JPH06287150A

JPH06287150A - ジエン化合物の製造方法

Info

Publication number: JPH06287150A
Application number: JP7491193A
Authority: JP
Inventors: Isamu Arai; 勇荒井; Kishie Shigee; 貴司恵重枝; Kenji Takahashi; 健治高橋
Original assignee: Nippon Fine Chemical Co Ltd
Current assignee: Nippon Fine Chemical Co Ltd
Priority date: 1993-04-01
Filing date: 1993-04-01
Publication date: 1994-10-11

Abstract

(57)【要約】【構成】ハロゲン化オレフィンＲ¹ ＣＨ＝ＣＸＲ²(Ｒ
¹ およびＲ² はそれぞれアルキル基、Ｘは臭素またはヨ
ウ素を表わす）をマグネシウムと反応させて有機マグネ
シウムハライドとし、ついで脂肪酸無水物または脂肪酸
エステル、および水と反応させることによる、ヒドロキ
シル基を有し、各炭素原子にアルキル基が結合する鎖状
ペンタジエンの製造方法；ならびにさらにこれを酸で閉
環することによる、各炭素原子にアルキル基が結合する
環状ペンタジエンの製造方法。【効果】入手しやすい原料を用いて、満足しうる収率
速度で、安全かつ容易に、目的物を得ることが可能であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はアルキル置換ジエン化合
物の製造方法に関し、さらに詳しくは、非共役ペンタジ
エンまたはシクロペンタジエンのすべての炭素原子が１
個ずつのアルキル基を置換基として有する、鎖状ジエン
モノオールおよび環状シクロペンタジエンを製造する、
工業的に有利な方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】非共役ペンタジエンのすべての炭素原子
が１個ずつのアルキル基を置換基として有する鎖状ジエ
ンモノオール、たとえば該アルキル基がメチル基である
３，４，５−トリメチル−２，５−ヘプタジエン−４−
オールは、合成香料ならびに後述の１，２，３，４，５
−ペンタアルキルシクロペンタジエンの合成原料として
有用である。また、同様にすべての炭素原子が１個ずつ
のアルキル基を置換基として有するシクロペンタジエ
ン、すなわち１，２，３，４，５−ペンタアルキルシク
ロペンタジエンは、立体規則性ポリオレフィンを製造す
るための均一系金属錯体触媒の配位子として、きわめて
重要になりつつある。

【０００３】しかし、このような主鎖または環のすべて
の炭素原子にアルキル置換基を有するペンタジエン化合
物を、収率よく、また工業的に容易に実施できる合成法
は、いまだに見出されていなかった。

【０００４】アルキル基がメチルの場合、２−ブロモ−
２−ブテンをジエチルエーテル中でリチウムと反応させ
て、臭化リチウムの副生を伴って２−リチオ−２−ブテ
ンを得、これを単離しないでそのまま酢酸エチルと、つ
いで水と反応させて３，４，５−トリメチル−２，５−
ヘプタジエン−４−オールを合成する方法が知られてい
る（R.S. Threlkel ら：Organic Synthesis, 65 巻、 42
-45 頁(1987)）。また、このようにして得られた３，
４，５−トリメチル−２，５−ヘプタジエン−４−オー
ルを、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下に脱水閉環し
て、１，２，３，４，５−ペンタメチルシクロペンタジ
エンを合成することができる（前出OrgaincSynthesi
s)。

【０００５】しかし、この方法は、２−ブロモ−２−ブ
テンとリチウムとの反応、ならびに次の３，４，５−ト
リメチル−２，５−ヘプタジエン−４−オールの合成反
応とも、上記の文献によると、ジエチルエーテル中で反
応を進める必要がある。ジエチルエーテルは引火点が−
４５℃と低いうえに、空気中で過酸化物を形成しやす
く、爆発を起こしやすい。そのため、取扱いに細心の注
意が必要であり、反応装置および周辺の防爆設計を要す
るなどの制約があって、これを用いる反応の工業化は容
易ではない。

