭筋に双極白金電極を介して電気刺
激装置（日本光電SEN-3201）により矩形波電気刺激［vo
ltage:域値×２（Ｖ）,duration:3（msec）,frequency:
1（Hz）］を加え、発生する張力をＦ−Ｄピックアッ
プ、ひずみ圧力アンプを介してレコーダー上に記録し
た。

尚、対照薬剤には強心薬ミルリノン（ウィンスロップ
社）を用いた。

III.血管拡張作用雄性ウサギ（日本白色種、２〜2.5kg）をネンブタール
［体重（kg）×0.5＋0.5mL］静注により麻酔した。潟血
後胸部大動脈を摘出し、予め用意した酸素（二酸化炭素
を５％含む）を通気した栄養液（Kreb′ｓ−Henseleit
溶液:NaCl 118.4mM,KCl 4.7mM,MgSO₄・7H₂O 1.188mM,Ca
Cl₂・2H₂O 2.5mM,KH₂PO₄ 1.2mM,NaHCO₃ 24.9mM,Glucose
11.1mM）中に直ちに浸した。その後酸素を通気した栄
養液を満たした標本作成用のシャーレに移し、血管の両
端を虫ピンで固定し脂肪、結合組織を取り除いた。それ
にハサミを斜めに入れ、らせんに切り（幅3mm、長さ1cm
程度）標本を作成した。標本の両側をクリップで固定
し、予め37℃に保ち酸素を通気した栄養液を満たしたオ
ルガン・バス内に懸垂し、2gの張力を負荷した。

血管の張力は、Ｆ−Ｄピックアップ（日本光電611−
Ｔ）、ひずみ圧力アンプ（日本光電AP-600G）を介して
レコーダー（日本光電）上に記録した。

各標本は、懸垂後20分、40分後に栄養液を置換しさらに
20分観察した（この間張力は2gを保つようにした）。そ
の後ノルエピネフリンを投与（最終濃度：10^-6Ｍ）し、
血管の張力に対する影響を観察した。収縮が一定した後
栄養液を置換し、その後20分、40分後に栄養液を置換
し、さらに20分観察した後、収縮惹起剤で収縮させた。
収縮が一定した後、被験薬物を累積的に投与した。実験
終了後、パパベリンを投与（最終濃度：10^-4Ｍ）し完全
弛緩を得た。

各被験薬物の惹起剤による収縮に対する効果は、惹起剤
投与時のパパベリン投与後の張力の差を100％とした時
の、被験薬物による変化率をパーセントで表わした。

IV.抗SRS-A作用（気管支拡張作用）薬物被験薬物は100％dimethylsulfoxide（DMSO,和光純薬）
に溶解、希釈して用いた。Leukotriene D₄（LTD₄,Ultra
fine）は蒸留水で希釈した。

Indomethacin（Indo,Sigma）は100％ ethanol（EtOH,
小宗化学）に溶解した。Aminophylline（AP,Sigma）,hi
stamine dihydrochrolide（His,和光純薬）は蒸留水に
溶解した。DMSO,EtOHのバス内最終濃度はそれぞれ0.25,
0.1％v/v以下とした。

方法 300−450gのモルモットを放血致死させ、気管を摘出
し、脂肪、結合組織を取り除いた後、幅約2mmのらせん
状に切り平滑筋組織を４個含むように２−３本に分割し
た。標本は37℃、95％O₂＋５％CO₂を通気したmodified-
Tyrode液を含む8mlのオルガン・バス中に懸垂し1gの荷
重を加えた。筋の弛緩はアイソトニックトランスジュー
サー（日本光電、TD-112S）を介してペンレコーダー
（横河北辰電機、Type 3066）で記録した。

Modified-Tyrode液の組成は以下のとおりである（m
M）。

NaCl 137,KCl 2.7,CaCl₂ 1.8,MgCl₂ 1.0,NaHCO₃ 20,NaH
₂PO₄ 0.32,Glucose 11. 標本を50-60分休ませた後Histamine dihydrochrolide10
0μＭで収縮させ、反応が一定した後、洗浄し20-30分間
休ませた。Indomethacin5μＭを加えさらに30分間イン
キュベーションした後、LTD₄30nMを加え収縮させた。反
応が一定した後、被験薬物を累積的に適用した。最後に
AP1mMを加え最大弛緩反応を得た。結果はAPの弛緩を100
％とした場合の弛緩パーセントで表し、50％弛緩させる
濃度（EC₅₀，μＭ）を求めた。

