JPH0629189B2 - 分娩誘発又は妊娠中絶のための併用組合わせ組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はプロスタグランジン（ＰＧ）、アンチゲスタゲ
ン（ＡＧ）及びグルココチコイド（ＧＫ）を含有する分
娩誘発又は妊娠中絶のための併用組合わせ組成物に関す
る。

従来技術及び発明が解決しようとする問題点 母親及び／又は子供の危険を回避するために、分娩を人
工的に誘発させたり、又は妊娠を早期に中絶することが
しばしば必要となる。

このためには外科的技術及び薬理学的方法が行なわれ
る。

最も有利な薬理学的な方法はプロスタグランジンの膣内
又は筋肉内投与であり、妊娠中絶の場合には第１又は第
２妊娠３ケ月において〔コントラセプシヨン（Ｃｏｎｔ
ｒａｃｅｐｔｉｏｎ）１９８年、第２７巻、第５１〜６
０頁及びｌｎｔ．Ｊ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．Ｏｂｓｔｅ
ｔ．１９８２年、第２０巻、第３８３〜３８６頁）〕行
なわれる。

プロスタグランジンの利点はその簡単な適用性であり、
かつ妊娠期間の広い範囲にわたる使用の可能性である。
プロスタグランジンの欠点としては痛み及び悪心のよう
な急性副作用を挙げることができ；その他の妊娠の進ん
だ段階における妊娠中絶の場合の成功率は長期間のプロ
スタグランジン処置においても９０％を越えない。

妊娠の中絶の他の可能性はアンチゲスタゲンの適用であ
る（Ｍｅｄ．ｅｔ Ｈｙｇ．１９８２年第４０巻、第２
０８７〜２０９３頁）。アンチゲスタゲンはプロスタグ
ランジンより良好な認容性を示すが、プロスタグランジ
ンと比較するとより大きな潜伏期間と作用出現の固体変
動性を有する。

子宮で筋肉作用が重要である動物モデルにおいてアンチ
ゲスタゲンは数日間の潜伏期間の後、流産を惹起する。
その他では著しく効力のあるいくつかのアンチゲスタゲ
ンはこのモデルにおいて最も高い試験投与量においても
該動物の１部においてのみ有効である。

西ドイツ国特許出願ｐ３３３７４５０．３号明細書中に
は、プロスタグランジン（ＰＧ）及びアンチゲスタゲン
（ＡＧ）を妊娠中絶に一緒に使用するとＰＧタイプとＡ
Ｇタイプの欠点が回避されるということが記載されてい
る。この際、一緒に使用する（併用）際に通常の量に比
較してプロスタグランジン及びアンチゲスタゲンの重量
を著しく低下させることができ、この際妊娠中絶の成功
率も更に上昇させることができる。

問題点を解決するための手段 グルココルチコイドを付加的に投与すると、更に成功率
の上昇が達せられるということが意外にも見い出され
た。この際、アンチゲスタゲンのプロスタグランジンの
添加が流産率の大きな改良をもたらさない場合に、この
成功率の上昇はまさに特に強められるということが著し
く有利な点である。

プロスタグランジン、抗ゲスタゲン及びグルココルチコ
イドからなるこの三成分組成物で、最高の成功率でもつ
て妊娠のすべての段階で、妊娠を臨床的に中絶するため
の、又は分娩誘発のための薬剤が提供される。臨床にお
ける使用を容易にする、より良好に規定化可能な処置法
をこの薬剤は可能とする。

本発明による組成物により、処置開始後排出までの時間
は、妊娠子宮の静止筋内の確実で迅速な活性化により明
らかに短縮される。

本発明による三成分組合わせの高い効果により及び臨床
成果までの比較的短かい処置時間により、十分な臨床効
果が比較的僅かなＡＧ投与量及びＰＧ投与量で達せられ
る。

アンチゲスタゲンとグルココルチコイドとを有利に分離
して、かつ同時に、アンチゲスタゲン／グルココルチコ
イドとプロスタグランジンとを有利に分離して、同時に
及び／又は時間をずらせて（逐次）又はプロスタグラン
ジン、アンチゲスタゲン及びグルココルチコイドを一緒
に１投与単体で、重量比プロスタグランジン対グルココ
ルチコイドは主に１：１０〜１：３０００で、プロスタ
グランジン対アンチゲスタゲンは主に１：１０〜１：１
００００で使用する。

