JPH01283288A - 新規なペナム誘導体およびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規なペナム誘導体およびその塩、さらに詳
しくは、−殺伐 ［式中、Ｒ１は水素原子、アミン保護基またはアシル基
を；Ｒ２は置換されていてもよい低級アルキル、アリー
ルもしくは環の炭素原子で結合する複素環式基、シアノ
基、保護されていてもよいカルホキシル基、ニトロ基ま
たは式−ＣＯＲ（式中、Ｒ５はアミン、モノ低級アルキ
ルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルまたは
アリール基を示ず。）で表わされる基を；Ｒ３は保護さ
れていてもよいカルボキシルまたはカルボキシラド基を
；Ｒ４は水素原子、低級アルコキシ、低級アルキルチオ
またはホルムアミド基を：およびｎは○または１を示す
。］ で表わされる新規なペナム誘導体およびその塩に関する
。

本発明の目的は、広範囲な抗菌スペクトル、すなわち、
ダラム陽性菌およびダラム陰性菌に対して優れた抗菌活
性を発揮し、特にβ−ラクタマーゼに対して安定で、耐
性菌に対しても優れた抗菌活性を発揮するとともに、人
および動物に対する医薬として有用な新規化合物を提供
することにある。

ざらに、本発明の他の目的は、伯のペナム誘導体の中間
体として有用な化合物を提供することにおる。

［従来の技術］ 従来知られているペナム誘導体は、比較的広範囲な抗菌
スペクトルを有しているか、耐性菌に対する効果か弱く
、かならずしも満足すべきものではない。

［発明が解決しようとする課題］ このような状況下において、広範囲な抗菌スペク１〜ル
を有し、かつβ−ラクタマーゼに対し安定で、耐性菌に
対しても強い抗菌活性を発揮するペナム誘導体の開発が
望まれていた。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、上記課題を解決するための化合物を鋭意
研究した結果、−殺伐［工］で表わされるペナム誘導体
およびその塩を見出し、本発明を完成するに至った。

以下、本発明の詳細な説明する。

本明細書において、特にことわらないかぎり、低級アル
キル基とは、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅ叶アブ
チルｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなどの直鎖または分岐
鎖状Ｃ１〜５アルキル基を；アリール基とは、たとえば
、フェニル、ナフチル、インダニルなどを；ハロゲン原
子とは、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
ヨウ素原子などを；複素環式基とは、たとえば、チエニ
ル、フリル、ピロリル、オキザゾリル、チアゾリル、イ
ミダゾリル、１，２．３−チアジアゾ刀ル、１゜３．４
−チアジアゾリル、１，３．４−オキサジアゾリル、１
，２．３−１〜リアゾリル、１，２゜４−トリアジニル
、テトラゾリル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、
ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２．４
−　トリアジニル、　　−イミダゾ［１，２’−ｂ］　
　［１，２，４］　１〜リアジニル、ピロリジニル、モ
ルホリニル、キヌクリジニルなどの酸素、窒素および硫
黄原子から選択された少なくとも一種の箕項原子を含有
する４員、５員、６員または縮合複素環式基を意味し、
また、窒素原子を含有する複素環式基は４級化されてい
てもよい。

Ｒ１におけるアミノ保護基としては、たとえば、ホルミ
ル、ｔｅｒｔ−ブ′トキシカルボニル、ｔｅｒｔ−アミ
ルオキシカルボニル リル、ベンジリデン、２，２．２−トリクロ［１工１〜
キシカルボニル、ｐ−ニトロベンジリデン、ベンジルオ
キシカルボニル、叶二１〜ロベンジルオギシカルボニル
などの通常知られたアミン保護基が挙げられる。

