JPH0629246B2

JPH0629246B2 - ２−（５−フルオロニコチノイル）酢酸誘導体およびその塩

Info

Publication number: JPH0629246B2
Application number: JP60028397A
Authority: JP
Inventors: 洋三藤堂; 哲夫山藤; 勝之南雲; 功北山; 秀嘉長木; 三香子品川; 義憲小西; 弘和成田; 俊太郎高野; 勇才川
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1985-02-18
Filing date: 1985-02-18
Publication date: 1994-04-20
Anticipated expiration: 2009-04-20
Also published as: JPS61189269A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明はグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して強力
な抗菌作用を示す、一般式で表わされる１−アリール−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソナフチリジン誘導体およびその塩の重要な中間体であ
る一般式で表わされる２−（５−フルオロニコチノイル）酢酸誘
導体およびその塩に関する。

〔従来の技術〕

一般式（Ｉ）で表わされる１−アリール−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩は、第
２４回インターサイエンス・コンフェランス・オン・ア
ンチミクロバイアル・エージェンツ・アンド・ケモセラ
ピー（Interscience Conference on Antimicrobial Age
nts and Chemotherapy）要旨集第102〜104頁および特公
昭63-20828号において、グラム陽性菌およびグラム陰性
菌に対して強い抗菌力を示し、経口または非経口投与に
より高い血中濃度を得ることができ、かつ安全性が高い
などの優れた性質を有することが示されている。しかし
これらの化合物を製造する方法として、一般式（II）で
表わされる２−（５−フルオロニコチノイル）酢酸誘導
体またはその塩を経由する方法は全く知られていない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明の目的は、一般式（Ｉ）で表わされる１−アリー
ル−1,4−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体お
よびその塩を製造する際の有用な新規中間体を提供する
ことにある。

〔問題点を解決するための手段〕

かかる状況下において、本発明者らは鋭意研究した結
果、一般式（II）で表わされる２−（５−フルオロニコ
チノイル）酢酸誘導体およびその塩が、中間体として有
用であることを見出し、本発明を完成するに至つた。

以下、本発明を詳細に説明する。

本明細書中でR¹およびR^1aで示されるカルボキシル保護
形成基としては通常当該分野で使用されるもの、たとえ
ば、アルキル基、ベンジル基、ピバロイルオキシメチル
基、トリメチルシリル基などおよび特開昭59-80665号公
報などに記載された通常のカルボキシル基の保護基が挙
げられる。

R²におけるハロゲン原子としては、たとえば、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子；アルコキシ基と
しては、たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、
ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ドデシルオキシな
ど；アルキルチオ基としては、たとえば、メチルチオ、
エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソブチルチオ、ペン
チルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチ
オ、ドデシルチオなど；アリールチオ基としては、たと
えば、フエニルチオ、ナフチルチオなど；アルカンスル
ホニルオキシ基としては、たとえば、メタンスルホニル
オキシ、エタンスルホニルオキシ、１−メチルエタンス
ルホニルオキシ、1,1−ジメチルエタンスルホニルオキ
シなど；アレーンスルホニルオキシ基としては、たとえ
ば、ベンゼンスルホニルオキシ、ナフタレンスルホニル
オキシなどの基が挙げられる。

上記したうち、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチ
オ、アルカンスルホニルオキシおよびアレーンスルホニ
ルオキシ基は置換基を有していてもよく、これらの置換
基としては、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；ニトロ基；メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、sec.−ブチル、tert.−ブチルなどの
アルキル基；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブ
トキシ、tert.−ブトキシなどのアルコキシ基などが挙
げられる。

また、R²およびR³におけるアミノ基が保護されていても
よい３−アミノピロリジニル基およびイミノ基が保護さ
れていてもよいピペラジニル基におけるアミノ基および
イミノ基の保護基としては、通常当該分野で使用される
もの、たとえば、ホルミル、アセチルなどのアシル基な
どが挙げられる。

また、一般式（Ｉ）および（II）で表わされる化合物の
塩としては、通常知られているアミノ基、イミノ基など
の塩基性基またはカルボキシル基、ヒドロキシル基など
の酸性基における塩が挙げられる。

塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水
素酸、硫酸などの鉱酸との塩；シユウ酸、クエン酸、ト
ルフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；メタンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホ
ン酸などのスルホン酸との塩を、酸性基における塩とし
ては、たとえば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ
金属との塩；カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ
土類金属との塩；アンモニウム塩；プロカイン、ジベン
ジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ト
リエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、ジエチルアミン、ジシクロ
ヘキシルアミンなどの含窒素有機塩基との塩を挙げるこ
とができる。

つぎに、本発明化合物の製造法について詳説する。

一般式（II）で表わされる化合物またはその塩は、たと
えば、つぎの製造ルートに従つて製造することができ
る。

一般式（III）で表わされる化合物のカルボキシル基に
おける反応性誘導体としては、たとえば、酸クロリド、
酸ブロミドなどの酸ハロゲニド；酸無水物；炭酸モノエ
チルエステルなどとの混合酸無水物；ジニトロフエニル
エステル、シアノメチルエステル、スクシンイミドエス
テルなどの活性エステル；イミダゾールなどとの活性酸
アミドなどが挙げられる。

また、一般式（IV）および（Ｖ）で表わされる化合物の
塩としては、たとえば、リチウム、カリウム、ナトリウ
ムなどのアルカリ金属との塩；マグネシウムなどのアル
カリ土類金属との塩；エトキシマグネシウムとの塩など
が挙げられる。

また、一般式（VI）で表わされる化合物の塩としては、
一般式（Ｉ）および（II）で表わされる化合物の塩で説
明したと同様の塩が挙げられる。

一般式（II）または（VI）で表わされる化合物もしくは
それらの塩は通常適当な溶媒中、一般式（III）で表わ
される化合物のカルボキシル基における反応性誘導体
に、それぞれ一般式（Ｖ）または（IV）で表わされる化
合物もしくはそれらの塩を反応させることによつて得る
ことができる。使用される溶媒としては、反応に悪影響
を与えないものであれば特に限定されないが、具体的に
は、水；メタノール、エタノール、２−プロパノールな
どのアルコール類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭
化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；アセ
トニトリルなどのニトリル酸；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類
などが挙げられる。また、一般式（IV）または（Ｖ）で
表わされる化合物もしくはそれらの塩の使用量は、それ
ぞれ一般式（III）で表わされる化合物のカルボキシル
基における反応性誘導体に対して等モル以上、好ましく
は1.0〜2.5倍モルである。本反応は通常−50〜100℃、
好ましくは−20〜70℃で、５分〜３０時間実施すればよ
い。

一般式（VI）で表わされる化合物またはその塩を一般式
（II）で表わされる化合物またはその塩に誘導するに
は、一般式（VI）で表わされる化合物またはその塩を、
たとえば、含水溶媒中ｐ−トルエンスルホン酸またはア
ニソール中トリフルオロ酢酸を用いて部分的にカルボキ
シル保護形成基を脱離および脱カルボキシル化すればよ
い。

また、一般式（II）で表わされる化合物またはその塩に
おいて、R²がヒドロキシル基またはハロゲン原子である
場合は、つぎに示す方法によつて他の本発明化合物へ導
くこともできる。

