JPH06263710A - ヒドロキシアミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 次の式 具体的には、例えば４−〔５−〔４−〔アミノ（ヒドロ
キシイミノ）メチル〕フェノキシ〕ペンチルオキシ〕−
２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス−（１−メチルエチル）
ベンズアミドで示される新規化合物。 【効果】 この化合物は選択的ＬＴＢ_４レセプター拮抗
物質として、ＬＴＢ_４レセプター拮抗に応答する状態又
は症候群の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の要約】本発明は、次の式（Ｉ）：

【０００２】

【化５】

【０００３】〔式中、Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ₂ 基は互変
異性体形であることができ；Ｒ₁ はアミノ、アミノ（脂
肪族炭化水素基、芳香−脂肪族炭化水素基、芳香族基及
び脂環族炭化水素基から成る群から選択された置換基に
よりモノ−又はジ−置換されている）、又はアミノ（２
価脂肪族炭化水素基又は酸素により中断されたこの基に
よりジ−置換されている）であり；

【０００４】Ｒ₂ は水素、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、脂肪族炭化水素基又はヒドロキシであり、あるいは
Ｒ₂ はヒドロキシ（脂肪族アルコール、芳香−脂肪族ア
ルコール又は芳香族アルコールによりエーテル化されて
いるか、あるいは脂肪族又は芳香−脂肪族カルボン酸に
よりエステル化されている）であり、あるいはＲ₂ はヒ
ドロキシ（カルボキシ、エステル化カルボキシもしくは
アミド化カルボキシにより置換された脂肪族アルコール
によりエーテル化されている）であり；Ｘ₁ 及びＸ
₃ は、相互に独立に、酸素（−Ｏ−）又は硫黄（−Ｓ
−）であり；

【０００５】Ｘ₂ は芳香族基により中断されていてもよ
い２価脂肪族炭化水素基であり；そしてＲ₃ 及びＲ
₄ は、相互に独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメ
チル、脂肪族炭化水素基、ヒドロキシ、又はヒドロキシ
（脂肪族アルコールによりエーテル化されているか又は
脂肪族もしくは芳香−脂肪族カルボン酸によりエステル
化されている）であり；ここで、前記定義において、ア
リールは相互に独立に、さらに、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、脂肪族炭化水素基、ヒドロキシ、及びヒドロ
キシ（脂肪族アルコールによりエーテル化されている
か、又は脂肪族もしくは芳香−脂肪族カルボン酸により
エステル化されている）から選択された１又は複数の置
換基により置換されていてもよく；そして脂環族炭化水
素基は脂肪族基により置換されていてもよい〕

【０００６】により表わされる化合物、又はその医薬と
して許容される塩に関し、さらにこの化合物の製造方
法、これらの化合物を含んで成る医薬組成物、並びに、
ヒト又は動物の体の療法的処置のための、又は医薬組成
物の製造のための前記化合物の使用に関する。

【０００７】

【具体的な説明】Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ₂ 基が互変異性
体形である本発明の化合物は、次の式（Ｉ′）：

【０００８】

【化６】

【０００９】（式中、Ｒ₁ ，Ｒ₂ ，Ｒ₃ ，Ｒ₄ ，Ｘ₁ ，
Ｘ₂ 及びＸ₃ は式（Ｉ）について定義した意味を有す
る）により表わされる。本発明の化合物は、酸付加塩、
特に医薬として許容される塩を形成することができる。
これらは、例えば、無機酸、例えば鉱酸、例えば硫酸、
リン酸又はハロゲン化水素酸、有機酸、例えば（Ｃ₁ 〜
Ｃ₄ −）アルカン−又はアリールスルホン酸（置換され
ていないか、又はハロゲンにより置換されている）、例
えばメタン−又はトルエン−スルホン酸により形成され
る。

【００１０】本明細書において使用する一般的定義は、
特にことわらない限り、次の意味を有する。脂肪族炭化
水素基は、例えば、低級アルキル、低級アルケニル及び
次に低級アルキニルである。芳香−脂肪族炭化水素基
は、例えば、場合によっては置換されているフェニル−
低級アルキル、並びに次にフェニル−低級アルケニル及
びフェニル−低級アルキニルである。

【００１１】脂環族炭化水素基は、例えば、シクロアル
キル、及び次にシクロアルケニルであり、これらは置換
されていないか、又は低級アルキルによりモノ−もしく
はポリ置換されており、例えばジ置換されている。２価
脂肪族炭化水素基は、例えば、低級アルキレンである。
酸素により中断されている２価脂肪族基は、例えば、酸
素により中断された低級アルキレン、例えばエチレン−
Ｏ−エチレンである。

【００１２】芳香族基により中断された２価脂肪族炭化
水素基は、例えば、低級アルキレン−フェニレン−低級
アルキレン又は低級アルキレン−ナフチレン−低級アル
キレンである。脂肪族アルコールは、例えば、低級アル
カノール又は低級アルケノールであり、そして芳香−脂
肪族アルコールは、例えば、フェニル−低級アルカノー
ルである。芳香族アルコールは、例えば、置換されてい
ないか、又はさらに置換されている、例えばモノ−もし
くはポリ置換されている、例えばジ置換、又は次にトリ
置換されているフェノールである。

【００１３】脂肪族又は芳香−脂肪族アルコールにより
エーテル化されているヒドロキシは、例えば低級アルコ
キシ又は低級アルケニルオキシ、そしてフェニル−低級
アルコキシである。脂肪族カルボン酸は、例えば、低級
アルカン酸又は低級アルケン酸であり、そして芳香−脂
肪族カルボン酸は、例えば、フェニル−低級アルカン酸
である。脂肪族又は芳香−脂肪族カルボン酸によりエス
テル化されたヒドロキシは、例えば低級アルカノイルオ
キシ、次に低級アルケノイルオキシ、又はフェニル−低
級アルカノイルオキシである。

【００１４】有機カルボン酸に由来するアシル基は、例
えば、低級アルカノイル、フェニル−低級アルカノイル
又は非置換のもしくは置換されたアロイル、例えばベン
ゾイル、ナフトイル、インダノイルもしくはフルオレノ
イル、又はヘテロアロイル、例えばピリジルカルボニ
ル、チエニルカルボニル、ピロイルカルボニル、フラニ
ルカルボニル、及びイミダゾリルカルボニルである。有
機炭酸に由来するアシル基は、例えば、アルコキシカル
ボニルもしくはアルケニルオキシカルボニル（各場合に
おいて置換されていないか、又は芳香族基により置換さ
れている）、又はシクロアルコキシカルボニル（置換さ
れていないか又は低級アルキルにより置換されている）
である。

【００１５】スルホン酸に由来するアシル基は、例え
ば、アルカンスルホニル、アリールアルカンスルホニ
ル、シクロアルカンスルホニル又はアリールスルホニル
である。カルバミン酸に由来するアシル基は、例えば、
アミノカルボニルであってアルキル、アリールアルキル
又はアリールにより置換されたものである。芳香族基
は、例えば、置換されていないか、又は置換されてい
る、例えばモノ置換又はポリ置換されている、例えばジ
置換もしくは第二にトリ置換された炭素環アリール、例
えばフェニル、ナフチル、インダニルもしくはフルオレ
ニル、又は複素環アリール、例えばピリジル、チエニ
ル、ピロリル、フラニル、及びイミダゾリルである。

【００１６】アリールは、好ましくはモノ炭素環アリー
ル、有利には置換されている場合があるフェニル、例え
ばフェニル、又は例えば低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルにより置換さ
れたフェニルである。本明細書において言及する芳香族
基は、一般に、置換されていないか、あるいは例えばハ
ロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アル
ケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、低級アルケニルオキシ、フェニル−低級アルコキ
シ、低級アルカノイルオキシ、低級アルケノイルオキシ
及びフェニル−低級アルカノイルオキシから成る群から
選択された置換基により置換されており、例えばモノ置
換又はポリ置換されており、例えばジ置換又は第二にト
リ置換されている。

【００１７】式（Ｉ）中の対応するフェニル環における
次の構造要素の好ましい位置は、−ＣＯ−Ｒ₁ は４位
（パラ）又は５位（メタ）、Ｒ₂ については２位（オル
ト）又は３（メタ）、そして−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ₂
については４位（パラ）である。「１又は複数の置換
基」により置換されているとは、１，２又は３個、好ま
しくは１又は２個の置換基により置換されていることを
意味する。「低級」なる表現は、各場合において対応す
る基又は化合物が特に７個以下、好ましくは４個以下の
炭素原子を含有することを意味する。

【００１８】ハロゲンは特に弗素、塩素又は臭素であ
り、そしてさらにヨウ素を含む。低級アルキルは、特
に、Ｃ₁ 〜Ｃ₇ −アルキルであり、そして例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルで
あり、そしてさらに対応するペンチル、ヘキシル及びヘ
プチル基を含む。Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルが好ましい。低
級アルケニルは特に、Ｃ₃ 〜Ｃ₇ アルケニルであり、そ
して例えば２−プロペニル、又は１−，２−もしくは３
−ブテニルである。Ｃ₃ 〜Ｃ₅ −アルケニルが好まし
い。

【００１９】低級アルキニルは特に、Ｃ₃ 〜Ｃ₇ −アル
キニルであり、そしてプロパルギルが好ましい。フェニ
ル−低級アルキルは特にフェニル−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキ
ルであり、そして好ましくはベンジル、又は１−もしく
は２−フェネチルであり、他方フェニル−低級アルケニ
ル及びフェニル−低級アルキニルは特にフェニル−Ｃ₂
〜Ｃ₅ アルケニル及び−アルキニル、特に２−フェニル
−ビニル、３−フェニルアリル、及び２−フェニルプロ
パルギルである。

【００２０】シクロアルキルは特にＣ₃ 〜Ｃ₇ −シクロ
アルキルでありそして例えばシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプ
チルである。シクロペンチル及びシクロヘキシルが好ま
しい。シクロアルケニルは特にＣ₃ 〜Ｃ₇ −シクロアル
ケニルであり、そして好ましくはシクロペンタ−２−も
しくは−３−エニル、又はシクロヘキサ−２−もしくは
−３−エニルである。例えば、低級アルキレンによりジ
置換されたアミノ中の低級アルキレンは特にＣ₂ 〜Ｃ₆
−アルキレンであり、そして例えばブチレン、ペンチレ
ン、又は２，６−ブチレンである。Ｃ₄ 〜Ｃ₅ −アルキ
レン、特にペンチレンが好ましい。

【００２１】低級アルキレンＸ₂ は特にＣ₂ 〜Ｃ₈ −ア
ルキレン、好ましくは直鎖アルキレンであり、そして例
えばエチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘ
キシレン、ヘプチレンそしてさらにオクチレンである。
Ｃ₄ 〜Ｃ₇ −アルキレンは好ましくは特に、ペンチレ
ン、そしてさらにブチレン、ヘキシレン又はヘプチレン
である。

【００２２】フェニル基（Ｘ₂ ）により中断された低級
アルキレンは特に、低級アルキレン−フェニレン−低級
アルキレン又は低級アルキレン−ナフチレン−低級アル
キレン、例えばＣ₂ 〜Ｃ₄ アルキレン−フェニレン−Ｃ
₂ 〜Ｃ₄ −アルキレン又はＣ ₂ 〜Ｃ₄ −アルキレン−ナ
フチレン−Ｃ₂ 〜Ｃ₄ −アルキレンであり、好ましくは
直鎖であり、そして例えばメチレン−フェニレン−メチ
レン、１，２−エチレン−フェニレン−１，２−エチレ
ン、例えば１，２−エチレン−１，４−フェニレン−
１，２−エチレン、１，３−プロピレン−フェニレン−
１，３−プロピレン、例えば、１，３−プロピレン−
１，４−フェニレン−１，３−プロピレン、又はブチレ
ン−フェニレン−ブチレン基、さらには対応する１，２
−エチレン−ナフチレン−１，２−エチレン基である。
Ｃ₂ 〜Ｃ₄ −アルキレン−フェニレン−Ｃ₂ 〜Ｃ₄ −ア
ルキレン又はＣ₂ 〜Ｃ₃ アルキレン−ナフチレン−Ｃ₂
〜Ｃ₃−アルキレンが好ましく、特に１，２−エチレン
−１，４−フェニレン−１，２−エチレンが好ましい。

【００２３】低級アルコキシは特にＣ₁ 〜Ｃ₇ −アルコ
キシであり、そして例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキ
シ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒ
ｔ−ブチルオキシであり、そしてさらに対応するペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ及びヘプチルオキシ基を包含
する。Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシが好ましい。低級アルケ
ニルオキシは特に、Ｃ₃ 〜Ｃ₇ −アルケニルオキシであ
り、そして例えばアリルオキシ又はブタ−２−エンもし
くはブタ−３−エニルオキシである。Ｃ₃ 〜Ｃ₅ −アル
ケニルオキシが好ましい。