また、Ｒ１におけるアシル基としては、ペニシリンおよ
びセファロスポリン系化合物の分野で通常使用されてい
るアシル基が挙げられ、たとえば、ホルミル、アセチル
、２，６−シメトキシフエニルカルポニル、５−メチル
−３−フェニルイソキサゾール−４−イルカルボニル、
４−アミンメチルフェニルアセチル、ヒドロキシアセチ
ル、フェノキシアセデル、１−テトラゾリルアセチル、
シアンメチルヂオアセチル、カルボキシエチルチオアセ
チル、２−チエニルアセチル、α−ブロモ−２−チエニ
ルアセデル、５−メトキシ−２−チエニルアセチル、フ
ェニルアセチル、α−アミノフェニルアセチル、α−ヒ
ドロキシフェニルアセチル、α−カルボキシフェニルア
セチル、αースルホフＩニルアセチル、３−ブロモフェ
ニルアセチル、α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−
１−ピペラジンカルボキサミド）フェニルアセチル、α
−（／ｌ−エチル−２，３−ジオキン−１−ピペラジン
カルボキサミド’）−ｐ−ヒトロキシフェニルアセヂル
、α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジ
ンカルボキサミド）−３，４−ジヒドロキシフェニルア
セチル、α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジンカルホキ１少ミド）−３，４−ジアセ１〜キシ
フェニルアセチル、α−（４−エチル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボキザミド）−α−（３，４−
ジアセトキシ−６−クロロフェニル）アセチル、α−（
４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボ
キサミト）−α−（３，４−ジアセｌ〜キシ−６−フル
オロフェニル）アセチル、α−（４−エチル−２，３−
ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセチル、α−（４−エチ
ル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキリ−ミ
ド）−α−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）アセチル、α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−
１−ピペラジンカルボキサミド〉−α−（６−フルオロ
−３，４−ジヒドロキシフェニル）アセチル、α−（４
−シクロプロピル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジン
カルボキサミド）フェニルアセチル、α−（２−オキソ
−１−イミダゾリジンカルボキサミド）−α−フェニル
アセチル、α−１３−（メチルスルホニル）−２−オキ
ソ−１−イミダゾリジンカルボキサミド］−α−フェニ
ルアセチル、α−１４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリ
ジン−３−カルボキサミド）−α−フェニルアセチル、
α−（４−フェニル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジ
ンカルボキサミド）フェニルアセチル、α−［４−（○
、ｐ−ジクロロフェニル）−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジンカルボキサミド］フェニルアセチル、α−（４
−オキソ−４１−１−チオピラン−３−イルカルボキザ
ミド）−α−フェニルアセチル、２−チエニル−２−メ
］〜キシイミノアセチル、２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）アセチル、２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メ１〜キシイミノアセチル、α〜ジフ
ルオロメチルチオアセチル、α−（ＣｉＳ−２−シアン
ビニル）チオアセデル、α−［３”（４−−フェニルフ
ェニルカルボニル）−３−−メチル−１−−ウレイド］
−α−フェニルアセチル、α−（４−クロロフェニル−
イミダゾ−／シー４−イル）カルボキサミドフェニルア
セチルなどが挙げられる。

Ｒ２における置換されていてもよい低級アルキル、アリ
ールまたは環の炭素原子で結合する複素環式基の置換基
としては、たとえば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、
アセチルオキシ、ベンゾイルオキシなどのアシルオキシ
基、アミノ基、メトキシ、エトキシなどの低級アルコキ
シ基、フェニルオキシなどのアリールオキシ基、スルホ
ニル基、メチルアミン、エチルアミノなどのモノ低級ア
ルキルアミノ基、ジメヂルアミノなとのジ低級アルキル
アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ＩＭ　ｍ環式チ
オ基、ピリジニウム、イミダゾリウム、キノ１ノウム、
１−メチルピロリジニウムなどの環式アンモニオ基など
の基が挙げられ、Ｒ２にあける−　〇　− 低級アルキル、アリールまたは複素環式基は、上記置換
基から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよ
い。なお、複素環式チオ基の複素環式基としては、前述
した複素環式基と同じ基が挙げられる。

