JPH0629240B2 - Ｎ，ｎ−ジメチル−２−〔５’−オキソ−２’−ピロリジン〕エチルアミン、そのｎ−オキシド及び製法 - Google Patents

Ｎ，ｎ−ジメチル−２−〔５’−オキソ−２’−ピロリジン〕エチルアミン、そのｎ−オキシド及び製法

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JPH0629240B2 JP4129894A JP12989492A JPH0629240B2 JP H0629240 B2 JPH0629240 B2 JP H0629240B2 JP 4129894 A JP4129894 A JP 4129894A JP 12989492 A JP12989492 A JP 12989492A JP H0629240 B2 JPH0629240 B2 JP H0629240B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、４−アミノ−５−ヘキ
セン酸をつくるのに用いられる、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２
−〔５’−オキソ−２’−ピロリジン〕エチルアミン又
はそのＮ−オキシド新規中間体、及びその製造方法に関
する。
【０００２】
【従来の技術】４−アミノ−５−ヘキセン酸（４−ビニ
ル−４−アミノ酪酸、γ−ビニル−γ−アミノ酪酸、又
は「ビニル−ＧＡＢＡ」としても知られている）は合衆
国特許第3,960,927号に記載されている。４−アミノ−
５−ヘキセン酸はγ−アミノ酪酸トランスアミナ−ゼ
（ＧＡＢＡ−Ｔ）の不可逆的な抑制剤であり、従って中
枢神経系においてγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）水準を高
めることができる。化合物は中枢神経系におけるＧＡＢ
Ａ水準の減少に関連する異常、例えば晩発生運動障害、
精神分裂症、及びてんかんのような発作障害の処置に有
用である。４−アミノ−５−ヘキセン酸の生化学的、薬
理学的効果はリパ−ト（Lippert）等、Eur.J. Bioche
m., 74巻441頁(1977年)；メトカ−フ（Metcalf）、Bioc
hemical Pharmacology 28巻1705頁(1979年)；リパ−ト
等、Brain Research Bulletin 5巻375頁(1980年)；及び
パルフレイマン（Palfreyman）等、Biochemical Pharma
cology 30巻817頁(1981年)に記述されている。
【０００３】合衆国特許第4,178,463号、第4,235,778
号、及び第4,254,204号は、２−ビニルシクロプロパン
−１，１−ジカルボン酸の適当な誘導体をアンモニアと
反応させて３−〔カルボキシ−、カルボキサミド−又は
第三ブトキシカルボニル〕−５−ビニル−２−ピロリジ
ノンを生成させ、３−〔カルボキシ−、カルボキサミド
−又は第三ブトキシカルボニル〕−５−ビニル−２−ピ
ロリジノンを強酸で処理することによる４−アミノ−５
−ヘキセン酸の調製を明らかにしている。これらの特許
はまた、３−〔カルボキシ、カルボキサミド−又は第三
ブトキシカルボニル−５−ビニル−２−ピロリジノンを
脱カルボキシル化して５−ビニル−２−ピロリジノンを
得て、次にこれを臭素化及び脱臭化水素化を経て５−エ
チニル−２−ピロリジノンへ転化し、これを加水分解し
て４−アミノヘキス−５−イン酸を得る方法も記述して
いる。４−アミノヘキス−５−イン酸は合衆国特許第3,
959,356号に記述されている。
【発明が解決しようとする課題】以下の段階からなる５
−ビニル−２−ピロリジノンの製法において、本発明は
用いられる中間体とその製法を提供している。 (a) パラジウム触媒の存在下に５−オキソ−２−ピロ
リジン−アセトニトリルを水素及びジメチルアミンと反
応させて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５'オキソ−２’
−ピロリジン〕エチルアミンをつくる。 (b) Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５'オキソ−２’−ピロ
リジン〕エチルアミンを酸化剤で酸化して、対応するＮ
−オキシド誘導体をつくる。 (c) Ｎ−オキシド誘導体を熱分解して、５−ビニル−
２−ピロリジノンをつくる。 (d) また任意に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５'−オキ
ソ−２’−ピロリジン〕エチルアミン副生物を５−ビニ
ル−２−ピロリジノン生成物から分離する。
