JPH0627069B2 - １，４―ジヒドロピリジン誘導体の新規用途 - Google Patents
１，４―ジヒドロピリジン誘導体の新規用途Info
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- JPH0627069B2 JPH0627069B2 JP60505217A JP50521785A JPH0627069B2 JP H0627069 B2 JPH0627069 B2 JP H0627069B2 JP 60505217 A JP60505217 A JP 60505217A JP 50521785 A JP50521785 A JP 50521785A JP H0627069 B2 JPH0627069 B2 JP H0627069B2
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Description
【発明の詳細な説明】 この発明はカルシウム拮抗薬として使用される化合物の
新規用途に関するものである。このような化合物はカル
シウムエントリー遮断薬ともいわれる。カルシウム拮抗
薬は、平滑筋の特定のＣa(２+)チャンネルによるＣa(２
+)イオンのエントリーを調節する活性物質の一群を表
し、また特に狭心症、高血圧症の処置およびものによっ
ては片頭痛の処置にも有用である。カルシウム拮抗薬の
一群は、４位に結合したアリールまたは複素環基を有す
る１，４−ジヒドロピリジン構造を特徴とする。
新規用途に関するものである。このような化合物はカル
シウムエントリー遮断薬ともいわれる。カルシウム拮抗
薬は、平滑筋の特定のＣa(２+)チャンネルによるＣa(２
+)イオンのエントリーを調節する活性物質の一群を表
し、また特に狭心症、高血圧症の処置およびものによっ
ては片頭痛の処置にも有用である。カルシウム拮抗薬の
一群は、４位に結合したアリールまたは複素環基を有す
る１，４−ジヒドロピリジン構造を特徴とする。
この発明は一態様において、式(Ｉ) ［式中、 R2およびR5は、独立して炭素原子１〜６個を有するアル
キルであり、 R3およびR4は、独立して炭素原子１〜６個を有するアル
コキシである］ で示される化合物の新規用途に関するものである。
キルであり、 R3およびR4は、独立して炭素原子１〜６個を有するアル
コキシである］ で示される化合物の新規用途に関するものである。
式(Ｉ)である示される化合物のある種の薬理活性は、例
えばヨーロッパ特許明細書第１５０号に発表されてい
る。
えばヨーロッパ特許明細書第１５０号に発表されてい
る。
特にこの群の化合物のうち興味ある化合物としては、Ｐ
Ｙ１０８−０６８、すなわちダロジピン(darodipine)、
すなわち４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−
４−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（以後Ｐ
Ｙと称す）、ＰＮ２００−１１０、すなわち４−（２，
１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−１，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３−メトキシカルボニ
ルピリジン−５−カルボン酸イソプロピルエステル（以
後ＰＮと称す）が挙げられる。
Ｙ１０８−０６８、すなわちダロジピン(darodipine)、
すなわち４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−
４−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（以後Ｐ
Ｙと称す）、ＰＮ２００−１１０、すなわち４−（２，
１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−１，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３−メトキシカルボニ