尚、対照薬剤には選択的SRS−Ａ拮抗剤として認められ
ているFPL-55712〔（ファイソン社）；ジャーナル・オ
ブ・メディシナル・ケミストリ（Journal of Medicinal
Chemistry）,20巻,371〜379頁,1977年〕を用いた。

試験結果Ｉ血小板凝集阻害作用 1.in vitro試験；（Ａ），（Ｂ）表III−１〜３に供試化合物の血小板凝集阻害作用をIC
₅₀値（μＭ）で示した。

2.in vivoの試験（Ａ）ウサギ血小板凝集阻害作用（Ｂ）モルモット血小板凝集抑制作用（Ｃ）マウス血小板減少抑制作用 II.強心作用 III.血管拡張作用 IV.抗SRS−Ａ作用産業上の利用可能性以上の結果、本発明化合物は優れた血小板凝集阻害作
用、強心作用、血管拡張作用、抗SRS−Ａ作用を有する
ことが明らかである。従って、本発明化合物は血栓性諸
疾患、うっ血性心不全、高血圧症、狭心症、喘息をはじ
めとした即時型アレルギー疾患等の疾病に対して、有用
な予防及び治療薬になり得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＢＳＡＣＢＣ０７Ｄ 401/12 ２３７ 401/14 ２３７ 403/12 ２３７ 405/12 ２３７ 409/12 ２３７ 409/14 ２３７ 413/12 ２３７ 413/14 ２３７ 417/12 ２３７ (72)発明者迫田良三千葉県船橋市坪井町722番地１日産化学工業株式会社中央研究所内 (72)発明者水流添暢智埼玉県南埼玉郡白岡町大字白岡1470 日産化学工業株式会社生物科学研究所内 (72)発明者鹿田謙一埼玉県南埼玉郡白岡町大字白岡1470 日産化学工業株式会社生物科学研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式〔Ｉ〕｛式中、R¹は水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖
のアルキル基、炭素数３〜４のアルケニル基又は(CH₂)_n
CO₂R⁵（ｎは１〜４の整数を、R⁵は水素原子若しくは炭
素数１〜４の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を示す。）を
示す。 R²はA¹−Y¹〔A¹は炭素数１〜12の直鎖又は分枝鎖のアル
キレンを、Y¹はCO₂R⁵（R⁵は前記に同じ。）、シアノ
基、OR⁶（R⁶は水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分枝
鎖のアルキル基若しくはフェニル基を示す。）又はいず
れの位置で置換してもよいチエニル基又はピリジル基、（R⁷及びR⁸はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１〜４の
直鎖又は分枝鎖のアルキル基、炭素数３〜８の環状アル
キル基、フェニル基若しくはいずれの位置で置換しても
よいチアゾリル基又はチアジアゾリル基を示すか、R⁷及
びR⁸が一緒になって炭素数１〜３の直鎖又は分枝鎖のア
ルキル基又はフェニル基で置換されていてもよい炭素数
２〜８のアルキレンを形成するか、窒素原子と共にモル
フォリン環を形成する。）、（R⁵は前記に同じ、R⁹は炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖
のアルキル基若しくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖の
アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいフ
ェニル基を示す。）、（R¹⁰及びR¹¹はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原
子、炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖のアルキル基、炭素
数１〜４のアシルアミノ基、OR⁵（R⁵は前記に同
じ。）、NHSO₂R⁹（R⁹は前記に同じ。）又はS(O)_m−R¹²
（ｍは０〜２の整数を、R¹²は炭素数１〜４の直鎖又は
分枝鎖のアルキル基を示す。）を示す。但し、R¹⁰及びR
¹¹は同時に水素原子を示すことはない。）、（R¹³は水素原子を、R¹⁴はフェニル基を示すか、R¹³及
びR¹⁴が一緒になって炭素数１〜３の直鎖のアルキル基
で置換されていてもよい炭素数２〜８のアルキレンを形
成する。）、（R¹⁵は水素原子若しくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝
鎖のアルキル基を、R¹⁶は炭素数１〜４の直鎖又は分枝