【００２４】フェニル−低級アルコキシは特にフェニル
−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシ、例えばベンジルオキシ、１
−もしくは２−フェニルオキシ、又は１−２−もしくは
３−フェニルプロピルオキシである。低級アルカノイル
オキシは、特に、Ｃ₂ 〜Ｃ₈ −アルカノイルオキシ、特
にＣ ₂ 〜Ｃ₅ −アルカノイルオキシ、例えばアセチルオ
キシ、プロピオニルオキシ又はピバロイルオキシであ
る。低級アルケノイルオキシは特に、Ｃ₁ 〜Ｃ₈ −アル
ケノイルオキシ、特にＣ₃〜Ｃ₅ −アルケノイルオキ
シ、例えばプロペノイルオキシである。

【００２５】フェニル−低級アルカノイルオキシは特
に、フェニル−Ｃ₂ 〜Ｃ₈ −アルカノイルオキシ、特に
フェニル−Ｃ₂ 〜Ｃ₅ −アルカノイルオキシ、例えばフ
ェニルアセチルオキシ、フェニルプロピオニルオキシ又
はフェニルピバロイルオキシである。アルコキシカルボ
ニルは特に、Ｃ₂ 〜Ｃ₁₂−アルコキシカルボニルであ
り、そして例えばメトキシ−、エトキシ−、プロピルオ
キシ−、ピバロイルオキシ又はオクチルオキシ−カルボ
ニルである。Ｃ₂ 〜Ｃ₉ −アルコキシカルボニルが好ま
しい。

【００２６】アルケニルオキシカルボニルは特に、Ｃ₃
〜Ｃ₁₂−アルケニルオキシカルボニル、例えばアリルオ
キシカルボニルである。Ｃ₃ 〜Ｃ₅ −アルケニルオキシ
カルボニルが好ましい。シクロアルキルオキシカルボニ
ルは特に、Ｃ₃ 〜Ｃ₇ −シクロアルコキシカルボニルで
あり、シクロペンチルオキシカルボニル又はシクロヘキ
シルオキシカルボニルが好ましい。アルカンスルホニル
は特に、Ｃ₁ 〜Ｃ₇ −アルカンスルホニルであり、そし
て例えばメタン−、エタン−、ｎ−プロパン−又はイソ
プロパンスルホニルである。Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルカンスル
ホニルが好ましい。

【００２７】アリールアルカンスルホニルは特に、フェ
ニル−Ｃ₁ 〜Ｃ₇ −アルカンスルホニル、例えばベンジ
ル−又は１−もしくは２−フェニルエタン−スルホニル
である。フェニル−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルカン−スルホニル
が好ましい。シクロアルカンスルホニルは特に、Ｃ₃ 〜
Ｃ₇ −シクロアルカンスルホニルであり、シクロペンタ
ンスルホニル又はシクロヘキサンスルホニルが好まし
い。ナフチルは１−又は２−ナフチルである。インダニ
ルは、例えば、１−，２−，３−又は４−インダニルで
ある。フルオレニルは例えば、１−，２−，３−，４−
又は５−フルオレニルである。

【００２８】低級アルカノイルは特に、Ｃ₁ 〜Ｃ₇ −ア
ルカノイルであり、そして例えばホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、イソブチリル又はピバロイル
である。Ｃ₂ 〜Ｃ₅ −アルカノイルが好ましい。フェニ
ル−低級アルカノイルは特に、フェニル−Ｃ₂ 〜Ｃ₇ −
アルカノイルであり、そして例えばフェニルアセチル、
又は２−もしくは３−フェニルプロピオニルである。フ
ェニル−Ｃ₂ 〜Ｃ₄ −アルカノイルが好ましい。

【００２９】置換されたアロイルは、アロイル例えばベ
ンゾイルであって、例えば低級アルコキシ、低級アルキ
ル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル又はアシルオキシメ
チル（例えば低級アルカノイルオキシメチル又はベンゾ
イルオキシメチル）により置換されたものである。ナフ
トイルは１−又は２−ナフトイルである。インダノイル
は例えば、１−，２−，３−又は４−インダノイルであ
る。フルオレノイルは例えば、１−，２−，３−，−
４、又は５−フルオレノイルである。エステル化カルボ
キシは、好ましくは、アルコキシカルボニル又はアリー
ル−低級アルコキシカルボニルである。

【００３０】アミド化カルボキシは好ましくは、アミノ
カルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、モノ−もし
くはジ−低級アルキルアミノカルボニル、（モノ−アリ
ール−モノ−低級アルキル）アミノカルボニル、モノ−
もしくはジ−（アリール−低級アルキル）アミノカルボ
ニル又は（モノ−アリール−低級アルキル−モノ−低級
アルキル）アミノカルボニルである。

【００３１】本発明の化合物は、哺乳類において価値あ
る薬理学的性質を示し、そして特に選択的ロイコトリエ
ン（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ）Ｂ₄ （ＬＴＢ₄ ）レセプ
ター拮抗物質として有用である。ＬＴＢ₄ は重要な炎症
中介物質であり、強力な走化性物質であり、且つ多核白
血球（ＰＭＮ）及び単球の活性化物質である。このもの
は、他の重要な炎症中介物質例えばインターロイキン−
１及びγ−インターフェロンの生産及び効果を調節す
る。ＬＴＢ₄ は、多くの炎症性疾患の発病に掛り合って
いる。

【００３２】従って、本発明の化合物は、例えば、哺乳
類でのＬＴＢ₄ の選択的拮抗に応答する症状又は症候
群、例えばリウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、乾癬、非
−ステロイド性抗炎症剤誘導−胃病、成人呼吸苦症候群
（ａｄｕｌｔ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｔｒｅ
ｓｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ；ＡＲＤＳ）、心筋梗塞、アレ
ルギー性リウマチ、血液透析誘導好中球減少症、及び後
期せん息の治療のために有用である。本発明の化合物は
また、例えばあらゆる起源の痛みの治療のための鎮痛剤
として、及び骨関節炎の治療のため、さらには眼の状態
の治療のため、例えば眼のアレルギー及び炎症の治療の
ため、そしてさらには皮膚炎、例えばアトピー性皮膚炎
及び接触皮膚炎の治療のためにも有用である。

【００３３】前記の性質は、インビトロ及びインビボ試
験において、好ましくは哺乳類、例えばラットを用いて
行うことができる。前記化合物は溶液、例えば好ましく
は水溶液の形でインビトロ適用することができ、そして
経腸的又は非経腸的に、有利には経口的に、例えば坐薬
又は水溶液の形でインビボ適用することができる。イン
ビトロ投与量は約０．５ng／ml〜約１００ng／mlであ
る。インビボ投与量は投与経路に依存し、約１〜約１０
００mg／kg／日である。有利な効果は、当業界において
一般に知られている薬理試験、例えば本明細書において
例示する試験において評価することができる。

【００３４】ヒトのインタクト好中球への〔 ³Ｈ〕−Ｌ
ＴＢ₄ のレセプター結合 好中球（ＰＭＮ）に凝固していない静脈血から調製す
る。血液を、１５mlのＨＥＳＰＡＮ（Ｄｕｐｏｎｔ，Ｗ
ｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）を含む５０mlのポリエチレ
ンチューブに分散させ、そして混合する。ほとんどの赤
血球が沈降するまで室温にて４０分間、チューブを静置
する。上清を除去し、そして４００×ｇにて５〜１０分
間遠心分離する。残ったペレットを７０mlのカルシウム
及びマグネシウムを含有しないリン酸緩衝液（金属不含
ＰＢＳ；ＧＩＢＣＯ，ＧｒａｎｄＩｓｌａｎｄ，ＮＹ）
に希釈し、そして３５mlずつこの懸濁液を１５mlのＦｉ
ｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ
ＭＯ）を含有する２本のポリプロピレンチューブに入
れる。次に勾配を４２０×ｇにて１５分間遠心する。

【００３５】単核細胞層を捨て、そして残った赤血球ペ
レットを１０mlの金属不含有ＰＢＳに再懸濁する。２０
mlの濾過した脱イオン水を約２０秒間にわたって前記懸
濁液に加え、次に通常の濃度の２倍の緩衝液の同量を加
える。細胞懸濁液を混合し、そして２００×ｇにて５分
間遠心し、そして緩衝液で１回洗浄し、そして最終的に
再懸濁する。

【００３６】ＬＴＢ₄ レセプターへの〔 ³Ｈ〕−ＬＴＢ
₄ の結合を、Ｇｏｒｍａｎ及びＬｉｎ（Ｇｏｒｍａｎ，
Ｒ．及びＬｉｎ．Ａ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏ
ｌ．１４１：３７２−３７８，１９８７）により記載さ
れているようにして、ヒトのインタクト多形核白血球に
おいて測定する。ヒトのインタクト好中球をハンクの平
衝塩溶液（Ｈａｎｋ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ
Ｓｏｌｕｔｉｏｎ；ＨＢＳＳ）に、３×１０⁶ 細胞／
アッセイチューブの濃度で懸濁する。細胞懸濁液のアリ
コート（３００μｌ）を、５０μｌの〔 ³Ｈ〕−ＬＴＢ
₄ （比活性３２Ci／mmol，Ｄｕｐｏｎｔ−ＮＥＮ，Ｂｏ
ｓｔｏｎ，ＭＡ）（最終濃度０．５nM）、１００μｌの
緩衝液及び５０μｌの薬剤又は緩衝液を含む３連のチュ
ーブに入れる。

【００３７】非特異的結合を３００nMのＬＴＢ₄ の存在
下で測定する。細胞懸濁液の添加により反応を開始し、
そして０℃にて２０分間続ける。結合した放射能を、Ｂ
ｒａｎｄｅｌ細胞回収機を用いてワットマンＧＦ／Ｃガ
ラス繊維フィルターを通して真空濾過により単離し、そ
して未結合放射能を５mlの氷冷塩溶液により２回洗浄し
て除去する。フィルターをポリエチレンシンチレーショ
ンミニバイアルに入れ、これに３．５mlのＦｏｒｍｕｌ
ａ−９８９シンチレーションカクテル（ＮＥＮ）を加え
る。平衡化した後、ＲＳ／１での非線形回帰分析により
放射能の測定及びデーターの計算を行う。

【００３８】ＬＴＢ₄ −誘導ＰＭＮ凝集 ヒトＰＭＮを前記のようにして調製する。Ｐａｙｔｏｎ
２チャンネル凝集機（モデル３００ＢＤ）を用い、細胞
の懸濁液を通る光の強度をモニターすることにより好中
球の凝集を評価する（Ｃｒａｄｄｏｃｋ ら，Ｊ．Ｃｌ
ｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．６０：２６０−２６４，１９７
７）、カルシウム及びマグネシウムを含まないＰＢＳ中
細胞懸濁液（２５×１０⁶ 細胞／ml）０．２５mlを含む
キュベットを５μｇ／mlのサイトカラシン（ｃｙｔｏｃ
ｈａｌａｓｉｎＢ）と共に３７℃にて２分間インキュベ
ートする。

【００３９】ＰＢＳ（２０nM最終濃度）中２μＭのＬＴ
Ｂ₄ を５μｌ加え、そして凝集応答を３〜５分間モニタ
ーする。この時間は最適応答のために必要な時間であ
る。化合物を０．０１Ｍ ＤＭＳＯに溶解し、そして次
にＰＢＳ中に０．００１Ｍに希釈する。前記のように、
５μｌの化合物溶液をサイトカラシンＢ及び細胞と共に
加える。沈澱期間の後、５μｌのＬＴＢ₄ を添加し、そ
して凝集を測定する。化合物の存在下及び非存在下での
ピークの高さを比較することにより凝集阻害の％を計算
する。阻害の％を化合物の濃度の対数としてプロット
し、そしてそのグラフからＩＣ₅₀を直接決定する。

【００４０】

【００４１】ラットにおけるＬＴＢ₄ −誘導好中球減少症 実験に先立って雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラッ
ト（ａｒｌ：ＣＤＢＲ；Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，
Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ．）（２５０−３００
ｇ）を一夜絶食させた。各実験群当り少なくとも６匹の
動物を用いた。ラットにビヒクル又は化合物を静脈内に
又は経口的に投与し、そして、投与後間隔をおいて、２
００ngのＬＴＢ₄ の静脈内注入直前及び２０秒後に得ら
れた血液サンプルから好中球の数を測定した。

【００４２】化合物が経口投与される研究においては、
薬剤は摂食により与える。薬剤を静内投与する場合、ラ
ットをまず５０mg／kgｉ．ｐ．のペンタバルビタールナ
トリウムにより麻酔する。頸静脈を露出し、そして周囲
の組織を除去する。いずれかの経路で化合物又はビヒク
ルを投与した後、３，４又は１８時間に、血液サンプル
を取る（０．０１mlの７．５％ＥＤＴＡを含む１．５ml
のポリプロピレン小遠心管中０．３mlの血液）。血液中
の好中球数をＴｅｃｈｎｉｃｏｎＨ−１ヘマトロギー装
置を用いて決定する。被験化合物についてのＬＴＢ₄ −
誘導好中球減少応答の拮抗が計算される。

【００４３】鎮痛活性は、例えば、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．１１１，４０９
（１９５７）に記載されている鎮痛剤のためのＲａｎｄ
ａｌｌ．Ｓｅｌｉｔｔ試験において証明することができ
る。気管支効果、例えば抗−ぜん息活性は、例えばＡｎ
ｄｅｒｓｏｎら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９
８３，７８，６７−７４に記載されているような、抗原
誘導モルモット気管支収縮試験により証明することがで
きる。