【０００４】上記の段階(a)、(b)、(c)及び(d)に従って
５−ビニル−２−ピロリジノンをつくり、ついで、５−
ビニル−２−ピロリジノン生成物を加水分解することか
らなる４−アミノ−５−ヘキセン酸の製法における中間
体の提供でもある。
【０００５】Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５'−オキソ−
２’−ピロリジン〕エチルアミンのＮ−オキシドを熱分
解し、任意にＮ，Ｎ−ジメチル−２−〔５'−オキソ−
２’−ピロリジン〕エチルアミン副生物を５−ビニル−
２−ピロリジノン生成物から分離することからなる５−
ビニル−２−ピロリジノンの製法においては、本発明は
出発物を提供している。
【０００６】
【課題を解決する手段】本発明はＮ，Ｎ−ジメチル−２
−〔５'−オキソ−２’−ピロリジノン〕エチルアミン
又はそのＮ−オキシドの製法を提供している。この製法
は、パラジウム触媒の存在下に５−オキソ−２−ピロリ
ジンアセトニトリルを水素及びジメチルアミンと反応さ
せ、またＮ−オキシドを必要とする時は、酸反応のＮ，
Ｎ−ジメチル−２−〔５'−オキソ−２’−ピロリジノ
ン〕エチルアミン生成物を酸化することからなる。
【０００７】５−オキソ−２−ピロリジンアセトニトリ
ルからのＮ，Ｎ−ジメチル−２−〔５'−オキソ−２’
−ピロリジノン〕エチルアミン、そのＮ−オキシド、５
−ビニル−２−ピロリジノン及び４−アミノ−５−ヘキ
セン酸の調製を下の反応式１に示す。
反応式１
【化１】
【０００８】段階Ａで、硫酸バリウム上のパラジウム又
は酸化アルミニウム（Ａｌ2Ｏ3）上のパラジウムのよう
なパラジウム触媒の存在下に、５−オキソ−２−ピロリ
ジノンアセトニトリル(1)を水素ガス及びジメチルアミ
ンと反応させると、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５'−オ
キソ−２’−ピロリジン〕エチルアミン (3)がつくられ
る。この反応は、キンドラ−（Kindler)等、 Arch. Pha
rm. 283巻184頁(1950年)に記述されたものと同様であ
る。反応は不活性溶媒、好ましくは、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
カノ−ル又は水中で、約２０〜１００℃の温度で実施で
きる。周囲温度が好ましい。水素ガス圧は約１気圧〜約
２０気圧の範囲にありうる。２気圧が好ましい。反応時
間は温度や圧力によって変る。反応生成物は慣用手順に
よって反応混合物から回収される。好ましい手順は、触
媒を除くために反応混合物を瀘過し、瀘液から溶液を蒸
発させて残留物を得て、真空下に残留物を蒸留するとい
うものである。この手順は本方法の次段階に干渉するよ
うな二量体と三量体の副生物を除くであろう。
【０００９】段階ＢでＮ，Ｎ−ジメチル−２−〔５'−
オキソ−２’−ピロリジン〕エチルアミン(2)をこの技
術で知られた方法で酸化すると、対応するＮ−オキシド
誘導体(3)が得られる。段階Ｂで用いられた酸化剤は、
第三級アミンを対応するＮ−オキシド誘導体へ酸化する
のに有用であることがこの技術で知られている任意の試
薬でありうる。酸化反応に適した試薬、条件、溶媒は当
業者に明らかである。好ましい試薬は、水中の過酸化水
素、例えば３０％過酸化水素−水又は（Ｃ1〜Ｃ6）アル
カノ−ル、例えばメタノ−ル又はエタノ−ル又はその混
合物中における過酸化水素である。過酢酸、過蟻酸、過
安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸又は過フタル酸のよう
な有機過酸類も使用できる。以下は有機過酸と共に使用
できる溶媒の例である。テトラヒドロフラン及びクロロ
ホルム（過安息香酸とｍ−クロロ過安息香酸）、ベンゼ
ン（過安息香酸）、ジエチルエ−テル（過酢酸）。過酢
酸は追加溶媒なしにでも使用できる。その他の酸化剤は
無機過酸、例えば過硫酸及びオゾンである。過硫酸は追
加溶媒ないしに使用出来る。オゾンはクロロホルム又は
希硫酸中で使用できる。過酸に対しては、酸化反応は約
−５〜約５０℃の範囲の温度で実施できる。周囲温度が
好ましい。オゾンの場合は、反応は−７８℃で実施でき
る。Ｎ−オキシド誘導体は酸化反応混合物から回収され
るが、精製の必要はない。Ｎ−オキシド誘導体の回収は
慣用技術を用いて達成出来る。例えば、３０％過酸化水
素−水を酸化剤として使用する時には、反応混合物を白
金黒又はカタラ−ゼ（又はほかの適当な過酸化物破壊試
薬）で処理して過剰な過酸化水素を破壊し、混合物を瀘
過し、瀘液をクロロホルムで抽出し、水相を分離し、水
相から溶媒を蒸発させ残留物としてＮ−オキシド誘導体