ルピリジン−５−カルボン酸イソプロピルエステル（以
後ＰＮと称す）が挙げられる。
カルシウム拮抗薬、例えば式(Ｉ)で示される化合物は、
細胞レベルにおけるカルシウムイオン運搬系を調節する
が、これについては文献に広く記載されてきた。
細胞レベルにおけるカルシウムイオン運搬系を調節する
が、これについては文献に広く記載されてきた。
本発明により式(Ｉ)の化合物が動脈硬化症および特にア
テローム性動脈硬化症（プラーク形成の予防または制
御）の処置に有用であることが見出された。
テローム性動脈硬化症（プラーク形成の予防または制
御）の処置に有用であることが見出された。
式(Ｉ)で示される化合物は好ましくはＰＹまたは 特にＰＮである。
抗アテローム発生作用はまたラツト頸動脈における新生
脈管内膜病変発生の抑制を測定することにより確かめら
れた［バルーンカテーテル試験、実質的にクロベス等
「ラボラトリー・インベスティゲイション」(Lab. Inves
t.)４９巻（１９８３）２０８〜２１５頁に発表］。
脈管内膜病変発生の抑制を測定することにより確かめら
れた［バルーンカテーテル試験、実質的にクロベス等
「ラボラトリー・インベスティゲイション」(Lab. Inves
t.)４９巻（１９８３）２０８〜２１５頁に発表］。
初めの実験では１２匹のラツトの群に１０％エタノール
−水中ＰＮ２５０μｇ／kg／日を皮下投与した。９匹の
動物からなる対照群には何も注射せず、また７匹の動物
からなる別の対照群には賦形剤を注射した。カテーテル
法用に動物を無作為に３群に分け、研究期間中隔日に秤
量した。エーテル吸入によりラットを麻酔にかけた。
−水中ＰＮ２５０μｇ／kg／日を皮下投与した。９匹の
動物からなる対照群には何も注射せず、また７匹の動物
からなる別の対照群には賦形剤を注射した。カテーテル
法用に動物を無作為に３群に分け、研究期間中隔日に秤
量した。エーテル吸入によりラットを麻酔にかけた。
胸部の毛をそり、左総頸動脈の外支脈を下顎骨から鎖骨
へ切断することにより単離し、次いで顎下腺（外側）並
びに胸骨舌骨筋（内側）、胸骨乳様突起筋（外側）およ
び二腹筋後腹部（外側）を含む種々の筋肉束を開創し
た。外頸動脈を周囲組織から注意深く分離し、上部甲状
腺動脈（頭部方向末端を縛る）遠位および心臓近位（末
端開口）に開創のためにガイ縫合を行なつた。カテーテ
ルを導入する間リドカインを適用することにより血管を
拡張させた。虹彩ばさみで切断後、フォガーティ(Fogar
ty)動脈塞栓摘出用カテーテル（Ｎｏ．２Ｆ）を外頸動
脈に挿入後、大動脈弓に通し、わずかに引いて総頸動脈
内におけるカテーテルの膨張を確かめた。約９００mmＨ
ｇの空気圧によりカテーテルを膨張させ、遠くに引き、
空気を抜いた。これを３回繰り返して総頸動脈の完全な
脱内皮化を確実なものにした。カテーテルを除去し、動
脈を縛り、切開部を閉じた。これらの条件下で頸動脈を
完全に脱内皮化する。
へ切断することにより単離し、次いで顎下腺（外側）並
びに胸骨舌骨筋（内側）、胸骨乳様突起筋（外側）およ
び二腹筋後腹部（外側）を含む種々の筋肉束を開創し
た。外頸動脈を周囲組織から注意深く分離し、上部甲状
腺動脈（頭部方向末端を縛る）遠位および心臓近位（末
端開口）に開創のためにガイ縫合を行なつた。カテーテ
ルを導入する間リドカインを適用することにより血管を
拡張させた。虹彩ばさみで切断後、フォガーティ(Fogar
ty)動脈塞栓摘出用カテーテル（Ｎｏ．２Ｆ）を外頸動
脈に挿入後、大動脈弓に通し、わずかに引いて総頸動脈
内におけるカテーテルの膨張を確かめた。約９００mmＨ
ｇの空気圧によりカテーテルを膨張させ、遠くに引き、
空気を抜いた。これを３回繰り返して総頸動脈の完全な
脱内皮化を確実なものにした。カテーテルを除去し、動
脈を縛り、切開部を閉じた。これらの条件下で頸動脈を
完全に脱内皮化する。
カテーテル法と同じシーケンスでバルーン後１４日目に
動物を殺した。新生動脈内膜域および再内皮化域を区別
するため、固定３０分前に動物に２．２５％エバンズ・