【００４４】炎症性腸疾患における用途を示す効果につ
いて化合物を評価するために、例えばＷａｌｌａｃｅ
ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １９８９，９
６，２９−３６に記載されているようにラットにおける
トリニトロベンゼンスルホン酸−誘導慢性膀胱三角炎試
験を用いることができる。抗炎症活性について、及び乾
癬のごとき皮膚疾患における用途を示す効果について化
合物を評価するために、例えばＹｏｕｎｇら、Ｉｎｖｅ
ｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９８４，８２，３６７−３
７１により記載されているように、アラキドン酸誘導マ
ウス耳浮腫試験を用いることができる。

【００４５】本発明は特に、Ｒ₁ がアミノ、アミノ（低
級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニ
ル−低級アルキル、フェニル−低級アルケニル、フェニ
ル−低級アルキニル、フェニル、ナフチル、インダニ
ル、フルオレニル、シクロアルキル及びシクロアルケニ
ルから選択された置換基によりモノ−又はジ−置換され
ており、ここでシクロアルキル又はシクロアルケニルは
それぞれ置換されていないか、あるいは低級アルキルに
よりモノ−又はポリ置換されている）、又はアミノ（低
級アルキレンによりジ−置換されている）であり；

【００４６】Ｒ₂ が水素、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、
フェニル−低級アルコキシ、フェノキシ、低級アルカノ
イルオキシ、低級アルケノイルオキシ又はフェニル−低
級アルカノイルオキシであり、あるいはＲ₂ は低級アル
コキシ（カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミ
ノカルボニル又はモノ−もしくはジ−低級アルキルアン
モニオカルボニルにより置換されている）であり；

【００４７】Ｘ₁ 及びＸ₃ は、相互に独立に、Ｏ又はＳ
であり；Ｘ₂ は低級アルキレン、低級アルキレン−フェ
ニレン−低級アルキレン、又は低級アルキレン−ナフチ
レン−低級アルキレンであり；そしてＲ₃ 及びＲ₄ は、
相互に独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒド
ロキシ、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、フェ
ニル−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級
アルケノイルオキシ又はフェニル−低級アルカノイルオ
キシであり；

【００４８】ここで、上記定義中の芳香族基、すなわち
フェニル、ナフチル、インダニル及びフルオレニルは、
相互に独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、フェニル
−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アル
ケノイルオキシ及びフェニル−低級アルカノイルオキシ
から選択された１又は複数の置換基により置換されてい
てもよく、あるいは置換されていなくてもよい；である
式（Ｉ）の化合物、及びその医薬として許容される塩に
関する。

【００４９】本発明は特に、Ｒ₁ がアミノ（Ｃ₁ 〜Ｃ₇
−アルキル、フェニル−Ｃ₁ 〜Ｃ₇−アルキル、フェニ
ル及びＣ₃ 〜Ｃ₆ −シクロアルキルから成る群から選択
された置換基によりモノ−又はジ−置換されており、こ
こでＣ₃ 〜Ｃ₆ −シクロアルキルは置換されていない
か、又はＣ₁ 〜Ｃ₇ −アルキルによりモノ−もしくはポ
リ−置換されている）。又はアミノ（Ｃ₃ 〜Ｃ₆ −アル
キレンによりジ置換されている）であり；Ｒ₂ が水素、
Ｃ₁ 〜Ｃ₇ −アルコキシ、フェニル−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アル
コキシ又はヒドロキシであり、あるいはＲ₂ はＣ₁ 〜Ｃ
₇ −アルコキシ（アミノカルボニル又は低級アルコキシ
カルボニルにより置換されている）であり；

【００５０】Ｘ₁ 及びＸ₃ はそれぞれＯであり、あるい
はさらに相互に独立にＯ又はＳであり；Ｒ₃ 及びＲ₄ は
相互に独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、
Ｃ₁ 〜Ｃ₇ −アルキル又はＣ₁ 〜Ｃ₇ −アルコキシであ
り；ここで、前記の定義におけるフェニルは置換されて
いないか、あるいは相互に独立に、ハロゲン、トリフル
オロメチル、Ｃ₁ 〜Ｃ₇ −アルキル及びＣ₁ 〜Ｃ₇−ア
ルコキシから選択された１又は複数の置換基により置換
されている；式Ｉの化合物、及びその医薬として起用さ
れる塩に関する。

【００５１】本発明は特に、−ＣＯ−Ｒ₁ が−Ｘ₁ −に
対して、対応するフェニル環の４位（パラ）又は３もし
くは５位（メタ）に位置し；Ｒ₂ −が、−Ｘ₁ −に対し
て、対応するフェニル環の２位（オルト）又は３位（メ
タ）に位置し；そして−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ₂ が、−
Ｘ₃ −に対して、対応するフェニル環の４位（パラ）に
位置する、式（Ｉ）の化合物、及びその医薬として許容
される塩に関する。本発明は特に、次の式（ＩＡ）：

【００５２】

【化７】

【００５３】〔式中、Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ₂ 基は互変
異性体形であってもよく；Ｒ₁ はジ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アル
キルアミノ、例えばジ−エチルアミノもしくはジ−イソ
プロピルアミノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル−フェニルアミ
ノ、例えばフェニル−イソプロピル−アミノ、Ｃ₁ 〜Ｃ
₄ −アルキル−（フェニル−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）ア
ミノ、例えばメチル−ベンジルアミノ、ジ−Ｃ₃ 〜Ｃ₆
−シクロアルキルアミノ例えばジ−シクロヘキシルアミ
ノ（置換されていないか、又はＣ₁〜Ｃ₄ −アルキルに
より置換されている）、又は１−ピペリジノ（置換され
ていないか、又はＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルにより置換され
ている）、例えば２−メチル−１−ピペリジノであり；

【００５４】Ｒ₂ は水素、ヒドロキシ、ハロゲン又はＣ
₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシ、例えばメトキシであり、あるい
はＲ₂ はＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシ（カルボキシ、低級ア
ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシア
ミノカルボニル又はモノ−もしくはジ−低級アルキルア
ミノカルボニルにより置換されている）であり；Ｘ₁ 及
びＸ₃ はＯであり；Ｘ₂ はＣ₄ 〜Ｃ₇ −アルキレンであ
り；そしてＲ₃ 及びＲ₄ は、水素、ハロゲン、トリフル
オロメチル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル又はＣ₁ 〜Ｃ₄ −ア
ルコキシである〕により表わされる化合物、及びその医
薬として許容される塩に関する。

【００５５】本発明は特に、Ｒ₁ がジ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −ア
ルキルアミノ、例えばジ−エチルアミノ又はジ−イソプ
ロピルアミノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル−（フェニル）−
アミノ、例えばフェニル−イソプロピル−アミノ、ジ−
Ｃ₃ 〜Ｃ₆ −シクロアルキルアミノ、例えばジ−ジシク
ロヘキシルアミノ（置換されていないか、又はＣ₁ 〜Ｃ
₄ −アルキルにより置換されている）、又は１−ピペリ
ジノ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルにより置換されている）、
例えば２−メチル−１−ピペリジノであり；

【００５６】Ｒ₂ が水素、ヒドロキシ又はＣ₁ 〜Ｃ₄ −
アルコキシ、例えばメトキシであり；あるいはＲ₂ はＣ
₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシカルボ
ニルにより、又はアミノカルボニルにより置換されてい
る）、例えばエトキシカルボニルトキシであり；Ｘ₁ 及
びＸ₃ がＯであり；Ｘ₂ がＣ₄ 〜Ｃ₇ −アルキレン、例
えばペンチレンであり；そしてＲ₃ 及びＲ ₄ が水素であ
る、式（ＩＡ）の化合物、及びその医薬として許容され
る塩に関する。

【００５７】本発明はさらに特に、Ｒ₁ がジ−Ｃ₁ 〜Ｃ
₄ −アルキルアミノ、例えばジ−アルキルアミノもしく
はジ−イソプロピルアミノ、又はＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル
（フェニル）アミノ、例えばフェニル−イソプロピル−
アミノであり；Ｒ₂ が水素、又はＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルコキ
シ、例えばメトキシであり、Ｘ₁ 及びＸ₃ がＯであり；
Ｘ₂ がＣ₄ 〜Ｃ₇ −アルキレン、特にペンチレンであ
り；そしてＲ₃ 及びＲ₄ が水素である；式（ＩＡ）の化
合物、及びその医薬として許容される塩に関する。

【００５８】本発明はさらに特に、Ｒ₁ がジ−Ｃ₁ 〜Ｃ
₄ −アルキルアミノ、例えばジ−イソプロピルアミノで
あり；Ｒ₂ が水素又はＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシ、例えば
メトキシであり；Ｘ₁ 及びＸ₃ がＯであり；Ｘ₂ がＣ₄
〜Ｃ₇ −アルキレン、特にペンチレンであり；そしてＲ
₃ 及びＲ₄ が水素である；式（２Ａ）の化合物、及びそ
の医薬として許容される塩に関する。本発明はさらに特
に、次の式（ＩＢ）：

【００５９】

【化８】

【００６０】〔式中、Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ₂ は互変異
性体であってもよく；Ｒ₁ はジ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル
アミノ、例えばジ−エチルアミノもしくはジ−イソプロ
ピルアミノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル−（フェニル）アミ
ノ、例えばフェニル−イソプロピル−アミノ、Ｃ₁ 〜Ｃ
₄ −アルキル−（フェニル−Ｃ₁ 〜Ｃ ₄ −アルキル）ア
ミノ、例えばメチル−ベンジル−アミノ、ジ−Ｃ₃ 〜Ｃ
₆ −シクロアルキルアミノ例えばジ−シクロヘキシルア
ミノ（置換されていないか、又はＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル
により置換されている）、又は１−ピペリジノ（置換さ
れていないか、又はＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルにより置換さ
れている）、例えば２−メチル−１−ピペリジノであ
り；

【００６１】Ｒ₂ は水素、ヒドロキシ、ハロゲン又はＣ
₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシ、例えばメトキシであり、あるい
はＲ₂ はＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシ（カルボキシ、低級ア
ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシア
ミノカルボニル又はモノ−もしくはジ−低級アルキルア
ミノカルボニルにより置換されている）であり；Ｘ₁ 及
びＸ₃ はＯであり；Ｘ₂ はＣ₄ 〜Ｃ₇ −アルキレン例え
ばペンチレンであり；そしてＲ₃ 及びＲ₄ は、相互に独
立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁〜Ｃ
₄ −アルキル、又はＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシである〕に
より表わされる化合物、及びその医薬として許容される
塩に関する。

【００６２】本発明は特に、Ｒ₁ がジ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −ア
ルキルアミノ、例えばジ−エチルアミノもしくはジ−イ
ソプロピルアミノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル−（フェニ
ル）−アミノ、例えばフェニル−イソプロピル−アミ
ノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル−（フェニル−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −
アルキル）−アミノ、例えばメチル−ベンジル−アミ
ノ、ジ−Ｃ₃ 〜Ｃ₆ −シクロアルキルアミノ例えばジ−
シクロヘキシルアミノ（置換されていないか又はＣ₁ 〜
Ｃ₄ −アルキルにより置換されている）、又は１−ピペ
リジノ（置換されていないか、又はＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキ
ルにより置換されている）、例えば２−メチル−１−ピ
ペリジノであり；

【００６３】Ｒ₂ は水素、弗素、塩素、ヒドロキシ又は
Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシ、例えばメトキシであり、又は
Ｒ₂ はＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシ（カルボキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ
₄ −アルコキシカルボニル又はアミノカルボニルにより
置換されている）、例えばエトキシカルボニルメトキ
シ、又はアミノカルボニルメトキシであり；Ｘ₁ 及びＸ
₃ はＯであり；Ｘ₂ はＣ₄ 〜Ｃ₇ −アルキレン、例えば
ペンチレンであり；そしてＲ₃ 及びＲ₄ は水素である；
式（ＩＢ）の化合物、及びその医薬として許容される塩
に関する。

【００６４】本発明はさらに特に、Ｒ₁ がジ−Ｃ₁ 〜Ｃ
₄ −アルキルアミノ、例えばジ−エチルアミノもしくは
ジ−イソプロピルアミノ、又はＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル
（フェニル）アミノ、例えばフェニル−イソプロピル−
アミノであり；Ｒ₂ が水素、弗素、塩素、ヒドロキシ又
はＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシ、例えばメトキシであり、あ
るいはＲ₂ はカルボキシ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシ、Ｃ
₁ 〜Ｃ ₄ −アルコキシカルボニルと−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アル
コキシ、例えばエトキシカルボニルメトキシ、又はアミ
ノカルボニル−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシ、例えばアミノ
カルボニルメトキシであり；