本発明に使用するための好適なプロスタグランジンとし
ては妊娠中絶に好適なすべてのプロスタグランジンを挙
げることができる；これは特にＥ−及びＦ−列のプロス
タグランジンである。例えば： プロスタグランジンＥ_２、 プロスタグランジンＦ_２α、 プロスタグランジンＥ−誘導体、例えば １６−フエノキシ−ω−１７，１８，１９，２０−テト
ラノル−ＰＧＥ_２−メチルスルホニルアミド〔スルプロ
ストン（Ｓｕｌｐｒｏｓｔｏｎ）〕、１６，１６−ジメ
チル−トランス−△^２−ＰＧＥ_１−メチルエステル〔ゲ
メプロスト（Ｇｅｍｅｐｒｏｓｔ）〕、９−デオキソ−
１６，１６−ジメチル−９−メチレン−ＰＧＥ_２〔メテ
ネンプロスト（Ｍｅｔｅｎｅｎ−ｐｒｏｓｔ）〕、 プロスタグランジンＦ−誘導体、例えば １５−メチル−ＰＧ Ｆ_２α−メチルエステル、（５
Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル
−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１６−ジメチル−
５，１３−プロスタジエン酸（西ドイツ国特許公開第２
９ ５０ ０２７号公報）、 （５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，
１５−ジヒドロキシ−９−フルオル−１６−フエノキシ
−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５，１３−プ
ロスタジエン酸（西ドイツ国特許公開第３１ ２６ ９
２４号公報）、 （５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，
１５−ジヒドロキシ−１６，１６−ジメチル−９−フル
オル−５，１３−プロスタジエン酸（西ドイツ国特許公
開第３１ ２６ ９２４号公報）、 （５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−ブ
ロム−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−フエノキシ−
１７，１８，１９，２０−テトラノル−５，１３−プロ
スタジエン酸（西ドイツ国特許公開第３１ ４８ ７４
３号公報）、 （５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−ブ
ロム−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１６−ジメチ
ル−５，１３−プロスタジエン酸（西ドイツ国特許公開
第３１ ４８ ７４３号公報）。

プロスタグランジンを妊娠中絶に常用の量より明らかに
僅かな量で使用する。本発明により使用すべき量は特に
ホルモン水準、妊娠月数及び適用法により決まる。プロ
スタグランジンとしてスルプロストンを使用する場合、
一般に１日あたり０．０２〜３．０mgで十分である。適
用は例えば局所、外用、経腸又は非経口で行なわれる。
筋肉内注射もしくは静脈内注射において、例えば１日あ
たりスルプロストン約１．０〜３．０mgの量が必要であ
る。局所適用、例えば羊膜外又は膣内適用においては１
日あたりスルプロストン約０．０２〜０．５mgを使用す
る。１投与単体プロスタグランジンはスルプロストンを
０．０２〜０．５mgもしくは他のプロスタグランジンを
生物学的当量で含有する。外用のためには経皮システ
ム、例えば皮膚用膏薬を使用することができる。スルプ
ロストンのかわりに他のプロスタグランジンの本発明に
よる生物学的当量を使用することができる。

アンチゲスタゲンとしてはゲスタゲン受容体（プロゲス
テロン受容体）への強い親和性を有し、かつこの際に自
体のゲスタゲン活性を示さないすべての化合物を挙げる
ことができる。競争プロゲステロン拮抗物質としては、
例えば次のステロイドを挙げることができる。

１１β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フエニ
ル〕−１７β−ヒドロキシ−１７α−プロピニル−４，
９（１０）−エストラジエン−３−オン 及び １１β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フエニ
ル〕−１７β−ヒドロキシ−１８−メチル−１７α−プ
ロピニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン
及び １１β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フエニ
ル〕−１７ａβ−ヒドロキシ−１７ａα−プロピニル−
Ｄ−ホモ−４，９（１０），１６−エストラトリエン−
３−オン（ヨーロツパ特許出願第８２４０００２５．１
号−公開番号第０ ０５７ １１５号）； 更に １１β−ｐ−メトキシフエニル−１７β−ヒドロキシ−
１７α−エチニル−４，９（１０）−エストラジエン−
３−オン〔ストロイズ（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ）第３７巻
（１９８１年）、第３６１−３８２頁〕； １１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフエニル）−１
７α−ヒドロキシ−１７β−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−１３α−メチル−４，９−ゴナジエン−３−オン
（西ドイツ国特許出願Ｐ３３２１８２６号明細書）及び １１β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フエニ
ル〕−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ
プロプ−１−（Ｚ）−エニル）−４，９（１０）−エス
トラジエン−３−オン（西ドイツ国特許出願Ｐ ３３
４７ １２６．６号明細書）。