また、一般式（VII）で表わされる化合物の塩として
は、一般式（Ｉ）および（II）で表わされる化合物の酸
性基における塩で説明したと同様の塩が、さらに一般式
（VIII）で表わされる化合物の塩としては、一般式
（Ｉ）および（II）で表わされる化合物の塩基性基にお
ける塩で説明したと同様の塩が挙げられる。

(1)一般式（IIb）で表わされる化合物の製法（アルキル
化）一般式（IIb）で表わされる化合物は、一般式（IIa）で
表わされる化合物またはその塩をアルキル化反応に付す
ことにより得ることができる。使用されるアルキル化剤
としては特に限定されないが、好ましいものとして、ジ
アゾアルカン、硫酸ジアルキルおよびハロゲン化アルキ
ルなどが挙げられる。

(イ)ジアゾアルカンによるアルキル化一般式（IIb）で表わされる化合物は、一般式（IIa）で
表わされる化合物またはその塩にジアゾアルカンを反応
させることによつて得ることができる。本反応を溶媒中
で行う場合、使用される溶媒としては、反応に悪影響を
与えないものであれば特に限定されないが、具体的に
は、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどの
アルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル類；アセトン、メチルエ
チルケトンなどのケトン類；酢酸メチル、酢酸エチルな
どのエステル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化
水素類などが挙げられる。これらの溶媒を２種若しくは
それ以上混合して使用してもよい。ジアゾアルカンとし
ては、たとえば、ジアゾメタン、ジアゾエタンなどが挙
げられ、その使用量は、一般式（IIa）で表わされる化
合物に対して等モル以上、好ましくは1.0〜1.5倍モルで
ある。本反応は通常０〜５０℃、好ましくは０〜２５℃
で、５分〜３０時間実施すればよい。

(ロ)硫酸ジアルキルによるアルキル化一般式（IIb）で表わされる化合物は一般式（IIa）で表
わされる化合物またはその塩に、脱酸剤の存在下または
不存在下、硫酸ジアルキルを反応させることによつて得
ることができる。本反応を溶媒中で行う場合、使用され
る溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであれば
特に限定されないが、具体的には、水；アセトン、メチ
ルエチルケトンなどのケトン類；酢酸メチル、酢酸エチ
ルなどのエステル類；テトラヒドロフラン、ジオキサン
などのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチ
ルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ
る。これらの溶媒を２種若しくはそれ以上混合して使用
してもよい。硫酸ジアルキルとしては、たとえば、硫酸
ジメチル、硫酸ジエチルなどが挙げられる。脱酸剤とし
ては、たとえば、水酸化アルカリ、炭酸アルカリなどの
無機塩基が挙げられる。

本反応において硫酸ジアルキルおよび所望に応じて使用
される脱酸剤の使用量は、一般式（IIa）で表わされる
化合物またはその塩に対してそれぞれ等モル以上、好ま
しくは１〜２倍モルである。本反応は通常０〜150℃、
好ましくは０〜５０℃で、５分〜３０時間実施すればよ
い。

(ハ)ハロゲン化アルキルによるアルキル化一般式（IIb）で表わされる化合物は、脱酸剤の存在下
または不存在下、一般式（IIa）で表わされる化合物ま
たはその塩にハロゲン化アルキルを反応させることによ
つて得ることができる。本反応を溶媒中で行う場合、使
用される溶媒としては、反応に悪影響を与えないもので
あれば特に限定されないが、具体的には、水；塩化メチ
レン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの
エーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホ
キシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これら
の溶媒は２種若しくはそれ以上混合して使用してもよ
い。ハロゲン化アルキルとしては、たとえば、ヨウ化メ
チル、臭化メチル、臭化エチルなどが挙げられる。脱酸
剤としては、たとえば、炭酸アルカリなどの無機塩基、
またはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチ
ルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、ルチジン、コリジンなどの有機塩基が挙
げられる。

本反応において、ハロゲン化アルキルおよび所望に応じ
て使用される脱酸剤の使用量は、一般式（IIa）で表わ
される化合物またはその塩に対してそれぞれ等モル以
上、好ましくは１〜２倍モルである。本反応は通常０〜
150℃、好ましくは０〜５０℃で、５分〜３０時間実施
すればよい。

(2)一般式（IIc）で表わされる化合物の製法（スルホニ
ル化）一般式（IIc）で表わされる化合物は、一般式（IIa）で
表わされる化合物またはその塩に、脱酸剤の存在下また
は不存在下、スルホニル化剤を反応させることによつて
得ることができる。

本反応を溶媒中で行う場合、使用される溶媒としては、
反応に悪影響を与えないものであれば特に限定されない
が、具体的には、水；ベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ルなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジ
クロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトン、
メチルエチルケトンなどのケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのア
ミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；
ヘキサメチルホスホルアミド；ピリジンなどが挙げられ
る。これらの溶媒は２種若しくはそれ以上混合して使用
してもよい。スルホニル化剤としては、たとえば、メタ
ンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、１
−メチルエタンスルホニルクロリド、1,1−ジメチルエ
タンスルホニルクロリドなどのアルカンスルホニルハロ
ゲニド類、ベンゼンスルホニルクロリド、トルエンスル
ホニルクロリド、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリ
ド、メシチレンスルホニルクロリド、2,4,6−トリイソ
プロピルベンゼンスルホニルクロリド、ナフタレンスル
ホニルクロリドなどのアレーンスルホニルハロゲニド
類、ベンゼンスルホン酸無水物、トルエンスルホン酸無
水物、メタンスルホン酸無水物などのアルカン−または
アレーン−スルホン酸無水物などが挙げられる。脱酸剤
としては、たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ−〔5.4.0〕−ウ
ンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、カリウムter
t.−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素
化ナトリウムなどの有機または無機塩基が挙げられる。

スルホニル化剤および所望に応じて使用される脱酸剤の
使用量は、一般式（IIa）で表わされる化合物またはそ
の塩に対してそれぞれ等モル以上、好ましくは１〜２倍
モルである。本反応は通常−10〜150℃、好ましくは０
〜80℃で、５分〜３０時間実施すればよい。

(3)一般式（IId）で表わされる化合物の製法（チオール
化）一般式（IId）で表わされる化合物は、一般式（IIc）ま
たは（IIe）で表わされる化合物に、脱酸剤の存在下ま
たは不存在下、一般式（VII）で表わされるチオール類
またはその塩を反応させることによつて得ることができ
る。

本反応を溶媒中で行う場合、使用される溶媒としては、
反応に悪影響を与えないものであれば特に限定されない
が、具体的には、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの
芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、
アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルな
どのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロ
ロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの
アミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類
などが挙げられる。これらの溶媒は２種若しくはそれ以
上混合して使用してもよい。

一般式（VII）で表わされるチオール類としては、たと
えば、メタンチオール、エタンチオール、ｎ−プロパン
チオール、イソブタンチオール、ペンタンチオール、ヘ
キサンチオール、ヘプタンチオール、オクタンチオー
ル、ドデカンチオール、チオフエノール、ナフタレンチ
オールなどが挙げられる。脱酸剤としては、(2)で挙げ
たと同様の無機または有機塩基が挙げられる。

一般式（VII）で表わされるチオール類またはその塩お
よび所望に応じて使用される脱酸剤の使用量は、一般式
（IIc）または（IIe）で表わされる化合物に対してそれ
ぞれ等モル以上、好ましくは１〜２倍モルである。本反
応は通常０〜150℃、好ましくは０〜70℃で、５分〜３
０時間実施すればよい。

