JPS5846018A - ジヒドロピリジン化合物類を含む脈管性頭痛の処置または予防用の組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式！ Ｒ１ ■ Ｒｏ 式中、Ｒ１は水素、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原
子３〜６のアルケニルもしくｔｆフル＊ニル、炭素原子
３〜７のシクロアルキル、炭素原子４〜８のシクロアル
中ルアルキル、炭素原子７〜９のフェニルアルキルまた
は炭素原子９〜１２のフェニルアルケニルであ抄、但し
これらのフェニル虐紘未置換であるかまたはそれぞれ独
立にハロゲノ、ヒドロキシまたは炭素に子１〜４のアル
キルもしくはアルコキシによってモノ−、ジーまたはト
リー置換されていてもよい； Ｒ１及びＲ１は、独立に、水素または炭素原子１〜６の
アルキルであり； Ｒ１及びＲ４は、独立に、炭素原子１〜６ａアルキル、
炭素原子４〜８のシクロアルキルアルΦル、炭素原子１
〜６のアルコキシ、炭素原子２〜６のヒドロキシアルコ
キシ、炭素原子３〜６のアルコ中ジアルコキｙ、［［子
＜〜８のヒドロ中ジアルコキシアルコキシ、炭素原子３
〜６０アルケニくン ルオキシもしく社アルキルオ中シ、炭素原子子３〜７の
シクロアルキルオ中シまたは炭ｆｉ１１４〜８のシクロ
アルキルアルコキシであり； Ｒ・は水素、へ〇ｒン、それぞれ炭素原子ｌ〜４のアル
キル、アルコキシ、プルキルチ第４Ｌ、＜ｉｔアルキル
スルホニル、トリフルオロメチル、ニトロまたはヒドロ
キクであり；そして Ｘは酸素または硫黄である、 のジヒドロピリジン誘導体の新規な薬学的用途に関する
。

式「の化合物の成る薬理学的活性は公表されている。

欧州特許明細書第１　ｊＯ号は、抗高血圧性活性の指標
としてのグロルマｙ（Ｇｒｏｔｔｍａｎ）ラット試験に
よりこの化合物の裔血圧低下作用を開示している。同特
許はまたこの化合物によって猫にもたらされる冠状血管
血流の増大及び冠状脈管の拡彊を開示している。それ故
この化合劉は冠状血管不完の処置に使用することが指示
される。

ベルギー特許第８８６．２５９号は、式Ｉの化合物は単
離された犬の冠状動脈のカルシウムにより誘発される収
縮を禁止することを−示し、それ故鎮痙剤としての使用
例えばコリン処置用として指示されている。このベルギ
ー特許はま九、この化合物は、極小球法によって示され
る如く麻酔された猫において脳の血流を増大せしめそし
て９１動脈套管の中へ投与した後単離させたラット頭部
におけるポスト虚血回復時間の短縮によって示される如
く脳血流を増大せしめることを開示している。

それ故これらの化合物は脳血管不全、脳血管障害、脳血
管の痙れん及び脈拍の処置に使用することが指示される
。

４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾールー４−イル
）−１，４−ジヒドロ−３−メトキタカルがニル−２，
６−シメチルー５−ピリジンカルダン酸メチルエステル
＜ｐｙ）はＲｓ　Ｈａｉ　ら、Ｂ？ｉｔ、　　Ｊ、　　
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　　ワ　３、１９６Ｐ。

（１９８１）中に報告されており、この化合物は開放回
申の麻酔をかけられた猫に訃いて血圧及び鼓動を低下せ
しめそして心臓の血液拍出量及び冠状血管流を増加せし
めることが開示されている。

局所的血流試験においてこの薬剤は心筋流を増大しこれ
を左心室の外層に好都合に再分散しそして腎臓への血流
を実質的に増大せしめる。

我々は今や、式１の化合物特に４−（２，１，！３−ベ
ンゾチアゾアゾールー４−イル）−２，６−ジメチル−
１，４−ヅヒドローピリジン−３゜５−カルざン酸ジメ
チルエステル（以下化合物Ａと呼ぶｌは、驚くべきこと
には、この化合物の従未公表された薬理学的作用中には
どこにも示唆さ如く組合わせて有することを見出した：
１）　投与量に依存する、頚動脈領域における動静脈短
絡血流の低減、及び ２）　セロトニンで誘発される腸管膜周辺動脈の血管収
縮に拮抗する量よりも充分に低い服用量において、投与
量に依存する。頭蓋底り脈のセロトニン誘発血管収縮に
対する拮抗作用。