【０００６】また、１，２，３，４，５−ペンタメチル
シクロペンタジエンについては、上記の合成法のほか
に、次のような方法で２，３，４，５−テトラメチル−
２−シクロペンテン−１−オンを合成し、ついでこれを
メチルリチウムまたはメチルマグネシウムイオジドのよ
うなメチル化剤と反応させる方法が知られている。（１）３−ペンタノンをアセトアルデヒドと縮合させ、
ついで脱水閉環して２，３，５，６−テトラメチルピラ
ン−４−オンとし、これを酸によって脱水する方法(F.
X. Kohlら：J. Organometal. Chem., 243巻、119頁(198
3)）。（２）α−メチルクロトン酸を第二級ブチルアルコール
でエステル化し、ついで五酸化リンとメタンスルホン酸
で処理する方法(P.E. Eaton ら： J. Org. Chem., 38
巻、 4071頁(1973)）。

【０００７】しかし、いずれの方法も複雑で収率が低
く、とくに（２）の方法で出発原料として用いるα−メ
チルクロトン酸は、天然に存在するが高価である。その
うえ、いずれも最終段階の１，２，３，４，５−ペンタ
メチルシクロペンタジエンの合成は、溶媒としてジエチ
ルエーテルを用いるために、工業化にあたっては前述と
同様に安全上の配慮が必要であり、また収率が低いの
で、工業的に満足しうるものではない。

【０００８】本発明者らは、さきに、１，２−ジアルキ
ルハロゲン化オレフィンをアルカリ金属と反応させ、つ
いで脂肪酸エステルおよび水を反応させて、３−ヒドロ
キシ−１，２，３，４，５−ペンタアルキル−１，４−
ペンタジエンを得る反応において、溶媒としてテトラヒ
ドロピランおよび／またはヘキサメチレンオキシドの存
在下に反応させることにより、安全に、かつ高収率で目
的物であるジエン化合物を合成することを見出した（特
願平４−２２５８２９号）。本発明者らは、さらに入手
しやすい反応剤を用い、より温和で取扱いやすい反応径
路によって、高収率でジエン化合物を合成する方法を見
出すべく研究を重ねて、本発明に到達した。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、入手
しやすい原料を用いて、満足しうる反応速度で、安全か
つ容易に３−ヒドロキシ−１，２，３，４，５−ペンタ
アルキル−１，４−ペンタジエンを工業的に有利に合成
する方法を提供することである。本発明のもうひとつの
目的は、入手しやすい原料を用いて、同様に１，２，
３，４，５−ペンタアルキルシクロペンタジエンを工業
的に有利に合成する方法を提供することである。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するために研究を重ねた結果、アルカリ金属の
代りにマグネシウムを臭化オレフィンのようなハロゲン
化オレフィンと反応させて得られる有機マグネシウムハ
ライド、いわゆるグリニャール試薬を経由することによ
り、その目的を達成しうること、またとくに反応剤とし
て脂肪酸無水物を用いて収率を向上させうることを見出
して、本発明を完成するに至った。

【００１１】すなわち本発明は、一般式Ｒ¹ ＣＨ＝ＣＸ
Ｒ²(式中、Ｒ¹ およびＲ² はそれぞれ独立して炭素数１
〜５のアルキル基を表わし、Ｘは臭素またはヨウ素を表
わす）で示されるハロゲン化オレフィンをマグネシウム
と反応させて有機マグネシウムハライドとし、次にこれ
に一般式

【化８】（式中、Ｒ³ は炭素数１〜５のアルキル基を表わす）で
示される脂肪酸無水物、または一般式

【化９】（式中、Ｒ³ は前述のとおり、Ｒ⁴ はアルキル基を表
す）で示される脂肪酸エステル、および水を反応させる
ことを特徴とする一般式（Ｉ）

【化１０】（式中、Ｒ¹、Ｒ² およびＲ³ は前述のとおり）で示され
る鎖状ジエン化合物の製造方法に関し；さらに、そのよ
うにして得られる鎖状ジエン化合物を酸と反応させて脱
水閉環させることを特徴とする一般式（II）