(4)一般式（IIf）で表わされる化合物またはその塩の製
法一般式（IIf）で表わされる化合物またはその塩は、一
般式（IIc）または（IIe）で表わされる化合物に、脱酸
剤の存在下または不存在下に、一般式（VIII）で表わさ
れるアミン類またはその塩を反応させることによつて得
ることができる。

本反応を溶媒中で行う場合、使用される溶媒としては、
反応に悪影響を与えないものであれば特に限定されない
が、具体的には、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの
芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、ｎ−プロ
パノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソブ
タノール、tert.−ブタノールなどのアルコール類；ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレ
ングリコールなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロ
ホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどの
スルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は２種
若しくはそれ以上混合して使用してもよい。また、脱酸
剤としては、(2)で挙げたと同様の無機または有機塩基
が挙げられる。

一般式（VIII）で表わされるアミン類またはその塩の使
用量は脱酸剤を用いない場合、一般式（IIc）または（I
Ie）で表わされる化合物に対して、好ましくは２〜５倍
モルであるが、脱酸剤を適宜使用することによつて一般
式（VIII）で表わされるアミン類またはその塩の使用量
を減らすことができる。本反応は通常０〜150℃、好ま
しくは１５〜100℃で、５分〜３０時間実施すればよ
い。

また、本発明化合物を製造するための原料である一般式
（III）で表わされる化合物は、たとえば、つぎのよう
にして得ることができる。

また、上記式（IIIa）〜（IIIe）、（IX）、（XI）およ
び（XII）における化合物の塩としては、一般式（Ｉ）
および（II）で表わされる化合物で説明したと同様の塩
が挙げられる。

一般式（XI）で表わされる化合物またはその塩は、英国
特許第1409987号に記載の方法に準じて一般式（IX）で
表わされる化合物またはその塩に一般式（Ｘ）で表わさ
れる化合物を反応させることによつて得ることができ
る。

また、一般式（XII）で表わされる化合物またはその塩
は、ブレタン・ド・ラ・ソシエテ・シミク・ドゥ・フラ
ンス（Bull.Soc.Chim,Fr.)1165〜1169(1975)に記載の方
法に従つて製造することができる。

一般式（IIIa）で表わされる化合物またはその塩は、縮
合剤の存在下または不存在下、一般式（XI）で表わされ
る化合物またはその塩に、一般式（XII）で表わされる
化合物またはその塩を反応させることによつて得ること
ができる。

本反応を溶媒中で行う場合、使用される溶媒としては、
反応に悪影響を与えないものであれば特に限定されない
が、具体的には、水；メタノール、エタノール、２−プ
ロパノール、ブタノール、エチレングリコール、メチル
セロソルブなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンな
どの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、
ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、アニソール、ジエチレングリ
コールジメチルエーテル、ジメチルセロソルブなどのエ
ーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；アセト
ン、メチルエチルケトンなどのケトン類；酢酸エチル、
酢酸メチルなどのエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが
挙げられる。これらの溶媒を２種若しくはそれ以上混合
して使用してもよい。

縮合剤としては、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、カリウムtert.−ブトキシド、水素化ナトリ
ウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
カリウムメトキシド、カリウムエトキシドなどが挙げら
れる。

本反応において、一般式（XII）で表わされる化合物ま
たはその塩の使用量は、特に限定されないが、通常、一
般式（XI）で表わされる化合物またはその塩に対して等
モル以上、好ましくは1.０〜3.０倍モルである。また、
本反応は通常０〜150℃、好ましくは２５〜100℃で、５
分〜３０時間実施すればよい。

また、アルキル化、スルホニル化、チオール化および一
般式（IIIc）で表わされる化合物またはその塩を一般式
（IIIe）で表わされる化合物またはその塩へ誘導する方
法は前述したと同様の方法によつて行うことができる。

また、一般式（IIIc）で表わされる化合物またはその塩
のうち、R¹⁰がハロゲン原子である場合は、一般式（III
a）で表わされる化合物またはその塩にハロゲン化剤を
反応させることによつて得ることができる。この反応を
溶媒中で行う場合、使用される溶媒としては、反応に悪
影響を与えないものであれば特に限定されないが、具体
的には、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭
化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類などが挙げられる。これらの溶媒は２種若しくはそれ
以上混合して使用してもよい。ハロゲン化剤としては、
たとえば、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リ
ン、五臭化リン、三塩化リン、塩化チオニル、ホスゲン
などが挙げられ、これらの試剤を２種若しくはそれ以上
混合して使用してもよく、これらのハロゲン化剤は溶媒
として用いてもよい。ハロゲン化剤の使用量は、一般式
（IIIa）で表わされる化合物またはその塩に対して等モ
ル以上である。本反応は通常０〜150℃、好ましくは５
０〜110℃で、３０分〜３０時間実施すればよい。

このようにして得られた一般式（IIIa）〜（IIIe）で表
わされる化合物またはそれらの塩は、自体公知の方法に
より、一般式（III）で表わされる化合物のカルボキシ
ル基における反応性誘導体へ変換することができる。

以上説明したそれぞれの反応によつて得られる化合物は
常法によつて単離または分離することができ、また単離
または分離することなくつぎの反応に使用することもで
きる。

このようにして得られた一般式（II）で表わされる化合
物またはその塩は、たとえば、つぎに示すルートによつ
て一般式（Ｉ）で表わされる化合物またはその塩へ誘導
することができる。

上述した工程において、一般式（XIII）で表わされる化
合物またはその塩のR²がヒドロキシル基または置換基を
有していてもよいアルコキシ基の場合は、これをたとえ
ば、R²が対応するハロゲン原子あるいは置換基を有して
いてもよいアルカンスルホニルオキシまたはアレーンス
ルホニルオキシ基である一般式（XIII）で表わされる化
合物またはその塩に変換した後、一般式（VIII）で表わ
される化合物またはその塩を作用させ、一般式（Ｉ）で
表わされる化合物またはその塩へ誘導することができ
る。また、一般式（XIII）で表わされる化合物またはそ
の塩のR²が置換基を有していてもよいアルキルチオまた
はアリールチオの場合は、これをR²が対応するスルホキ
シまたはスルホンである一般式（XIII）で表わされる化
合物またはその塩に変換した後、一般式（VIII）で表わ
される化合物またはその塩を作用させ、一般式（Ｉ）で
表わされる化合物またはその塩に誘導することができ
る。

一般式（XIII）で表わされる化合物の塩としては、一般
式（Ｉ）および（II）で表わされる化合物で説明したと
同様の塩が挙げられる。

〔実施例〕

つぎに本発明を実施例および参考例を挙げて説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。

実施例１２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオ
ロ−６−ヒドロキシニコチン酸1.００ｇを無水テトラヒ
ドロフラン４０ｍに懸濁させ、氷冷下でＮ，Ｎ′−カ
ルボニルジイミダゾール0.８６ｇを添加し、室温で1.５
時間反応させる。ついで、エトキシカルボニル酢酸のマ
グネシウム塩1.６０ｇを添加し、６０℃で３時間反応さ
せた後、反応液を酢酸エチル８０ｍおよび水８０ｍ
の混合液に加え、６Ｎ−塩酸でpH2.0に調整する。有機
層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４０ｍお
よび水４０ｍで順次洗浄した後、水４０ｍを加え、
６Ｎ−塩酸でpH2.0に調整する。有機層を分取し、水４
０ｍおよび飽和食塩水４０ｍで順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた結晶性物質にジエチルエーテル４ｍを加
えて結晶を取すれば、融点161〜162℃を示す２−〔２
−（2.4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオロ
−６−ヒドロキシニコチノイル〕酢酸エチルエステル0.
４３ｇ（収率３4.５％）を得る。

