JPS6234025B2

JPS6234025B2 -

Info

Publication number: JPS6234025B2
Application number: JP55027302A
Authority: JP
Inventors: Ryoji Noyori; Mugio Nishizawa; Seiji Kurozumi
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1980-03-06
Filing date: 1980-03-06
Publication date: 1987-07-24
Also published as: JPS56123932A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、４−ヒドロキシシクロペンテノン類
の製造法に関する。更に詳細には、本発明はシク
ロペンテン−３・５−ジオンを、光学活性な２・
2′−ジヒドロキシ−１・1′−ビナフチル及び性級
脂肪族アルコール類の存在下、不活性有機溶媒中
にて、水素化リチウムアルミニウムで還元し、次
いで必要に応じ水酸基を保護して光学活性な４−
ヒドロキシシクロペンテノン類を製造する方法に
関する。

かかる製造法によれば、種々の薬理作用を有す
るプロスタグランジンあるいは制ガン作用を有す
るメイタンシン等の種々の医薬品の製造中間体と
なる光学活性な４−ヒドロキシシクロペンテノン
類を高収率で効率よく得ることができ、更にかか
る製造法は立体化学上極めて意義ある製造法であ
る。

従来、（Ｒ）−４−ヒドロキシシクロペント−２
−エノン、（Ｓ）−４−ヒドロキシシクロペント−
２−エノン等の光学活性な４−ヒドロキシシクロ
ペンテノン類の製造法としては、例えば次のよう
な製造法が知られている。

すなわち、 (1) シクロペンタジエンから得られるジアセトキ
シシクロペント−１−エンを酵素により加水分
解して、３（Ｒ）−アセトキシ−５（Ｒ）−ヒド
ロキシシクロペント−１−エンを得、次いでこ
れを二酸化マンガンで酸化して、４（Ｒ）−ア
セトキシシクロペント−２−エン−１−オンを
製造する方法（テトラヘドロン、32、1713−
1718（1977）、テトラヘドロン、32、1893
（1977）参照）、 (2) 出発化合物としてＤ又はＬ−酒石酸を用い、
これを４工程の操作によりＤ又はＬ−１・４−
ジヨード−２・３−イソプロピリデンジオキシ
ブタンとし、これとリチオ化合物とを反応させ
て次いで加水分解し、（Ｒ）又は（Ｓ）−４−ヒ
ドロキシ−２−シクロペンタノンを製造する方
法（テトラヘドロン・レターズ、10、759〜762
（1976）参照）、 (3) 出発物質として、微生物の代謝産物であるテ
ラインという化合物より、５工程を経て４
（Ｒ）−アセトキシ−２−シクロペンテノンを製
造する方法（テトラヘドロンレターズ、（29）、
2553〜2556（1978）参照） (4) ２・４・６−トリクロロフエノールを、塩素
で反応せしめて、３・５・５−トリクロロ−
１・４−ジヒドロキシシクロペント−２−エン
−１−カルボン酸を得、これをブルシンにて光
学分割し、次いで４工程の操作を経て、（Ｒ）−
４−ｔ−ブチルジメチルシロキシシクロペント
−２−エノンを製造する方法（テトラヘドロン
レターズ、1539〜42（1979）（17）、参照）が知
られている。

これらの方法においては、(1)、(2)の方法は得ら
れる４−ヒドロキシシクロペンテノン類の光学収
率が充分に満足し得るものではなく、またそのト
ータル収率も低いものであり、(3)、(4)の方法にあ
つては光学収率は高いが、(3)の方法によれば入手
が困難なテラインという化合物を出発物質として
用いており、また(4)の方法であつては、製造工程
において光学分割を行うものであり、また(3)、(4)
のいずれの方法のトータル収率も充分に満足し得
るものではない。