Ｒ３の保護されていてもよいカルボキシル基の保１とし
ては、従来ペニシリンおよびセファロスポリン系化合物
の分野で通當知られているものが挙げられ、たとえば、
接触還元、化学的還元またはその他の緩和な条件で処理
することにより脱離するエステル形成基、または、生体
内において容易に脱離するエステル形成基、または水も
しくはアルコールで処理することにより容易に脱離する
有機シリル基、有機リン基もしくは有機スズ基などのニ
スデル形成基が挙げられる。これらの保護基のうち、好
適な保護基としては、具体的には、たとえば、メチル、
プロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの低級アルキル基；ア
リール基：アリル基；ベンジル、４−メトキシベンジル
、４−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、
４−ヒドロキー　　１　口　　− シー３，５−ジ（ｔｅ＋’ｔ−ブチル）ベンジル、フェ
ネチル、ジフェニルメチル、トリチル、ビス（メトキシ
フェニル）メチルなどのアルアルキル基；フタリジル基
；２−ヨードエチル、２．２．２−トリクロロエチルな
どのハロ低級アルキル基；アセトキシメチル、プ［１ピ
オニルオキシメヂル、ブチリルオキシメチル、イソブチ
リルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレリル
オキシメチル、１−アセトキシエチル、１−ピバロイル
オキシエチル、１−アセトキシ−ｎ−プロピル、１−ピ
バロイルオキシ−ｎ−プロピルなどのアシルオキシ−低
級アルキル基；（５−メチル−２−オキソ−１゜３−ジ
オキソ−ルー４−イル）メチルなどの（５−低級アルキ
ルー２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イル）低
級アルキル基：メトキシメチル、エトキシメチル、プロ
ポキシメチル、イソプロポキシメチルなどのアルコキシ
−低級アルキル基：メトキシカルボニルオキシメチル、
１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカ
ルホニルオキシエヂル、１−プロポキシカルボニルオキ
シエチルなどのアルコキシカルボニルオキシ−Ｒ４の低
級アルコキシ基としては、Ｒ２の置換基で説明したと同
様の低級アルコキシ基などが挙げられ、また、低級アル
キルチオ基としては、たとえば、メチルチオ基、エチル
チオ基などの低級アルキルチオ基が挙げられる。

これらＲ１−Ｒ４の各基およびそれらの置換基が、アミ
ン基、モノ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシル基、カ
ルボキシル基などの基を有している場合、これらの基は
、通常知られている保護基で保護されていてもよい。ア
ミン基およびモノ低級アルキルアミノ基の保護基として
は、たとえば、Ｒ１で）ホべたと同様のアミノ保護基が
挙げられ、ヒドロキシル基の保護基としては、たとえば
、小ルミル、アセチル、ベンジル、テトラヒドロピラニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、トリメチルシリル、ｐ
−ニトロベンジルオキシカル小ニル基などが挙げられる
。また、カルボキシル基の保護基としては、たとえば、
Ｒ３で述べたと同様のカルボキシ保護基が挙げられる。

一般式［工］の化合物の塩としては、通常知られている
アミン基などの塩基性基またはヒドロキシル基もしくは
カルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることが
できる。塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸
、硫酸などの鉱酸との塩；キ酸、クエン酸、トリクロロ
酢酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸との塩；メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸
などのスルホン酸との塩などを、また、酸性基における
塩としては、たとえば、ナトリウム、カリウムなどのア
ルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウムなどのア
ルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリメチルア
ミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン
、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、
Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、プロ力イン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベン
ジル−β−フェネチルアミン、１−エフエナミン、Ｎ，
Ｎ−−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩
基との塩などを挙げることかできる。

また、−服代［Ｉ］の化合物およびその塩において、異
性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体
など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性
体を包含し、また、すべての結晶型および水和物も包含
する。

つぎに、本発明化合物の製造法について説明する。

一般式［Ｉ］の化合物およびその塩は、たとえば、以下
の製造ルートにしたがって製造することができる。

製造ルート ［式中、Ｒｌａはフェニルアセチル基、フェノキシアセ
チル基、アセチル基またはＲ１と同様のアミン保護基を
；Ｒ２８はＲ２と同様の置換されていてもよいアリール
もしくは環の炭素原子で結合する複素環式基、シアノ基
、保護されていてもよいカルボキシル基、ニトロ基また
は式−ＣＯＲ（式中、Ｒ５は前記したと同じ意味を有す
る。）で表わされる基を；Ｒ３ａはＲ３と同様の保護さ
れていてもよいカルボキシル基を；６ａ　　　６ｂ Ｒ、ＲおよびＲ６°は同一または箕なって、置換されて
いてもよい低級アルキルまたはアリール基を；Ｘはハロ
ゲン原子を：Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびｎは前記したと同
じ意味を有する。］一般般式Ｉａ］、［より］、［Ｉｃ
］、［■］または［１］の化合物の塩としては、−服代
［工］の化合物の塩で挙げたと同様の塩が挙げられる。

