JPS5877880A - テトラゾ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なテトラゾール誘導体、さらに詳しくは、
下記一般式（Ｉ）で表わされるテトラゾール誘導体に関
する。

〔式中、ｋは水素原子、テトラヒドロピラニル低級アル
キル基、またはピリジル低級アルキル基、Ａは低級アル
キレン基を示す。また、カルボスチリル骨格の３位と４
位の炭素結合は一重結合または二重結合を示す〕 上記一般式（Ｉ）で表わされるテトラゾール誘導体は、
優れた血小板凝集抑制作用、ホスホジェステラーゼ阻害
作用、トロンボキサンシンセターゼ阻害作用、抗潰瘍作
用、強心作用、消炎作用、降圧作用、抗ヒスタミン作用
および抗アレルギー作用などを有し、血栓症の予防・治
療剤、消炎剤、抗ａ！剤、抗喘息剤、高血圧、狭心症、
心筋硬恭などの虚血性心疾患、脳卒中、一過性虚血性発
作、偏頭痛などの脳疾患などの予防・治療剤、さらに抗
ヒスタミン剤、抗アレルギー剤などとして有用である。

本明細書において、ＲおよびＡで示される各基はより具
体的には夫々つきのものが挙けられる。

テトラヒドロピラニル低級アルキル基としては、２−テ
トラヒドロピラニルメチル、３−テトラヒドロピラニル
メチル、４−テトラヒドロピラニルメチル、２−（２−
テトラヒドロピラニル）エチ／ｌｚ、１−（３−テトラ
ヒドロピラニル）エチル、３−（４−テトラヒドロピラ
ニル）プロピル、４−（２−テトラヒドロピラニル）ブ
チル、１．１−ジメチル−２−（２−テトラヒドロピラ
ニル）エチル、５−Ｃ３−テトラヒドロピラニル）ペン
チル、６−（２−テトラヒドロピラニル）ヘキシル、２
−メチル−（４−テトラヒドロピラニル）プロピルなど
が例示できる。

ピリジル低級アルキル基としては、２−ピリジルメチル
、３−ピリジルメチルペ　４−ピリジルメチル、２−（
２−ピリジル）エチル、１−（２−ピリジル）エチル、
３−（４−ピリジル）プロピル、４−（２−ピリジル）
ブチ／Ｌ／、１．１−ジメチル−２−（２−ピリジル）
エチノペ５−（３−ピリジル）ペンチル、６−（２−ピ
リノル）ヘキシル、２−メチル−（４−ピリジル）プロ
ピルなどが例示される。

ｔｔ：低ｍアルキレン基としては、メチレン、エチレン
、トリメチレン、１−メチルトリメチレペ２−メチルメ
チレン、２．２−ジメチルトリメチレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどが例示される
。

本発明の化合物は各種の方法で製造できるが、例えは、
つきの反応式−１で示す方法により製造できる。

〔反応式−１〕 １ 〔式中、Ｘはハロゲン原子を示し、ＲおよびＡならひに
カルボスチリル骨格の３位と４位の炭素結合は前記と同
じ〕。

上記反応式−１で示されるように、本発明のテトラゾー
ル誘導体ＣＩ）は、ヒドロキンカルボスチリル〔…〕と
テトラゾール誘導体Ｃ１１ｌ’ｌ）とを常法により脱ハ
ロゲン化水素反応に付して製造される。式Ｃｕ１ｌ）中
のハロゲン原子としてはフッ素、臭素、塩素、ヨウ素か
挙けられる。この脱ハロゲン化水素反応は塩基性化合物
を脱ハロゲン化水素剤として用いて行なわれる。塩基性
化合物としては公知のものを広く使用でき、例えは、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸銀などの無機塩基、ナトリウム、カリウムなどのア
ルカリ金属、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラ
ートなどのアルコラード、トリエチルアミン、ピリジン
、へ心−ノメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４
−ジメチルアミノピリジン、１．５−ジアザビシクロ〔
４，３，ｏ〕ノネン−５（ＤＢＮ）、１．５−ジアザビ
シクロＣ５，４゜Ｏ〕ラウンセン−５（ＤＢＵ　）、１
．４−ジアザビシクロＣ２，２，２’）オクタン（ＤＡ
ＢＣＯ）、などの有機塩基か挙げられる。該反応は無溶
媒でもあるいは溶媒の存在下でも行なわれ、溶媒として
は反応に悪影響を与えない不活性のものがすべて用いラ
レ、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブ
タノール、エチレングリコールなどのアルコール類、ジ
メチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モ
ノグライム、ジグライムなどのエーテル類、アセトン、
メチルエチルケトンなどのケトン類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢
酸エチルナトのエステル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキサイド、ヘキサメチルリン酸ト
リアミドなどの非プロトン性極性溶媒なとが挙げられる
。また該反応はヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなど
の金属ヨウ化物の存在下に行なうのが有利である。