動静脈短絡血流の低減は次のようにして観察される。ニ 一つの試験法は、コラロース／ウレタ／麻酔下の猫の頚
動脈領域中で活性物質の投与後及び舌動脈アルテリアリ
ングアリス＜１ｒｔａｒｉα　１１−ｇｕａｌｉａ　）
中への極小球の注射後に測定する４゜（Ｒ，Ｐ、Ｈｏｆ
　　ら、Ｂａ５ｉｃ　　Ｒａｍ、　　Ｃａｒｄｉｎｇ。

エエ、１９８０、？４７−７５６頁記載の方法］。

短絡血流にシ社る相当大きい低減ヵζ動物体１１に＃当
り約２０ａ＆％％に４０〜２４０ｆｉｌｌの化合物の舌
下投与によって観察される。

化合物Ａｌ２Ｏμｍ１／に９の舌下投与に１おいて、投
与後１５分及び６０分で短絡血流はそれぞれ３１％及び
３７％低減することが見出された。

血圧及び心臓拍数は４４μＩ／’ｇｇｉ、ｖ、の投与で
は殆ど影響されない。

第二の試験法において、動静脈短絡における低減は、正
常血圧麻酔された犬の頚動脈領域における頚動脈とｇ動
脈との間の動静脈０ｗ１ｓ和の差異の増大によって観察
される。この増大り動物体重１嘘当り約ｌＯ〜約１００
μｇの化合物の静脈注岨投与で観察される。

化合物ＡＯ１００μｌ／ｋｐｉ、ｖ、投与においてＯ３
飽和の差異は２１．０％であることが見出され九（対照
値１Ｎ４％）。

セロトニン誘発による頭蓋底部動脈収縮に対する選択的
拮抗作用は次の如く観察された二式１の化合物は、セロ
トニン（ｓ−ＥＴ）で誘発された犬の頭蓋底部動脈の単
離されたスパイラル・ストリップの収縮を、Ｅ、７ｂｌ
Ｌｅｒ−５ａｈｗａｉｎｉｔｔｇｒ、Ｎａｗｎｙ外−５
ｃルｍｉｇｄｅ−ｂｇｒｇ’ｓ　　Ａｒｃｈ、　　Ｐｈ
ａｒｍａｅｏｌ、　　２９！、１１３−１１８（１９？
６）記載の方法に従い、濃度１Ｏ−１０００ｓ＆／ｊに
おいて拮抗する。

犬からの頭蓋一部動脈ストリップにおいて化合物Ａはセ
ロトニンに対し投４量に依存する最大応答の低下を引き
おこし、非競合的拮抗作用を示す。

化合物ＡＯｐ　Ｄ’、　（３０ｍ（ｓ　Ｊ　値１ｄセａ
　）＝ンに対し７．２であると検定された。ｐ　ｌ）　
／、は最大のセロトニン血管収縮効果の５０パーセント
防止を起すモル濃度の負対数である。

腸管膜間６辺動脈の拮抗作用は、犬の動脈ストＩＪツブ
を用い、頭蓋底部動脈における拮抗作用に必要な量より
１多い投与量におＱ−察される。

化合物Ａによれば該効果は非競合的に拮抗された。セロ
トニンの最大効果は１０μＭで僅かに４５％低下される
。腸管膜動脈におけるＦｊＪ’ｔ（Ｂｏｗ（ｓＪＩＬ２
と検定されたが、これは頭蓋底部動脈におけるセロトニ
ン効果に拮抗する化合物Ａの適合性が腸管膜動脈におけ
るセロトニン効果に拮抗する適合性の１０倍であること
を意味する。・ 化合物の許容性（副作用）もま九樟準試験法を用いて検
討される。

例えば化合物Ａの場合、麻酔された犬に対して！ｑ／＃
ｓ、ｖ、の投与は良く許容された。その他の式ｉの化合
物％同様に良く許容される。

それ故式ｉの化合物は脈管性頭痛の処置に対し有用であ
る。

従って本発明は、−観点においで、脈管性頭痛の処置方
法を提供するものであり、これは式１の化合物をそのよ
うな処置を要する対象に対し投与すること葦零から成る
。

本発明は、もう一つの観点において、脈管性頭痛の処置
に用いる組成物を提供する。

処置される脈管性頭痛には片頭痛及び群発頭痛が含まれ
る。化合物は既に生じている頭痛を処置する丸め即ち応
急治療用に投与され、または頭痛の発生を防止するため
即ち予防治療用に投与される。