鎖のアルキル基を示すか、R¹⁵及びR¹⁶が一緒になって炭
素数１〜３の直鎖のアルキル基で置換されていてもよい
炭素数２〜８のアルキレンを形成する。）、（R¹⁷及びR¹⁸はそれぞれ独立に炭素数１〜４の直鎖又は
分枝鎖のアルキル基を示すか、R¹⁷及びR¹⁸が一緒になっ
て炭素数１〜３の直鎖のアルキル基で置換されていても
よい炭素数２〜８のアルキレンを形成する。）、（ｌは１又は２、ｋは０〜３の整数を、R¹⁹は水素原子
又はハロゲン原子を示す。）又はを示す。〕を示すか；又はA²−Y²（A²は酸素原子とY²を
結ぶ炭素鎖が炭素数１個の場合を除く炭素数１〜３の直
鎖のアルキル基で置換されていてもよい炭素数２〜10の
アルキレンを示し、Y²はフェニル基を示す。）を示す。 R³及びR⁴はそれぞれ独立に水素原子若しくは炭素数１〜
３の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を示す。Ｘは塩素原子、臭素原子、水素原子又はシアノ基を示
す。 Arは〔ｊは０又は１を、R²⁰は水素原子、ハロゲン原子又はO
R¹²（R¹²は前記と同じ。）を示す。〕、（Z¹は酸素原子又は硫黄原子を示す。）、〔R²¹は水素原子又はOR⁵（R⁵は前記と同じ。）を示
す。〕又は、〔Z²及びZ³はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、
炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖のアルキル基、OR²²（R
²²は水素原子若しくは炭素数１〜８の直鎖又は分枝鎖の
アルキル基を示す。）、Ｏ−A¹−Y³（A¹は前記と同じ、
Y³は炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖のアルキル基又はハ
ロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、CO
₂R⁵、を示す（R⁵、R⁷及びR⁸は前記に同じ。）。）又はZ²及び
Z³が一緒になってベンゼン環と共に（Ｗは炭素数１〜３の直鎖のアルキル基で置換されてい
てもよい炭素数１〜８のアルキレンを形成する。）を示
す。〕を示す。｝で表わされる３（2H）−ピリダジノン誘導体及び可能な
場合は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項２】R⁴が水素原子、Ｘが塩素原子、臭素原子又
はシアノ基である請求項１に記載の３（2H）−ピリダジ
ノン誘導体及び可能な場合は薬学的に許容し得るその
塩。
【請求項３】一般式〔IA〕｛式中、R¹は水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖
のアルキル基若しくは(CH₂)_nCO₂R⁴（ｎは１〜４の整数
を、R⁴は水素原子若しくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝
鎖のアルキル基を示す。）を示す。 R²はA¹−Y¹〔A¹は炭素数１〜12の直鎖又は分枝鎖のアル
キレンを、Y¹はCO₂R⁴（R⁴は前記に同じ。）、シアノ
基、フェノキシ基又はいずれの位置で置換してもよいチ
エニル基又はピリジル基、（R⁵及びR⁶はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１〜４の
直鎖又は分枝鎖のアルキル基、炭素数３〜８の環状アル
キル基、フェニル基若しくはいずれの位置で置換しても
よいチアゾリル基又はチアジアゾリル基を示すか、R⁵及
びR⁶が一緒になって炭素数１〜３の直鎖のアルキル基又
はフェニル基で置換されていてもよい炭素数２〜８のア
ルキレンを形成するか、窒素原子と共にモルフォリン環
を形成する。）、（R⁴は前記に同じ。R⁷は炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖
のアルキル基若しくはハロゲン原子で置換されていても
よいフェニル基を示す。）、（R⁸及びR⁹はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、
炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖のアルキル基、炭素数１
〜４のアシルアミノ基、OR⁴（R⁴は前記に同じ。）、NHS
O₂R¹⁰（R¹⁰は炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖のアルキル
基を示す。）又はS(O)_m-R¹⁰（ｍは０又は２を示し、R¹⁰
は前記と同じ。）を示す。但し、R⁸及びR⁹は同時に水素