上記方法におけるヒドロキシカルボスチリル〔■〕とテ
トラゾール誘導体（ｍ）との使用割合はとくに限定され
ず、広範囲の中から適宜に選択されるが、通常、前者に
対して後者を等モル−５倍モル、好ましくは等モル−２
倍モル量にて用いるのが望ましい。また、その反応温度
もとくに限定されないか、通常、室温〜２００°Ｃ１好
ましくは５０〜１５０°Ｃで行なわれる。反応時間は通
常１〜３０時間、好ましくは１〜１５時間である。

上記の方法で用いられる一方の出発原料であるヒドロキ
シカルボスチリル（ＩＩ）は公知化合物であるか、他方
の出発原料であるテトラゾール誘導体［■〕は未知化合
物であり、例えは下記反応式−２で示される方法により
製造される。

反応式−２： Ｃ１５ Ｘ−Ａ−ＣＯＮＨ−〉（Ｘ−Ａ−Ｃ＝Ｎ　　Ｒ）ＩＩ ＲＣＩ ＣｒＶ〕　　　　　　　　　　〔Ｖ） ＣＩＩＩ） 〔式中、Ｘはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素などのハ
ロゲン原子を示し、ＫおよびＡは前記に同じ〕。

すなわち、公知のもしくは公知と同様の方法で製造され
る一般式ＣＩＶ）で表わされるハロアミドにＰ　Ｃｌ　
ｓを反応させてハロイミン誘導体（Ｖ′）とし、これを
単離することなくアジ化水素酸（ＨＮ３）を反応させて
テトラゾール誘導体〔和〕を得る。

ハロアミド（ｒＶ）とＰ　Ｃｌｓの反応は一般に溶媒中
で行なわれる。使用される溶媒としては反応に悪影響を
与えない不活性のものかすべて用いられ、例えばベンゼ
ン、キシレン、トルエンなどの芳香族炭化水素’ｌｌＡ
、クロルベンゼン、ブロモベンゼンなどのハロゲン化芳
香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサンなどの
エーテル類、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタンなどの炭化水
素類か挙けられる。ハロアミドＣＩＶ）とＰＧＥ１の使
用割合は通常、前者に対して後者を等モル−２倍モル、
好ましくは等モル−１，２倍モル使用するのか望ましい
。またその反応温度は通常−２０〜５０”Ｃ，好ましく
は０〜２５°Ｃであり、また反応時間は３０分〜５時間
、好ましくは１〜３時間である。

以上のようにして得られたハロイミン誘導体〔Ｖ〕は単
離することなく、ＨＮ３（通常は、ベンゼン、キシレン
、ジエチルエーテル、ｎ−へ牛サンなとの溶液として使
用する）と反応させる。ハロイミン誘導体ＣＶ　’、１
１とＨＮ３との使用割合は、通常、前者に対して後者を
等モル−５倍モル、好ましくは等モル−３倍モル、の範
囲から選はれる。また、その反応温度は０〜１５０°Ｃ
てあり、反応時間は３時間〜２日間である。

かくして製造される一般式ＣＩ　’Ｊの化合物は通常の
分離手段により容易に単離精製できる。該分離手段とし
ては、例えば溶媒抽出法、溶媒希釈法、再結晶法、液体
クロマトグラフィーなとを例示できる。