予防治療のための１日当りの指示投与量は約０．２岬約
！１５０１１９、好ましくは１〜ＴＯ！、特に１〜１Ｏ
ｑ（、ｖ、、また経口投与的３Ｏ−１００ＩｌＦまたは
舌下投与約３〜約２００１１９である。特に予防治療の
ためには、単位服用剤による分割された投与がなされ、
例えば約０．１〜約１５０１１Ｆｔｆｉむ静脈注射剤、
または約ｌＯ〜約７００１９を含む経口剤或いは約ｌ〜
約７０岬を含む舌下剤を固体状薬剤担体もしくは希釈剤
と混合して、１日に３回投与をすることができる。

応急治療のための舌下投与の単位服用剤の形態のものは
、例えば化合物約１０〜約５０岬と固体または液状の薬
剤希釈剤もしくは担体とを混合して含むことができる。

式Ｉの化合物はそのままで、または薬剤組成物の形で投
与することができる。そのような組成物は式ｌの化合物
を１１１Ｌ量％以上含むことが好都合であり、腸管内ま
たは腸管外投与用として常用の形態例えばカプセル、錠
剤、生薬、分散可能な粉剤、懸濁剤の形態へ常法によっ
て調製することができる。適当な薬剤希釈剤または担体
の例としては、例えばアルコール例えばポリエチレング
リコール、ホリビニルビロリドン、マンニトール及ヒラ
クトース、ならびにエチル−ｐ−ヒドロキシペ／シェー
ドの如き適当な保存剤、メチルセルロース、トラカント
及びアルゼン酸ナトリウムの如き懸濁Ｎｌ、レシチン、
ポリオキシエチレｙステプレート及びポリオキシエチレ
ンソルビタンモノオレエートの如き湿潤剤、殿粉及びア
ル４ｆｙ酸の如き粒状び 化ｉ製剤、殿粉、ゼラチン及びアラビアプムの如き結合
剤、及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及び
タルクの如き滑剤が、上品で気持ちのよい調剤を与える
ものとしては、挙げられる。

式Ｉの化合物の迅速な吸収を容易ならしめるように処方
された薬、剤調製物を使用するの力り好ましい。例えば
経口薬剤組成物が使用され、日中で迅速に溶解する例え
ば舌下錠剤及びカプセルが処方される。或いは薬剤組成
物は口または鼻孔中へスプレーまたは噴霧投与するため
に粉末を九社液体形態であることができる。

そのようなスプレーまたは噴−を投与するために、スプ
レー適用具例えばアトマイデーを使用することが意図さ
れる。そのようなスプレー適用具は知られてお９、例え
ば液状スプレーを投与するためのアトマイデー、及び液
状筐たは粉末状の薬剤組成物の単位服用量を含むカート
リッジを収納し、カートリッジを破り、そしてスプレー
または霧の形態で内容物を排出するように構成された粉
末送風器がある。或いは加圧コ／テナーは、粉末または
液状形態の薬剤組成物と圧縮がスを混合し組成物を排出
させることができる。薬剤組成物の予め定められた蝋の
投与を容易ならしめるため計量装置を組入れうろことは
もちろんである。

適当表薬剤組成物を処方するために用いられる上記すべ
ての装置及び技法は良く知られている。

更にもう一つの観点において本発明は脈管性頭痛の処置
のため式Ｉの化合物を例えば薬剤組成物の形で含有する
ノ々ツクまたは適量取り出せる入れ物を提供する。

ノＩツクまたは適自取出せる入れ物は式１の化合物を含
む単位服用量形態の複数個を含有することができる。こ
れらは金属またはグラスチックシート中に、例えばプラ
スチックパックとして、包装されつる。パックまたはふ
量取出せる入れ物は脈管性頭痛の処置における式Ｉの化
合物の服用指示書と共に提供されることができる。