原子を示すことはない。）、（R¹¹は水素原子を、R¹²はフェニル基を示すか、R¹¹及
びR¹²が一緒になって炭素数２〜５のアルキレンを形成
する。）、（R¹³は水素原子若しくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝
鎖のアルキル基を、R¹⁴は炭素数１〜４の直鎖又は分枝
鎖のアルキル基を示すか、R¹³及びR¹⁴が一緒になって炭
素数１〜４のアルキレンを形成する。）、（R¹⁵及びR¹⁶はそれぞれ独立に炭素数１〜４の直鎖又は
分枝鎖のアルキル基を示すか、R¹⁵及びR¹⁶が一緒になっ
て炭素数２〜６のアルキレンを形成する。）、（ｌは１又は２を、R¹⁷は水素原子又はハロゲン原子を
示す。）又はを示す。〕を示すか；又はA²−Y²（A²は酸素原子とY²を
結ぶ炭素鎖が炭素数１個の場合を除く炭素数１〜３の直
鎖のアルキル基で置換されていてもよい炭素数２〜８の
アルキレンを示し、Y²はフェニル基を示す。）を示す。 R³は水素原子若しくは炭素数１〜３の直鎖又は分枝鎖の
アルキル基を示す。Ｘは塩素原子、臭素原子又はシアノ基を示す。 Arは〔ｋは０又は１を示し、R¹⁸は水素原子、ハロゲン原子
又はOR¹⁰（R¹⁰は前記と同じ。）を示す。〕、（Z¹は酸素原子又は硫黄原子を示す。）、〔R¹⁹は水素原子又はOR⁴（R⁴は前記と同じ。）を示
す。〕又は〔Z²及びZ³はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、
炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖のアルキル基、OR²⁰（R
²⁰は水素原子若しくは炭素数１〜８の直鎖又は分枝鎖の
アルキル基を示す。）又はＯ−A³−Y³（A³は炭素数１〜
４のアルキレンを、Y³はフェニル基、CO₂R⁴（R⁴は前記
と同じ。）、（R²¹及びR²²はそれぞれ独立に炭素数１〜４の直鎖又は
分枝鎖のアルキル基、炭素数３〜７の環状アルキル基を
示すか、R²¹及びR²²が一緒になって炭素数２〜６のアル
キレンを形成する。）又はZ²及びZ³が一緒になってベン
ゼン環と共に（Ｗは炭素数１〜２のアルキレンを示す。）を示す。〕
を示す。｝で表わされる請求項２に記載の３（2H）−ピリダジノン
誘導体及び可能な場合は薬学的に許容し得るその塩。
【請求項４】R¹及びR³が水素原子である請求項３に記載
の３（2H）−ピリダジノン誘導体及び可能な場合は薬学
的に許容し得るその塩。
【請求項５】一般式〔II〕｛式中、R¹は水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖
のアルキル基、炭素数３〜４のアルケニル基又は(CH₂)_n
CO₂R⁵（ｎは１〜４の整数を、R⁵は水素原子若しくは炭
素数１〜４の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を示す。）を
示す。 R²はA¹−Y¹〔A¹は炭素数１〜12の直鎖又は分枝鎖のアル
キレンを、Y¹はCO₂R⁵（R⁵は前記に同じ。）、シアノ
基、OR⁶（R⁶は水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分枝
鎖のアルキル基若しくはフェニル基を示す。）又はいず
れの位置で置換してもよいチエニル基又はピリジル基、（R⁷及びR⁸はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１〜４の
直鎖又は分枝鎖のアルキル基、炭素数３〜８の環状アル
キル基、フェニル基若しくはいずれの位置で置換しても
よいチアゾリル基又はチアジアゾリル基を示すか、R⁷及
びR⁸が一緒になって炭素数１〜３の直鎖又は分枝鎖のア
ルキル基又はフェニル基で置換されていてもよい炭素数
２〜８のアルキレンを形成するか、窒素原子と共にモル
フォリン環を形成する。）、（R⁵は前記に同じ、R⁹は炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖
のアルキル基若しくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖の
アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいフ
ェニル基を示す。）、（R¹⁰及びR¹¹はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原
子、炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖のアルキル基、炭素