【００６５】Ｘ₁ 及びＸ₃ がＯであり；Ｘ₂ がＣ₄ 〜Ｃ
₇ −アルキレン、特にペンチレンであり；そしてＲ₃ 及
びＲ₄ が水素である；式（ＩＢ）の化合物、及び医薬と
して許容されるその塩に関する。式（１Ａ）及び（１
Ｂ）の上記化合物中のＲ₂ が置換されたＣ₁ 〜Ｃ₄ −ア
ルコキシである場合、エーテル酸素及び置換基が１個の
炭素原子にくより分離されている化合物が好ましい。本
発明は特に、実施例において記載する特定の化合物、及
びその塩に関する。

【００６６】式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知の方法
により製造することができる。それらの製造は、例え
ば、次の式（II）：

【００６７】

【化９】

【００６８】〔式中、Ｚ₁ は基−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ
₂ に転換し得る基である〕により表わされる化合物又は
その塩を、ヒドロキシルアミン又はその塩により、場合
によってはヒドロキシが保護された形態で、処理し、そ
して所望により、この方法により得られる式（Ｉ）の化
合物又はその塩を他の化合物又はその塩に転換し、上記
の方法により得られる遊離化合物を塩に転換し、上記の
方法により得られる塩を式（Ｉ）の遊離化合物又は他の
塩に転換し、あるいは上記の方法により得られる異性体
の混合物を分離し、そして所望の異性体を単離すること
を特徴とする。

【００６９】−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ₂ に転換され得る
基Ｚは、例えば、シアノ、（低級）アルコキシ−イミノ
マルボニル又はハロゲン−イミノカルボニル〔ハロゲン
−Ｃ（＝ＮＨ）−〕である。ヒドロキシルアミンの保護
された形態は、ヒドロキシル基が例えばベンジルエステ
ル又はテトラヒドロピラニルエーテルであるものであ
る。

【００７０】本明細書に記載する反応はそれ自体既知の
方法で、例えば適当な溶剤もしくは希釈剤又はその混合
物の非存在下又は通常は存在下で、冷却しながら、室温
において又は加温しながら、例えば約−８０℃〜反応媒
体の沸点の範囲において、好ましくは約−１０℃〜約＋
１８０℃において、そして必要であれば密閉容器中で、
加圧下で、不活性ガス雰囲気中で、そして／又は無水条
件下で行われる。条件は、実施例を含めてこの明細書に
記載される。

【００７１】本発明の化合物に転換される出発化合物及
び中間体において、本明細書に記載するように、存在す
る官能基、例えばカルボキシル基及びヒドロキシル基
は、場合によっては、製造有機化学において一般的な常
用の保護基により保護される。保護されたカルボキシル
基及びヒドロキシル基は、分子の骨格が破壊されること
なく又は他の不所望の副反応が生ずることなく、穏和な
条件下で遊離カルボキシル基及びヒドロキシル基に転換
され得るものである。

【００７２】保護基を導入する目的は、目的とする化学
変換を行うために使用される条件下で、反応成分との不
所望の反応から官能基を保護することである。特定の反
応のための保護基の必要性及び選択は、当業界において
知られており、そして保護されるべき官能基の種類（ヒ
ドロキシル基、アミノ基等）、置換基を含む分子の構造
及び安定性、並びに反応条件に依存する。

【００７３】これらの条件に合致する周知の保護基、並
びにその導入及び除去は、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯ
ｍｉｅ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｐｌｅｎｕｍ
Ｐｒｅｓｓ、ロンドン、ニューヨーク、１９７３；
Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒ
ｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ」，Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク、１９９１に記載され
ている。

【００７４】本明細書に記載する方法において、カルボ
ン酸の反応性官能誘導体は、例えば、無水物、特に混合
無水物、酸ハロゲン化物、酸アジド、低級アルキルエス
テル及び活性化エステルである。混合無水物は好ましく
はピバリン酸、又は炭酸の低級アルキル（エチル、イソ
ブチル）半エステルであり、酸ハロゲン化物は例えば塩
化物又は臭化物であり、活性化エステルは例えばサクシ
ンイミド、フタリミド又は４−ニトロフェニルエステル
であり、低級アルキルエステルは例えばメチル又はエチ
ルエステルである。

【００７５】さらに、本明細書に記載する反応において
アルコールの反応性エステル化誘導体は、強酸、特に強
無機酸例えばハロゲン酸、特に塩酸、臭化水素酸もしく
はヨウ化水素酸、又は硫酸、あるいは強有機酸、特に強
有機スルホン酸、例えば脂肪族又は芳香族スルホン酸、
例えばメタンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン
酸又は４−ブロモベンゼンスルホン酸によりエステル化
された前記アルコールである。前記反応性エステル化誘
導体は特に、ハロゲン、例えば塩素、臭素もしくはヨウ
素、又は脂肪族によりもしくは芳香族により置換された
スルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、４
−メチルベンゼンスルホニルオキシ（トシル）又はトリ
フルオロメチルスルホニルオキシである。

【００７６】上記の方法において、アルコキシ−イミノ
カルボニルは、例えばＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシ−イミノ
カルボニル、例えばメトキシ−もしくはエトキシ−イミ
ノカルボニルであり、他方ハロゲン−イミノカルボニル
は、例えばクロロ−イミノカルボニルである。好ましく
は、Ｚ₂ がシアノ又はＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシ−イミノ
カルボニル、例えばメトキシ−もしくはエトキシ−イミ
ノカルボニルである式（II）の化合物が使用される。反
応は好ましくはヒドロキシルアミン塩を用いて、塩基、
例えば水酸化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、水酸
化リチウム等の存在下で、極性溶剤、例えばエタノール
中で、上昇した温度、例えば還流温度において行われ
る。Ｚ₁ がシアノである式（II）の出発物質は、例え
ば、（ａ）次の式（III ）：

【００７７】

【化１０】 （式中、Ｒ₁ ′は前に定義したＲ₁ であり、しかしさら
にヒドロキシ又は低級アルコキシであってもよく、そし
てＸ₁ ，Ｒ₂ 及びＲ₃ は前に定義した通りである）で表
わされる化合物を、塩基の存在下で、次の式（IV）：

【００７８】

【化１１】 （式中、Ｚ₂ は反応性エステル化ヒドロキシ脱離基であ
り、そしてＸ₂ ，Ｘ₃及びＲ₄ は前に定義した意味を有
する）により表わされる化合物と反応せしめ；あるい
は、（ｂ）次の式（Ｖ）：

【００７９】

【化１２】 （式中、Ｒ₁ ′，Ｒ₂ ，Ｒ₃ ，Ｘ₁ 及びＸ₂ は前記の意
味を有し、そしてＺ₂′は反応性エステル化ヒドロキシ
脱離基である）で表わされる化合物を、塩基の存在下
で、次の式（VI）：

【００８０】

【化１３】 （式中、Ｒ₄ 及びＸ₃ は前に定義した意味を有する）で
表わされる化合物と反応せしめる；ことにより製造する
ことができる。反応性エステル化ヒドロキシ（例えば、
Ｚ₂ 又はＺ₂ ′の）は、好ましくはハロゲン、例えば臭
素もしくはヨウ素、又はメタンスルホニルオキシであ
る。反応は好ましくは、前記のように塩基、例えば炭酸
カリウムの存在下で、不活性溶剤、例えばアセトニトリ
ル又は水素化ナトリウム中で、極性不活性溶剤、例えば
ジメチルホルムアミド中で行われる。

【００８１】式（IV）及び（Ｖ）の出発物質は、例え
ば、塩基の存在下で、それぞれ式（VI）及び（III ）の
化合物を次の式（VII ）： Ｚ₃ −Ｘ₂ −Ｚ₃ ′ （VII ） 〔式中、Ｘ₂ は前記の意味を有し、そしてＺ₃ 及び
Ｚ₃ ′は反応性エステル化ヒドロキシ又はそれに変換可
能な官能基（好ましくはハロゲン）を表わし、好ましく
はＺ₃ とＺ₃ ′は同一ではなく、例えば一方が臭素であ
り、他方が塩素である〕により表わされる化合物と反応
せしめることにより製造することができる。

【００８２】式（III ），（VI）及び（VII ）の出発物
質は知られており、又は当業界において周知の方法によ
り製造することができる。前記の中間体において、カル
ボキシ又はエステル化カルボキシであるＣＯＲ₁ ′は、
当業界において周知の方法に従って、適切な中間体にお
ける他のＣＯＲ₁ に転換することができる。例えば、酸
は、まず無水物、酸ハロゲン化物又は混合無水物に転換
することができ、次に好ましくは塩基、例えばピリジ
ン、トリエチルアミン又は炭酸カリウムの存在下、不活
性溶剤、例えばジクロロメタン中でアミンと反応させる
ことができる。あるいは、酸を、縮合剤、例えばＮ，
Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で、ア
ミンと縮合させることができる。

【００８３】式（II）のニトリル（又はニトリル中間
体）に、エタノール及び無水塩化水素で処理することに
より、Ｚ₁ がエトキシイミノカルボニルである式（II）
の化合物であるイミノエーテルに転換することができ
る。次に、このイミノエーテルを、ヒドロキシルアミン
又はその誘導体と反応せしめることにより、本発明の化
合物に転換することができる。

【００８４】Ｒ₂ が低級アルコキシ（カルボキシ、エス
テル化カルボキシ又はアミド化カルボキシにより置換さ
れている）である化合物に関し、これらの化合物は、出
発物質のアルキル化により得られる中間体から又はＲ₂
がヒドロキシである中間体から、適当な反応性エステル
化ヒドロキシ−置換カルボン酸又はアミド、例えば臭素
−置換低級アルキルカルボン酸エステル又はアミドと共
に製造することができる。エステルは今度は、当業界に
おいてよく知られている方法によりカルボン酸又はアミ
ドに転換することができる。

【００８５】Ｒ₂ がヒドロキシである出発物質又は中間
体は、Ｒが例えばメトキシである化合物から、その加溶
媒分解により、例えば三臭化硼素を用いて製造される。
本発明はさらに、本発明の方法の任意の段階において得
られる中間体を出発物質として用いて残りの段階を実施
し、あるいは方法をその任意の段階において中止し、あ
るいは出発物質を反応条件下で形成せしめ、あるいは反
応成分をその塩又は光学活性対掌体の形で使用する本発
明の方法を変法を含む。

【００８６】本発明の方法により得られる本発明の化合
物は、それ自体既知の方法で、本発明の他の化合物に転
換することができる。可変基の１つ（例えばＲ₁ ）がモ
ノ−置換アミノを含む場合、式（Ｉ）の対応する化合物
又はその塩はそれ自体既知の方法によってＮ−アルキル
化することができ、同様に、Ｎ−モノ−置換カルバモイ
ル（例えばＲ₁ ）はさらにＮ−アルキル化又は（アリー
ル−）アルキル化することができる。

【００８７】反応は、例えば、（アリール−）Ｃ₁ 〜Ｃ
₇ −アルキルハライド、例えばブロミドもしくはイオジ
ド、（アリール−）Ｃ₁ 〜Ｃ₇ −アルキルスルホネー
ト、例えばメタンスルホネートもしくはｐ−トルエンス
ルホネートを用いて、あるいはジ−Ｃ₁ 〜Ｃ₇ −アルキ
ルサルフェート、例えばジメチル硫酸を用いて、好まし
くは塩基性条件下で、例えば水酸化ナトリウム溶液又は
水酸化カリウム溶液の存在下で、そして有利には相−転
移触媒（ｐｈａｓｅ−ｔｒａｎｓｆｅｒ ｃａｔａｌｙ
ｓｔ）、例えばテトラブチルアンモニウムブロミド又は
ベンジルトリメチルアンモニウムクロリドの存在下で
（ただし、より強い縮合剤、例えばアルカリ金属アシ
ド、ヒドリド又はアルコシシド、例えばナトリウムアミ
ド、水素化ナトリウム又はナトリウムエトキシドが必要
であろう）行われる。

【００８８】本発明の化合物が不飽和基、例えば（低
級）アルケニル基を有する場合、これらはそれ自体既知
の方法で飽和基に転換され得る。すなわち、例えば、多
重結合は水素化触媒の存在下での触媒的水素化により水
素化され、この目的のために適当な触媒はニッケル、例
えばラネーニッケル、及び貴金属又はその誘導体、例え
ば酸化物、例えば酸化パラジウム又は酸化白金であり、
これらは所望により支持体材料、例えば炭素又は炭酸カ
ルシウムに適用され得る。

【００８９】本発明はまたすべての新規な出発物質及び
その製造方法に関する。出発物質及び方法の選択に依存
して、新規化合物は可能な異性体の１つ又はその混合
物、例えば実質的に純粋な幾何（シス又はトランス）異
性体、光学異性体（対掌体）、ラセミ体、又はその混合
物であることができる。前記の可能なその異性体又はそ
の混合物は本発明の範囲内である。異性体の得られる混
合物は成分の理化学的差異に基づいて、例えばクロマト
グラフィー及び／又は分別結晶化により、純粋な幾何異
性体もしくは光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ
体、に分離することができる。

【００９０】最終生成物又は中間体の得られるラセミ体
は、既知の方法により、例えば光学活性酸又は塩基を用
いて得られたジアステレオマー塩の分離、及び光学活性
酸性又は塩基性物質の遊離により、光学対掌体に分割す
ることができる。最後に、本発明の化合物は遊離の形態
で、又はその塩として得られる。しかしながら、遊離化
合物とそれらの塩の形態の化合物との間の密接な関連性
から、この文脈において化合物が言及される場合はいつ
も、状況に応じて適当又は可能であれば、対応する塩を
も意図する。