【化１１】（式中、Ｒ¹、Ｒ² およびＲ³ は前述のとおり）で示され
る鎖状ジエン化合物の製造方法に関する。

【００１２】本発明で出発原料として用いられるハロゲ
ン化オレフィンは、一般式Ｒ¹ ＣＨ＝ＣＸＲ² で示さ
れ、Ｒ¹ およびＲ² としては、それぞれメチル、エチ
ル、プロピル、ブチルおよびペンチルが挙げられ、直鎖
状でも分岐状でもよいが、入手および取扱の容易なこと
と用途の広さから、メチルおよびエチルが好ましく、メ
チルが最も好ましい。このようなハロゲン化オレフィン
の例としては、２−ブロモ−２−ブテン、２−ブロモ−
２−ペンテン、３−ブロモ−２−ペンテン、２−ブロモ
−２−ヘキセン、３−ブロモ−２−ヘキセン、３−ブロ
モ−３−ヘキセン、２−ブロモ−２−ヘプテン、３−ブ
ロモ−２−ヘプテン、３−ブロモ−３−ヘプテン、４−
ブロモ−３−ヘプテン、２−ブロモ−２−オクテン、３
−ブロモ−２−オクテン、３−ブロモ−３−オクテン、
４−ブロモ−３−オクテン、４−ブロモ−４−オクテ
ン、３−ブロモ−３−ノネン、４−ブロモ−３−ノネ
ン、５−ブロモ−５−デセンおよび６−ブロモ−２−ド
デセン；ならびにこれらに対応するヨウ化オレフィンが
例示され、その反応性と経済性の兼ね合いから、臭化オ
レフィンが好ましい。このうち２−ブロモ−２−ブテ
ン、２−ブロモ−２−ペンテン、３−ブロモ−２−ペン
テンおよび３−ブロモ−３−ヘキセンがさらに好まし
く、２−ブロモ−２−ブテンが最も好ましい。このよう
なハロゲン化オレフィンにはシス型とトランス型がある
が、本発明に用いるにはそのいずれでもよく、両者の混
合物であってもよい。

【００１３】このようなハロゲン化オレフィンは、たと
えば臭化オレフィンを例にとると、対応する内部オレフ
ィンに臭素を反応させてジブロモアルカンとし、ついで
アルカリ金属水酸化物のアルコール溶液、たとえば水酸
化カリウムのメタノール溶液で処理することにより、容
易に得ることができる。

【００１４】本発明の第１段階は、ハロゲン化オレフィ
ンを、無水の状態でマグネシウムと反応させて有機マグ
ネシウム化合物とする反応である。この反応は、無水の
状態で、かつ酸素や炭酸ガスと接触しない状態、たとえ
ば乾燥不活性ガスまたは窒素気流中、好ましくはヘリウ
ムまたはアルゴン気流中で、脱水した反応溶媒の存在下
に行うことができる。反応溶媒としては、エーテル類の
ような、通常、グリニャール反応に用いられる溶媒を用
いることができるが、この第１段階で用いる溶媒を次工
程でそのまま用いることが、無水状態を有効に保ちうる
こと、溶媒の経済性および工程の簡略化から好ましく、
その場合、本発明の第２段階において、第１段階で得ら
れた有機マグネシウムハライドと脂肪酸無水物または脂
肪酸エステルとを反応させる際に、環状エーテルが特異
的に良好な収率を与えることから、第１段階から環状エ
ーテルを用いることが好ましい。

【００１５】環状エーテルとしては、テトラヒドロフラ
ン、テトラヒドロピラン、ヘキサメチレンオキシドおよ
びそれらの混合溶媒が例示され、テトラヒドロフランが
とくに好ましい。

【００１６】マグネシウムは、一般に、切削片状のもの
が用いられる。通常、上記の溶媒とマグネシウムに、反
応開始剤として臭化エチルのような臭化アルキルを加
え、これに、目的物に応じて選択されたハロゲン化オレ
フィンＲ¹ ＣＨ＝ＣＸＲ² （式中、Ｒ¹、Ｒ² およびＸは
前述のとおり）を、好ましくは溶媒に溶解した状態で滴
下する。反応は常温でも進行するが、反応終了後、溶媒
の還流温度まで加温して、反応を完結させることが好ま
しい。