下記の実施例は本発明に使用するための組成物を例示す
るものである。

実施例　ｌ 下記成分を含有する硬質ゼラチンカプセルを常法により
調製することができ、脈管性頭痛の処置のため１日に１
回投与される。

成　　分　　　　　　　　　　　　重　量化合物　Ａ　
　　　　　　　　　　　　　１１０１１ｇポリビニルピ
ロリドン　　　　　　　　　３０．０１９ラクトース　
　　　　　　　　　　　　１４＆５■コーンスターチ　
　　　　　　　　　　　６０．０岬Ｘｆアリ／酸マグネ
シウム　　　　　　　１５ｍ９２５０、Ｏｗｑ 実施例　２ 舌下役４のための錠剤 成　分　　　　　重量 化合物　Ａ　　　　　　　　　　　　　　１０．０１１
９ポリエチレングリ＝ｒ−ル６０００　　　　３＆０１
１ｇマンニトール　　　　　　　　　　　　　５αｏｑ
ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　　ｔ５１１１
９タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　２１ｏＭ
９ステアリン［マグネシウム　　　　　　　ｏ、　ｓ　
ｑｌ　Ｏ１２岬 実施例　３ 舌下投与のための軟質ゼラチンカプセル畳鹸−＋１・−
＋−＋−−−呻−−――−−−陽−・―・−一尋拳嗜一
−―−−−−−−−−神・・成　　分　　　　　　　　
　　　　重　量化合物　’　　　　　　　　　　　　　
　１ａＯＭｇポリエチレングリコール２０００　　　１
００．Ｏｑポリエチレングリコール４００　　　１４０
．０ｑ２５０．１）９ 上記成分の充分な貴を常法により混合し、ゼラチンカプ
セル中に充填するがまたは錠剤に圧縮し、これを脈管性
頭痛の処置のため１日に１回投与する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式璽 Ｒ８ 式中、Ｒ１は水素、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原
   子３〜６のアルケニル％シ＜ｕフルーニル、炭素原子３
   〜７のシクロアルキル、炭素原子４〜８のシクロアルキ
   ルアルキル、炭素原子７〜ｇのフェニルアルキルまたは
   炭素原子９〜ｌｉｔのフェニルアルケニルである、但し
   これらのフェニル環は未置換であって％ｈ筐たそれぞれ
   独立にへ口ｒン、ヒドロキシまたは炭素原子１〜４のア
   ルキル％Ｉ、（はアルコキシによってモノ−、シーまた
   はトリー置換されていてもよい； Ｒ１及びＲ１は、独立に、水素または炭素原子１〜．６
   のアルキルであり： Ｒ，及びＲ４は、独立に、炭素原子１〜６のアルキル、
   炭素原子３〜６のアルケニルもしくはアルキニル、炭素
   原子３〜７のシクロアルキル、炭素原子４〜８のシクロ
   アルキルアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ、炭素
   原子２〜６のヒドロキシアルコキシ、炭素原子３〜６０
   アルコ中ジアルコキシ、炭素原子４〜８のヒドロキシア
   ルコキシアルコキシ、炭素原子３〜６のアルケニルオキ
   シもしくはアルキニルオキシ、炭素原子３〜７のシクロ
   アルキルオキシまたは炭素原子４〜８のシクロアルキル
   アルコキシであ妙； Ｒ８は水素、ノ・口ｒン、それぞれ炭素原子１〜４のア
   ルキル、アルコキシ、アルキルチオ％、Ｌ、（はアルキ
   ルスルホニル、トリフルオロメチル、ニトロまたはヒド
   ロキクであり；そして Ｘは酸素または硫黄である、 の化合物を活性成分として含むことを％徴とする、脈管
   性頭痛の処ｉｔまたは予防用の組成物。 ２　上記化合物が４−（２，１，３−ベンゾチアゾアゾ
   ール−４−イル）、２．６−ジメチル−１，４−ジヒド
   ロピリジン−３，５−ゾカルｌン酸ヅメチルエステルで
   ある、特許請求の範囲第１項記載の組成物。 器　上記化合物が片頭痛の処置に用いられる、特許請求
   の範囲第１項′を九は第２項記載の組成物。 ４　上記化合物が群発頭痛の処置に用いられる、特許請
   求の範囲第１項または第２項記載の組成物。 五　上記化合物が既に生じている頭痛の処理に用いられ
   る、特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の組成
   物。 包　上記化合物が頭痛の予防に用いられる、特許請求の
   範囲第１〜４項のいずれかに記載の組成物。 ７、上記化合物・が舌下投与される、特許請求の範囲第
   １〜６項のいずれかに記載の組成物。 ａ　上記化合物が経口投与される、特許請求の範囲第１
   〜６項のいずれかに記載の組成物。 ｉ　既に生じている頭痛の処置のため１０〜５ｏｓｌｌ
   Ｉの上記化合物が舌下投与される、特許請求の範囲第５
   項記載の組成物。 ｌα　頭痛の予防のため１日当９３０〜λＯＯＯ岬の上
   記化合物が経口投与されるか、または３〜２００ｗ９の
   上記化合物が舌下投与される、特許請求の範囲第６項記
   載の組成物。 １１、　　上記化合物が単位服用形態で投与される、特
   許請求の範囲第１〜１０項のいずれかに記載の組成物。 ＩＬ　　上記化合物が１日当り１０〜５０ｑの単位服用
   形態で投与される、特許請求の範囲第１〜８項のいずれ
   かに記載の組成物。 １１　実施例のいずれかを参照して本明細書中に実質的
   に記載された特許請求の範囲第１項記載の組成物。 １４　特許請求の範囲第１項記載の大室の化合物を含有
   する薬剤組成物を含むパック。 １＆　　％許請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物の投
   与指示書を一緒に含む、特許請求の範囲第１５項記載の
   ／ダック。