このように従来の、光学活性な４−ヒドロキシ
シクロペンテノン類の製造法は、必ずしも工業的
に優れたものとは言えないものである。

そこで本発明者らは、容易に入手し得る化合物
を用いて、光学収率が高く、またトータル収率も
高い、工業的に有利な４−ヒドロキシシクロペン
テノン類の製造法を見出すべく鋭意研究した結
果、シクロペンタジエンから容易に得られるシク
ロペンテン−３・５−ジオンを原料とし用い、こ
れを光学活性な２・2′−ジヒドロキシ−１・1′−
ビナフチル及び低級脂肪族アルコール類の存在
下、不活性有機溶媒中にて、水素化アルミニウム
リチウムで還元すれば、光学収率が高く、工業的
に有利に光学活性な４−ヒドロキシシクロペンテ
ノン類が得られることを見出し本発明に到達した
ものである。

すなわち本発明は、下記式〔〕で表わされるシクロペンテン−３・５−ジオンを
光学活性な２・2′ジヒドロキシ−１・1′−ビナフ
チル及び低級脂肪族アルコール類の存在下、不活
性有機溶媒中にて、水素化アルミニウムリチウム
で還元し、次いで必要に応じ水酸基を保護するこ
とを特徴とする下記式〔〕、〔式中、Ｒは水素原子又はアセチル基を表わし、
＊印は不整炭素原子を表わす。〕で表わされる光学活性な４−ヒドロキシシクロペ
ンテノン類の製造法である。

本発明の製造法では、出発原料として、前記式
〔〕で表わされるシクロペンテン−３・５−ジ
オンを用いる。かかる化合物はシクロペンタジエ
ンより、従来知られた方法により容易に得ること
ができる（ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイエテイー、81、4920、（1959）、ケミ
ストリー・レターズ、573〜576、（1976）参照）。

かかるシクロペンテン−３・５−ジオンを光学
活性な２・2′−ジヒドロキシ−１・1′−ビナフチ
ル及び低級脂肪族アルコール類の存在下、不活性
有機溶媒中にて、水素化アルミニウムリチウムで
還元することによつて、光学活性な４−ヒドロキ
シシクロペント−２−エン−１−オンが得られ
る。

ここで用いられる光学活性な２・2′−ジヒドロ
キシ−１・1′−ビナフチルは、Bull.Soc.Chim.
Fr.43、1388（1928）に記載された方法により、
得られる（±）−ビナフチルリン酸をシンコニン
で光学分割し、これを水素化アルミニウムリチウ
ムで処理することによつて（Ｓ）−（−）−２・
2′−ジヒドロキシ−１・1′−ビナフチル、あるい
は（Ｒ）−（＋）−２・2′−ジヒドロキシ−１・
1′−ビナフチルとして得ることができる。

低級脂肪族アルコール類としては、例えばメタ
ノール、エタノール、イソプロピルアルコール、
プロピルアルコール、ブチルアルコール、ｔ−ブ
チルアルコール、ペンチルアルコール、ヘキシル
アルコールなどが挙げられ、なかでも特に、メタ
ノール、エタノール、イソプロピルアルコール、
ｔ−ブチルアルコール等の炭素数１〜４の低級脂
肪族アルコール類が好ましい。

また不活性有機溶媒としては、例えばテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジグライム、アニソー
ル等の脂肪族もしくは芳香族エーテル類、ｎ−ヘ
キサン、ヘプタン、シクロヘキサン、デカリン、
メチルシクロヘキサンの如き脂肪族炭化水素類、
ベンゼン、トルエン、キンレン、エチルベンゼン
の如き芳香族炭化水素類などが挙げられる。また
これらの混合溶媒も同様に用いることもできる。

前記した光学活性な２・2′−ジヒドロキシ−
１・1′−ビナフチルの使用量は原料化合物である
シクロペンテン−３・５−ジオン１モルに対し
0.8〜1.5モル好ましくは等モル量である。また低
級脂肪族アルコール類の使用量は0.8〜２モル好
ましくは１〜1.2モルである。