IR(KBr)cm^-1；ν_ｃ＝ｏ 1725,1665 NMR(CDCl₃）δ値； 1,29(3H,t,J＝7Hz），3.74(2H,s)，4.20(2H,q,J＝7H
z），6.57〜7.69(4H,m），10.17(1H,bs），11,52(1H,b
s）同様にしてつぎの化合物を得る。

２−〔５−フルオロ−２−（４−フルオロフエニルア
ミノ）−６−ヒドロキシニコチノイル〕酢酸エチルエス
テル融点；185℃（分解）（再結溶媒；酢酸エチル） IR(KBr)cm^-1；ν_ｃ＝ｏ 1715,1685 NMR(CDCl₃)δ値； 1.30(3H,t,J＝7Hz)，3.75(2H,s)，4.25(2H,q,J＝7Hz)，
7.08〜7.34(4H,m)，7.48(1H,d,J＝11Hz)，11.68(1H,bs) 実施例２６−クロロ−２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）
−５−フルオロニコチン酸0.７０ｇを無水テトラヒドロ
フラン３０ｍに溶解させ、氷冷下でＮ，Ｎ′−カルボ
ニルジイミダゾール1.１３ｇを添加し、室温で６時間反
応させる。ついで、エトキシカルボニル酢酸のマグネシ
ウム塩0.９９ｇを添加し、５５℃で２時間反応させた
後、反応液を酢酸エチル７５ｍおよび水６５ｍの混
合液に加え、６Ｎ−塩酸でpH2.0に調整する。有機層を
分取し、水３０ｍを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液でpH7.5に調整する。有機層を分取し、水３０ｍ
および飽和食塩水３０ｍで順次洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物をカラムクロマトグラフイー〔和光シリカ
ゲルＣ−２００、溶出溶媒；ベンゼン〕で精製すれば、
２−〔６−クロロ−２−（2,4−ジフルオロフエニルア
ミノ）−５−フルオロニコチノイル〕酢酸エチルエステ
ル0.６８ｇ（収率７8.９％）を得る。これをジイソプロ
ピルエーテルで再結晶して融点９2.５〜９３℃を示す結
晶を得る。

IR(KBr)cm_-1；ν_ｃ＝ｏ 1745 NMR(CDCl₃)δ値； 1.31(3H,t,J＝7Hz)，3.97(2H,s)，4.25(2H,q,J＝7Hz)，
6.65〜7.35(2H,m)，7.85(1H,d,J＝9Hz)，8.00〜8.50(1
H,m)，10.91(1H,bs) 同様にして、つぎの化合物を得る。

２−〔２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５
−フルオロ−６−メトキシニコチノイル〕酢酸エチルエ
ステル融点；149〜150℃（再結溶媒；ベンゼン） IR(KBr)cm^-1；ν_ｃ＝ｏ 1745 NMR(CDCl₃)δ値； 1.30(3H,t,J＝7Hz)，3.90(2H,s)，4.02(3H,s)，4.27(2
H,q,J＝7Hz)，6.65〜7.35(2H,m)，7.73(1H,d,J＝10H
z)，7.90〜8.40(1H,m)，11.19(1H,bs) ２−〔２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−６
−エチルチオ−５−フルオロニコチノイル〕酢酸エチル
エステル融点；102.5〜103℃（再結溶媒；ジイソプロピルエーテ
ル） IR(KBr)cm_-1；ν_ｃ＝ｏ 1730 NMR(CDCl₃)δ値； 1.29(6H,t,J＝7Hz)，3.06(2H,q,J=7Hz)，3.90(2H,s)，
4.22(2H,q,J＝7Hz)，6.62〜7.35(2H,m)，7.52(1H,d,J＝
11Hz)，7.70〜8.20(1H,m)，10.86(1H,bs) ２−〔２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５
−フルオロ−６−フエニルチオニコチノイル〕酢酸エチ
ルエステル融点；132.5〜134℃（再結溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン＝10：１） IR(KBr)cm^-1；ν_ｃ＝ｏ 1725 NMR(CDCl₃)δ値； 1.27(3H,t,J＝7Hz)，3.89(2H,s)，4.20(2H,q,J＝7Hz)，
5.98〜8.03(9H,m)，11.12(1H,bs) ２−〔２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５
−フルオロ−６−（2,4,6−トリメチルベンゼンスルホ
ニルオキシ）ニコチノイル〕酢酸〕エチルエステル融点；160〜160.5℃（再結溶媒；ベンゼン） IR(KBr)cm^-1；ν^ｃ＝ｏ 1730 NMR(CDCl₃)δ値； 1.27(3H,t,J＝7Hz)，2.32(3H,s)，2.57(6H,s)，3.90(2
H,s)，4.20(2H,q,J＝7Hz)， 10.93(1H,bs) ２−〔６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−２
−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオロ
ニコチノイル〕酢酸エチルエステル融点；160〜161℃（再結溶媒；ベンゼン） IR(KBr)cm^-1；ν_ｃ＝ｏ 1730,1640 NMR(CDCl₃)δ値； 1.28(3H,t,J＝7Hz)，2.12(3H,s)，3.38〜3.97(10H,m)，
4.22(2H,q,J＝7Hz)，6.67〜7.20(2H,m)，7.57(1H,d,J＝
14Hz)，7.77〜8.20(1H,m)，10.98(1H,bs) ２−〔６−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニ
ル）−２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−
フルオロニコチノイル〕酢酸エチルエステル融点；184〜185℃（再結溶媒；酢酸エチル：エタノール
＝１：１） IR(KBr)cm^-1；ν_ｃ＝ｏ 1735,1670 NMR(CDCl₃)δ値；実施例３ (1)２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フル
オロ−６−メトキシニコチン酸0.２８ｇを塩化メチレン
３ｍに懸濁させ、室温で塩化チオニル0.５８ｇおよび
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を加え、加熱還流下
で２時間反応させる。減圧下に溶媒および過剰の塩化チ
オニルを留去し、得られた結晶性物質を塩化メチレン６
ｍに溶解させる。

(2)ジフエニルメチル＝エチル＝マロナート0.５９ｇを
無水テトラヒドロフラン６ｍに溶解させ、−20℃で水
素化ナトリウム（純度；50％）0.０９ｇを添加し、０〜
１０℃で１時間反応させる。ついで、反応液を−20℃に
冷却し、同温度で(1)で得られた塩化メチレン溶液を滴
下した後、−20〜−10℃で３０分間反応させる。反応液
に酢酸0.１２ｇを加え、減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物に酢酸エチル２０ｍおよび水１０ｍを加
え、２Ｎ−塩酸でpH2.0に調整する。有機層を分取し、
水１０ｍおよび飽和食塩水１０ｍで順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテル５
ｍを加え結晶を取すれば、ジフエニルメチル＝エチ
ル＝２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フ
ルオロ−６−メトキシニコチノイルマロナート0.４３ｇ
（収率７9.２％）を得る。これをベンゼン−ｎ−ヘキサ
ン（容量比10：１）混合溶媒で再結晶して融点130〜131
℃を示す結晶を得る。