（１）−服代［ＩＩＩ］の化合物の製法−服代［ＩＩ］
の化合物またはその塩を、溶媒の存在下または不存在下
、酸化反応に付すことによって、−服代［１［Ｉ］の化
合物またはその塩を製造することかできる。

所望によりこの反応に用いられる溶媒としては、反応に
不活性な溶媒であれば特に限定されることなく使用でき
、たとえば、水；テトラヒドロフラン、ジオキサン、１
，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなどのエー
テル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；塩化メ
チレン、り「１０ボルムなどのハロゲン化炭化水素類；
アセトン、メチルエヂルケトンなどのケトン類；ジメチ
ルスルホキシド；およびスルホランなどが挙げられ、こ
れらの溶媒は２種類以上混合して使用してもよい。

この反応に用いられる酸化剤としては、ジメチルスルホ
キシド−Ｎ、Ｎ−−ジシクロへキシルカルボジイミド、
ジメチルスルホキシド−無水酢酸、酸化クロムおよび二
酸化マンカンなどが挙げられる。

酸化剤の使用量は、−服代［ＩＩ］の化合物またはその
塩に対して、通常、等モル以上である。

この反応は、通常、−５０〜・１８０°Ｃ１好ましくは
、０〜３０°Ｃで、５分〜３０時間実施すればよい。

（２）−服代［Ｉａ］の化合物の製法 −服代［Ｉｎ］の化合物またはその塩に、−服代［ＩＶ
］または［Ｖ］の化合物を、溶媒の存在下、反応させる
ことによって、−服代［工ａ］の化合物またはその塩を
製造することができる。

この反応に用いられる溶媒としては、反応に不活性な溶
媒であれば特に限定されることなく使用でき、たとえば
、水：テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメ
トキシエタン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；ベ
ンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミドなどのアミド類；メタノール、エタ
ノールなどのアルコール類；塩化メチレン、クロロボル
ムなどのハロゲン化炭化水素類ニジメチルスルホキシド
；およびスルホランなどが挙げられ、これらの溶媒は２
種類以上混合して使用してもよい。

この反応において、−服代［ＩＶ］の化合物を用いる場
合、塩基の存在下に反応させるのが好ましく、使用され
る塩基としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、
トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリ
ン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−
７−エン（ＤＢＵ）、酢酸ナトリウムなどの酢酸アルカ
リなどの有機塩基；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウムなどの炭酸水素アルカリ、炭酸ナトリウムなどの炭
酸アルカリ、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリな
どの無機塩基；ｎ−ブチルリチウム、カリウムｔｅｒｔ
−ブトキシド、リチウムメトキシドなどの有機金属塩基
：水素化ナトリウム、水素化リチウムなどの金属水素化
物などが挙げられる。

−数式［１ｖ］またはいｒ］の化合物の使用量は、−４
１式［１］の化合物またはその塩に対して、それぞれ通
常、等モル以上でおる。

また、所望により用いられる塩基の使用量は、−数式［
Ｉ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上である
。

この反応は、通常、−２０〜１８０°Ｃ１好ましくは、
０〜３０°Ｃて、５分へ・３０時間実施すればよい。

（３）−数式［より］の化合物の製法 −数式［Ｉａ］の化合物またはその塩のアシル基または
アミン保護基を脱離することにより、−・数式［Ｉｂ］
の化合物またはその塩を製造することかできる。

具体的には、−数式［Ｉａ］の化合物またはその塩に五
塩化ワンなどのハロゲン化剤を作用させてイミノハライ
ドとし、ついで、アルコールと反応させてイミノエーテ
ルとし、さらにこれを加水分解することにより、−数式
［より］の化合物またはその塩へ誘導することかできる
。

さらに、具体的には、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル
・ソザエテイ（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）第８３巻、第
３２０頁（１９０３年）、カナダ特許第７７０１２５号
、英国特許第１０４１９８５号、特公昭４９−４０４７
９号および特公昭４５−４０８９９＠などに記載の方法
またはそれに準じた方法により、−数式［Ｉｂ］の化合
物またはその塩を製造することができる。

（４）−数式［工Ｃ］の化合物の製法 −数式［より］の化合物、その塩またはそれらの反応性
誘導体に、溶媒の存在下、−数式［ＶＩ］の化合物、そ
の塩またはそれらの反応性誘導体を反応させることによ
り、−数式［工Ｃ］の化合物またはその塩を製造するこ
とかできる。