をえることによって、Ｎ−オキシドを慣用的に回収でき
る。
【００１０】段階Ｃでは、段階Ｂで生成したＮ−オキシ
ド誘導体(3)がコ−プ脱離を受けて５−オキソ−２−ピ
ロリジノン(4)を生ずる。この脱離は、この技術で知ら
れた方法で、Ｎ−オキシド誘導体の熱分解によって行な
われる。普通熱分解は減圧下に少なくとも１４０℃で行
なわれるだろう。熱分解反応温度は約１４０〜１８５℃
の範囲が適しており、好ましくは１５０℃である。熱分
解を減圧下に乾燥状態で行ない、生成物の５−ビニル−
２−ピロリジノンを連続的に反応混合物から蒸留させる
のが好都合である。脱離反応は脱酸素反応によって行な
われ、それによってＮ，Ｎ−ジメチル−２−〔５'−オ
キソ−２’−ピロリジン〕エチルアミンが副生物として
つくられる。熱分解を減圧下に行なう時は、副生物は反
応混合物から５−ビニル−２−ピロリジノンと共に留出
きる。副生物を分離したいときは、留出物水溶液をアン
バ−ライトＩＲ１２０Ｈ+型のような酸性イオン交換樹
脂の十分量で、溶液が中性ｐＨを示すまで処理すると、
塩基性副生物は酸性樹脂に結合されるようになり、望ん
でいる生成物を含有する溶液から効果的に除去される。
副生物を含有する樹脂と任意の未反応樹脂は、瀘過によ
って溶液から分離できる。中性瀘液は直接に段階Ｄに使
用するか、または５−ビニル−２−ピロリジノンを回収
するためにこの技術で知られた方法で更に処理できる。
５−ビニル−２−ピロリジノンの回収は、中性瀘液から
溶媒を蒸発させて、残留物を得て、この残留物を真空中
で蒸発させることによって行なわれる。こうして得られ
る５−ビニル−２−ピロリジノンは、水に再溶解し、生
ずる溶液を続いて段階Ｄに使用できる。
【００１１】所望により、瀘過によって除去される樹脂
は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５'−オキソ−２’−ピ
ロリジン〕エチルアミン(2)を再生するように既知方法
で処理でき、次にこれを段階Ｂに再循環できる。
【００１２】クロマトグラフィのようなこの技術で知ら
れた他の方法を、所望により副生物の分離に使用でき
る。
【００１３】段階Ｄで、５−ビニル−２−ピロリジノン
(4)をこの技術で知られた方法で加水分解すると、所望
の最終生成物の４−アミノ−５−ヘキセン酸(5)を生ず
る。酸加水分解によってラクタム環を開裂する条件は、
この技術に周知のものである。例えば塩酸又はトリフル
オロ酢酸のような強酸を５−ビニル−２−ピロリジノン
（例えば段階Ｃから得らるもの）の水溶液へ添加し、生
ずる溶液を好ましくは約６０℃以上に加熱できる。最も
好ましい加水分解手順は、５％塩酸水溶液中の５−ビニ
ル−２−ピロリジノンを９５〜１００℃の温度に加熱す
ることである。
【００１４】段階Ｄで行なわれる酸加水分解において、
４−アミノ−５−ヘキセン酸は反応媒体中に存在する強
酸で酸付加塩を形成する。酸付加塩は、反応媒体から溶
媒を蒸発させた後、残留物として単離できる。残留物を
再結晶のような慣用手段によって精製できる。所望によ
り、遊離塩基又は双性イオンの形の４−アミノ−５−ヘ
キセン酸は、酸付加塩を強塩基と接触させることによっ
て得られる。こうしてつくられる遊離塩基又は双性イオ
ンを慣用手段によって単離できる。例えば、５％塩酸を
用いて４−アミノ−５−ヘキセン酸の加水分解を行なう
ときは、反応媒体からの溶媒蒸発によって得られる残留
物をエタノ−ル／イソプロパノ−ル中に溶解し、トリエ
チルアミンを生ずる溶液へｐＨ７〜８まで加え、生成物
を沈殿によって分離する。沈殿物を水に溶解し、生ずる
溶液を木炭と共に加熱し（９０℃）、混合物を瀘過し、
瀘液にエタノ−ルとイソプロパノ−ルを加えて、沈殿物
を精製できる。純粋な４−アミノ−５−ヘキセン酸は５
℃で放置しておくと結晶化する。
【００１５】下に示す反応式２は５−オキソ−２−ピロ
リジノン−アセトニトリル(1)をつくるための適した方
法を示す。これは本発明方法で用いられる出発材料であ
る〔反応式１、段階Ａ、化合物(1)を参照のこと〕。 反応式２
【化２】
【００１６】反応式２でＲは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で
あり、−ＯＹはｐ−トルエンスルホニロキシ（トシロキ
シ）又はメタンスルホニロキシ（メシロキシ）である。
【００１７】段階Ｅでは、Ｌ−又はＤＬ−グルタミン酸
(5)を既知方法でエステル化するとジエステル(6)を生ず
る。任意慣用のエステル化方法を使用できる。例えばＬ
−又はＤＬ−グルタミン酸(5)を塩化チオニル及びエタ
ノ−ルで処理すると、グルタミン酸ジエチルを生ずる。
段階Ｆでは、ジエステル(6)が環化反応を受けると、ピ
ログルタミン酸エステル(7)を生ずる。この環化は熱分