また還元試薬として用いられる水素化アルミニ
ウムリチウムの使用量は、シクロペンテン−３・
５−ジオン１モルに対し、0.8〜1.5モル好ましく
は等モル量である。

シクロペンテン−３・５−ジオンを実際に光学
活性な２・2′−ジヒドロキシ−１・1′−ビナフチ
ル及び低級脂肪族アルコール類の存在下、前記し
た不活性有機溶媒中にて、水素化アルミニウムリ
チウムで還元するには、次のような方法が好適に
採用される。

すなわち、水素化リチウムアルミニウムの前記
不活性有機溶液（通常1.5〜2.0M溶液）を調整
し、これに低級脂肪族アルコール類の不活性有機
溶液（水素化アルミニウムリチウムに対して0.7
〜1.3M当量）を加えて撹拌し、これに光学活性
な２・2′−ジヒドロキシ−１・1′−ビナフチルの
不活性有機溶液（水素化アルミニウムリチウムに
対して0.3〜1.5M当量）を加えて更に撹拌する。

こうして得られる溶液に、冷却下シクロペンテ
ン−３・５−ジオンの不活性有機溶液（水素化ア
ルミニウムリチウムに対して0.2〜1.0当量）を滴
下することによつて、還元反応が好適に行なわれ
る。

シクロペンテン−３・５−ジオンの不活性有機
溶液を滴下して、還元を行う時の温度は通常−
200〜50℃の範囲であり、好ましくは−100〜０℃
の範囲である。反応時間は、反応量、使用する溶
媒の種類、温度等により変化するが通常、数分間
〜１時間程度である。

本発明の如く、光学活性な２・2′−ジヒドロキ
シ−１・1′−ビナフチル及び低級脂肪族アルコー
ル類の存在下に、水素化アルミニウムリチウムで
還元を行うときには、光学活性な２・2′−ジヒド
ロキシ−１・1′−ビナフチル、低級脂肪族アルコ
ール類及び水素化アルミニウムリチウムは、式〔R′は低級脂肪族アルコール類の低級アルキル基
である。〕で表わされる錯体を形成して、シクロペンテン−
３・５−ジオンを還元するものと考えられる（ジ
ヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
エテイ．、101、5843（1979）．参照）。

また本発明の如き還元方法においては、（Ｓ）−
（−）−２・2′ジヒドロキシ−１・1′−ビナフルを
用いることによつて（Ｒ）−４−ヒドロキシシク
ロペント−２−エノンが、（Ｒ）−（＋）−２・2′−
ジヒドロキシ−１・1′−ビナフチルを用いること
によつて（Ｓ）−４−ヒドロキシシクロペント−
２−エノンが得られる。

かくして得られる前記式〔〕において、Ｒが
水素原子である光学活性な４−ヒドロキシシクロ
ペンテノン類の単離精製は、上記還元反応終了
後、過剰の還元剤をアルコール、水でつぶし、有
機溶媒で抽出して、乾燥、濃縮し、蒸溜、カラム
クロマトグラフイー等の通常の方法によつて行う
ことができる。

またシクロペンテン−３・５−ジオンを還元し
て得られる光学活性な４−ヒドロキシシクロペン
テノン類を、必要に応じて更にその水酸基を保護
せしめてもよい。

かかる化合物の水酸基を保護するには、公知の
反応を採用することができる。

すなわち、保護基が例えばアセチル基、プロパ
ノイル基、クロロアセチル基、ベンゾイル基、Ｐ
−プロモベンゾイル基、Ｐ−ニトロベンゾイル基
等のアシル基の場合には、酸ハロゲン化物もしく
は酸無水物とピリジンとを反応せしめることによ
り容易に保護基を導入することができる。また保
護基がトリメチルシリル基、ジメチル−ｔ−ブチ
ルシリル基等のトリアルキルシリル基の場合に
は、トリアルキルシリルハロゲン化物とイミダゾ
ールとを反応せしめることによつて保護基を導入
することができる。また保護基が２−テトラヒド
ロピラニル基；２−テトラヒドロフラニル基、α
−エトキシエチル基、α−エトキシ−α−メチル
エチル基等の場合は対応するビニルエーテル化合
物であるジヒドロピラン、ジヒドロフラン、エチ
ルビニルエーテル、エチルイソプロベニルエーテ
ルをパラトルエンスルホン酸などの酸性触媒存在
下に接触せしめることにより保護基を導入するこ
とができる。