ブルー(Evan's Blue)染色溶液（１．５mg／kg静脈投
与）を注射した。頸動脈の内皮再生領域は染液に染まら
ないため白色を呈する。内皮を欠く残りの領域は青色に
染まる。次いで麻酔された（ペントバルビタールナトリ
ウム、５０．０mg／kg腹腔内投与）動物に０．１５Ｍカ
コジル酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４、３７℃、４１
０ミリオスモル）中１％グルタルアルデヒド２００ml、
次いで０．１５Ｍカコジル酸ナトリウム中３％グルタル
アルデヒド４００mlを用いて全身（心臓鼓動）潅流固定
（９０〜１１０mmＨｇ）を行なった。左心室に穿刺をあ
けて固定液の導入部位とし、右心房から真空吸引により
集められて流出するようにした。胸部大動脈の流れを制
限して頸動脈潅流も最も効果的にした。上半身硬直およ
び大動脈からの血液が存在しないことにより固定が成功
したものと判断した。
動物を殺した。新生動脈内膜域および再内皮化域を区別
するため、固定３０分前に動物に２．２５％エバンズ・
ブルー(Evan's Blue)染色溶液（１．５mg／kg静脈投
与）を注射した。頸動脈の内皮再生領域は染液に染まら
ないため白色を呈する。内皮を欠く残りの領域は青色に
染まる。次いで麻酔された（ペントバルビタールナトリ
ウム、５０．０mg／kg腹腔内投与）動物に０．１５Ｍカ
コジル酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４、３７℃、４１
０ミリオスモル）中１％グルタルアルデヒド２００ml、
次いで０．１５Ｍカコジル酸ナトリウム中３％グルタル
アルデヒド４００mlを用いて全身（心臓鼓動）潅流固定
（９０〜１１０mmＨｇ）を行なった。左心室に穿刺をあ
けて固定液の導入部位とし、右心房から真空吸引により
集められて流出するようにした。胸部大動脈の流れを制
限して頸動脈潅流も最も効果的にした。上半身硬直およ
び大動脈からの血液が存在しないことにより固定が成功
したものと判断した。
２番目の実験では注射を一切していない対照群（ｎ＝
８）、ＰＹ（ｎ＝５）またはＰＮ（ｎ＝８）で処理した
動物からなる群を用いて前記の手順にならった。カテー
テル法を行なう前の２日間および研究の終結まで（１４
日）動物に薬剤を投与した。ＰＹおよびＰＮを１０％エ
タノール−水中１．０mg／kgの濃度で皮下注射した。カ
テーテル法を行なうため、全動物（対照群および薬剤処
理群）を無作為に３群に分けた。
８）、ＰＹ（ｎ＝５）またはＰＮ（ｎ＝８）で処理した
動物からなる群を用いて前記の手順にならった。カテー
テル法を行なう前の２日間および研究の終結まで（１４
日）動物に薬剤を投与した。ＰＹおよびＰＮを１０％エ
タノール−水中１．０mg／kgの濃度で皮下注射した。カ
テーテル法を行なうため、全動物（対照群および薬剤処
理群）を無作為に３群に分けた。
各実験後固定された頸動脈を切除し、３片（遠位、中
央、近位）に切断した。中央部の切片のみの組織処理
は、３％グルタルアルデヒド緩衝液中に１８時間入れ、
緩衝液をすすぎ、上昇エタノール系列で脱水し、スパー
(Spurr)樹脂に湿潤させることにより行った。切断部
（０．５μｍ）が再内皮化されず、ひき続き増殖応答を
示している青色領域を含むように試料を横断方向に埋封
した。トルイジンブルーおよび１．０％塩基性フクシン
を用いる２段階の多色染色により核、細胞質及び細胞外
結合間充質成分の組織を区別した。
央、近位）に切断した。中央部の切片のみの組織処理
は、３％グルタルアルデヒド緩衝液中に１８時間入れ、
緩衝液をすすぎ、上昇エタノール系列で脱水し、スパー
(Spurr)樹脂に湿潤させることにより行った。切断部
（０．５μｍ）が再内皮化されず、ひき続き増殖応答を
示している青色領域を含むように試料を横断方向に埋封
した。トルイジンブルーおよび１．０％塩基性フクシン
を用いる２段階の多色染色により核、細胞質及び細胞外
結合間充質成分の組織を区別した。
全部の光学顕微鏡組織スライドをランダム化し、コード