解によって既知方法で行なわれる。熱分解温度は約１５
０〜２００℃の範囲にありうる。熱分解を減圧下に行な
い、グルタミン酸エステル(7)を連続的に反応混合物か
ら蒸留させるのが好ましい。
【００１８】段階Ｇでは、ピログルタミン酸(7)を環元
すると、5-ヒドロキシメチル-2-ピロリジノン(8)を生ず
る。使用の還元条件は、ラクタムカ−ボニルを還元せず
にエステルカルボニルを還元できなければならない。適
当な還元剤はテトラヒドロフラン中の水素化硼素リチウ
ム、水又はエタノ−ル中の水素化硼素ナトリウム、又は
DIBAL-Ｈである。水又はエタノ−ル中の水素化硼素ナト
リウムが好ましい。
【００１９】段階Ｈでは、５−ヒドロキシメチル−２−
ピロリジノン(8)が既知方法で対応するトシロキシ又は
メシロキシ誘導体(9)へ転化される。一つの方法は、５
−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノンを乾燥ピリジン
中でトシルクロライド又はメシルクロライドによって処
理することである。この転化を行なうもう一つの方法
は、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのような
相移動触媒の存在下に、塩化メチレン／水中で５−ヒド
ロキシメチル−２−ピロリジノンをトシルクロライド又
はメシルクロライドと水酸化ナトリウムと反応させるも
のである。
【００２０】段階Ｉでは、トシロキシ又はメシロキシ誘
導体(9)が既知方法で５−オキソ−２−ピロリジン−ア
セトニトリル(1)へ転化される。この転化は、乾燥ジメ
チルホルムアミド中でトシロキシ又はメシロキシ誘導体
(9)をシアン化ナトリウムとヨウ化ナトリウムで処理す
ることによって行なわれる。５−オキソ−２−ピロリジ
ン−アセトニトリルは、その後、反応順序の段階Ａ中で
の干渉を避ける為に、シアン化ナトリウムを含まないも
のが得られなければならない。
【００２１】４−アミノ−５−ヘキセン酸はキラル（不
斉）中心をもっているから、光学異性体が可能であり、
反応式１に示す４−アミノ−５−ヘキセン酸との中間体
は純粋なエナンチオマ−、又はラセミ体のようなエナン
チオマ−混合物の形で存在しうる。当業者が気付くよう
に、本発明方法は、全方法の出発材料として用いられる
５−オキソ−２−ピロリジン−アセトニトリルの光学的
配置に応じて、４−アミノ−５−ヘキセン酸又はその中
間体の個々の実質的に純粋なエナンチオマ−又はラセミ
体をつくるのに使用できる（反応式１、段階Ａ）。
【００２２】反応式１に示す方法によってこれらからつ
くられる出発材料と中間体類と生成物を下に示す。 出発材料 中間体 生成物 （化合物１） （化合物２、３、４） （化合物５） (S)-5-オキソ-2- (S)-N,N-ジメチル-2-〔5'-オキソ-2'- (S)-４-アミノ ピロリジン-アセ ピロリジン〕エチルアミン；そのＮ- -５-ヘキセン酸 トニトリル オキシド;及び(S)-5-ビニル-2-ピロリ ジノン (R,S)-5-オキソ (R,S)-N,N-ジメチル-2-〔5'-オキソ-2' (R,S)-４-アミノ -2-ピロリジン -ピロリジン〕エチルアミン；そのＮ- -５-ヘキセン酸 -アセトニト オキシド;及び(S)-5-ビニル-2-ピロリ リル ジノン (R)-5-オキソ-2- (R)-N,N-ジメチル-2-〔5'-オキソ-2'- (R)-４-アミノ ピロリジン-アセ ピロリジン〕エチルアミン；そのＮ- -５-ヘキセン酸 トニトリル オキシド;及び(S)-5-ビニル-2-ピロリ ジノン
【００２３】４−アミノ−ヘキセン酸の生物学的に活性
なエナンチオマ−は、(+)エナンチオマ−即ち(S)−４−
アミノ−５−ヘキセン酸であることがわかった。従っ
て、４−アミノ−５−ヘキセン酸の純粋で生物学的に活
性な(S)エナンチオマ−又はラセミ体（即ちＲ、Ｓ型）
がＧＡＢＡ−Ｔ酵素の抑制のために生体内で使用でき
る。しかし、４−アミノ−５−ヘキセン酸の生物学的に
不活性な(R)エナンチオマ−は、この技術で知られた方
法で４−アミノヘキス−５−イン酸の(R)エナンチオマ
−へ転化できる。(R)−４−アミノ−５−ヘキセン酸か
ら(R)−４−アミノヘキス−５−イン酸をつくる方法
は、実施例１０〜１３に示されている。５−ビニル−２
−ピロリジノンを５−エチニル−２−ピロリジノン経由
で４−アミノヘキス−５−イン酸へ転化する方法は、合
衆国特許第4,178,463号にも記述されている。
【００２４】４−アミノ−ヘキス−５−イン酸の生化学
及び薬理学的影響は、ユング(Jung)等、Biochem. and B
iophys. Res. Comm. 67巻301頁(1975年)；ユング等、J.