−数式［ＶＩ］の化合物の反応性誘導体としては、特開
昭５６−１２７３７５号、同５９−９３０８５　＠およ
び同６２−１３５４７７号などに記載の酸ハロゲン化物
、酸無水物、混合酸無水物、活性酸アミド、活性エステ
ル、活性ヂオロエステル、酸アジドおよび一般式［ＶＩ
］の化合物とビルスマイヤー試薬との反応性誘導体など
が挙げられる。

また、−数式［工ｉ、）　］の化合物またはその塩の反
応性誘導体としては、たとえば、１ヘリメチルシラニル
、ジメチルシランジイル、イソプロピルジメチルシラニ
ル、トリメトキシシラニル、ジメトキシメチルシラニル
、ジメチルメトキシシラニル、ジメトキシシランジイル
などの有機シリル基、またはジメトキシホスフィニル、
１．３．２−ジオキソホスｉ１クランー２−イル、４−
メチル−１，３゜２−ジオキソホスホラン−２−イル、
１，３．２−シオキソホスフアン−２−イルなどの有機
リン基が反応部位であるアミン基に結合した化合物など
が挙げられる。

この反応に用いられる溶媒としては、反応に不活性な溶
媒であれば特に限定されることなく使用でき、たとえば
、水；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキ
サンなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルムな
どのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルなどのニト
リル類；メタノール、エタノール、イソプロパツールな
どのアルコール類；Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ
。

Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ベンゼン、
トルエンなどの芳香族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エ
チルなどのエステル類；アセトンなどのケトン類；ジメ
チルスルホキシド；ピリジンなどが挙げられ、これらの
溶媒は２種以上を混合して使用してもよい。

また、この反応は塩基の存在下に行うことができる。所
望により用いられる塩基としては、たとえば、（２）で
挙げたと同様の塩基が挙げられる。

−数式［ＶＩ］の化合物を遊離酸または含窒素有礪塩塞
との塩の状態で使用する場合は、適当な縮合剤を用いる
。使用される縮合剤としては、たとえば、Ｎ、Ｎ−−ジ
シクロへキシルカルポジイミドなどのＮ、Ｎ−−ジ置換
カルボジイミドが挙げられる。

一般式［ＶＩ］の化合物、その塩またはそれらの反応性
誘導体の使用量は、−数式［よりｌの化合物、その塩ま
たはそれらの反応性誘導体に対して、それぞれ０．９倍
モル以上、好ましくは、０．９〜１．５倍モルである。

この反応は、通常、−５０〜８０°Ｃで、５分〜・３０
時間実施すればよい。

以上説明した各工程において用いられる一般式％式％］ ［１［１］の化合物もしくはそれらの塩に異性体などが
存在する場合、通常の方法でそれぞれ単離および精製す
ることができる。

また、Ｒ、ＲおよびＲ３ａの基中に反応に活１ａ　　　
２ａ 性な基が存在するときは、反応に際し、通常の保護基で
保護しておいてもよく、反応後常法によりその保護基を
脱離させることもできる。

また、Ｒ−が置換されていてもよい低級アルキル基であ
る一般式［Ｉ］の化合物またはその塩は、−数式［工ａ
］、［Ｉｂｌまたは［工Ｃコの化合物もしくはそれらの
塩を、たとえば、加水分解、置換、アシル化、酸化、還
元、ハロゲン化、アルギル化、アミノ化、チオール化、
４級化などの通常知られた方法、並びにこれらの方法を
適宜組合わせることにより、誘導することができる。さ
らに具体的には、たとえば、Ｒ２が置換されていてもよ
いメチル基でおる一般式［工］の化合物は、−数式［Ｉ
ａ］の化合物の中で、Ｒ２ａが保護されたカルボキシル
基である化合物の保護基を脱離した後、還元して、Ｒ２
がヒドロキシメチル基である一般式［Ｉｌｌの化合物に
誘導し、これをハロゲン化して、Ｒ２がハロゲノメチル
基である一般式％式％ ［Ｉ］の化合物に誘導し、ついて、この化合物を各種の
置換反応に付せば、Ｒ２が置換されていてもよいメチル
基である他の本発明化合物へ誘導することができる。