本発明においてはアンチゲスタゲンを、一般に妊娠中絶
に常用の量より僅かな量で使用する。

一般に、１日あたり１１β〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）−フエニル〕−１７β−ヒドロキシ−１７α−
（３−ヒドロキシ−プロプ−１−（Ｚ）−エニル）−
４，９（１０）−エストラジエン−３−オン又は１１β
−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フエニル〕−１
７α−ヒドロキシ−１７β−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−１３α−メチル−４，９−ゴナジエン−３−オン
５〜２００mg又は他のアンチゲスタゲンの生物学的当量
で十分である。

グルココルチコイドとしてはすべての有効コルチコイド
を挙げることができる。常用のコルチコイドの組成は
Ｅ．シユレーダー、（Ｓｃｈｒｄｅｒ）、Ｃ．ルーフ
アー（Ｒｕｆｅｒ）、Ｒ．シユミーヒエン（Ｓｃｈｍｉ
ｅｃｈｅｎ）著“フアルマツオイテイツシエ・ケミー
（Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉ
ｅ）”、ゲオルグ・テイーメ出版（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉ
ｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ）、ステユツトガルト、１９８２
年、第４２４頁に記載されている。例えば、プレドニゾ
ン、プレドニゾロン、フルオコルトロン、トリアムシノ
ロン、メチルプレドニゾロン、プレドニリデン、パラメ
サゾン、デキサメサゾン、ベータメサゾン、ベクロメタ
ゾン（Ｂｅｃｌｏｍｅｔａｓｏｎ）又はフルプレドニリ
デンを挙げることができる。

グルココルチコイドの投与量は人において０．３〜１０
０mgである。一般に１日あたりデキサメサゾン０．３〜
１０mg又は他のグルココルチコイドの生物学的当量（例
えば、１日あたりプレドニゾン５〜１００mg）で十分で
ある。

アンチゲスタゲン及びグルココルチコイドは例えば局
所、外用、経腸又は非経口で適用される。

有利な経口適用のためには特に錠剤、糖衣錠、カプセ
ル、ピル、懸濁液又は溶液を挙げることができ、これは
通常の方法でガーレン式製剤においても最も使用される
添加物及び担体物質と共に製造することができる。局所
又は外用適用のためには例えば膣坐剤又は皮膚用膏薬の
ような経皮システムを挙げることができる。

投与単体アンチゲスタゲンは作用物質５〜２００mgを含
有する。投与単体グルココルチコイドは作用物質０．３
〜１００mgを含有する。

プロスタグランジン、アンチゲスタゲン及びグルココル
チコイドでの併用処置は一般に１〜４日、有利に１〜２
日にわたつて行なわれるが、この際アンチゲスタゲン及
びグルココルチコイドを有利に分離して、かつ同時に及
びプロスタグランジンをアンチゲスタゲン及びグルココ
ルチコイドと共に分離して、かつ同時に又は時間的にず
らせて（逐次）適用することができる。

逐次治療においては、まずアンチゲスタゲン及びグルコ
コルチコイドを１〜３日間にわたり適用し、引き続きプ
ロスタグランジン単独又はプロスタグランジン及びアン
チゲスタゲン／グルココルチコイドを一緒に２４時間に
わたつて適用する。

三種の作用物質を同一賦形剤（例えば、安息香酸ベンジ
ル／ヒマシ油混合物のような油状溶液）中１つの投与単
体中に組合わせても適用することができる。

実施例 次に実施例につきガーレン式製剤を説明する。

例１ 凍結乾燥スルプロストン製剤の組成（１アンプルにつ
き） スルプロストン ０．１mg ポリヒニルピロリドン （Ｋ値＝１５〜１８） ５．０mg トリス（ヒドロキシメチル） アミノメタン塩酸塩〔トレメ タノール（Ｔｒｅｍｅｔａｍｏｌ）・ ＨＣｌ〕（トレメタモール１．５ mg及び１Ｎ塩酸からなる） １．９５mg ７．０５mg 配量及び適用のためにはアンプルの内容物を、筋肉内注
射もしくは静脈内注射又は羊膜外適用のために等張食塩
水中に溶かす。