Neurochemistry. 28巻717頁(1977年)；ユング等、Bioc
hemistry 17巻2628頁(1978年)；ブ−クリエ（Bouclie
r）等、Eur. J. Biochem. 98巻363頁(1979年)；Bioche
m. Pharmacology 28巻1705頁(1979年)；及びリパ−ト
（Lippert）等、Brain Research Bull. 5巻375頁(1980
年)に記載されている。４−アミノヘキス−５−イン酸
の(+)エナンチオマ−、即ち(S)−４−アミノヘキス−５
−イン酸は、ＧＡＢＡ−Ｔを不可逆的に抑制する４−ア
ミノヘキス−５−イン酸の唯一のエナンチオマ−である
ことが、リパ−ト等（前掲）及びブ−クリエ等（前掲）
によって報告された。しかし、(R)エナンチオマ−は生
体内外におけるＧＡＢＡ−Ｔの不可逆的な抑制剤である
ことを、もっと最近の実験は示した。例えば(R)−４−
アミノヘキス−５−イン酸は、ユング等、J. Neurochem
istry（前掲）の試験法を使用して、はつかねずみの脳
におけるＧＡＢＡ−Ｔ活性及びＧＡＢＡ濃度に対し次の
効果を与えた。
【００２５】 投与量(%) ＧＡＢＡ濃度 (mg/kg) ＧＡＢＡ−Ｔ阻止率a)(%) 対照の％a) 対照 ０ １００ ２５ ３１ １０３ ５０ ５０ １２５ １００ ６６ １８０ ２００ ８１ ２７５ a) 試験化合物の腹膜内注射後４時間。
【００２６】慢性実験では、１群５匹のラットに(R)−
４−アミノヘキス−５−イン酸１００mg/kgの経口一日
量を投与した。別の１群を対照として用いた。最後の投
与時から２４時間後、動物を屠殺し、大脳皮質を脳から
切取った。大脳皮質のない脳のホモジネ−トでＧＡＢＡ
−Ｔ活性を測定し、(R)−４−アミノヘキス−５−イン
酸処理動物では、対照群に比べて８１％減少しているこ
とを見た。大脳皮質ホモジネ−トでＧＡＢＡ−Ｔ濃度を
測定し、(R)−４−アミノヘキス−５−イン酸処理動物
で約２倍になっていることを見た。処理第１週の間に、
動物は体重を失い、背中の毛を失った。しかし、これら
の影響は第２週には消失したように見えた。
【００２７】腹膜内投与された１００及び２００mg/kg
の投与量では、(R)−４−アミノヘキス−５−イン酸
は、(R)−４−アミノヘキス−５−イン酸注射の６時間
後に５３mg/kgの投与量で腹膜内投与されたメルカプト
プロピオン酸で誘発されるけいれんと死亡に対し、はつ
かねずみを保護することが示された。しかし、疾走発作
に対する保護は得られなかった。
【００２８】はつかねずみでは４００mg/kgの腹膜内１
回投与で、(R)−４−アミノヘキス−５−イン酸は３０
分以内に鎮静をもたらしたが、２４時間後に動物は死亡
した。
【００２９】(S)−５−オキソ−２−ピロリジン−アセ
トニトリル〔化合物(1)〕、及び反応式２（段階Ｅ、
Ｆ、Ｇ、Ｈ及びＩ）に示す反応順序による(S)−５−ト
シロキシメチル−２−ピロリジン経由のＬ−グルタミン
酸からのその調製は、ハ−デガ−（Hardegger）及びオ
ット（Ott）、Helv. Chim. Acta. 38巻318頁(1955年)に
記述されている。エタノ−ル中で水素化硼素ナトリウム
による(S)−ピログルタミン酸エチルの還元は、サイジ
ョウ（Saijo）等、Chem. Pharm. Bull. 28巻1449頁(198
0年)に記述されている。水素化硼素リチウムによる(S)
−ピログルタミン酸エチルの還元はブルックナ−（Bruc
kner）等、Acta. Chim. Hung. 21巻105頁、116頁(1959
年)に記述されている。Ｌ−グルタミン酸ジエチルから
の(S)−ピログルタミン酸エチルの調製は、フィッシャ
−（fischer）及びボ−ナ−（Boehner）、Chem. Ber. 4
4巻1333頁(1911年）及びアブデアハルデン（Abderhalde
n）及びウィ−ルド（Wield)、Hoppe-Seiler's Z. f. Ph
ysiol. Chem. 74巻459頁(1911年)に記述されている。
【００３０】物質組成面で、本発明はＮ，Ｎ−ジメチル
−２−〔５’−オキソ−２'−ピロリジン〕エチルアミ
ン又はそのＮ−オキシド、又はその酸付加塩を包含す
る。以下の実施例では、本発明を実施する方法が例示さ
れている。実施例で使用されている「ＴＨＦ」はテトラ
ヒドロフランを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムア
ミドを意味する。有機抽出液の乾燥は無水硫酸ナトリウ
ムを使用して行なった。
【００３１】
【実施例】参考例１ １−ピログルタミン酸エチル 乾燥エタノ−ル１ｌ中のＬ−グルタミン酸417gのかきま
ぜた懸濁液に塩化チオニル217mlを徐々に加える。混合