また、Ｒ４が低級アルコキシ基である一般式［Ｉ］の化
合物またはその塩は、Ｒ４が水素原子である一般式［工
］の化合物またはその塩を常法にしたがつて変換するこ
とかできる。Ｒ４が低級アルキルチオ基である一般式［
■］の化合物またはモの塩は、−数式［Ｉｂｌの化合物
またはその塩のアミノ基を、たとえば、前述したアミン
保護基て保護した後、低級アルキルチオ基を導入するか
、またはさらに所望により脱保護するか、もしくは脱保
護した後、前述した（４）のアシル化反応に付すことに
よって得ることができる。Ｒ４かホルムアミド基である
一般式［Ｉ］の化合物またはその塩は、Ｒ４が低級アル
キルチオ基である一般式［工］の化合物またはその塩を
ホルムアミド化することによって得ることかできる。低
級アルキルチオ基の導入およびホルムアミド化の具体的
な方法としては、たとえば、特開昭５８−３８２８８号
に記載の方法またはそれに準じた方法が挙げられる。

さらに、たとえば、エステル化、加水分解、付加、アシ
ル化、酸化、還元、環化、ハロゲン化、アルキル化、ア
ミノ化、チオール化、４級化、アリールオキシ化、スル
ホニル化、アルキルアミノ化またはウィツテイヒ反応な
どの通常知られた方法、並びにこれらの方法を適宜組合
わせることにより、本発明化合物を他の本発明化合物へ
誘導することもできる。

つぎに、本発明化合物を製造するための原料である一般
式［ＩＶ］または［Ｖ］の化合物は、たとえば、オーガ
ニック・リアクションズ（ｏｒｇａｎｒｃＲｅａＣｔｉ
ＯｎＳ）第１４巻、第２７０〜４９０頁（１９６５年）
などに記載の方法または自体公知の方法などを適宜組み
合わせることにより製造でき、製造ルートの例を挙げれ
ば以下に示すルートが挙げられる。

（以下余白） ［式中、Ｒ２”、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ”０１にびＸは前
記したと同じ意味を有する。］ さらに、本発明化合物を製造するための原料である一般
式［ＩＩ］の化合物またはその塩は、たとえば゛、ジャ
ーナル・オフ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊ
、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）第７１巻、第１２２頁（
１９４９年）などに記載の方法または自体公知の方法を
適宜組み合わけることにより製造覆ることができる。

本発明化合物を医薬として用いる揚台、通常製剤化に使
用される担体を適宜用い、常法にしたがって、錠剤、カ
プセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤、
注射剤などに調製する。また、投与方法、投与Ｍおよび
投与回数は愚者の症状に応じて適宜選択することができ
、通常成人に対しては、経口または非経口（たとえば、
注射投与、点滴、直腸部位への投与など）的投与により
、０．１〜１００　ｍ３７に９／日を１〜数回に分割し
て投与すればよい。

［発明の効果］ つぎに、本発明の代表的化合物についての抗菌作用を示
す。

１、抗菌作用 試験方法： 日本化学療法学会標準法しケモセラピ−（ｃｈｅｍｏｔ
ｈｅｒａｐｙ　）第２９巻、第１丹、第７６〜７９頁（
１９８１）　］にしたがい、ペプトン　ブロス（Ｐｅｐ
ｔｏｎｅ　ｂｒｏｔｈ）　　（栄研化学社製）で３７°
Ｃｌ２Ｏ時間培養し、菌但を１０６個／威に調製した菌
液の１白金耳を、薬剤を含むハート　インフュージョン
アカ−（Ｈｅａｒｔ　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ａｇａｒ）培
地（栄研化学社製）に接種し、３７℃で２０時間培養し
た後、菌の発育の有無を観察し、菌の発育が阻止された
最小濃度をもってＭＩＣ（焉／　ｔｒｄ！　）とした。

その結果を表−１に示す。また、表−１中のニドの記号
は、β−ラクタマーゼ産生株を意味する。

なお、試験化合物で使用されている２ｔはエチル基を意
味し、Ｒ２はつぎの式で表わされる化合物の置換基を意
味する。

（以下余白） 試験化合物 自を 表−１ 抗菌作用　　　　　　（ＭＩＣ：埒／ｄ）［実施例］ つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げて説明プる
。なお、参考例および実施例で使用されている記号は下
記の意味を有する。