【００１７】このようにして得られた有機マグネシウム
ハライドは、使用したハロゲン化オレフィンの種類に応
じた一般式Ｒ¹ ＣＨ＝ＣＲ² ＭｇＸ（式中、Ｒ¹、Ｒ² お
よびＸは前述のとおり）で表されるオレフィンマグネシ
ウムハライドであるが、溶媒中で付加物を形成すること
もある。

【００１８】有機マグネシウムハライドは、合成に用い
られた溶媒が存在するまま、合成後ただちに脂肪酸無水
物または脂肪酸エステルとの反応に用いてもよい。ま
た、湿気を遮断した密閉状態で保存することもできる。

【００１９】本発明の第２段階は、上述の有機マグネシ
ウムハライド２分子と脂肪酸無水物または脂肪酸エステ
ル１分子とを反応させて、鎖状ジエン化合物（Ｉ）のハ
ロゲン化マグネシウム化合物とし、ついで加水分解し
て、鎖状ジエン化合物（Ｉ）を合成する反応である。

【００２０】

【化１２】

【００２１】（式中、Ｒ¹、Ｒ² およびＲ³ は前述のとお
り）

【００２２】本発明において、有機マグネシウムハライ
ドへの反応剤として用いられる脂肪酸無水物または脂肪
酸エステルのうち、反応性の高いことから脂肪酸無水物
が好ましい。脂肪酸無水物としては、無水酢酸、無水プ
ロピオン酸、無水酪酸、無水吉草酸および無水カプロン
酸が挙げられ、Ｒ³ として目的物にメチル基を導入する
無水酢酸がとくに好ましい。脂肪酸エステルとしては、
酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、
酢酸ペンチル、酢酸ヘキシル；ならびにこれらに対応す
るプロピオン酸エステル、酪酸エステル、吉草酸エステ
ルおよびカプロン酸エステルが例示され、取扱が容易
で、用途の広いことから、Ｒ³ として目的物にメチル基
を導入する酢酸エステルがより好ましく、酢酸メチルま
たは酢酸エチルがとくに好ましい。このような脂肪酸無
水物または脂肪酸エステルの使用量はとくに限定されな
いが、有機マグネシウムハライド１モルあたり０．２〜
０．５モルの範囲が好ましい。

【００２３】反応溶媒としては、前述のような環状エー
テルが好ましく、とくにテトラヒドロフランが好まし
い。

【００２４】反応を制御して良好な収率を得るには、用
いる脂肪酸無水物または脂肪酸エステルを、環状エーテ
ルに溶解させて滴下することが好ましい。反応は室温で
も、低温または溶媒の還流温度に至る加温下でも進行す
るが、副反応を制御して良好な収率を得るためには、−
２０〜−３０℃の低温で反応させることが好ましい。こ
のようにして、鎖状ジエン化合物のハロゲン化マグネシ
ウム塩が得られる。

【００２５】次に、水を滴下することにより、前述のハ
ロゲン化マグネシウム塩の加水分解を行う。水は無機塩
の水溶液、たとえば塩化アンモニウムの飽和水溶液の形
で加えることが好ましい。反応温度は任意であるが、好
ましくは−１０℃以下である。

【００２６】反応終了後、静置すると生成物は２層に分
かれ、生成したハロゲン化マグネシウムが水層に移行す
る。有機層にヘキサン、トルエンなどの水に不溶性の有
機溶媒を加え、常法により洗浄、乾燥、ろ過して、鎖状
ジエン化合物（Ｉ）を含む溶液が得られる。該鎖状ジエ
ン化合物は、たとえば減圧脱溶によって精製物として単
離してもよく、溶液のまま次の反応に用いても差支えな
い。

【００２７】このようにして、３−ヒドロキシ−１，
２，３，４，５−ペンタアルキル−１，４−ペンタジエ
ンを収率よく得ることができる。ペンタジエン構造の各
炭素原子に結合した各アルキル基は、該構造の外側より
順に、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ を任意に選択することによ
って、異種または同種のアルキル基を導入することがで
きる。このような鎖状ジエン化合物としては、合成が容
易で、用途が広いことから、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ がい
ずれもメチルである３，４，５−トリメチル−２，５−
ヘキサジエン−４−オールが、代表例として挙げられ
る。