化し、ツァイス(Zeiss)標準顕微鏡およびビデオプラン
コンピュータ処置イメージ分析装置を用いて測定した。
脈管測定は最大病変高度を含むものであった。分析した
スライドの各群についてイメージ較正および倍率チェッ
クを行なった。パラメーターおよび非パラメーター統計
法を用いて群の分析を行なった。
化し、ツァイス(Zeiss)標準顕微鏡およびビデオプラン
コンピュータ処置イメージ分析装置を用いて測定した。
脈管測定は最大病変高度を含むものであった。分析した
スライドの各群についてイメージ較正および倍率チェッ
クを行なった。パラメーターおよび非パラメーター統計
法を用いて群の分析を行なった。
ＰＮおよびＰＹは全用量において耐性があり、対照動物
および処置動物は同様の重量増加を示した。最大病変高
度（μｍ）を第１表に示す。注射をしなかった対照およ
び賦形剤を皮下投与した対照（実験１）は等しい値を示
したため、統計上の目的についてはこれらを合わせた。
および処置動物は同様の重量増加を示した。最大病変高
度（μｍ）を第１表に示す。注射をしなかった対照およ
び賦形剤を皮下投与した対照（実験１）は等しい値を示
したため、統計上の目的についてはこれらを合わせた。
ｐ値は、対照群および処置群間の比較を示す。１−テイ
ル・スチューデントのｔテストを用いて分析を行なっ
た。非パラメーター統計分析を用いると同様の値が得ら
れた。他の値はすべて動物数に対する平均＋標準偏差を
示す。
ル・スチューデントのｔテストを用いて分析を行なっ
た。非パラメーター統計分析を用いると同様の値が得ら
れた。他の値はすべて動物数に対する平均＋標準偏差を
示す。
第１表からわかることは、０．２５mg／kg／日の割合で
投与された場合ＰＮは病変の進行を２６％抑制した（実
験１）ことである。１．０mg／kg／日まで用量をふやす
と４６％の抑制を示したが、同量でＰＹの場合は１９％
の抑制を示した（実験２）。血管の直径（潅流固定血管
の横断面から測定）を３種の実験全部で比較した。
投与された場合ＰＮは病変の進行を２６％抑制した（実
験１）ことである。１．０mg／kg／日まで用量をふやす
と４６％の抑制を示したが、同量でＰＹの場合は１９％
の抑制を示した（実験２）。血管の直径（潅流固定血管
の横断面から測定）を３種の実験全部で比較した。
この効果は血圧低下作用または血小板凝集とは無関係で
あると思われる。
あると思われる。
したがって、この発明の化合物は動脈硬化症および特に
アテローム性動脈硬化症（プラーク形成の予防または抑
制）の処置に有用である。
アテローム性動脈硬化症（プラーク形成の予防または抑
制）の処置に有用である。
アテローム性動脈硬化症の処置における使用が好まし
い。
い。
指示１日用量は、静脈投与の場合約０．２〜３５０mg、
好ましくは１〜７０mg、特に１〜１０mg、および経口投
与の場合約２〜２０００mgまたは舌下投与の場合約１〜
約２００mgがインターバル療法における範囲である。Ｐ
Ｙ、ＰＮおよびＰＫの好ましい１日用量は、静脈投与の
場合約０．２mg〜約１０mg、経口投与の場合約２〜約５
０mgまたは舌下投与の場合約１〜約５０mgである。特に
インターバル療法の場合単位用量を分割投与、例えば１
日３回約０．１〜約１５０mg（静脈投与）のまたは約
０．７〜約７００mg（経口）または約０．３〜約７０mg
（舌下投与）の化合物を固体医薬用担体または希釈剤と
混合してなる用量を投与し得る。
好ましくは１〜７０mg、特に１〜１０mg、および経口投
与の場合約２〜２０００mgまたは舌下投与の場合約１〜
約２００mgがインターバル療法における範囲である。Ｐ
Ｙ、ＰＮおよびＰＫの好ましい１日用量は、静脈投与の
場合約０．２mg〜約１０mg、経口投与の場合約２〜約５
０mgまたは舌下投与の場合約１〜約５０mgである。特に
インターバル療法の場合単位用量を分割投与、例えば１
日３回約０．１〜約１５０mg（静脈投与）のまたは約
０．７〜約７００mg（経口）または約０．３〜約７０mg
（舌下投与）の化合物を固体医薬用担体または希釈剤と
混合してなる用量を投与し得る。
別の態様においてこの発明は、この発明の化合物を含む