本発明のカルボスチリル誘導体ＣＩ）には光学異性体が
存在するか、本発明はこれらの光学異性体も包含する。

本発明化合物はそのままであるいは慣用の製剤担体と共
に動物および人に投与することかできる。

投与単位形態としては特に限定かなく、必要に応じ適宜
選択して使用される。かかる投与単位形態としては、錠
剤、カプセル斉↓、顆粒剤、各種経口用液剤などの経口
剤、注射剤、座剤なとの非経口剤などを例示できる。投
与されるべき有効成分の量としては特に限定がなく広い
範囲から適宜選択されるが、所期の効果を発揮するため
には１日当り体重１　ｋｇ当り０．０６〜１０■とする
のかよい。

また、投与単位形態中に有効成分を１〜５００〜含有せ
しめるのかよい。

本発明において錠剤、カプセル剤、経口用液剤などの経
口剤は常法に従って製造される。すなわち錠剤は本発明
化合物をゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシ
ウム、滑石、アラビアコムの製剤学的賦形剤と混合し、
賦形される。カプセル剤は、本発明化合物を不活性の製
剤充填剤もしくは希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセ
ル、軟質カプセルなどに充填される。経口用液剤のシロ
ップ剤およびエリキシル剤は本発明化合物をショ糖など
の甘味剤、メチル−およびプロピルパラベン類などの防
腐剤、着色剤、調味剤なとと混合して製造される。また
非経口剤は常法にしたかつて製造され、例えば、本発明
化合物を滅菌した液状担体に溶解して製造される。好ま
しい担体は水または塩水である。所望の透明度、安定性
および非経口使用の適応性を有する液剤は約１〜５００
ｑの有効成分を、水および有機溶剤に溶解し、さらに分
子量２００〜５０００のポリエチレングリコールに溶解
して製造される。かかる液剤にはナトリウムカルボキシ
メチルセルローズ、メチルセルロース、ホリヒニルピロ
リドン、ポリビニルアルコールなとの潤滑剤が配合され
るのか好ましい。

さらには上記液剤中にベンジルアルコール、フェノール
、チメロサールなとの殺菌剤および防カビ剤、さらに必
要に応じ、ショ糖、塩化ナトリウムなどの等張剤、局所
麻酔剤、安定剤、緩衝剤なとが含まれていてもよい。ま
た、非経口投与用薬剤は、その安定性の観点から、カプ
セルなどに充填後、冷凍し、通常の凍結乾燥技術により
水を除去し、使用直前に凍結乾燥粉末から液剤を再調製
することもできる。

つきに本発明の化合物の薬理試験結果を示す。

血小板凝集抑制作用： 本発明の化合物の血小板凝集抑制作用をボーンの方法（
Ｇ、Ｖ、ＲｏＢｏｒｎ、Ｎａｔｕｒｅ　　９２７−９２
９頁（１９６２年）〕により測定した。

すなわち、兎から採取した血液試料を１１０００ｒｐで
１０分間遠心分離して血小板濃度の商い血清（ＰＮＰ）
を得、さらニ３０００　ｒｐｍテｌ　５分間遠心分離し
て血小板濃度の低い血清（ＰＰＰ）を得る。得られたＰ
ＲＰをＰＰＰにて適度に希釈してアデノシン・ジホスフ
ェート（ＡＤＰ）−誘発凝集試験用ＰＲＰ試料（血小板
濃度：　３００，０００／１ｆｌｌ）およびコラーゲン
−誘発凝集試験用ＰＲＰ試料（血小板ｆｉ度：　４５０
．　ＯＯＯ／ｗｚ２）ヲｍ’ｋする。