【００９１】本発明の化合物は、それらの塩を含めて、
それらの水和物の形で得ることができ、又はそれらの結
晶化のために使用した他の溶剤を含有することができ
る。本発明の医薬組成物は、ＬＴＢ₄ レセプターの拮抗
のため、及びＬＴＢ₄ レセプターの選択的拮抗に応答す
る状態又は症候群の治療のために、ヒトを含む哺乳類へ
の経腸、例えば経口又は直腸、経皮、局所、眼及び非経
腸投与のために適当なものであり、本発明の薬理活性化
合物の有効量を単独で、又は１もしくは複数の医薬とし
て許容されるキャリヤーと組合わせて含んで成る。

【００９２】新規な医薬生成物は、例えば、約１０％〜
約８０％、好ましくは約２０％〜約６０％の活性化合物
を含んで成る。経腸又は非経腸投与のための本発明の医
薬製品の例は、単位投与形のもの、例えば被覆錠剤、錠
剤、カプセル又は坐薬、及びアンプルである。これら
は、それ自体既知の方法により、例えば常用の混合、造
粒、被覆、溶解又は凍結乾燥法を用いて製造される。す
なわち、経口投与用の医薬製品は活性化合物と固体賦形
剤を混合し、適当な場合には得られる混合物を増粒し、
そして混合物又は顆粒を、所望により又は必要により、
適当な助剤を添加した後に、加工して錠剤に又は被覆錠
剤の芯にする。

【００９３】本発明の薬理学的に活性な化合物は、その
有効量を、経腸的又は非経腸的投与のために適当な賦形
剤又はキャリヤーと組合せ又は混合して含んで成る医薬
組成物の製造のために有用である。好ましくは、錠剤お
よびゼラチンカプセルは、活性成分と共にａ）希釈剤、
例えばラクトース、デキストロース、シュークロース、
マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグ
リシン；ｂ）滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン
酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、及び／又
はポリエチレングリコール；錠剤のためにはさらにｃ）
結合剤、例えば珪酸マグネシウムアルミニウム、澱粉
糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビ
ニルヒロリドン；所望によりｄ）崩壊剤、例えば澱粉、
寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、又は発泡
剤；そして／又はｅ）吸着剤、着色剤、香料、及び甘味
料を含んで成る。注射用組成物は好ましくは等張溶液又
は懸濁液であり、そして坐薬は有利には脂肪乳剤又は懸
濁剤から調製される。

【００９４】これらの組成物は殺菌することができ、そ
して／又は助剤、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤又は乳
化剤、溶解促進剤、浸透圧調製塩及び／又は緩衝剤を含
むことができる。被覆錠剤の芯には、アラビアガス、タ
ルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール
及び／又は二酸化チタン、適当な有機溶剤もしくは溶剤
混合物中ラッカー溶液、あるいは腸用被覆のためには適
当なセルロース製品、例えばアセチルセルロースフタレ
ートもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レートの溶液を含有する濃粘溶液を用いて、適当な、場
合によっては腸用の被覆が与えられる。

【００９５】例えば活性化合物の種々の量を特定又は表
示するために、着色剤又は顔料を錠剤に、又は被覆錠剤
の被覆に加えることができる。さらに、これらは他の医
薬として価値ある物質を含有することができる。これら
の組成物は常用の混合、造粒又は被覆法により製造さ
れ、そして約０．１〜７５％、好ましくは約１〜５０％
の活性成分を含有する。局所投与、例えば皮膚又は眼へ
の投与のための適当な製剤は好ましくは当業界でよく知
られている水溶液、軟こう、クリーム又はゲルである。

【００９６】経皮投与のための適当な製剤は本発明の化
合物の有効量をキャリヤーと共に含んで成る。有利なキ
ャリヤーには、宿主の皮膚での通過を助けるための吸収
性の医薬として許容される溶剤が含まれる。特に、経皮
装置は包帯の形態であり、これは裏地材、化合物を含有
する溜め、場合によってはキャリヤー、場合によって
は、長時間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮
膚に化合物を提供するための速度制御バリヤー、及び装
置を皮膚に固定するための手段を含んで成る。

【００９７】他の活性成分との組合わせにおいて、本発
明の化合物は、他の活性成分の投与と同時に、又はその
前もしくは後に、同一のもしくは異る投与経路で別々
に、又は同じ医薬製剤中で一緒に投与することができ
る。投与される活性成分の投与量は温血動物（哺乳類）
の種、体重、年令、及び個体の状態、並びに投与形態に
依存する。約７０kgの哺乳類への経口投与のための単位
投与量は活性成分約１〜約１００mg／kg日である。

【００９８】次の実施例は本発明を例示することを意図
し、それに限定しようとするものではない。温度は℃で
示される。特にことわらない限り、すべての蒸発は減圧
下で、好ましくは約１５〜１００mmHg（２０〜１３３ｍ
バール）の間で行われる。最終生成物、中間体及び出発
物質の構造は標準的分析法、例えばマイクロ分析及び分
光特性（例えば、ＭＳ，ＩＲ，ＮＭＲ）により確認され
る。用いられる省略は当業界において常用のものであ
る。

【００９９】実施例１．２０mLの水及び３５０mLのエタ
ノール中２−アセトキシ−４−〔５−（４−シアノフェ
ノキシ）ペンチルオキシ〕−Ｍ，Ｎ−ビス−（１−メチ
ルエチル）ベンズアミド（２０ｇ，４２．９mmol）の攪
拌された溶液を水酸化ナトリウム（３．４３ｇ，８５．
８mmol）及び塩酸ヒドロキシルアミン（５．９７ｇ，８
５．９mmol）で処理する。一夜還流した後、反応混合物
を真空濃縮する。

【０１００】得られる物質をシリカゲル（５００ｇ）上
でのクロマトグラフィーにより、溶離剤として６５〜１
００％酢酸エチル／ヘキサン及びそれに続く３０％メタ
ノール／酢酸エチルを用いて精製する。真空濃縮の後、
残渣をメタノール、酢酸エチル及びヘキサンから再結晶
化し、そして４−〔５−〔４−〔アミノ（ヒドロキシイ
ミノ）メチル〕フェノキシ〕ペンチルオキシ〕−２−ヒ
ドロキシ−（Ｎ，Ｎ−ビス（メチルエチル）ベンズアミ
ドを無色結晶として得る。融点１９５〜１９７℃；Ｃ₂₅
Ｈ₃₅Ｎ₃ Ｏ₅ としてのＣＨＮ。

【０１０１】理論値： ％Ｃ：６５．６２；％Ｈ：７．
７１；％Ｎ：９．１８； 測定値： ％Ｃ：６５．６８；％Ｈ：７．８４；％Ｎ：
８．９０。 出発物質２−アセトキシ−４−〔５−（４−シアノフェ
ノキシ）ペンチルオキシ〕−Ｍ，Ｎ−ビス（１−メチル
エチル）ベンズアミドは、例えば次の様にして得ること
ができる。

【０１０２】１２６０mLのアセトニトリル中４−シアノ
フェノール（８０．９ｇ，０．６７９mol ）の攪拌した
溶液を、炭酸カリウム（９３．９ｇ，０．６７９mol ）
及び１−ブロモ−５−クロロペンタン（１２６ｇ，０．
６７９mmol）で処理する。反応混合物を一夜還流し、そ
して炭酸カリウムを濾去する。濾液を真空濃縮して油状
物を得、これをエーテルと水との間で分配する。有機層
を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空
濃縮して５−（４−シアノフェノキシ）ペンチルクロリ
ドで白色固体として得る。

【０１０３】２００mLのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
中２，４−ジヒドロキシ安息香酸（１０ｇ，６４．９mm
ol）の攪拌した溶液を６５％水酸化ナトリウム（７．８
ｇ，１９５mmol）により処理する。０℃にて１０分間攪
拌した後、反応混合物を５−（４−シアノフェノキシ）
ペンチルクロリド（１４．５ｇ，６４９mmol）で処理
し、そして７０℃にて一夜攪拌する。反応混合物を酢酸
エチルと１Ｎ塩酸溶液との間で分配する。有機層を１Ｎ
塩酸及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そし
て真空濃縮して１００mLにする。得られる物質をヘキサ
ンで処理し、そして沈澱を濾過して４−〔５−（４−シ
アノフェノキシ）ペンチルオキシ〕−２−ヒドロキシ−
安息香酸を無色固体として得る。

【０１０４】３００mLのジクロロメタン中４−〔５−
（４−シアノフェノキシ）ペンチルオキシ〕−２−ヒド
ロキシ−安息香酸（２８ｇ，８２mmol）の攪拌した溶液
をピリジン（１３．３mL，１６４mmol）及び無水酢酸
（９．３mL，９８．４mmol）で処理し、そして３０分間
室温で攪拌する。反応混合物を真空濃縮し、そして残査
を酢酸エチルと１Ｎ塩酸との間で分配する。有機相を１
Ｎ塩酸及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そ
して真空乾燥する。次に、生ずる２−アセトキシ−４−
〔５−（４−シアノフェノキシ）ペンチルオキシ〕−安
息香酸を３００mLのジクロロメタンに溶解し、そして０
℃にて塩化オキサリル（８．６mL，９８．４mmol）及び
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．６mL，９８．４mm
ol）で処理する。

【０１０５】この溶液を室温にて３０分間攪拌し、そし
て０℃にて３０mLのジイソプロピルアミンで処理する。
室温にて３０分間攪拌した後、反応混合物を濾過し、そ
して濾液を真空濃縮する。生ずる物質を酢酸エチルと１
Ｎ塩酸との間で分布する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、そして真空濃縮して２−アセトキ
シ−４−〔５−（４−シアノフェノキシ）ペンチルオキ
シ〕−Ｍ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミド
を得る。

【０１０６】実施例２．実施例１と同様にして、２−ア
セトキシ−４−〔５−（４−シアノフェノキシ）ペンチ
ルオキシ〕−Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−フェニル
ベンズアミドから４−〔５−〔４−〔アミノ（ヒドロキ
シイミノ）メチル〕フェノキシ〕ペンチルオキシ〕−２
−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−フェニ
ルベンズアミドを得る。融点１３３〜１３５℃；Ｃ₂₈Ｈ
₃₃Ｎ₃ Ｏ₅ としてのＣＨＮ： 理論値： ％Ｃ：６８．４１；％Ｈ：６．７７；％Ｎ：
８．５５； 測定値： ％Ｃ：６８．１０；％Ｈ：６．９１；％Ｎ：
８．３５。．

【０１０７】実施例３．２０mLのエチル５−〔５−（４
−シアノフェノキシ）ペンチルオキシ〕−２−〔Ｍ，Ｎ
−ビス（１−メチルエチル）アミノカルボニル〕フェノ
キシアセテート（９７０mg，１．９mmol）の攪拌した溶
液を塩酸ヒドロキシルアミン（４００mg，５．７mmol）
及びエタノール中２１％ナトリウムエトキシド溶液
（２．１mL，５．７mmol）で処理し、そして５０℃にて
一夜攪拌する。反応混合物を真空濃縮し、シリカゲル
（２０ｇ）上でのクロマトグラフィーにより、溶離液と
して８０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン及び次に０−
１０％メタノール／酢酸エチルを用いて精製して次のも
のを得る。

【０１０８】（ａ）エチル２−〔５−〔５−〔４−アミ
ノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェノキシ〕ペンチル
オキシ〕−２−〔Ｍ，Ｎ−ビス−（１−メチルエチル）
アミノカルボニル〕フェノキシ〕アセテート；無色泡状
物。Ｃ₂₉Ｈ₄₁Ｎ₃ Ｏ₇ として計算したＣＨＮ： 理論値： ％Ｃ：６４．０７；％Ｈ：７．６０；％Ｎ：
７．３３； 測定値： ％Ｃ：６４．４３；％Ｈ：７．５１；％Ｎ：
７．５８。

【０１０９】（ｂ）４−〔５−〔４−〔アミノ（ヒドロ
キシイミノ）メチル〕フェノキシ〕ペンチルオキシ〕−
２−〔（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）−メトキシ〕−
Ｍ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミド；無色
泡状物。Ｃ₂₇Ｈ₃₈Ｎ₄ Ｏ₇ として計算したＣＨＮ： 理論値： ％Ｃ：６１．１２；％Ｈ：７．２２；％Ｎ：
１０．５６； 測定値： ％Ｃ：６１．３７；％Ｈ：７．２２；％Ｎ：
１０．２９。

【０１１０】出発物質であるエチル５−〔５−（４−シ
アノフェノキシ）ペンチルオキシ〕−２−〔Ｍ，Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）アミノカルボニル〕フェノキシ
アセテートは、例えば次の様にして得ることができる。
１００mLのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中４−〔５−
（４−シアノフェノキシ）ペンチルオキシ〕−２−ヒド
ロキシ−Ｍ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミ
ド（１．０ｇ，２．３６mmol）の攪拌された溶液を６０
％水素化ナトリウム（１００mg，２．５９mmol）及びブ
ロム酢酸エチル（２９０μＬ，２．５９mmol）で処理
し、そして混合物を７０℃にて一夜加熱し、反応混合物
を酢酸エチルと水との間で分配し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、そして真空濃縮して黄色泡状物を得る。