数１〜４のアシルアミノ基、OR⁵（R⁵は前記に同
じ。）、NHSO₂R⁹（R⁹は前記に同じ。）又はS(O)_m−R¹²
（ｍは０〜２の整数を、R¹²は炭素数１〜４の直鎖又は
分枝鎖のアルキル基を示す。）を示す。但し、R¹⁰及びR
¹¹は同時に水素原子を示すことはない。）、（R¹³は水素原子を、R¹⁴はフェニル基を示すか、R¹³及
びR¹⁴が一緒になって炭素数１〜３の直鎖のアルキル基
で置換されていてもよい炭素数２〜８のアルキレンを形
成する。）、（R¹⁵は水素原子若しくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝
鎖のアルキル基を、R¹⁶は炭素数１〜４の直鎖又は分枝
鎖のアルキル基を示すか、R¹⁵及びR¹⁶が一緒になって炭
素数１〜３の直鎖のアルキル基で置換されていてもよい
炭素数２〜８のアルキレンを形成する。）、（R¹⁷及びR¹⁸はそれぞれ独立に炭素数１〜４の直鎖又は
分枝鎖のアルキル基を示すか、R¹⁷及びR¹⁸が一緒になっ
て炭素数１〜３の直鎖のアルキル基で置換されていても
よい炭素数２〜８のアルキレンを形成する。）、（ｌは１又は２、ｋは０〜３の整数を、R¹⁹は水素原子
又はハロゲン原子を示す。）又はを示す。〕を示すか；又はA²−Y²（A²は酸素原子とY²を
結ぶ炭素鎖が炭素数１個の場合を除く炭素数１〜３の直
鎖のアルキル基で置換されていてもよい炭素数２〜10の
アルキレンを示し、Y²はフェニル基を示す。）を示す。 X¹は塩素原子又は臭素原子を示し、X²は塩素原子、臭素
原子又は水素原子を示す。｝で表される4,5−ジハロ又は５−ハロ−３（2H）−ピリ
ダジノン化合物と一般式〔III〕｛式中、R³及びR⁴はそれぞれ独立に水素原子若しくは炭
素数１〜３の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を示す。 Arは〔ｊは０又は１を、R²⁰は水素原子、ハロゲン原子又はO
R¹²（R¹²は前記と同じ。）を示す。〕、（Z¹は酸素原子又は硫黄原子を示す。）、〔R²¹は水素原子又はOR⁵（R⁵は前記と同じ。）を示
す。〕又は〔Z²及びZ³はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、
炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖のアルキル基、OR²²（R
²²は水素原子若しくは炭素数１〜８の直鎖又は分枝鎖の
アルキル基を示す。）、Ｏ−A¹−Y³（A¹は前記と同じ、
Y³は炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖のアルキル基又はハ
ロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、CO
₂R⁵、を示す（R⁵、R⁷及びR⁸は前記に同じ。）。）又はZ²及び
Z³が一緒になってベンゼン環と共に（Ｗは炭素数１〜３の直鎖のアルキル基で置換されてい
てもよい炭素数１〜８のアルキレンを形成する。）を示
す。〕を示す。｝で表わされるアリールメチルアミン誘導体又はその塩を
必要に応じ、脱酸剤の存在下反応させることを特徴とす
る請求項１に記載の３（2H）−ピリダジノン誘導体及び
可能な場合は薬学的に許容し得るその塩の製造法。
【請求項６】一般式〔IB−ａ〕｛式中、R¹は水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖
のアルキル基、炭素数３〜４のアルケニル基又は(CH₂)_n
CO₂R⁵（ｎは１〜４の整数を、R⁵は水素原子若しくは炭
素数１〜４の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を示す。）を
示す。 R²はA¹−Y¹〔A¹は炭素数１〜12の直鎖又は分枝鎖のアル
キレンを、Y¹はCO₂R⁵（R⁵は前記に同じ。）、シアノ
基、OR⁶（R⁶は水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分枝
鎖のアルキル基若しくはフェニル基を示す。）又はいず
れの位置で置換してもよいチエニル基又はピリジル基、（R⁷及びR⁸はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１〜４の
直鎖又は分枝鎖のアルキル基、炭素数３〜８の環状アル
キル基、フェニル基若しくはいずれの位置で置換しても
よいチアゾリル基又はチアジアゾリル基を示すか、R⁷及
びR⁸が一緒になって炭素数１〜３の直鎖又は分枝鎖のア
ルキル基又はフェニル基で置換されていてもよい炭素数
２〜８のアルキレンを形成するか、窒素原子と共にモル