医薬組成物を内包し、また前述の適応症に対する使用説
明書を備えたパックまたはディスペンサー装置を提供す
る。
医薬組成物を内包し、また前述の適応症に対する使用説
明書を備えたパックまたはディスペンサー装置を提供す
る。
さらに別の態様において、この発明は、上記症状の処置
に用いる医薬組成物の製法における式(Ｉ)の化合物の使
用を提供する。
に用いる医薬組成物の製法における式(Ｉ)の化合物の使
用を提供する。
この発明の化合物は単独または医薬組成物の形で投与さ
れ得る。このような組成物は好都合には、この発明の化
合物を１重量％より多い割合で含有し、常套技術により
製造されて従来からの形態、例えば経口または非経口投
与に適したカプセル剤、錠剤、坐剤、散剤、懸濁剤の形
をとる。的確で味のよい医薬製剤をもたらすための適当
な医薬用希釈剤または担体には例えばアルコール類、例
えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、
マンニトールおよび乳糖があり、また適当な保存剤とし
てはエチル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート、懸濁剤とて
はメチルセルロース、トラガカントゴムおよびアルギン
酸ナトリウム、湿潤剤としてはレシチン、ポリオシエチ
レンステアレートおよびポリオキシエチレンソルビタン
モノオレエート、造粒および崩壊剤としては澱粉および
アルギン酸、結合剤としては澱粉、ゼラチン(gelating)
およびアカシア並びに滑沢剤としてはステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸およびタルクがある。
れ得る。このような組成物は好都合には、この発明の化
合物を１重量％より多い割合で含有し、常套技術により
製造されて従来からの形態、例えば経口または非経口投
与に適したカプセル剤、錠剤、坐剤、散剤、懸濁剤の形
をとる。的確で味のよい医薬製剤をもたらすための適当
な医薬用希釈剤または担体には例えばアルコール類、例
えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、
マンニトールおよび乳糖があり、また適当な保存剤とし
てはエチル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート、懸濁剤とて
はメチルセルロース、トラガカントゴムおよびアルギン
酸ナトリウム、湿潤剤としてはレシチン、ポリオシエチ
レンステアレートおよびポリオキシエチレンソルビタン
モノオレエート、造粒および崩壊剤としては澱粉および
アルギン酸、結合剤としては澱粉、ゼラチン(gelating)
およびアカシア並びに滑沢剤としてはステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸およびタルクがある。
この発明の化合物の多くが低溶解性であることを考慮す
ると固体剤型を用いるのが好ましい。好ましくはこの発
明の化合物の急速な吸収を促進するように処方された医
薬組成物を用いる。例えば経口用医薬組成物を用いる場
合口内で急速に溶けるように例えば舌下錠剤およびカプ
セル剤を処方することができる。別法として医薬組成物
は口腔内へのスプレーまたは噴霧投与を目的とした粉末
または液体剤型をとり得る。
ると固体剤型を用いるのが好ましい。好ましくはこの発
明の化合物の急速な吸収を促進するように処方された医
薬組成物を用いる。例えば経口用医薬組成物を用いる場
合口内で急速に溶けるように例えば舌下錠剤およびカプ
セル剤を処方することができる。別法として医薬組成物
は口腔内へのスプレーまたは噴霧投与を目的とした粉末
または液体剤型をとり得る。
スプレーアプリケーター、例えばアトマイザーをこのよ
うなスプレーまたは噴霧投与に用い得ることが予想され
る。このようなスプレーアプリケーターは公知の、例え
ば液体スプレー投与用アトマイザー、および単位用量の
液体または粉末医薬組成物を含有するカートリッジを与