【００２８】目的物が１，２，３，４，５−ペンタアル
キルシクロペンタジエン（II）である場合は、さらに第
３段階として、次式のように、第２段階で生成した対応
する３−ヒドロキシ−１，２，３，４，５−ペンタアル
キル−１，４−ペンタジエン（Ｉ）を酸と反応させて脱
水閉環させる。

【００２９】

【化１３】

【００３０】（式中、Ｒ¹、Ｒ² およびＲ³ は前述のとお
り）

【００３１】反応は、酸の存在下、たとえば硫酸、リン
酸のような無機酸；またはｐ−トルエンスルホン酸、メ
タンスルホン酸のような有機酸の存在で行うことがで
き、反応性から、ｐ−トルエンスルホン酸が好ましい。
酸の添加量は、上記の鎖状ジエン化合物１モルに対して
０．０５〜０．１５モルの範囲でよい。反応溶媒は、第
２段階で述べた環状エーテルをそのまま用いるのがよ
い。

【００３２】反応は常温で進行するが、反応が開始され
ると激しい発熱を伴うので、溶媒が還流するに至る。つ
いで、室温にまで冷却した後、常法により中和、洗浄、
乾燥および常圧による溶媒の留去を行い、さらに減圧蒸
留などの方法によって、目的物の環状ジエン化合物（I
I）を得ることができる。

【００３３】このようにして、脂肪酸無水物または脂肪
酸エステルに対する理論量の約４０〜７０％の収率で、
環状ジエン化合物を得ることができる。

【００３４】

【発明の効果】本発明によって、入手しやすい安価な原
料を用いて、温和な条件で満足しうる収率により、安全
かつ容易に３−ヒドロキシ−１，２，３，４，５−ペン
タアルキル−１，４−ペンタジエンおよび１，２，３，
４，５−ペンタアルキルシクロペタンジエンを合成する
ことが可能である。

【００３５】本発明で得られる上記の目的物のうち、前
者は合成香料ならびに後者の原料として、また後者はオ
レフィン重合触媒の原料として、ともに有用であり、本
発明の工業的価値は大きい。

【００３６】

【実施例】以下、実施例によって本発明を説明する。実
施例中、部はいずれも重量部を示す。本発明は、これら
の実施例によって限定されるものではない。

【００３７】実施例１撹拌器、加熱・冷却用ジャケット、不活性ガス導入口、
滴下漏斗、還流冷却器および温度計を備えた反応容器を
乾燥アルゴンで置換した後、切削片状のマグネシウム８
０部と、乾燥テトラヒドロフラン８８部を仕込み、臭化
エチルを１〜２滴加えた。これに、攪拌しながら、２−
ブロモ−２−ブテン４０５部を乾燥テトラヒドロフラン
１，３７０部に溶解した溶液を徐々に滴下した。滴下
後、攪拌を続けながら昇温し、３０分間還流して、臭化
−２−ブテニル−２−マグネシウムのテトラヒドロフラ
ン溶液を得た。

【００３８】ついで、この系を−３０℃に冷却し、撹拌
しながら、無水酢酸１０２部とテトラヒドロフラン３４
２部からなる溶液を、１時間かけて滴下した。滴下とと
もに発熱を伴って反応が進行するので、冷却および滴下
量の調節によって、反応温度が−３０℃を越えて高くな
らないように維持した。滴下終了後、さらに２時間攪拌
を続け、いったん室温に戻して、再び−１０℃まで冷却
し、撹拌しつつ、塩化アンモニウムの飽和水溶液２，１
３０部を１時間かけて滴下した。この場合も発熱を伴う
ので、反応温度を上記と同様に制御した。

【００３９】反応生成物を静置すると有機層と水層に分
離した。分液し、水槽をｎ−ヘキサン３３０部で２回抽
出し、有機層と合わせて、飽和食塩水で２回で洗浄し
た。ついで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。
このようにして得られた反応生成物をカラムクロマトグ
ラフィーによって精製し、無色の抽状物９７部を回収し
た。ＧＣ、ＴＬＣ、ＩＲによって、３，４，５−トリメ
チル−２，５−ヘプタジエン−４−オールであることを
確認した。収率は、用いた無水酢酸を基準とした理論量
に対して６３％であった。 IR吸収(neat):3490,3290,2930,2870,1455,1380,1100cm
^-1;¹ H-NMR :δ=1.38(s),1.43(s),1.49(s),1.61 〜1.65(m),
1.70(s),5.32(J=7.8,q),5.61(J=6.9,q)