試験化合物１０−４〜１０−５モルを含有する溶成０．
０１１Ｅ／に、上記調製した各試料０．６　ｍｌを加え
、３７°Ｃの恒温槽に１分間保持し、これにコラーゲン
またはＡＤＰ溶液０．０７ｍ１を加え、透過度を測定す
る。これらの結果ならびに、別途測定したＰＰＰおよび
ＰＲＰの透過度とより次式に従い凝集率を算出し、 凝集率＝　　−Ｘ　１００ −ａ 式中、ａ　：　ＰＲＰの透過度 ｂ：試験化合物およびコラーゲンまたはＡＤＰ含有液の
透過度 ｃ−：ＰＰＰの透過度 試験化合物を加えない場合（コントロール）の凝集率に
対する阻止率（％）をもって凝集抑制作用をみた。

コラーゲン−誘発凝集に対する抑制作用を第１表に、Ａ
ＤＰ＝誘発凝集に対する抑制作用を第２表に示す。なお
、試験化合物は以下のとおりである。なお、対照物質と
してアセナルサリチル酸を用いた。

１、　６−１４−Ｃ１−（２−テトラヒドロピラニルメ
チル）テトラゾール−５−イル」ブトキシ１−３．４−
ジヒドロカルボスチリル ２、　６−＋４−［１−（３−ピリジルメチル）テトラ
ゾール−５−イル〕ブトキンｌ−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル ３．６−Ｃ３−Ｃテトラゾール−５−イル）プロポキシ
）−３，４−ジヒドロ力ルホスチリルつぎに、参考例、
実施例および製剤例を挙けて本発明をさらに具体的に説
明する。

参考例Ｉ Ｎ−（２−テトラヒドロピラニルメチル）−５１０口バ
レルアミド１０ｇをベンゼン１００１に溶かし、氷水浴
上冷却攪拌下に五塩化リン９８ｇを加え、その後室温で
１５時間攪拌する。つきに水冷攪拌下、アゾ化水素酸の
ベンゼン溶液（１，２Ｎ）７２ｍ＋７を滴下する。滴下
後、室温で一夜攪拌した後、溶媒を減圧留去する。残渣
をクロロホルムに溶かし、水洗する。硫酸マク不／ウム
て乾燥後、溶媒を留去する。残渣を７す力ゲルカラムク
ロマトグラフィ（溶出液；クロロホルム）で精製して、
無色油状物質の１−（２−テトラヒドロピラニルメチル
）−５−（４−クロロブチル）テトラゾール１０．１ｇ
を得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ，１３）δ：　　１．１７〜１．７
３（４Ｈ，ｍ）、１．７３〜２．２３（６Ｈ，ｍ）、２
．９３（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．１５〜４．００
　（５Ｈ、ｍ）、４．００〜４．５２　（２）１　、ｍ
）参考例２ 上記参考例１と同様にして、適当な出発原料を用いて下
記の化合物を得る。

１−（３−ピリジルメチル）−５−（４−クロロブチル
）テトラゾール、淡黄色油状物質、ＮＭＲ（ＣＤＣｅ３
）δ：　　１．７〜２．１（４Ｈ，ｍ）、２．８（２１
（、Ｌ。

Ｊ＝７Ｈ２）、３．５（２Ｈ，（、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．
５５　（２）（、ｓ）、７．２５〜７．７　（２Ｈ、ｍ
）、８．６（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）実施例１ ６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル４．
２ｇおよび水酸化カリウム１．７ｇをインプロパツール
６０ｍ１に加え、加熱還流して溶解させる。

この溶液に、１−（２−テトラヒドロピラニルメチル）
−５−（４〜クロロブチル）テトラゾール１（ｌを加え
て、５時間加熱還流する。反応後、減圧で溶媒留去する
。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出液暮
クロロホルム；メタノール−５０：１）で精製し、メタ
ノールより再結晶して、無色針状晶の６−１４−ＣＩ−
（２−テトラヒドロピラニルメチル）テトラゾール−５
−イル〕ブトキシｌ−３，４−ジヒドロカルホスチリル
３．９ｇを得る。融点１２０〜１２１”Ｃ実施例２〜５ 実施例１と同様にして適当な出発物質を用いて下記の化
合物を得る。