え、カートリッジをこわして内容物をスプレーまたはミ
スト形で放出させるように構成された粉末ブロワーであ
る。別法として加圧容器に粉末または液体剤型の医薬組
成物および組成物放出用の圧縮ガスを充填させることも
あり得る。
うなスプレーまたは噴霧投与に用い得ることが予想され
る。このようなスプレーアプリケーターは公知の、例え
ば液体スプレー投与用アトマイザー、および単位用量の
液体または粉末医薬組成物を含有するカートリッジを与
え、カートリッジをこわして内容物をスプレーまたはミ
スト形で放出させるように構成された粉末ブロワーであ
る。別法として加圧容器に粉末または液体剤型の医薬組
成物および組成物放出用の圧縮ガスを充填させることも
あり得る。
予定量の医薬組成物の投与を容易にするために測定装置
を当然組み込み得る。
を当然組み込み得る。
適当な医薬組成物の調製に用いるこれらの装置および技
術はすべて良く知られている。
術はすべて良く知られている。
パックまたはディスペンサー装置はこの発明の化合物を
含有する多数の単位用量形態を内包し得る。これらは例
えばブリスターパックのように金属またはプラスチック
ホイルにパックされ得る。パックまたはディスペンサー
に前述の状態の処置におけるこの発明の化合物の投与に
関する使用説明書を備え得る。
含有する多数の単位用量形態を内包し得る。これらは例
えばブリスターパックのように金属またはプラスチック
ホイルにパックされ得る。パックまたはディスペンサー
に前述の状態の処置におけるこの発明の化合物の投与に
関する使用説明書を備え得る。
下記実施例によりこの発明で用いられる組成物について
説明する。
説明する。
実施例１ 経口投与用ゼラチン硬カプセル 下記成分を含有するゼラチン硬カプセルを常套技術によ
り製造し、１日１回投与する。
り製造し、１日１回投与する。
実施例２ 舌下投与用錠剤 実施例３ 舌下投与用ゼラチン軟カプセル 充分量の上記成分を常法により混合し、ゼラチンカプセ
ルに充填するかまたは錠剤に圧縮成型し、これらを１日
１回投与する。
ルに充填するかまたは錠剤に圧縮成型し、これらを１日
１回投与する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭54−103876（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−5114（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−7163（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−46018（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−87522（ＪＰ，Ａ)
Claims (5)
- 【請求項１】式(Ｉ) ［式中、 R2およびR5は、独立して炭素原子１〜６個を有するアル
キルであり、 R3およびR4は、独立して炭素原子１〜６個を有するアル
コキシである］ で示される化合物を含む、動脈硬化症処置剤。 - 【請求項２】アテローム性動脈硬化症の処置のために使
用するに適した、請求の範囲第１項記載の剤。 - 【請求項３】プラーク形成の予防または抑制のために使
用するに適した、請求の範囲第１項記載の剤。 - 【請求項４】式(Ｉ)の化合物が４−(２，１，３−ベン
ズオキサジアゾール−４−イル)−１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−３−メトキシカルボニルピリジン−
５−カルボン酸イソプロピルエステルである、請求項第
１〜３項の何れか１項記載の剤。 - 【請求項５】式(Ｉ)の化合物が４−(２，１，３−ベン
ズオキサジアゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエ
チルエステルである、請求の範囲第１〜３項の何れか１
項記載の剤。
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