物を５時間還流する。エタノ−ルを真空下に除去して残
留物を得て、これを水500mlに溶解する。水溶液を炭酸
ナトリウム飽和水溶液でアルカリ性にし、クロロホルム
（４×200ml）で抽出する。クロロホルム抽出液を乾燥
（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発させると粗生成物178gを生ず
る。この材料を真空（１０mmHg）下に３時間加熱（１６
０℃）する。続いて蒸留によって純粋なＬ−ピログルタ
ミン酸エチルを生ずる（126.6g、沸点126℃／0.07mmH
g、〔α〕D＝-2.15℃±０．０１（Ｈ2O、c=17.8)。
【００３２】参考例２ (S)−５−ヒドロキシメチル−
２−ピロリジノン 窒素雰囲気下に、参考例１で得られたＴＨＦ１００ｍｌ
に溶解されたＬ−ピログルタミン酸エチル31.4gを、乾
燥ＴＨＦ260ml中の水素化硼素リチウム８gのかきまぜた
懸濁液に徐々に加える。添加中に、温度を４０℃より低
温に保つ。次に室温で４８時間かき混ぜる。水５０mlと
ＴＨＦ150mlを加え、生ずる混合物を一夜かき混ぜる。
瀘過（メタノ−ル洗浄）と溶媒蒸発によって残留物を得
て、これをメタノ−ル100mlで消化させる。混合物を瀘
過し（クロロホルム洗浄、100ml）、蒸発させ、再びク
ロロホルムに溶解する。瀘過及び蒸発で表題化合物が油
24.2gとして得られる。
【００３３】参考例３ (S)−５−〔メタンスルホニロ
キシ〕−メチル−２−ピロリジノン 参考例２の通りに得られた、乾燥ピリジン120ml中に溶
解、氷冷された粗製(S)−５−ヒドロキシメチル−２−
ピロリジノン13gを、メシルクロライド10mlで処理し、
５℃より低温に保つ。混合物が室温まで暖まるように
し、更に１時間かき混ぜる。水２mlを加え、混合物を更
に１０分かき混ぜる。溶媒を減圧下に除去し、得られる
残留物をジクロロメタンで消化する。混合物を瀘過し
（塩化メチレン洗浄）、溶媒を蒸発によって除去する
と、残留物が得られる。残留物を水100mlに溶解し、生
ずる溶液を陽イオン交換樹脂（Ｈ+型、２g）及び陰イオ
ン交換樹脂（ＯＨ-型、２g）で処理する。瀘過及び蒸発
によって得た油をクロロホルムに溶解する。不溶性材料
の除去後、乾燥と蒸発で粗製表題化合物16.8gを生ず
る。この材料を冷たいメタノ−ルから再結晶させると、
12.12gを生ずる。
【００３４】参考例４ (S)−５−オキソ−２−ピロリ
ジン−アセトニトリル 参考例３のとおりに得られる(S)−５−〔メタンスルホ
ニロキシ〕−メチル−２−ピロリジノン19.3g、シアン
化ナトリウム7.3g、ヨウ化ナトリウム50mg、及び乾燥Ｄ
ＭＦ100mlの混合物を９０℃で３時間かきまぜて加熱す
る。室温で一夜かきまぜを続ける。次に瀘過（ジクロロ
メタン洗浄）によって塩を除去する。蒸発で得られる残
留物をジクロロメタン50mlに溶解し、不溶性材料を瀘別
し、瀘液を再び蒸発させる。酢酸エチル５mlを加える。
一夜放置（５℃）しておくと粗製表題化合物11.4gが結
晶化する。酢酸エチル／ジエチルエ−テルから再結晶さ
せると、純粋な表題化合物9.2gを生ずる。
【００３５】実施例１ (S)−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−
〔５'−オキソ−２'−ピロリジン〕エチルアミン 参考例４でのように得られる(S)−５−オキソ−２−ピ
ロリジン−アセトニトリル（9.42g、80ミリモル）のエ
タノ−ル80ml中の溶液に、エタノ−ル28ml中のジメチル
アミンの３３％溶液を加え、生ずる混合物を硫酸バリウ
ム上のパラジウム（５％、12g）の存在下に、一夜（30p
si）水素添加する。蒸留によって表題化合物8.63gが得
られる。沸点105〜110℃／0.15mmHg。
【００３６】実施例２(S)−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５'−オキソ−２'−ピ
ロリジン〕エチルアミンのＮ−オキシドの製造 実施例１のとおりに得られ、水10mlに溶解された(S)−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５'−オキソ−２'−ピロリジ
ン〕エチルアミン3.69gを３０％過酸化水素2.66gで処理
する。２時間後、追加の過酸化水素(2.66g)を加え、か
きまぜを６０時間続ける。次いで３０％過酸化水素2.65
gの第３回目を加え、かきまぜを更に２４時間続けて酸
化（ｐＨ中性）を完了させる。過酸化水素の過剰量を数
mgのカタラ−ゼとのかきまぜ（１２〜２４時間）によっ
て破壊する。「メルコクワント」過酸物試験紙で過酸化
水素の不在について試験する。混合物を瀘過して蒸発さ
せると、粗製のＮ−オキシド（恐らくは水和物）を油4.