【０１１１】この物質を、シリカゲル（３０ｇ）上での
クロマトグラフィーにより、溶離剤として４０−５０％
酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製して、エチル５−
〔５−（４−シアノフェノキシ）ペンチルオキシ〕−２
−〔Ｍ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）アミノカルボニ
ル〕フェノキシアセテートを、白色精製物として得る。

【０１１２】実施例４．３０mLの無水エタノール中エチ
ル２−〔５−〔５−（４−シアノフェノキシ）ペンチル
オキシ〕−２−〔Ｍ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ア
ミノカルボニル〕フェノキシ〕−２−メチルプロパノエ
ート（１．２ｇ，２．３mmol）の攪拌された溶液をヒド
ロキシルアミン塩酸塩（４８０mg，６．８mmol）及びエ
タノール中２１％ナトリウムエトキシド溶液（２．６m
L，６．８mmol）で処理し、そして５０℃にて一夜攪拌
する。

【０１１３】反応混合物を真空乾燥し、そしてシリカゲ
ル（２０ｇ）上でのクロマトグラフィーにより、溶離剤
として８０％酢酸エチル／ヘキサンを使用して精製し、
エチル２−〔５−〔５−〔４−〔アミノ（ヒドロキシイ
ミノ）メチル〕フェノキシ〕ペンチルオキシ〕−２−
〔Ｍ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）アミノカルボニ
ル〕−フェノキシ〕−２−メチルプロパノエートを無色
泡状物として得る。Ｃ₃₁Ｈ ₄₅Ｎ₃ Ｏ₇ ・１．０Ｈ₂ Ｏと
してのＣＨＮ： 理論値： ％Ｃ：６３．１４；％Ｈ：８．０３；％Ｎ：
７．１３； 測定値： ％Ｃ：６２．９９；％Ｈ：７．８４；％Ｎ：
７．０６。

【０１１４】出発物質エチル２−〔５−〔５−（４−シ
アノフェノキシ）ペンチルオキシ〕−２−〔Ｍ，Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）アミノカルボニル〕フェノキ
シ〕−２−メチルプロパノエートは、例えば、次のよう
にして製造することができる。２５０mLのエタノール中
２−アセトキシ−４−〔５−（４−シアノフェノキシ）
ペンチルオキシ〕−Ｍ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）
−ベンズアミドの攪拌した溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム
溶液（２５mL，２５mmol）で処理する。室温にて２時間
攪拌した後、反応混合物を真空濃縮する。

【０１１５】この物質を酢酸エチルと１Ｎ塩酸との間で
分配する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、そして真空濃縮する。生ずる物質をシリカゲル
（２００ｇ）上でのクロマトグラフィーにより溶離剤と
して４０−５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製し
て、４−〔５−（４−シアノフェノキシ）−ペンチルオ
キシ〕−２−ヒドロキシ−Ｍ，Ｎ−ビス（１−メチルエ
チル）ベンズアミドを無色の泡状物として得る。

【０１１６】５０mLのアセトン中４−〔５−（４−シア
ノフェノキシ）ペンチルオキシ〕−２−ヒドロキシ−
Ｍ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミド（５．
７ｇ，１３．４mmol）の攪拌された溶液を水酸化ナトリ
ウム（５．４ｇ，１３４mmol）で処理し、そして還流加
熱する。反応混合物を、１５０mLのアセトン中クロロホ
ルム（１．４mL，１７．４mmol）で徐々に処理し、そし
て４時間還流せしめる。

【０１１７】反応混合物を真空濃縮し、そして残渣を酢
酸エチルと１Ｎ塩酸との間で分配する。有機相を塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮す
る。生ずる物質をシリカゲル（２００ｇ）上でのクロマ
トグラフィーにより溶離剤として０−１０％メタノール
／酢酸エチルを用いて精製して、２−〔５−〔５−（４
−シアノフェノキシ）ペンチルオキシ〕−２−〔Ｍ，Ｎ
−ビス（１−メチルエチル）アミノカルボニル〕フェノ
キシ〕−２−メチル−プロパン酸を無色泡状物として得
る。

【０１１８】５０mLのジクロロメタン中２−〔５−〔５
−（４−シアノフェノキシ）ペンチルオキシ〕−２−
（Ｍ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）−アミノカルボニ
ル〕フェノキシ〕−２−メチルプロパン酸（２．０ｇ，
４．０mmol）の攪拌した溶液を１−エチル−３−〔３−
（ジメチルアミノ）プロピル〕−カルボジイミド塩酸塩
（７７０mg，４．０mmol）、ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（５４０mg，４．０mmol）及びエタノール（２２０
mg，４．８mmol）で処理し、そして室温にて３日間攪拌
する。

【０１１９】反応混合物を真空濃縮し、シリカゲル（４
０ｇ）上でのクロマトグラフィーにより溶離剤として４
０−５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用して精製し、エ
チル２−〔５−〔５−（４−シアノフェノキシ）ペンチ
ルオキシ〕−２−〔Ｍ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）
アミノカルボニル〕フェノキシ〕−２−メチルプロパノ
エートを無色泡状物として得る。

【０１２０】実施例５．３０mLの無水エタノール中２−
〔５−〔５−（４−シアノフェノキシ）ペンチルオキ
シ〕−２−〔Ｍ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）アミノ
カルボニル〕フェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸
（１．４ｇ，２．８mmol）の攪拌した溶液をヒドロキシ
ルアミン塩酸塩（５９０mg，８．４mmol）及びエタノー
ル中２１％ナトリウムエトキシド溶液（３．１mL，５．
７mmol）で処理し、そして５０℃にて一夜攪拌する。

【０１２１】反応混合物を真空濃縮し、そしてシリカゲ
ル（２０ｇ）上でのクロマトグラフィーにより、溶離剤
として８０−１００％酢酸エチル／ヘキサン及びこれに
続く０−１０％メタノール／酢酸エチルを用いて精製
し、２−〔５−〔５−〔４−〔アミノ（ヒドロキシイミ
ノ）メチル〕フェノキシ〕−ペンチルオキシ〕−２−
〔Ｍ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）アミノカルボニ
ル〕フェノキシ〕−２−メチルプロパン酸ナトリウム塩
を無色泡状物として得る。Ｃ₂₉Ｈ₄₀Ｎ₃ Ｏ₇ Ｎ₉ ・１．
５Ｈ₂ ＯのＣＨＮ： 理論値： ％Ｃ：５８．７７；％Ｈ：７．３１；％Ｎ：
７．０９； 測定値： ％Ｃ：５８．６２；％Ｈ：７．０３；％Ｎ：
６．７９。

【０１２２】実施例６．２mLの水及び８mLのエタノール
中４−〔５−（４−シアノフェノキシ）−ペンチルオキ
シ〕−Ｍ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミド
（３００mg，０．７３mmol）の攪拌した溶液を水酸化ナ
トリウム（３２mg，０．８１mmol）及びヒドロキシルア
ミン塩酸塩（５６mg，０．８１mmol）により処理する。
一夜還流した後、反応混合物をジクロロメタンと塩水と
の間で分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そ
して真空濃縮する。

【０１２３】生ずる物質をシリカゲル（１０ｇ）上での
クロマトグラフィーにより溶離剤として７０−８０％酢
酸エチル／ヘキサンを用いて精製し、４−〔５−〔４−
〔アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェノキシ〕ペ
ンチルオキシ〕−Ｍ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベ
ンズアミドを無色結晶として得る。融点１４６−１４９
℃；Ｃ₂₅Ｈ₃₅Ｎ₃ Ｏ₄ としてのＣＨＮ： 理論値： ％Ｃ：６８．００；％Ｈ：７．９９；％Ｎ：
９．５２； 測定値： ％Ｃ：６８．２９；％Ｈ：８．１９；％Ｎ：
９．４１。

【０１２４】出発物質４−〔５−（４−シアノフェノキ
シ）ペンチルオキシ〕−Ｍ，Ｎ−ビス（１−メチルエチ
ル）ベンズアミドを、例えば次のようにして製造するこ
とができる。５０mLのジクロロメタン中４−ヒドロキシ
安息香酸（５ｇ，３６．２mmol）の攪拌した溶液を０℃
にて塩化オキサリル（６．３mL，７２．４mmol）及び
Ｍ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．６mL，７２．４mm
ol）により処理する。この溶液を室温にて２時間攪拌
し、そして０℃にてジイソプロピルアミン（４０mL，２
８６mmol）により処理する。室温にて一夜攪拌した後、
反応混合物を酢酸エチルと１Ｎ塩酸溶液の間で分配す
る。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして真空濃縮して４−ヒドロキシ−Ｍ，Ｎ−ビス（１
−メチルエチル）ベンズアミドを得る。

【０１２５】５０mLのＭ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中
４−ヒドロキシ−Ｍ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベ
ンズアミド（２．４７ｇ，１１．２mmol）の攪拌した溶
液を６０％水素化ナトリウム（５００mg，１２．５mmo
l）により処理する。０℃にて１０分間の後、反応混合
物を５−（４−シアノフェノキシ）ペンチルクロリド
（３．２５ｇ，１４．５mmol）により処理し、そして７
０℃にて２時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルと水
との間で分配する。有機層を水及び塩水により洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空乾燥する。生ずる
物質をシリカゲル（６０ｇ）上でのクロマトグラフィー
により、溶離剤として７０−８０％酢酸エチル／ヘキサ
ンを用いて精製し、４−〔５−（４−シアノフェノキ
シ）ペンチルオキシ〕Ｍ，Ｎ−ビス（１−メチルエチ
ル）ベンズアミドを得る。

【０１２６】実施例７．実施例６に記載したのと同様に
して、次の化合物を得ることができる。（ａ）４−〔５
−（４−シアノフェノキシ）ペンチルオキシ〕−Ｎ−
（１−メチルエチル）−Ｎ−フェニルベンジルアミドか
ら４−〔５−〔４−〔アミノ（ヒドロキシイミノ）メチ
ル〕フェノキシ〕ペンチルオキシ〕−Ｎ−（１−メチル
エチル）−Ｎ−フェニルベンズアミドを結晶として得
る。融点６０〜６２℃；Ｃ₂₈Ｈ₃₃Ｎ₃ Ｏ₄ としてのＣＨ
Ｎ： 理論値： ％Ｃ：７０．７１；％Ｈ：６．９９；％Ｎ：
８．８４； 測定値： ％Ｃ：７０．４０；％Ｈ：６．８７；％Ｎ：
８．５６。

【０１２７】（ｂ）４−〔５−（４−シアノフェノキ
シ）ペンチルオキシ〕−２−クロロ−Ｎ−（１−メチル
エチル）−Ｎ−フェニルベンズアミドから４−〔５−
〔４−〔アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェノキ
シ〕ペンチルオキシ〕−２−クロロ−Ｎ−（１−メチル
エチル）−Ｎ−フェニルベンズアミドを結晶として得
る。融点６０−６３℃。

【０１２８】実施例８．２mLの水及び８mLのエタノール
中４−〔４−（４−シクロフェノキシ）ブトキシ〕−３
−メトキシ−Ｍ，Ｎ−ビス−（１−メチルエチル）ベン
ズアミド（５００mg，１．１８mmol）の攪拌した溶液を
水酸化ナトリウム（５７．７mg，１．３４mmol）及びヒ
ドロキシルアミン塩酸塩（９０mg，１．２９mmol）によ
り処理する。一夜還流した後、反応混合物をジクロロメ
タンと塩水との間に分配する。有機相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、そして真空濃縮する。

【０１２９】生ずる物質をシリカゲル（１５ｇ）上での
クロマトグラフィーにより溶離剤として酢酸エチルを用
いて精製して、４−〔４−〔４−〔アミノ（ヒドロキシ
イミノ）メチル〕−フェノキシ〕ブトキシ〕−３−メト
キシ−Ｍ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミド
を無色結晶として得る。融点６３−６５℃；Ｃ₂₅Ｈ₃₅Ｎ
₃ Ｏ₅ としてのＣＨＮ： 理論値： ％Ｃ：６５．６２；％Ｈ：７．７１；％Ｎ：
９．１８； 測定値： ％Ｃ：６５．５３；％Ｈ：７．５６；％Ｎ：
９．２８。

【０１３０】出発物質４−〔４−（４−シアノフェノキ
シ）ブトキシ〕−３−メトキシ−Ｍ，Ｎ−ビス（１−メ
チルエチル）−ベンズアミドは、例えば次の様にして製
造することができる。３５mLのジクロロメタン中４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシ−安息香酸（５ｇ，２９．７mm
ol）の攪拌した溶液を塩化チオニル（２０mL，３７７mm
ol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０mL，１
２．９mmol）により処理する。この溶液を４５分間還流
し、そして真空濃縮する。