IR(KBr)cm^-1；ν_ｃ＝ｏ 1740,1730(sh) NMR(CDCl₃)δ値； 1.24(3H,t,J＝7Hz)，3.94(3H,s)，4.28(2H,q,J＝7Hz)，
5.14(1H,s)，6.40〜7.64(14H,m)，7.70〜8.20(1H,m)，1
1.10(1H,bs) (3)ジフエニルメチル＝エチル＝２−（2,4−ジフルオロ
フエニルアミノ）−５−フルオロ−６−メトキシニコチ
ノイルマロナート0.２０ｇをアニソール２ｍに溶解さ
せ、氷冷下でトリフルオロ酢酸２ｍを加え、同温度で
１０分間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた
結晶性物質にジイソプロピルエーテル２ｍを加えて結
晶を取すれば、２−〔２−（2,4−ジフルオロフエニ
ルアミノ）−５−フルオロ−６−メトキシニコチノイ
ル〕酢酸エチルエステル0.１２ｇ（収率９4.３％）を得
る。

この化合物の物性は実施例２で得られたものと一致し
た。

実施例４２−〔２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−
フルオロ−６−ヒドロキシニコチノイル〕酢酸エチルエ
ステル0.１０ｇを酢酸エチル２ｍに溶解させ、氷冷下
でジアゾメタン0.０１５ｇを含むジエチルエーテル溶液
を添加した後、室温で３０分間反応させる。ついで、反
応液に発泡が生じなくなるまで酢酸を加えた後、減圧下
に溶媒を留去する。得られた結晶性物質にジイソプロピ
ルエーテル２ｍを加えて結晶を取すれば、２−〔２
−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオロ
−６−メトキシニコチノイル〕酢酸エチルエステル0.０
８ｇ（収率７7.０％）を得る。

この化合物の物性は実施例２で得られたものと一致し
た。

実施例５２−〔２−2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フ
ルオロ−６−ヒドロキシニコチノイル〕酢酸エチルエス
テル0.４０ｇを塩化メチレン４ｍに溶解させ、氷冷下
で2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニルクロリド0.３
０ｇおよびトリエチルアミン0.１５ｇを加え、室温で２
時間反応させる。ついで、反応液に塩化メチレン４ｍ
および水４ｍを加え、有機層を分取し、水４ｍおよ
び飽和食塩水４ｍで順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた
結晶性物質にジエチルエーテル２ｍを加えて結晶を
取すれば、２−〔２−（2,4−ジフルオロフエニルアミ
ノ）−５−フルオロ−６−（2,4,6−トリメチルベンゼ
ンスルホニルオキシ）ニコチノイル〕酢酸エチルエステ
ル0.５２ｇ（収率８5.８％）を得る。

この化合物の物性は実施例２で得られたものと一致し
た。

同様にして、つぎの化合物を得る。

２−〔２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５
−フルオロ−６−メタンスルホニルオキシニコチノイ
ル〕酢酸エチルエステル融点；98〜99℃（再結溶媒；ベンゼン） IR(KBr)cm^-1；ν_ｃ＝ｏ 1730 NMR(CDCl₃)δ値； 1.27(3H,t,J＝7Hz)，3.28(3H,s)，3.93(2H,s)，4.23(2
H,q,J＝7Hz)，6.63〜7.43(2H,m)， 10.78(1H,bs) 実施例６２−〔６−クロロ−２−（2,4−ジフルオロフエニルア
ミノ）−５−フルオロニコチノイル〕酢酸エチルエステ
ル0.１５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド1.５ｍに
溶解させ、チオフエノール0.０７ｇおよびトリエチルア
ミン0.０６ｇを添加し、室温で１時間反応させる。つい
で、反応液に酢酸エチル２０ｍおよび水１０ｍを加
え、２Ｎ−塩酸でpH2.0に調整する。有機層を分取し、
水１０ｍおよび飽和食塩水１０ｍで順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた結晶性物質にｎ−ヘキサン５ｍを
加えて結晶を取すれば、２−〔２−（2,4−ジフルオ
ロフエニルアミノ）−５−フルオロ−６−フエニルチオ
ニコチノイル〕酢酸エチルエステル0.１７ｇ（収率９4.
６％）を得る。

この化合物の物性は実施例２で得られたものと一致し
た。

実施例７２−〔２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−
フルオロ−６−（2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニ
ルオキシ）ニコチノイル〕酢酸エチルエステル0.１０ｇ
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍに溶解させ、エ
タンチオール0.017ｇおよびトリエチルアミン0.028ｇを
添加し、室温で４時間反応させる。ついで、反応液を酢
酸エチル３ｍおよび水３ｍの混合液に加え、２Ｎ−
塩酸でpH1.0に調整する。有機層を分取し、水２ｍお
よび飽和食塩水２ｍで順次洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフイー〔和光シリカゲル
Ｃ−200、溶出溶媒；ベンゼン：ヘキサン（容量比１：
２）〕で精製すれば、２−〔２−（2,4−ジフルオロフ
エニルアミノ）−６−エチルチオ−５−フルオロニコチ
ノイル〕酢酸エチルエステル0.０５ｇ（収率６7.４％）
を得る。

この化合物の物性は、実施例２で得られたものと一致し
た。

実施例８２−〔６−クロロ−２−（2,4−ジフルオロフエニルア
ミノ）−５−フルオロニコチノイル〕酢酸エチルエステ
ル0.５０ｇをクロロホルム５ｍに溶解させ、３−アミ
ノピロリジンの二塩酸塩0.２６ｇおよびトリエチルアミ
ン0.５０ｇを添加し、加熱還流下で1.５時間反応させ
る。ついで、反応液をクロロホルム５ｍおよび水５ｍ
の混合液に加え、有機層を分取し、水５ｍおよび飽
和食塩水５ｍで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶
性物質にジイソプロピルエーテル２ｍを加えて結晶を
取すれば、融点140〜142℃を示す２−〔６−（３−ア
ミノ−１−ピロリジニル）−２−（2,4−ジフルオロフ
エニルアミノ）−５−フルオロニコチノイル〕酢酸エチ
ルエステル0.４８ｇ（収率８4.７％）を得る。

IR(KBr)cm^-1；ν_ｃ＝ｏ 1730 NMR(DMSO-d₆)δ値； 1.22(3H,t,J＝7Hz)，1.50〜2.30(2H,m)，3.30〜4.40(9
H,m)，6.80〜7.60(2H,m)，7.81(1H,d,J＝14Hz)，8.00〜
8.70(1H,m)，11.45(1H,bs) 実施例９無水ピペラジン0.１４ｇをエタノール1.５ｍに溶解さ
せ、２−〔６−クロロ−２−（2,4−ジフルオロフエニ
ルアミノ）−５−フルオロニコチノイル〕酢酸エチルエ
ステル0.１５ｇを分割添加し、室温で３０分間反応させ
る。ついで、反応液をクロロホルム５ｍおよび水５ｍ
の混合液に加え、有機層を分取し、水３ｍおよび飽
和食塩水３ｍで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶
性物質にｎ−ヘキサン２ｍを加えて結晶を取すれ
ば、２−〔２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−
５−フルオロ−６−（１−ピペラジニル）ニコチノイ
ル〕酢酸エチルエステル0.０７ｇ（収率４1.２％）を得
る。これを酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（容量比１０：
１）混合溶媒で再結晶して融点121〜123℃を示す結晶を
得る。