7gとして生ずる。(S)−５−ビニル−２−ピロリジノン）の製造 この油を真空（0.1mmHg）下に加熱する。130℃で材料が
固化し、160℃（浴温）で表題化合物が留出する（2.3
g）。ＭＳ分析に従って、粗製生成物は＜４０％の(S)−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５'−オキソ−２'−ピロリジ
ン〕エチルアミンを含有する。
【００３７】参考例５ (S)−４−アミノ−５−ヘキセ
ン酸 実施例２の後に得られる粗製(S)−５−ビニル−２−ピ
ロリジノン1.97gを５％塩酸水溶液50mlと一緒に95℃で
５時間加熱する。溶媒蒸発後、生ずる残留物をエタノ−
ル５mlとイソプロパノ−ル12mlとの混合物に溶解する。
トリエチルアミンをｐＨ７〜８まで添加後、粗製表題化
合物1.0gが沈殿する。この材料を水２mlに溶解する。木
炭処理（90℃、30分）、及びエタノ−ル10mlとイソプロ
パノ−ル２mlの添加で純粋な表題化合物が生じ、これを
５℃で一夜放置しておくと結晶化する。さらにイソプロ
パノ−ルを追加すると、第二収穫物が得られる。450m
g。〔α〕D＝12.4±0.6（H2O、 c=0.515)、６Ｃ（光学活
性カラム＋ＭＳ）：光学純度最高９９％（Ｒ異性体検出
されない）。
【００３８】実施例３(S)−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５'−オキソ−２'−ピ
ロリジン〕エチルアミンのＮ−オキシドの製造 実施例１の手順に従って、(S)−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２
−〔５'−オキソ−２'−ピロリジン〕エチルアミンの酸
化を繰返す。過酸化水素の過剰量を白金黒で破壊する。
混合物を瀘過し、瀘液をクロロホルムで抽出する。水相
を蒸発させると残留物を生ずる。これを数mlのエタノ−
ルに溶解する。溶媒蒸発でＮ−オキシド（恐らく水和
物）が白色固体として得られる。エタノ−ルから再結晶
させると、材料7.1gを生ずる（アミン出発材料8.63gか
ら出発）。(S)−５−ビニル−２−ピロリジノンの製造 乾燥蒸留で(S)−５−ビニル−２−ピロリジノンが150℃
の浴温で留出する（0.1mmHg）。温度を最終的に185℃に
上げる。ＮＭＲ分析によって、やや黄色の留出物4.07g
は約２５モル％の(S)−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５'−
オキソ−２'−ピロリジン〕エチルアミンを含有する。
留出物を水60mlに溶解し、生ずる溶液を中性までイオン
交換樹脂（アンバ−ライトＲ１５０、Ｈ+型）（湿潤樹
脂10ml）で処理する。瀘過、蒸発及び蒸留（沸点130℃
／0.1mmHg）で(S)−５−ビニル−２−ピロリジノンを無
色液体〔2.486g、吸湿性、純度＞98%（GC/MS）〕として
生ずる。樹脂を集め、６Ｎ HCl（２×50ml）で処理し、
水50mlで洗う。溶媒蒸発で(S)−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２
−〔５'−オキソ−２'−ピロリジン〕エチルアミン（塩
酸塩）を固体1.47gとして生ずる。
【００３９】参考例６ (S)−５−トシロキシメチル−
２−ピロリジノン 水50mlに溶解された(L)−ピログルタミン酸エチル15.7g
を、水50ml中の水素化硼素ナトリウム2.2gの溶液に０℃
で徐々に加える。混合物を１時間で暖まるようにし、こ
のあと室温で２０分かきまぜる。アセトン５mlを加え、
かきまぜを３０分続ける。溶媒を蒸発させると、乾燥残
留物を生じ、これを水100mlに溶解する。次に溶液を40m
lの容量に濃縮する。濃縮溶液に苛性ソ−ダ５g、ジクロ
ロメタン100ml中のトシルクロライド18.10g、及び硫酸
水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム1.03gを加える。
生ずる混合物を室温で４２時間激しくかきまぜる。有機
層を分離し、水層をジクロロメタン50mlで抽出する。有
機層を一緒にして乾燥する。溶媒蒸発で残留物を得て、
これをトルエン150mlから再結晶させると、純粋な(S)−
５−トシロキシメチル−２−ピロリジン13.6gを生ず
る。〔α〕D＝+7.80±0.04（c=2.64、EtOH)。
【００４０】参考例７ (R)−５−ビニル−２−ピロリ
ジノン メタノ−ル20ml中の(R)−４−アミノ−５−ヘキセン酸
（2.58g、20ミリモル）のかきまぜた懸濁液に、氷冷し
ながら塩化チオニル1.5mlを滴加する。3.5時間還流後、
溶媒蒸発で得られた油を水（〜15ml）に溶解する。炭酸
ナトリウム４ｇを加え、生ずる混合物をジクロロメタン
で３回抽出する。乾燥と蒸発でメチルエステルが油2.85
gとして得られる。 NMR(CDCl3)：δ1.35(2H, s(NH2)); 1.62-2.03(2H, m);
2.17-2.58(2H, m); 3,32(1H, q,J=7Hz); 3.67(3H, S);