【０１３１】生ずる物質を１２５mLのジクロロメタンに
溶解し、そしてジイソプロピルアミン（２０mL，１４３
mmol）で処理する。室温にて５分間攪拌した後、反応混
合物を酢酸エチルで希釈し、そして濾過する。濾液を１
Ｎ塩酸溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして真空濃縮して４−ヒドロキシ−３−メトキシ
−Ｍ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミドを無
色の結晶として得る。

【０１３２】５０mLのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｍ，Ｎ−ビス（１−メ
チルエチル）ベンズ−アミド（１．０ｇ，４．０mmol）
の攪拌した溶液を６０％水素化ナトリウム（１６０mg，
４．０mmol）により処理する。０℃にて１０分間攪拌し
た後、反応混合物を４−（４−シアノフェノキシ）ブチ
ルクロリド（８３５mg，４．０mmol）で処理し、そして
６０℃にて４日間攪拌する。反応混合物をジエチルエー
テルと水との間で分配する。有機層を塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮する。生ずる
物質をシリカゲル（３０ｇ）上でのクロマトグラフィー
により、溶離剤として６０％酢酸エチル／ヘキサンを用
いて精製し、４−〔４−（４−シアノフェノキシ）ブト
キシ〕−３−メトキシ−Ｍ，Ｎ−ビス（１−メチルエチ
ル）ベンズアミドを油状物として得る。

【０１３３】実施例９．実施例８に記載したのと同様に
して次の化合物を得る。 （ａ）４−〔６−（４−シアノフェノキシ）ヘキシルオ
キシ〕−３−メトキシ−Ｍ，Ｎ−ビス（１−メチルエチ
ル）ベンズアミドから４−〔６−〔４−〔アミノ（ヒド
ロキシイミノ）メチル〕フェノキシ〕ヘキシルオキシ〕
−３−メトキシＭ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベン
ズアミドを無色の泡状物として得る。Ｃ ₂₇Ｈ₃₉Ｎ₃ Ｏ₅
・０．５Ｈ₂ ＯとしてのＣＨＮ： 理論値： ％Ｃ：６５．５６；％Ｈ：８．１５；％Ｎ：
８．５０； 測定値： ％Ｃ：６５．９０；％Ｈ：８．３７；％Ｎ：
８．０１。

【０１３４】（ｂ）４−〔５−（４−シアノフェノキ
シ）ペンチルオキシ〕−３−メトキシ−Ｍ，Ｎ−ビス
（１−メチルエチル）ベンズアミドから４−〔５−〔４
−〔アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェノキシ〕
ペンチルオキシ〕−３−メトキシ−Ｍ，Ｎ−ビス（１−
メチルエチル）ベンズアミドを無色の結晶として得る。
融点５６〜５８℃。Ｃ₂₆Ｈ₃₇Ｎ₃ Ｏ₅ ・１．０Ｈ₂ Ｏと
してのＣＨＮ： 理論値： ％Ｃ：６３．７８；％Ｈ：８．０３；％Ｎ：
８．５８； 測定値： ％Ｃ：６４．０８；％Ｈ：７．８２；％Ｎ：
８．５５。

【０１３５】出発物質４−〔５−（４−シアノフェノキ
シ）ペンチルオキシ〕−３−メトキシ−Ｍ，Ｎ−ビス
（１−メチルエチル）ベンズアミドは例えば次の様にし
て製造することができる。アセトニトリル（５００mL）
中１−ブロモ−５−クロロペンタン（５０ｇ，０．２７
０mol ）の攪拌された溶液を４−シアノフェノール（３
２．１０ｇ，０．２７０mol ）及び粉末炭酸カリウム
（３７．２５ｇ，０．２７０mol ）により処理する。

【０１３６】この懸濁液を攪拌しながら窒素のもとで
５．５時間攪拌する。反応混合物をわずかに冷却し、そ
して追加の粉末炭酸カリウム（３７．２５ｇ，０．２７
０mol）、ヨウ化カリウム（４４．７５ｇ，０．２７０m
ol ）及びバニリン酸メチル（４９．１１ｇ，０．２７
０mol ）により処理する。反応混合物を窒素のもとで２
４時間加熱し、そして４Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１３
５mL，０．５４０mol ）で処理する。２４時間還流した
後、反応混合物を再び６７．５mLの水酸化ナトリウム溶
液（０．２７０mol ）で処理する。

【０１３７】一夜還流した後、反応混合物を６７．５mL
の４Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．２７０mol ）で処理
する。３０分間還流した後、反応混合物を室温に冷却
し、そして再度３４mLの４Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（０．１３５mol ）により処理する。５時間還流した
後、反応混合物を週末にわたって攪拌する。反応混合物
を徐々に１５００mLの水と６０mLの酢酸との溶液に注入
する。沈澱を濾取し、そして氷冷アセトニトリルで洗浄
して４−〔５−（４−シアノフェノキシ）ペンチルオキ
シ〕−３−メトキシ−Ｍ，Ｎ−ビス（１−メチルエチ
ル）安息香酸を白色固体として得る。

【０１３８】６５mLのジクロロメタン中４−〔５−（４
−シアノフェノキシ）ペンチルオキシ〕−３−メトキシ
−Ｍ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）安息香酸（７．２
４ｇ，２０．４mmol）の攪拌した溶液を０℃にて塩化チ
オニル（７．４３mL，１０２mmol）及びＭ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（７．２mL，９３mmol）により処理す
る。この反応混合物を一夜還流し、そして真空濃縮す
る。生ずる物質を１００mLのジクロロメタンで溶解し、
そしてジイソプロピルアミン（１７mL，１１９mmol）で
処理する。

【０１３９】室温にて４時間攪拌した後、反応混合物を
真空濃縮する。生ずる物質を酢酸エチルと１Ｎ塩酸との
間で分配する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、そして真空濃縮する。生ずる物質をシリカ
ゲル（３００ｇ）上でのクロマトグラフィーにより、溶
離剤として６０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製
し、４−〔５−（４−シアノフェノキシ）ペンチルオキ
シ〕−３−メトキシ−Ｍ，Ｎ−ビス（１−メチルエチ
ル）ベンズアミドを無色固体として得る。

【０１４０】実施例１０．１．７mLの１Ｎ水酸化ナトリ
ウム（１．７mmol）及び１０mLのエタノール中４−〔５
−（４−シアノ−３−３フルオロ−フェノキシ）ペンチ
ルオキシ）−Ｍ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズ
アミド（３６０mg，０．８４mmol）の攪拌した溶液をヒ
ドロキシルアミン塩酸塩（１２０mg，１．７mmol）によ
り処理する。一夜還流した後、反応混合物を真空濃縮す
る。

【０１４１】生ずる物質を、シリカゲル（５００ｇ）上
でのクロマトグラフィーにより、溶離剤として６０−７
０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製し、４−〔５−
〔４−〔アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕−３−フ
ルオロ−フェノキシ〕ペンチルオキシ〕−Ｍ，Ｎ−ビス
（１−メチルエチル）ベンズアミドを無色泡状物として
得る。Ｃ₂₅Ｈ₃₄Ｆ₁ Ｎ₃ Ｏ₄ としてのＣＨＮ： 理論値： ％Ｃ：６５．３４；％Ｈ：７．４６；％Ｎ：
９．１４； 測定値： ％Ｃ：６５．７０；％Ｈ：７．７３；％Ｎ：
８．８６。

【０１４２】出発物質４−〔５−（４−シアノ−３−フ
ルオロ−フェノキシ）ペンチルオキシ〕−Ｍ，Ｎ−ビス
（１−メチルエチル）ベンズアミドは例えば次の様にし
て得ることができる。５０mLのクロロホルム中３−フル
オロアニソール（７．０ｇ，５０．３mmol）の混合され
た溶液を臭素（２．５９mL，５０．３mmol）により３０
分間にわたり室温にて処理する。反応混合物を６０℃に
て７時間加熱し、そして真空濃縮する。生ずる物質を１
０mLのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、そして
シアン化銅（５．９ｇ，６５．３９mmol）で処理する。

【０１４３】一夜還流した後、反応混合物を酢酸エチル
と酸性塩化第二鉄溶液（１９．２ｇの塩化第二鉄・六水
和物、４４．８mLの塩酸及び４８mLの水の混合物）との
間で分配する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、そして真空乾燥する。生ずる物質をシリカ
ゲル（２１０ｇ）上でのクロマトグラフィーにより溶離
剤として１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製し、
２−フルオロ−４−メトキシベンゾニトリルを得る。

【０１４４】２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾニト
リル（５００mg，０．２４６mmol）とピリジン塩酸塩
（２．０ｇ，１７．２mmol）との混合物を１７０℃にて
５時間加熱する。反応混合物を酢酸エチルと１Ｎ塩酸と
の間で分配する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、そして真空濃縮して２−フルオロ−４−ヒ
ドロキシ−ベンゾニトリルを得る。５mLのＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド中４−ヒドロキシ−Ｍ，Ｎ−ビス（１
−メチルエチル）ベンズアミド（５００mg，２．３mmo
l）の攪拌した溶液を１−ブロモ−５−クロロペンタン
（３００μｌ，２．３mmol）及び炭酸セシウム（７５０
mg，２．３mmol）により処理し、そして２時間加熱し
た。

【０１４５】これを、２mLのＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド中２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル
と６０％水素化ナトリウム（９２mg，２．３mmol）の混
合物により処理し、次にヨウ化ナトリウム（１．０４
ｇ，６．９mmol）により処理する。反応混合物を７０℃
に６時間加熱し、そして酢酸エチルと水との間で分配す
る。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして真空濃縮する。生ずる物質をシリカゲル（２０
ｇ）上でのクロマトグラフィーにより、溶離剤として酢
酸エチル／ヘキサンを用いて精製し、４−〔５−（４−
シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−ペンチルオキ
シ〕−Ｍ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミド
を得る。

【０１４６】実施例１１．４mLのジクロロメタン中４−
〔５−〔４−〔アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フ
ェノキシ〕−ペンチルオキシ〕−３−メトキシ−Ｍ，Ｎ
−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミド（２００mg，
０．４mmol）の攪拌された溶液を０℃にて塩化アルミニ
ウム（２９２mg，２．２mmol）及びエタンチオール（４
mL，５４mmol）により処理する。０℃にて１時間攪拌し
た後、反応混合物を酢酸エチルと飽和水酸化アンモニウ
ム溶液との間で分配する。

【０１４７】有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そし
て真空濃縮する。生ずる物質をシリカゲル（１０ｇ）上
でのクロマトグラフィーにより、溶離剤として５％メタ
ノール／ジクロロメタンを用いて精製し、４−〔５−
〔４−〔アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェノキ
シ〕ペンチルオキシ〕−３−ヒドロキシ−Ｍ，Ｎ−ビス
（１−メチルエチル）ベンズアミドを無色の泡状物とし
て得る。Ｃ₂₅Ｈ₃₅Ｎ₃ Ｏ ₅ としてのＣＨＮ： 理論値： ％Ｃ：６５．６２；％Ｈ：７．７１；％Ｎ：
９．１８； 測定値： ％Ｃ：６５．４６；％Ｈ：７．４９；％Ｎ：
８．９７。

【０１４８】実施例１２．４５０mlのクロロホルム中
４．５７ｇ（０．０１mol ）の４−〔５−〔４−〔アミ
ノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェノキシ〕ペンチル
オキシ〕−２−ヒドロキシ−Ｍ，Ｎ−ビス（１−メチル
エチル）ベンズアミドと１．１６ｇ（０．０１mol ）の
マレイン酸との混合物を還流加熱する。ほとんどの固体
が溶解した後、曇った混合物を熱濾過し、そして次に攪
拌しながら室温に冷却する。次に、混合物を氷浴中で４
℃に冷却し、そして固体を濾去する。固体を真空中で一
夜室温にて乾燥し、４−〔５−〔４−〔アミノ（ヒドロ
キシイミノ）メチル〕フェノキシ〕ペンチルオキシ〕−
２−ヒドロキシ−Ｍ，Ｎ−ビス（１−メチルベンズアミ
ド・マレエートを得る。融点６５−６７℃。

【０１４９】実施例１３．１０mgの活性成分、例えば４
−〔５−〔４−〔アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕
フェノキシ〕ペンチルオキシ〕−２−ヒドロキシ−Ｍ，
Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミドを含有すす
るカプセル３０００個の製造 活性成分 ３０．００ｇ ラクトース ８００．００ｇ アビセルpH１０２ ３００．００ｇ （ミクロクリスタリンセルロース） ポリプラスドンＸＬ ３０．００ｇ （ポリビニルピロリドン） 精製水 適当量 ステアリン酸マグネシウム ９．０ｇ

【０１５０】活性成分をＮｏ．３０手篩に通す。活性成
分、ラクトース、アビセルpH１０２及びポリプラスドン
ＸＬをミキサー中で１５分間ブレンドする。このブレン
ドを十分な水と共に造粒し、そして３５℃にて一夜オー
ブン中で乾燥し、そしてＮｏ．２０篩を通す。ステアリ
ン酸マグネシウムをＮｏ．２０篩に通し、造粒混合物に
加え、そして混合物をミキサー中で５分間ブレンドす
る。このブレンドをＮｏ．０ハーロゼラチンカプセルに
封入して、２５mgの活性成分相当量のブレンドを含むよ
うにする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/235 ＡＤＡ 9283−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 323/51 7419−4Ｈ 323/56 7419−4Ｈ