IR(KBr)cm_-1；ν_ｃ＝ｏ 1745,1730(sh) NMR(CDCl₃)δ値； 1.30(3H,t,J＝7Hz)，2.76〜3.10(4H,m)，3.55〜4.00(6
H,m)，4.21(2H,q,J＝7Hz)，6.40〜7.20(2H,m)，7.47(1
H,d,J＝14Hz)，7.75〜8.35(1H,m)，11.10(1H,bs) 実施例１０３−アミノピロリジンの二塩酸塩0.０５ｇをクロロホル
ム1.５ｍに懸濁させ、トリエチルアミン0.１１ｇを加
え、室温で１０分間反応させた後、２−〔２−（2,4−
ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオロ−６−（2,
4,6−トリメチルベンゼンスルホニルオキシ）ニコチノ
イル〕酢酸エチルエステル0.１５ｇを加え、室温で1.５
時間反応させる。ついで、反応液にクロロホルム５ｍ
および水５ｍを加え、有機層を分取し、水５ｍおよ
び飽和食塩水５ｍで順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた
結晶性物質にジイソプロピルエーテル２ｍを加えて結
晶を取すれば、２−〔６−（３−アミノ−１−ピロリ
ジニル）−２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−
５−フルオロニコチノイル〕酢酸エチルエステル0.１１
ｇ（収率９3.２％）を得る。

この化合物の物性は実施例８で得られたものと一致し
た。

実施例１１無水ピペラジン0.１３ｇを塩化メチレン２ｍに溶解さ
せ、氷冷下で２−〔２−（2,4−ジフルオロフエニルア
ミノ）−５−フルオロ−６−（2,4,6−トリメチルベン
ゼンスルホニルオキシ）ニコチノイル〕酢酸エチルエス
テル0.２０ｇを添加し、同温度で４０分間反応させる。
ついで、反応液を酢酸エチル１０ｍおよび水１０ｍ
の混合液に加え、有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液２ｍおよび飽和食塩水２ｍで順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶
媒を留去し、得られた結晶性物質にｎ−ヘキサン１ｍ
を加えて結晶を取すれば、２−〔２−（2,4−ジフル
オロフエニルアミノ）−５−フルオロ−６−（１−ピペ
ラジニル）ニコチノイル〕酢酸エチルエステル0.１１ｇ
（収率６9.９％）を得る。

この化合物の物性は実施例９で得られたものと一致し
た。

実施例１２２−〔６−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−２−
（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオロニ
コチノイル〕酢酸エチルエステル0.１０ｇをクロロホル
ム１ｍに溶解させ、無水酢酸0.026ｇを滴下し、室温
で３０分間反応させる。ついで、反応液を水１ｍおよ
びクロロホルム１ｍの混合液に加え、有機層を分取
し、水１ｍおよび飽和食塩水１ｍで順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた結晶性物質にジイソプロピルエーテ
ル0.５ｍを加えて結晶を取すれば、２−〔６−（３
−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）−２−（2,4−
ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオロニコチノイ
ル〕酢酸エチルエステル0.０８ｇ（収率７2.８％）を得
る。

同様にして、つぎの化合物を得る。

２−〔６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−２
−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオロ
ニコチノイル〕酢酸エチルエステルこの化合物の物性は実施例２で得られたものと一致し
た。

参考例１ (1)β−イミノ−β−フエノキシプロピオン酸エチルエ
ステルの塩酸塩５０ｇおよび2,4−ジフルオロアニリン
２7.８ｇを酢酸エチル３００ｍに懸濁させ、加熱還流
下で２時間反応させる。析出結晶を取し、酢酸エチル
２００ｍで２回洗浄すれば、融点196〜197℃を示すＮ
−（2,4−ジフルオロフエニル）アミジノ酢酸エチルエ
ステルの塩酸塩４７ｇ（収率８2.２％）を得る。

IR(KBr)cm^-1；ν_ｃ＝ｏ 1730 NMR(DMSO-d₆)δ値； 1.26(3H,t,J＝7Hz)，4.07(2H,s)，4.19(2H,q,J＝7Hz)，
7.02〜7.78(3H,m)，9.11(1H,bs)，10.26(1H,bs)，12.28
(1H,bs) 同様にして、つぎの化合物を得る。

Ｎ−（2,4−ジフルオロフエニル）アミジノ酢酸メチ
ルエステルの塩酸塩融点；192〜193℃ IR(KBr)cm^-1；ν_ｃ＝ｏ 1735 NMR(DMSO-d₆)δ値； 3.74(3H,s)，4.09(2H,s)，6.91〜7.73(3H,m)，9.15(1H,
bs)，10.31(1H,bs)，12.29(1H,bs) Ｎ−（４−フルオロフエニル）アミジノ酢酸メチルエ
ステルの塩酸塩融点；134〜135℃ IR(KBr)cm^-1；ν_ｃ＝ｏ 1730 NMR(DMSO-d₆)δ値； 3.74(3H,s)，4.05(2H,s)，7.01〜7.59(4H,m)，8.96(1H,
bs)，10.06(1H,bs)，12.26(1H,bs) (2)Ｎ−（2,4−ジフルオロフエニル）アミジノ酢酸メチ
ルエステルの塩酸塩２3.０ｇを水９２ｍおよび塩化メ
チレン９２ｍの混合液に溶解させ、２Ｎ−水酸化ナト
リウム水溶液でpH13.0に調整する。ついで、有機層を分
取し、水５０ｍおよび飽和食塩水５０ｍで順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。この溶液にα
−ホルミル−α−フルオロ酢酸エチルエステルのナトリ
ウム塩２7.１ｇを室温で加え、加熱還流下で４時間反応
させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に
水９２ｍおよび酢酸エチル４６ｍを加え、析出結晶
を取する。ついで、得られた結晶を水１８４ｍに懸
濁させ、６Ｎ−塩酸でpH1.0に調整した後、析出結晶に
水４６ｍおよび２−プロパノール４６ｍを加えて結
晶を取すれば、２−（2,4−ジフルオロフエニルアミ
ノ）−５−フルオロ−６−ヒドロキシニコチン酸メチル
エステル１5.０ｇ（収率５7.９％）を得る。これを酢酸
エチルで再結晶して融点222〜223℃を示す結晶を得る。

IR(KBr)cm^-1；ν_ｃ＝ｏ 1700 NMR(TFA-d₁)δ値； 4.06(3H,s)，6.71〜7.65(3H,m)，8.12(1H,d,J＝11Hz) 同様にして、つぎの化合物を得る。