乾燥物質の製造 氷冷した蒸留水中のポリビニルピロリドン及びトレメタ
モール溶液を添加して、スルプロストンを溶解させる。
１Ｎ塩酸を添加して、強力な冷却下に該溶液のpH値を
５．０に調節する。次に、該溶液を必要な容量に満た
す。濾過膜を介して濾過を行なった後、該溶液をアンプ
ル中に配量する。

次いで、該溶液をアセトン／ドライアイス寒剤中にアン
プルを浸すことにより凍結させ、すぐにあらかじめ冷却
した凍結乾燥装置中で約４８時間凍結乾燥させる。凍結
乾燥の終了後、ただちにアンプルを密封溶融する。

例２ 膣適用のためのスルプロストンを含有するシートの組成 スルプロストン ０．１mg ヒドロキシプロピルセルロース １９．６mg ポリオキシエチレンポリオキシ プロピレンポリマー〔プルロニ ツク（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ６８ 〕 ０．３２mg ２０．０２mg 該シートは長さ３cmである。

例３ 口腔内適用のためのスルプロストンを含有するシートの
組成 スルプロストン ０．３mg ヒドロキシプロピルセルロース ９．１６mg セルロース繊維 ９．１６mg ポリオキシエチレンポリオキシ プロピレンポリマー（プルロニ ツクＦ６８ ） ０．１５mg １８．７７mg シートの面は１．２×１．２cmである。

例４ 膣適用のためのスルプロストンを含有する錠剤の組成 スルプロストン ０．１mg 乳 糖 ２３８．９mg 微細晶セルロース １１０．０mg ステアリン酸マクネシウム １．０mg ３５０．０mg 例５ 経口適用のための１１β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）−フエニル〕−１７β−ヒドロキシ−１７α−
（３−ヒドロキシ−プロプ−１−（Ｚ）−エニル）−
４，９（１０）−エストラジエン−３−オンを含有する
錠剤の組成 １１β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジ メチルアミノ）−フェニル〕 −１７β−ヒドロキシ−１７ α−（３−ヒドロキシ−プロ プ−１−（Ｚ）−エニル−４ ，９（１０）−エストラジエン −３−オン １０．０mg 乳 糖 １４０．５mg トウモロコシデンプン ６９．５mg ポリビニルピロリドン２５ ２．５mg アエロジル ２．０mg ステアリン酸マグネシウム ０．５mg ２２５．０mg 例６ 経口適用のためのデキサメサゾン含有錠剤の組成 デキサメサゾン ０．０５０
mg トウモロコシデンプン ＵＳＰ ＸＶＩ ７６．５１５
mg 乳 糖 ３６．０００
mg タルク ６．０００
mg ゼラチン（白色） １．４００
mg ニパギン（Ｎｉｐａｇｉｎ）Ｍ （Ｐ−ヒドロキシ安息香酸メ チルエステル） ０．０２４
mg ニパゾール（Ｎｉｐａｓｏｌ）Ｍ （Ｐ−ヒドロキシ安息香酸プ ロピルエステル） ０．０１１mg １２０．０００
mg 薬理学的実験 妊娠中のモルモツトでの調査実験に関して、プロスタグ
ランジンとしてスルプロストンを、アンチゲスタゲンと
して１１β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フエ
ニル〕−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキ
シ−プロプ−１−（Ｚ）−エニル）−４，９（１０）−
エストラジエン−３−オンを、そしてグルココルチコイ
ドとしてデキサメサゾンをモデル物質として選択した。