【００４０】実施例２実施例１と同様の装置、使用原料および方法を用いて、
２−ブロモブテン−２より臭化−２−ブテニル−２−マ
グネシウムの合成、無水酢酸との反応およびブロモマグ
ネシウム塩の加水分解を行って、反応生成物として３，
４，５−トリメチル−２，５−ヘプタジエン−４−オー
ルを含む溶液２，５００部を得た。

【００４１】この溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水
和物３８部を添加し、１時間撹拌した。ついで室温にま
で冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、つ
いで水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
ろ過した。ろ液から溶媒を留去し、微黄色の油状物を得
た。

【００４２】これを減圧蒸留にかけて、沸点５３〜５７
℃／１２Torrの無色の油状物８４部を回収した。この油
状物は、ＧＣ、ＴＬＣ、ＩＲにより、１，２，３，４，
５−ペンタメチルシクロペンタジエンであることを確認
した。収率は、用いた無水酢酸を基準とした理論量に対
して６１％であった。ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９４０，２８９０，２８４０，２
７３０，１６７０，１６５５，１４４０，１３７０ｃｍ
^−１

【００４３】実施例３無水酢酸の代わりに、酢酸エチル８８部を用いたほかは
実施例１〜２と同様の条件により、１，２，３，４，５
−ペンタメチルシクロペンタジエンの合成を行った。そ
の結果、沸点５３〜５７℃／１２Ｔｏｒｒの無色の油状
物５５部を回収し、実施例２と同様の同定法により、
１，２，３，４，５−ペンタメチルシクロペンタジエン
であることを確認した。収率は、用いた酢酸エチルを基
準とした理論量に対して４０％であった。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式Ｒ¹ ＣＨ＝ＣＸＲ²(式中、Ｒ¹ お
よびＲ² はそれぞれ独立して炭素数１〜５のアルキル基
を表わし、Ｘは臭素またはヨウ素を表わす）で示される
ハロゲン化オレフィンをマグネシウムと反応させて有機
マグネシウムハライドとし、次にこれに式【化１】（式中、Ｒ³ は炭素数１〜５のアルキル基を表わす）で
示される脂肪酸無水物、または一般式【化２】（式中、Ｒ³ は前述のとおり、Ｒ⁴ はアルキル基を表
す）で示される脂肪酸エステル、および水を反応させる
ことを特徴とする一般式（Ｉ）【化３】（式中、Ｒ¹、Ｒ² およびＲ³ は前述のとおり）で示され
る鎖状ジエン化合物の製造方法。
【請求項２】一般式Ｒ¹ ＣＨ＝ＣＸＲ² （式中、Ｒ¹
およびＲ² はそれぞれ独立して炭素数１〜５のアルキル
基を表わし、Ｘは臭素またはヨウ素を表わす）で示され
るハロゲン化オレフィンをマグネシウムと反応させて有
機マグネシウムハライドとし、次にこれに一般式【化４】（式中、Ｒ³ は炭素数１〜５のアルキル基を表わす）で
示される脂肪酸無水物、または式【化５】（式中、Ｒ³ は前述のとおり、Ｒ⁴ はアルキル基を表
す）で示される脂肪酸エステル、および水を反応させ
て、一般式（Ｉ）【化６】（式中、Ｒ¹、Ｒ² およびＲ³ は前述のとおり）で示され
る鎖状ジエン化合物を合成し、さらにこれを酸と反応さ
せて脱水閉環させることを特徴とする一般式（II）【化７】（式中、Ｒ¹、Ｒ² およびＲ³ は前述のとおり）で示され
る環状ジエン化合物の製造方法。
【請求項３】反応溶媒として環状エーテルを用いる請
求項１または２記載の製造方法。
【請求項４】有機マグネシウムハライドに脂肪酸無水
物および水を反応させる請求項１または２記載の製造方
法。