５−フルオロ−２−（４−フルオロフエニルアミノ）
−６−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル融点；227〜228℃（再結溶媒；酢酸エチル） IR(KBr)cm^-1；ν_ｃ＝ｏ 1690 NMR(TFA-d₁)δ値； 4.05(3H,s)，6.89〜7.53(4H,m)，8.11(1H,d,J＝11Hz) 参考例２２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオ
ロ−６−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル0.２０ｇ
をテトラヒドロフラン６ｍに溶解させ、氷冷下でジア
ゾメタン0.０４ｇを含むジエチルエーテル溶液を添加し
た後、室温で３０分間反応させる。ついで、反応液に発
泡が生じなくなるまで酢酸を加えた後、減圧下に溶媒を
留去する。得られた結晶性物質に２−プロパノール６ｍ
を加えて結晶を取すれば、２−（2,4−ジフルオロ
フエニルアミノ）−５−フルオロ−６−メトキシニコチ
ン酸メチルエステル0.１５ｇ（収率７1.６％）を得る。
これを酢酸エチルで再結晶して融点160.5〜161.5℃を示
す結晶を得る。

IR(KBr)cm^-1；ν_ｃ＝ｏ 1690 NMR(CDCl₃)δ値； 3.89(3H,s)，3.98(3H,s)，6.57〜7.08(2H,m)，7.81(1H,
d,J＝11Hz)，8.10〜8.97(1H,m)，10.24(1H,bs) 参考例３２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオ
ロ−６−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル9.５ｇ、
五塩化リン２6.５ｇおよびオキシ塩化リン４6.９ｇの混
合物を７０〜８０℃で４時間反応させる。ついで、反応
液を水２８５ｍに徐々に加え、析出する結晶を取し
た後、水５７ｍで洗浄する。得られた結晶をカラムク
ロマトグラフイー〔和光シリカゲルＣ−200，溶出溶
媒；トルエン〕で精製すれば、６−クロロ−２−（2,4
−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオロニコチン
酸メチルエステル3.５ｇ（収率３4.７％）を得る。これ
をジイソプロピルエーテルで再結晶して融点139.5〜14
0.5℃を示す結晶を得る。

IR(KBr)cm^-1；ν_ｃ＝ｏ 1695 NMR(CDCl₃)δ値； 3.93(3H,s)，6.61〜7.06(2H,m)，7.94(1H,d,J＝9Hz)，
8.15〜8.57(1H,m)，10.13(1H,bs) 参考例４２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオ
ロ−６−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル0.５０ｇ
を塩化メチレン１０ｍに懸濁させ、2,4,6−トリメチ
ルベンゼンスルホニルクロリド0.４４ｇおよびトリエチ
ルアミン0.２２ｇを加え、室温で３時間反応させる。こ
の溶液に水１５ｍを加え、有機層を分取し、水１５ｍ
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。
減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶性物質にジエチル
エーテル１５ｍを加えて結晶を取すれば、２−（2,
4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオロ−６−
（2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニルオキシ）ニコ
チン酸メチルエステル0.６６ｇ（収率８1.９％）を得
る。これを酢酸エチルで再結晶して融点155〜156℃を示
す結晶を得る。

IR(KBr)cm^-1；ν_ｃ＝ｏ 1700 NMR(CDCl₃)δ値； 2.33(3H,s)，2.59(6H,s)，3.92(3H,s)，6.32〜6.84(2H,
m)，6.92(2H,s)，7.35〜7.94(1H,m)，8.05(1H,d,J＝9H
z)，10.17(1H,bs) 参考例５６−クロロ−２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）
−５−フルオロニコチン酸メチルエステル0.７０ｇを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ｍに懸濁させ、室温
でトリエチルアミン0.３４ｇおよびエタンチオール0.２
１ｇを添加し、５０℃で４時間反応させる。ついで、反
応液に酢酸エチル４０ｍおよび水３０ｍを加え、２
Ｎ−塩酸でpH2.0に調整する。有機層を分取し、水２０
ｍおよび飽和食塩水２０ｍで順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた結晶性物質にｎ−ヘキサン１０ｍを加え
て結晶を取すれば、６−エチルチオ−２−（2,4−ジ
フルオロフエニルアミノ）−５−フルオロニコチン酸メ
チルエステル0.６２ｇ（収率８1.９％）を得る。これを
ジイソプロピルエーテルで再結晶して融点113.5〜114℃
を示す結晶を得る。

IR(KBr)cm^-1；ν_ｃ＝ｏ 1680 NMR(CDCl₃)δ値； 1.29(3H,t,J＝7Hz)，3.07(2H,q,J＝7Hz)，3.90(3H,s)，
6.50〜7.20(2H,m)，7.66(1H,d,J＝10Hz)，7.80〜8.50(1
H,m)，10.00(1H,s) 同様にして、つぎの化合物を得る。

２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フル
オロ−６−フエニルチオニコチン酸メチルエステル融点；128〜128.5℃（再結溶媒；ジイソプロピルエーテ
ル） IR(KBr)cm^-1；ν_ｃ＝ｏ 1685 NMR(CDCl₃)δ値； 3.90(3H,s)， 10.25(1H,bs) 参考例６３−アミノピロリジンの二塩酸塩0.１２ｇをＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド３ｍに懸濁させ、トリエチルアミ
ン0.２５ｇを加え、室温で５分間反応させた後、２−
（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオロ−
６−（2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニルオキシ）
ニコチン酸メチルエステル0.３０ｇを加え、室温で1.５
時間反応させる。反応液にクロロホルム１０ｍおよび
水１０ｍを加え、有機層を分取し、水１０ｍおよび
飽和食塩水１０ｍで順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。ついで無水酢酸0.１０ｇを加え、
室温で１０分間反応させた後、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた結晶性物質にジエチルエーテル５ｍを加
え結晶を取すれば、６−（３−アセチルアミノ−１−
ピロリジニル）−２−（2,4−ジフルオロフエニルアミ
ノ）−５−フルオロニコチン酸メチルエステル0.２１ｇ
（収率８2.４％）を得る。これを酢酸エチルで再結晶し
て融点202〜203℃を示す結晶を得る。

IR(KBr)cm^-1；ν_ｃ＝ｏ 1675 NMR(CDCl₃-DMSO-d₆)δ値； 6.63〜7.17(2H,m)，7.62(1H,d,J＝14Hz)，7.83〜8.60(2
H,m)，10.30(1H,bs) 同様にして、つぎの化合物を得る。

６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−２−（2,
4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオロニコチ
ン酸メチルエステル融点；172〜173℃（再結溶媒；酢酸エチル） IR(KBr)cm^-1；ν_ｃ＝ｏ 1680,1650 NMR(CDCl₃)δ値； 2.13(3H,s)， 6.57〜7.07(2H,m)，7.68(1H,d,J＝13Hz)，7.77〜8.18(1
H,m)，10.05(1H,bs) 参考例７２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオ
ロ−６−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル3.００ｇ
をメタノール３０ｍに懸濁させ、室温で２Ｎ−水酸化
ナトリウム水溶液１6.１ｍを加えた後、加熱還流下で
４時間反応させる。ついで、反応液を酢酸エチル６０ｍ
および水６０ｍの混合液に加え、水層を分取する。
この水層を６Ｎ−塩酸でpH1.0に調整し、析出晶を取
した後、水１５ｍおよび２−プロパノール１５ｍで
順次洗浄すれば、２−（2,4−ジフルオロフエニルアミ
ノ）−５−フルオロ−６−ヒドロキシニコチン酸2.６８
ｇ（収率９3.７％）を得る。これをアセトン−エタノー
ル（容量比１：１）混合溶媒で再結晶して融点215〜215
℃を示す結晶を得る。