実験法 体重約８００ｇの妊娠モルモツトを、妊娠４２日目に実
験を行なつた（交尾期の膣開口の第２日目を妊娠第１日
として計算）。実験開始前に妊娠を触診により検査す
る。組合わせでの処置は妊娠４３日目、妊娠４４日目に
毎日注射を打つことにより行われた。このためには、該
試験物質を安息香酸ベンジル＋ヒマシ油（スルプロスト
ンにおける混合比：１＋９；アンチゲスタゲンにおける
混合比：２＋４．５；グルココルチコイドにおける混合
比：２＋２．４）中に溶かし、１日用量をスルプロスト
ン０．４ｍの容量で、もしくはアンチゲスタゲン０．
５ｍもしくはグルココルチコイド０．５ｍの容量で
皮下注射を行なう。胎児の場合による排出を処置中に及
び処置後に１日に多数回調べる。妊娠５０日目に動物を
殺した。子宮を検査し、胎児を診断する。

ＡＧ／ＰＧ 組合わせ １１β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フエニ
ル〕−１７α−ヒドロキシ−１７β−（３−ヒドロキシ
プロピル）−１３α−メチル−４，９−ゴナジエン−３
−オン１０．０mg／日・皮下と辺縁作用量スルプロスト
ン０．０３mg／日・皮下との組合わせは２４時間後、処
置動物の約５０％において妊娠状態が中絶された。アン
チゲスタゲンとして１１β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）−フエニル〕−１７β−ヒドロキシ−１７α−
（３−ヒドロキシプロプ−１−（Ｚ）−エニル）−４，
９（１０）−エストラジエン−３−オン１０．０mgを用
いると、相応する値は０％である。ＡＧ／ＰＧ−組合わ
せで２回の注射において達せられた流産は処置開始から
１〜５日間の潜伏期間で生じた。

ＡＧ／ＰＧ／ＧＫ−組合わせ １１β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フエニ
ル〕−１７α−ヒドロキシ−１７β−（３−ヒドロキシ
プロピル）−１３α−メチル−４，９−ゴナジエン−３
−オン１０．０mg／日・皮下、デキサメサゾン０．３mg
／日・皮下及びスルプロストン０．０３mg／日・皮下の
組合わせは２４時間より短時間内で、すなわち唯１回の
注射で、１００％（６／６）の流産率に導びく。

アンチゲスタゲンとして１１β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）−フエニル〕−１７β−ヒドロキシ−１７
α−（３−ヒドロキシプロプ−１−（Ｚ）−エニル）
４，９（１０）−エストラジエン−３−オン１０．０mg
を用いた場合、２４時間後に明らかに高い流産率が達せ
られた（相応するＡＧ／ＰＧ組合わせにおいて０％に対
して６０〜７０％）。更に潜伏期間は明らかに短縮され
た（０．５〜２．５日）。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】プロスタグランジン、アンチゲスタゲン及
   びグルココルチコイドを含有する分娩誘発又は妊娠中絶
   のための併用組合わせ組成物。
2. 【請求項２】プロスタグランジン及びアンチゲスタゲン
   は重量比１：１０〜１：１００００で存在する特許請求
   の範囲第１項記載の組合わせ組成物。
3. 【請求項３】プロスタグランジン及びグルココルチコイ
   ドは重量比１：１０〜１：３０００で存在する特許請求
   の範囲第１項記載の組合わせ組成物。
4. 【請求項４】プロスタグランジン投与単体がスルプロス
   トン（１６−フェノキシ−ω−１７，１８，１９，２０
   −テトラノル−ＰＧＥ_２−メチル−スルホニルアミド）
   を０．０２〜０．５mg又は他のプロスタグランジンを生
   物学的当量で含有する特許請求の範囲第１項記載の組合
   わせ組成物。
5. 【請求項５】アンチゲスタゲン投与単体が１１β−
   ［（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］−１７
   β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ−プロプ−
   １（Ｚ）エニル）−４，９（１０）−エストラジエン−
   ３−オンを５〜２００mg又は他のアンチゲスタゲンを生
   物学的当量で含有する特許請求の範囲第１項記載の組合
   わせ組成物。
6. 【請求項６】アンチゲスタゲン投与単体が１１β−
   ［（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］−１７
   α−ヒドロキシ−１７β−（３−ヒドロキシプロピル）
   −１３α−メチル−４，９−ゴナジエン−３−オンを５
   〜２００mg含有する特許請求の範囲第１項記載の組合わ
   せ組成物。
7. 【請求項７】グルココルチコイド投与単体がデキサメサ
   ゾンを０．３〜１０mg又は他のグルココルチコイドを生
   物学的当量で含有する特許請求の範囲第１項記載の組合
   わせ組成物。