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ₂ 基は互変異性体形であ
   ることができ；Ｒ₁ はアミノ、アミノ（脂肪族炭化水素
   基、芳香−脂肪族炭化水素基、芳香族基及び脂環族炭化
   水素基から成る群から選択された置換基によりモノ−又
   はジ−置換されている）、又はアミノ（２価脂肪族炭化
   水素基又は酸素により中断されたこの基によりジ−置換
   されている）であり；Ｒ₂ は水素、ハロゲン、トリフル
   オロメチル、脂肪族炭化水素基又はヒドロキシであり、
   あるいはＲ₂ はヒドロキシ（脂肪族アルコール、芳香−
   脂肪族アルコール又は芳香族アルコールによりエーテル
   化されているか、あるいは脂肪族又は芳香−脂肪族カル
   ボン酸によりエステル化されている）であり、あるいは
   Ｒ₂ はヒドロキシ（カルボキシ、エステル化カルボキシ
   もしくはアミド化カルボキシにより置換された脂肪族ア
   ルコールによりエーテル化されている）であり；Ｘ₁ 及
   びＸ₃ は、相互に独立に、酸素（−Ｏ−）又は硫黄（−
   Ｓ−）であり；Ｘ₂ は芳香族基により中断されていても
   よい２価脂肪族炭化水素基であり；そしてＲ₃ 及びＲ₄
   は、相互に独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチ
   ル、脂肪族炭化水素基、ヒドロキシ、又はヒドロキシ
   （脂肪族アルコールによりエーテル化されているか又は
   脂肪族もしくは芳香−脂肪族カルボン酸によりエステル
   化されている）であり；ここで、前記定義において、ア
   リールは相互に独立に、さらに、ハロゲン、トリフルオ
   ロメチル、脂肪族炭化水素基、ヒドロキシ、及びヒドロ
   キシ（脂肪族アルコールによりエーテル化されている
   か、又は脂肪族もしくは芳香−脂肪族カルボン酸により
   エステル化されている）から選択された１又は複数の置
   換基により置換されていてもよく；そして脂環族炭化水
   素基は脂肪族基により置換されていてもよい〕により表
   わされる化合物、又はその医薬として許容される塩。
2. 【請求項２】 Ｒ₁ がアミノ、アミノ（低級アルキル、
   低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル−低級アル
   キル、フェニル−低級アルケニル、フェニル−低級アル
   キニル、フェニル、ナフチル、インダニル、フルオレニ
   ル、シクロアルキル及びシクロアルケニルから選択され
   た置換基によりモノ−又はジ−置換されており、ここで
   シクロアルキル又はシクロアルケニルはそれぞれ置換さ
   れていないか、あるいは低級アルキルによりモノ−又は
   ポリ置換されている）、又はアミノ（低級アルキレンに
   よりジ−置換されている）であり；Ｒ₂ が水素、ハロゲ
   ン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルケニ
   ル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低
   級アルケニルオキシ、フェニル−低級アルコキシ、フェ
   ノキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルケノイルオ
   キシ又はフェニル−低級アルカノイルオキシであり、あ
   るいはＲ₂ は低級アルコキシ（カルボキシ、低級アルコ
   キシカルボニル、アミノカルボニル又はモノ−もしくは
   ジ−低級アルキルアンモニオカルボニルにより置換され
   ている）であり；Ｘ₁ 及びＸ₃ は、相互に独立に、Ｏ又
   はＳであり；Ｘ₂ は低級アルキレン、低級アルキレン−
   フェニレン−低級アルキレン、又は低級アルキレン−ナ
   フチレン−低級アルキレンであり；そしてＲ₃ 及びＲ₄
   は、相互に独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチ
   ル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
   ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、
   フェニル−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、
   低級アルケノイルオキシ又はフェニル−低級アルカノイ
   ルオキシであり；ここで、上記定義中の芳香族基、すな
   わちフェニル、ナフチル、インダニル及びフルオレニル
   は、相互に独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、低
   級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロ
   キシ、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、フェニ
   ル−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級ア
   ルケノイルオキシ及びフェニル−低級アルカノイルオキ
   シから選択された１又は複数の置換基により置換されて
   いてもよく、あるいは置換されていなくてもよい；であ
   る請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬と
   して許容される塩。
3. 【請求項３】 −ＣＯ−Ｒ₁ が−Ｘ₁ −に対して、対応
   するフェニル環の４位（パラ）又は３もしくは５位（メ
   タ）に位置し；Ｒ₂ −が、−Ｘ₁ −に対して、対応する
   フェニル環の２位（オルト）又は３位（メタ）に位置
   し；そして−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ₂ が、−Ｘ₃ −に対
   して、対応するフェニル環の４位（パラ）に位置する、
   請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医
   薬として許容される塩。
4. 【請求項４】 次の式（ＩＡ）： 【化２】 〔式中、Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ₂ 基は互変異性体形であ
   ってもよく；Ｒ₁ はジ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルアミノ、
   Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル−フェニルアミノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −
   アルキル−（フェニル−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）−アミ
   ノ、ジ−Ｃ₃ 〜Ｃ₆ −シクロアルキルアミノ（置換され
   ていないか、又はＣ₁ 〜Ｃ₄−アルキルにより置換され
   ている）、又は１−ピペリジノ（置換されていないか、
   又はＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルにより置換されている）であ
   り；Ｒ₂ は水素、ヒドロキシ、ハロゲン又はＣ₁ 〜Ｃ₄
   −アルコキシであり、あるいはＲ₂ はＣ₁ 〜Ｃ₄ −アル
   コキシ（カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミ
   ノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル又はモノ−
   もしくはジ−低級アルキルアミノカルボニルにより置換
   されている）であり；Ｘ₁ 及びＸ₃ はＯであり；Ｘ₂ は
   Ｃ₄ 〜Ｃ₇ −アルキレンであり；そしてＲ₃ 及びＲ
   ₄ は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁ 〜Ｃ
   ₄ −アルキル又はＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシである〕によ
   り表わされる請求項１に記載の化合物、又はその医薬と
   して許容される塩。
5. 【請求項５】 Ｒ₁ がジ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルアミノ
   又はＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル−（フェニル）アミノであ
   り；Ｒ₂ が水素又はＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシであり；Ｘ
   ₁ 及びＸ₃ がＯであり；Ｘ₂ がＣ₄ 〜Ｃ₇ −アルキレン
   であり；Ｒ₃ 及びＲ₄ が水素である；により表わされる
   請求項４に記載の式（ＩＡ）の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ₁ がジ−エチルアミノ、ジ−イソプロ
   ピルアミノ又はフェニル−イソプロピル−アミノであ
   り；Ｒ₂ が水素又はメトキシであり；Ｘ₁ 及びＸ₂ がＯ
   であり；Ｘ₂ がペンチレンであり；Ｒ₃ 及びＲ₄ が水素
   である；請求項４に記載の式（ＩＡ）の化合物。
7. 【請求項７】 次の式（ＩＢ）： 【化３】 〔式中、Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＨ₂ は互変異性体であって
   もよく；Ｒ₁ はジ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルアミノ、Ｃ₁
   〜Ｃ₄ −アルキル−（フェニル）アミノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −
   アルキル−（フェニル−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）−アミ
   ノ、ジ−Ｃ₃ 〜Ｃ₆ −シクロアルキルアミノ（置換され
   ていないか、又はＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルにより置換され
   ている）、又は１−ピペリジノ（置換されていないか、
   又はＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルにより置換されている）であ
   り；Ｒ₂ は水素、ヒドロキシ、ハロゲン又はＣ₁ 〜Ｃ₄
   −アルコキシであり、あるいはＲ₂ はＣ₁ 〜Ｃ₄ −アル
   コキシ（カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミ
   ノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル又はモノ−
   もしくはジ−低級アルキルアミノカルボニルにより置換
   されている）であり；Ｘ₁ 及びＸ₃ はＯであり；Ｘ₂ は
   Ｃ₄ 〜Ｃ₇ −アルキレンであり；そしてＲ₃ 及びＲ
   ₄ は、相互に独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメ
   チル、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキル、又はＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルコ
   キシである〕により表わされる請求項１に記載の化合
   物、又はその医薬として許容される塩。
8. 【請求項８】 Ｒ₁ がジ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルアミノ
   又はＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル（フェニル）アミノであり；
   Ｒ₂ が水素、弗素、塩素、ヒドロキシ又はＣ₁ 〜Ｃ₄ −
   アルコキシであり、あるいはＲ₂ はカルボキシ−Ｃ₁ 〜
   Ｃ₄ −アルコキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシカルボニル
   −Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシ、又はアミノカルボニル−Ｃ
   ₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシであり；Ｘ₁ 及びＸ₃ はＯであ
   り；Ｘ₂ はＣ₄ 〜Ｃ₇ −アルキレンであり；そしてＲ₃
   及びＲ₄ は水素である；請求項７に記載の式（ＩＢ）の
   化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ₁ がジ−エチルアミノ、ジ−イソプロ
   ピルアミノ又はフェニル−イソプロピルアミノであり；
   Ｒ₂ が水素、弗素、塩素、メトキシ又はヒドロキシであ
   り、あるいはＲ₂ は（カルボキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルコ
   キシカルボニル又はアミノカルボニル）−置換−Ｃ₁ 〜
   Ｃ₄ −アルコキシであって、酸素と置換基は１個の炭素
   原子により分離されており；Ｘ₁ 及びＸ₃ はＯであり；
   Ｘ₂ はペンチレンであり；そしてＲ₃ 及びＲ₄ は水素で
   ある；請求項７に記載の式（ＩＢ）に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 ４−〔５−〔４−〔アミノ（ヒドロキ
    シイミノ）メチル〕フェノキシ〕ペンチルオキシ〕−２
    −ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス−（１−メチルエチル）ベ
    ンズアミドである請求項１に記載の化合物、又はその医
    薬として許容される塩。
11. 【請求項１１】 ４−〔５−〔４−〔アミノ（ヒドロキ
    シイミノ）メチル〕フェノキシ〕ペンチルオキシ〕−２
    −ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−フェニ
    ルベンズアミドである請求項１に記載の化合物、又はそ
    の医薬として許容される塩。
12. 【請求項１２】 エチル２−〔５−〔５−〔４−〔アミ
    ノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕フェノキシ〕ペンチル
    オキシ〕−２−〔Ｎ，Ｎ−ビス−（１−メチルエチル）
    アミノカルボニル〕フェノキシ〕アセテートである請求
    項１に記載の化合物、又はその医薬として許容される
    塩。
13. 【請求項１３】 エチル２−〔５−〔５−〔４−〔アミ
    ノ（ヒドロキシイミノ）メチル〕−フェノキシ〕ペンチ
    ルオキシ〕−２−〔Ｎ，Ｎ−ビス−（１−メチルエチ
    ル）アミノカルボニル〕フェノキシ〕−２−メチルプロ
    パノエートである請求項１に記載の化合物、又はその医
    薬として許容される塩。
14. 【請求項１４】 ２−〔５−〔５−〔４−〔アミノ（ヒ
    ドロキシイミノ）メチル〕フェノキシ〕ペンチルオキ
    シ〕−２−〔Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）アミノ
    カルボニル〕フェノキシ〕−２−メチルプロパン酸であ
    る請求項１に記載の化合物、又はその医薬として許容さ
    れる塩。
15. 【請求項１５】 ４−〔５−〔４−〔アミノ（ヒドロキ
    シイミノ）メチル〕フェノキシ〕ペンチルオキシ〕−２
    −クロロ−Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−フェニルベ
    ンズアミドである請求項１に記載の化合物、又はその医
    薬として許容される塩。
16. 【請求項１６】 請求項１〜１５のいずれか１項に記載
    の化合物、及び医薬として許容されるキャリャーを含ん
    で成る医薬組成物。
17. 【請求項１７】 動物又は人体の療法的処置のための方
    法において使用するための請求項１〜１５のいずれか１
    項に記載の化合物。
18. 【請求項１８】 ＬＴＢ₄ 受レセプターの選択的拮抗に
    応答する哺乳類における症状又は症候群の処置において
    使用するための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の
    化合物。
19. 【請求項１９】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の
    製造方法であって、次の式（II）： 【化４】 〔式中、Ｒ₁ 〜Ｒ₄ 及びＸ₁ 〜Ｘ₂ は請求項１において
    定義した通りであり、そしてＺ₁ は基−Ｃ（＝ＮＯＨ）
    −ＮＨ₂ に転換し得る基である〕により表わされる化合
    物又はその塩を、ヒドロキシルアミン又はその塩によ
    り、場合によってはヒドロキシが保護された形態で、処
    理し、そして所望により、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）
    の他の化合物に転換し、式（Ｉ）の遊離化合物を塩に転
    換し、塩を式（Ｉ）の遊離化合物又は他の塩に転換し、
    あるいは異性体の混合物を分離し、そして所望の異性体
    を単離する、ことを含んで成る方法。