IR(KBr)cm^-1；ν_ｃ＝ｏ 1700 NMR(DMSO-d₆)δ値； 6.65〜7.58(2H,m)，7.86(1H,d,J＝11Hz)，8.12〜8.68(1
H,m)，10.49(1H,bs) 同様にして、つぎの化合物を得る。

５−フルオロ−２−（４−フルオロフエニルアミノ）
−６−ヒドロキシニコチン酸融点；216〜217℃（再結溶媒；アセトン：メタノール＝
１：１） IR(KBr)cm^-1；ν_ｃ＝ｏ 1685(sh) NMR(DMSO-d₆)δ値； 6.84〜7.94(5H,m)，10.33(1H,bs) 参考例８２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオ
ロ−６−メトキシニコチン酸メチルエステル2.００ｇを
テトラヒドロフラン６０ｍに溶解させ、室温で１Ｎ−
水酸化ナトリウム水溶液２5.５ｍを加え、加熱還流下
で７時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物に酢酸エチル１００ｍおよび水１００
ｍを加え、２Ｎ−塩酸でpH2.0に調整する。有機層を
分取し、水５０ｍおよび飽和食塩水５０ｍで順次洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下
に溶媒を留去し、得られた結晶性物質にジエチルエーテ
ル１０ｍを加えて結晶を取すれば、２−（2,4−ジ
フルオロフエニルアミノ）−５−フルオロ−６−メトキ
シニコチン酸1.４０ｇ（収率７3.３％）を得る。これを
アセトンで再結晶して融点239〜240℃を示す結晶を得
る。

IR(KBr)cm^-1；ν_ｃ＝ｏ 1665 NMR(DMSO-d₆)δ値； 3.98(3H,s)，6.76〜7.48(2H,m)，7.86(1H,d,J＝11Hz)，
8.10〜8.60(1H,m)，10.51(1H,bs) 同様にして、つぎの化合物を得る。

６−クロロ−２−（2,4−ジフルオロフエニルアミ
ノ）−５−フルオロニコチン酸融点；226〜228℃（再結溶媒；ベンゼン） IR(KBr)cm^-1；ν_ｃ＝ｏ 1680 NMR(アセトン-d₆)δ値； 6.60〜7.41(2H,m)， 10.30(1H,bs)，10.64(1H,bs) ２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フル
オロ−６−（2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニルオ
キシ）ニコチン酸融点；179〜180℃（再結溶媒；ベンゼン） IR(KBr)cm^-1；ν_ｃ＝ｏ 1665 NMR(アセトン-d₆)δ値； 2.32(3H,s)，2.55(6H,s)，２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−６−エチ
ルチオ−５−フルオロニコチン酸融点；209〜210℃（再結溶媒；ベンゼン） IR(KBr)cm^-1；ν_ｃ＝ｏ 1665 NMR（アセトン−ｄ₆）δ値； 1.30(3H,t,J＝7Hz)，3.14(2H,q,J＝7Hz)，6.70〜7.50(2
H,m)， 9.70(1H,bs)，10.27(1H,bs) ２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フル
オロ−６−フエニルチオニコチン酸融点；264〜265℃（再結溶媒；酢酸エチル：エタノール
＝１：１） IR(KBr)cm^-1；ν_ｃ＝ｏ 1660 NMR(DMSO-d₆)δ値； 6.00〜7.73(8H,m)，7.85(1H,d,J＝10Hz)，10.58(1H,bs) 参考例９６−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）−２−
（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオロニ
コチン酸メチルエステル0.９８ｇをテトラヒドロフラン
３０ｍ、メタノール１０ｍおよび水４ｍの混合液
に懸濁させ、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液5.３ｍを
加え、６５℃で３時間反応させる。ついで、反応液を酢
酸エチル５０ｍおよび水５０ｍの混合液に加え、水
層を分取した後１Ｎ−塩酸でpH2.0に調整する。析出結
晶を取し、水２ｍおよびエタノール２ｍで順次洗
浄すれば、６−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニ
ル）−２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−
フルオロニコチン酸0.８８ｇ（収率９3.０％）を得る。
これをアセトン−メタノール（容量比１：１）混合溶媒
で再結晶して融点233.5〜236℃を示す結晶を得る。

IR(KBr)cm^-1；ν_ｃ＝ｏ 1645 NMR(TFA-d₁)δ値； 3.62〜5.03(5H,m)，6.82〜7.80(3H,m)，8.27(1H,d,J＝1
3Hz) 同様にして、つぎの化合物を得る。

６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−２−（2,
4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオロニコチ
ン酸融点；243〜244℃（再結溶媒；酢酸エチル：エタノール
＝１：１） IR(KBr)cm^-1；ν_ｃ＝ｏ 1670,1635(sh) NMR(TFA-d₁)δ値； 2.48(3H,s)，3.47〜4.40(8H,m)，6.83〜7.82(3H,m)，8.
47(1H,d,J＝13Hz) 参考例１０２−〔６−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）
−２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フル
オロニコチノイル〕酢酸エチルエステル0.２０ｇをベン
ゼン２ｍに懸濁させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ジメチルアセタール0.１０ｇを加え、加熱還流下で７時
間反応させる。ついで、析出結晶を取し、ジエチルエ
ーテル２ｍで洗浄すれば、７−（３−アセチルアミノ
−１−ピロリジニル）−１−（2,4−ジフルオロフエニ
ル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8
−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル0.１８
ｇ（収率８8.１％）を得る。これをアセトン−メタノー
ル（容量比１：１）混合溶媒で再結晶して融点234〜236
℃を示す結晶を得る。

NMR(CDCl₃)δ値； 1.33(3H,t,J＝7Hz)， 3.13〜4.02(4H,m)， 6.78〜7.70(4H,m)，8.10(1H,d,J＝8Hz)，8.31(1H,s) 参考例１１７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）−１−
（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチルエステル0.５０ｇを６Ｎ−塩酸５ｍに溶解
させ、加熱還流下で４時間反応させる。ついで、析出結
晶を取し、水１ｍで洗浄すれば７−（３−アミノ−
１−ピロリジニル）−１−（2,4−ジフルオロフエニ
ル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8
−ナフチリジン−３−カルボン酸の塩酸塩0.３９ｇ（収
率８4.０％）を得る。これを濃塩酸−エタノール（容量
比１：３）混合溶媒で再結晶して融点247〜250℃（分
解）を示す結晶を得る。

NMR(TFA-d₁)δ値； 2.23〜2.95(2H,m)，3.38〜4.83(5H,m)，6.95〜7.90(3H,
m)，8.22(1H,d,J＝11Hz)，9.18(1H,s) 参考例１２参考例１０および１１と同様にして、つぎの化合物を得
る。

１−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニ
ル）−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸の塩酸塩融点；249〜252℃（分解）（再結溶媒；濃塩酸：メタノ
ール＝１：２） NMR(TFA-d₁)δ値； 3.33〜3.92(4H,m)，3.92〜4.50(4H,m)，6.90〜7.90(3H,
m)，8.30(1H,d,J＝12Hz)，9.18(1H,s)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者小西義憲富山県高岡市佐加野（佐加野新町）1000― 72 (72)発明者成田弘和富山県富山市奥田本町６―40 (72)発明者高野俊太郎富山県富山市稲荷元町３丁目８―44 (72)発明者才川勇富山県富山市大泉中町７―52 審査官赤坂信一

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式で表わされる２−（５−フルオロニコチノイル）酢酸誘
導体およびその塩。