以上の如くして、種々のプロスタグランジン類
の合成中間体となり得る光学活性な４−ヒドロキ
シシクロペンテノン類を、容易に入手し得るシク
ロペンテン−３・５−ジオンより高い光学収率で
効率よく製造することができる。

以下、本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。

実施例１水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフ
ラン（THF）溶液（1.57ml、1.99M溶液）にエタ
ノールのTHF溶液（3.12ml1.0M溶液）をゆつく
り加え、10分間撹拌した。

このものに（Ｓ）−（−）−２・2′ジヒドロキシ
−１・1′−ビナフチル839mgのTHF溶液６mlを加
え、室温で30分撹拌した。この溶液を−100℃に
冷却し、２−シクロペンテン−１・4′−ジオン
204mgのTHF溶液２mlを２分間で滴下し、さらに
５分間反応させた後、過剰の還元剤をメタノール
１mlを加えることにより分解し、水１mlを加え、
エーテルを加えた。室温で30分間撹拌した後、硫
酸マグネシウム20ｇを加えて乾燥し、有機層を口
別し、濃縮して粗生成物を得た。このものをカラ
ムクロマトグラフイー（ジクロロメタン：エーテ
ル＝１：１）にて精製し136mgの（Ｒ）−（＋）−４
−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンを得た。収
率67％、このものの光学純度は実施例２に記載し
た。

このものの性状は下記の通りである。

IR（液膜）；3400、1710、1660cm^-1 NMR（CDcl₃、60MHz）；2.26（1H、dd Ｊ＝
18、2H₂）、 2.78（1H、dd、Ｊ＝18、6H₂） 3.40（1H、br、D₂O消失） 5.05（IH、ｍ） 6.22（1H、dd、Ｊ＝６、1H₂） 7.57（IH、dd、Ｊ＝６、2H₂） mass（70ev）：98（M⁺）80（M⁺−18）実施例２実施例１で得られた４−ヒドロキシ−２−シク
ロペンテノン136mgをピリジン0.6mlと無水酢酸
0.3ml中で室温で40分間反応せしめた。反応液に
食塩水を加えた後、2N塩酸で反応液を酸性にし
た後エーテルにて抽出した。抽出液を常法により
処理して濃縮し、減圧蒸溜することにより沸点58
〜60℃（0.1mmHg）で（Ｒ）−（＋）−４−アセト
シキ−２−シクロペンテノンを199mg（95％）得
た。

〔α〕D₂₂＋90.6゜（c0.0994、CH₃OH）（94％
e.e.）元素分析；計算値C₇H₈O₃ Ｃ、59.99 Ｈ、5.75 実験値Ｃ、59.71 Ｈ、5.67

Claims

【特許請求の範囲】１下記式〔〕で表わされるシクロペンテン−３・５−ジオン
を、光学活性な２・2′−ジヒドロキシ−１・1′−
ビナフチル及び低級脂肪族アルコール類の存在
下、不活性有機溶媒中にて、水素化アルミニウム
リチウムで還元し、次いで必要に応じ水酸基を保
護することを特徴とする下記式〔〕、〔式中、Ｒは水素原子又はアセチル基を表わし、
＊印は不整炭素原子を表わす。〕で表わされる光学活性な４−ヒドロキシシクロペ
ンテノン類の製造法。２低級脂肪族アルコール類が炭素数１〜４の低
級脂肪族アルコール類である特許請求の範囲第１
項記載の光学活性な４−ヒドロキシシクロペンテ
ノン類の製造法。