フォリン環を形成する。）、（R⁵は前記に同じ、R⁹は炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖
のアルキル基若しくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖の
アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいフ
ェニル基を示す。）、（R¹⁰及びR¹¹はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原
子、炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖のアルキル基、炭素
数１〜４のアシルアミノ基、OR⁵（R⁵は前記に同
じ。）、NHSO₂R⁹（R⁹は前記に同じ。）又はS(O)_m−R¹²
（ｍは０〜２の整数を、R¹²は炭素数１〜４の直鎖又は
分枝鎖のアルキル基を示す。）を示す。但し、R¹⁰及びR
¹¹は同時に水素原子を示すことはない。）、（R¹³は水素原子を、R¹⁴はフェニル基を示すか、R¹³及
びR¹⁴が一緒になって炭素数１〜３の直鎖のアルキル基
で置換されていてもよい炭素数２〜８のアルキレンを形
成する。）、（R¹⁵は水素原子若しくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝
鎖のアルキル基を、R¹⁶は炭素数１〜４の直鎖又は分枝
鎖のアルキル基を示すか、R¹⁵及びR¹⁶が一緒になって炭
素数１〜３の直鎖のアルキル基で置換されていてもよい
炭素数２〜８のアルキレンを形成する。）、（R¹⁷及びR¹⁸はそれぞれ独立に炭素数１〜４の直鎖又は
分枝鎖のアルキル基を示すか、R¹⁷及びR¹⁸が一緒になっ
て炭素数１〜３の直鎖のアルキル基で置換されていても
よい炭素数２〜８のアルキレンを形成する。）、（ｌは１又は２、ｋは０〜３の整数を、R¹⁹は水素原子
又はハロゲン原子を示す。）又はを示す。〕を示すか；又はA²−Y²（A²は酸素原子とY²を
結ぶ炭素鎖が炭素数１個の場合を除く炭素数１〜３の直
鎖のアルキル基で置換されていてもよい炭素数２〜10の
アルキレンを示し、Y²はフェニル基を示す。）を示す。 R³及びR⁴はそれぞれ独立に水素原子若しくは炭素数１〜
３の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を示す。 X³は塩素原子又は臭素原子を示す。 Arは〔ｊは０又は１を、R²⁰は水素原子、ハロゲン原子又はO
R¹²（R¹²は前記と同じ。）を示す。〕、（Z¹は酸素原子又は硫黄原子を示す。）、〔R²¹は水素原子又はOR⁵（R⁵は前記と同じ。）を示
す。〕又は〔Z²及びZ³はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、
炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖のアルキル基、OR²²（R
²²は水素原子若しくは炭素数１〜８の直鎖又は分枝鎖の
アルキル基を示す。）、Ｏ−A¹−Y³（A¹は前記と同じ、
Y³は炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖のアルキル基又はハ
ロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、CO
₂R⁵、を示す（R⁵、R⁷及びR⁸は前記に同じ。）。）又はZ²及び
Z³が一緒になってベンゼン環と共に（Ｗは炭素数１〜３の直鎖アルキル基で置換されていて
もよい炭素数１〜８のアルキレンを形成する。）を示
す。〕を示す。｝で表わされる４−ハロ−５−アリールメチルアミノ誘導
体と一般式〔IV〕 M⁺CN^- 〔IV〕（式中、Ｍは金属原子を示す。）で表わされる金属シアン塩を反応させ、４位の置換反応
を行うことを特徴とする請求項１に記載の３（2H）−ピ
リダジノン誘導体及び可能な場合は薬学的に許容し得る
その塩の製造法。
【請求項７】請求項１に記載の３（2H）−ピリダジノン
誘導体及び可能な場合は薬学的に許容し得るその塩を有
効成分とする抗血栓剤。
【請求項８】請求項１に記載の３（2H）−ピリダジノン
誘導体及び可能な場合は薬学的に許容し得るその塩を有
効成分とする強心剤。
【請求項９】請求項１に記載の３（2H）−ピリダジノン
誘導体及び可能な場合は薬学的に許容し得るその塩を有
効成分とする血管拡張剤。
【請求項１０】請求項１に記載の３（2H）−ピリダジノ
ン誘導体及び可能な場合は薬学的に許容し得るその塩を
有効成分とする抗SRS−Ａ剤。