（２１６−１４−ＣＩ　−（３〜ピリジルメチル）テト
ラゾール−５−イル〕ブトキンｌ−３，４−ンヒドロ力
ルポスチリル、無色針状晶、融点１３５〜１３６．５’
Ｃ（クロロホルム−アセトン）（３＋６４３−（テトラ
ゾール−５−イル）プロポキシ）−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル、無色稜状晶、融点２４２〜２４４−Ｃ（
メタノール）（４１６−（４−Ｃ１−（２−テトラヒド
ロピラニルメチル）テトラゾール−５−イルＪブトキシ
）カルボスチリル、白色結晶、融点１６０〜１６３”Ｃ （５１５−（４−ＣＩ　−（３−とり／ルメチル）テト
ラゾール−５−イルノブトキシｌ　−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル、白色結晶、融点１５６〜１６８°Ｃ 製剤例１ 錠剤の調製 それぞれ５■の６−（４−Ｅｌ−（２−テトラヒドロピ
ラニルメチル）テトラソール−５−イルジブトキシ１−
３．４−ジヒドロカルボスチリルを含有する経口便用の
ための１０００錠か次の処方によって調製される。

６−（４−ＣＩ−（２−テトラ ヒドロピラニルメチル）テトラ ゾール−５−イルジブトキシ） −３，４−ジヒドロカルボスチリ ル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　５乳糖（日本薬局方晶）５０ コーンスターチ（日本薬局方晶）２５ 結晶セルローズ（日本薬局方晶）２５ メチルセルローズ（日本薬局方晶）　　　　　　ｉ、ｓ
ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方晶）　　　　１
６−（４−ＣＩ−（２−テトラヒドロピラニルメチル）
テトラゾール−５−イルジブトキシ）−３，４−ジヒド
ロカルボスチリノヘ乳糖、コーンスターチおよび結晶セ
ルローズを十分混合し、メチルセルローズの５％水水液
液顆粒化し、２００メツシユの篩に通して注意深く乾燥
する。乾燥した顆粒は２００メツシユの篩に通してステ
アリン酸マグネシウムと混合して錠剤にプレスされる。

製剤例２ 注射剤の調製 非経口投与に適する殺菌した水溶液を下記処方に従って
調製する。

６−１４−（１−（３−ピリジル メチル）テトラゾール−５−イル 〕ブトキシｌ−３，４−ジヒドロカ ルボスチリル　　　　　　　　　　　　１塩化す）　Ｉ
Ｊウム（日本桑局方品）０９メタ重亜硫酸ナトリウム　
　　　　　　０１メチル−パラベン（日本薬局方晶）　
　　　　　　　０．１８プロピル−パラベン（日本薬局
方晶）　　　　　　　０．０２注射用蒸留水　　　　　
　　　　　　１００（ｌＩＩ／）上記パラベン類、メタ
重亜硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを攪拌しなか
ら８０゛Ｃて上記の約半量の蒸留水に溶解する。得られ
た溶液を４０°Ｃまで冷却し、６１４−ＣＩ−（３−ピ
リジルメチル）テトラゾール−５−イル）ブトキシ）−
３，４−ジヒドロカルボスチル、次にポリエチレングリ
コールおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエ
ートをその溶液中に溶解する。その溶液に注射用蒸留水
を加えて最終の容置に調製し、適当なフィルターペーパ
ーを用いて滅菌許過することにより滅菌して注射剤を得
る。

特肝出願人大塚製薬株式会社 代　理　人　弁理士青白　　葆ほか１名第１頁の続き １３１００ １５１００ ２５７１００　） （Ｃ０７Ｄ　４０３／１２ １５１００ ２５７１００　） （Ｃ０７Ｄ　４０５／１４ １５１００ ５７１００ ３０９１００　） ０発　明　者　田中達義 徳島市応神町吉成字轟２１の３ ０発　明　者　西孝夫 札幌型」ヒト北１６条西３丁目２１番 地 ０発　明　者　中用量之 徳島市川内町大松７７４番地の１

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 Ａは低級アルキレン基を示す。また、カルホスチリル骨
   格の３位と４位の炭素結合は一重結合または二重結合を
   示す〕 で表わされるテトラゾール誘導体。