4.87-6.10(3H, m)。 油をトルエン中で（浴温120℃）４０分かきまぜる。ク
−ゲルロ−ア（0.1mmHg、140℃）中で蒸留すると、表題
化合物を無色の油1.57gとして生ずる。〔α〕D＝（EtO
H、c=4）＝-54.84±0.08℃。 NMR(CDCl3)：δ1.47-2.53(4H, m); 4.13(1H, 広域 q,J=
7Hz); 4.93-6.13(3H, m); 7.53(1H, 広域 s)。
【００４１】参考例８ (R)−５−（１'，２'−ジブロ
モエチル）−２−ピロリジノン 参考例７のとおりに得られる(R)−５−ビニル−２−ピ
ロリジノン（1.28g、11.5ミリモル）の四塩化炭素18ml
中における溶液に、氷冷攪拌しながら四塩化炭素５ml中
の臭素0.67mlの溶液を滴加する。この添加中、粘性な油
が分離する。添加後、かきまぜを室温で１時間続ける。
溶媒を真空下に除去し、得られる残留物をジクロロメタ
ンに溶解し、殆ど無色まで１０％重亜硫酸ナトリウム溶
液で洗う。水相を（固体）炭酸ナトリウムで塩基性に
し、ジクロロメタンで２回抽出する。一緒にした有機相
を乾燥し、蒸発させて油を得て、これをシリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィ（200g、溶離剤：ヘキサン
／酢酸エチル／クロロホルム／メタノ−ル（３：２：
２：１）；Ｒｆ（同じ溶媒）：0.33）で精製する。純粋
な表題化合物は蒸発によって結晶化し、白色固体1.54g
として得られる。 NMR(CDCl3)：δ1.6-2.75(4H, m); 3.5-3.93及び3.93-4.
53(4H, 2m); 7.63(1H,広い s)。
【００４２】参考例９ (R)−５−エチニル−２−ピロ
リジノン −６５℃に冷却された乾燥ＴＨＦ10ml中のカリウム第三
ブトキシド3.57gの懸濁液に、ＴＨＦ20ml中における参
考例８のとおりに得られた(R)−５−（１'，２'−ジブ
ロモエチル）−２−ピロリジノン（1.44g、5.31ミリモ
ル）の溶液を徐々に加え、内部温度を-60℃と-65℃の間
に保つ。混合物が-20℃まで暖まるようにさせる。次に
酢酸2.5gの水10ml中における激しくかきまぜた氷冷溶液
中に注ぐ。混合物をエ−テル50mlで希釈する。水層を分
離し、炭酸ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで
２回抽出する。一緒にした有機相を乾燥し、蒸発させて
油を得る。これはまだ酢酸を含有している。これを水
（〜20ml）中に溶解し、固体炭酸ナトリウムを塩基性ま
で加える。ジクロロメタンで３回抽出し、乾燥蒸発させ
ると油0.62gを生じ、これをシリカゲル100g上のクロマ
トグラフィ（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル／クロロホ
ルム／メタノ−ル（３：２：２：１）；Ｒｆ（同じ溶
媒）：0.23）によって精製する。純粋な表題化合物は白
色固体0.33gとして得られる。〔α〕D＝（EtOH、c=3.
1）＝+15.82℃±0.06℃。 NMR(CDCl3)：δ1.92-2.73(5H, m); 4.40(1H, m); 7.95
(1H, 広い s)。
【００４３】参考例１０ (R)−４−アミノヘキス−５
−イン酸 参考例９のとおりに得られる(R)−５−エチニル−２−
ピロリジノンを２Ｎ塩酸で100℃、６時間処理する。溶
媒を蒸発によって除去し、粗生成物を得る。粗製アミノ
酸生成物をメチルエステル，Ｎ−トリフルオロアセチル
誘導体に転化し、誘導体をＧＣ（「chirval」）によっ
て分析すると、100％の光学純度を示し、Ｓ−エナンチ
オマ−は検出しなかった。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５’−オキソ
    −２’−ピロリジン〕エチルアミン、そのＮ−オキシ
    ド、又はその酸付加塩。
  2. 【請求項２】 （Ｓ）−エナンチオマ−形である請求項
    １に記載のＮ，Ｎ−ジメチル−２−〔５’−オキソ−
    ２’−ピロリジン〕エチルアミン、そのＮ−オキシド、
    又はその酸付加塩。
  3. 【請求項３】 パラジウム触媒の存在下に５−オキソ−
    ２−ピロリジン−アセトニトリルを水素及びジメチルア
    ミンと反応させ、またＮ−オキシドを必要とするとき
    は、この反応のＮ，Ｎ−ジメチル−２−〔５’−オキソ
    −２’−ピロリジン〕エチルアミンを酸化することから
    なる、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５’−オキソ−２’−
    ピロリジン〕エチルアミン又はそのＮ−オキシドの製
    法。
JP4129894A 1982-12-30 1992-04-24 Ｎ，ｎ−ジメチル−２−〔５’−オキソ−２’−ピロリジン〕エチルアミン、そのｎ−オキシド及び製法 Expired - Lifetime JPH0629240B2 (ja)

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