Ｍｅ：メチル、［ｔ　：エチル、ＡＣニアセチル、ＰＮ
Ｂ：Ｉ）−二トロベンジル、ＤＰＭ：ジフェニルメチル また、混合溶媒の混合比は、すべて容量比であり、カラ
ムクロマトグラフィーにおける担体は、特にことわらな
いかぎり、メルク社製のシリカゲル［キーゼルゲル６０
、アート、７７３４　（Ｋｉｅｓｅ１ｇｅ１６０、酊ｔ
、７．７３４　）　］を用いた。

参考例１ （３Ｒ１４Ｒ）−４−（ジフェニルメトキシカルボニル
メチルチオ）−３−フェニルアセトアミド−２−アゼチ
ジノン５０．０９、グリオキシルＭｐ−二トロベンジル
エステル・１水和物２４．７ｇおよび塩化メチレン４０
０ｄの混合液に、水冷下、１，８−ジアザビシクロ［５
，４，０］ウンデク−７−ニン０．７９ｄを加えた後、
室温で２時間撹拌する。

反応液を水２００ｄ中へ投入し、２Ｎ塩酸でｐＨ３，０
に調整した後、有機層を分取する。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去すれば、（３Ｒ１
４Ｒ）−４−（ジフェニルメトキシカルボニルメチルチ
オ）−１−［ヒドロキシ−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）メチル］−３−フェニルアセトアミド−２
−アゼチジノン７４、Ｏｇ　（収率９７．６％）を得る
。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ″１ニジ　１７７０．１７５０Ｏ 参考例２ （３Ｒ１４Ｒ）−４−（ジフェニルメトキシカルボニル
メチルチオ）−１−［ヒドロキシ−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）メチル］−３−フェニルアセトア
ミド−２−アゼチジノン２５．０９およびテトラヒドロ
フラン２００　ｍＱの溶液に水冷下、２，６−ルチジン
６．５２７を加え、ついで、チオニルクロライド３．７
５威を５分間を要して滴下する。同温度で３０分間撹拌
した後、析出晶をン戸去し、減圧下に溶媒を留去する。

得られた残留物にトルエン３０ｍ１を加え、再び減圧下
に溶媒を留去する。

得られた残留物を塩化メチレン２００　ｄに溶解させ、
水冷下、ｍ−クロロ過安息香酸７．１６９を１０分間を
要して分割添加し、同温度で３０分間撹拌した後、反応
液を氷水２００　ｄ中へ投入し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でｐＨ７に調整する。有機層を分取し、水およ
び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。減圧下に溶媒を留去すれば、無定形の（３
Ｒ１４Ｒ）　−”ｌ−［クロロ−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）メチル］＝４−（ジフェニルメトキ
シカルボニルメチルスルフェニル）−３−フェニルアセ
トアミド−２−アゼチジノンを得る。これを無水テトラ
ヒドロフラン５００威に溶解させ、水冷下、Ｎ、Ｏ−ビ
ストリメチルシリルアセトアミド１０．１５　ｍを加え
た後、室温で１５分間撹拌する。ついで、反応液を一７
８℃に冷却し、ヘキサメチルホスホリルトリアミド５０
ｄを加えた後、同温度でヘキサメチルジシラザンのリチ
ウム塩の溶液［ヘキサメチルジシラザン９、４６ｄ、テ
トラヒドロフラン５０ｍ１および１５％−ローブチルリ
チウムヘキサン溶液２９．９ｍから調製］を１５分間を
要して滴下し、さらに同温度で１５分間撹拌する。反応
液を水４００　ｍｌ、酢酸エチル２００　ｍｅおよび６
Ｎ塩酸７．５ｍｌの混合液中へ投入する。有機層を分取
し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物にトルエン１００蛇を加え、析出物をン戸取す
れば、融点１８４・〜１８５°Ｃ（分解〉を示す（Ｓ）
−６β−フェニルアセトアミド−２−ジフェニルメトキ
シカルボニルペナム−３−カルボン酸−１−オキシドｐ
−ニトロベンジルエステル４．５９　（収率１８．１％
）を得る。

”’ＪＡ　　　　− ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１；　ｖ　　１７８０．１７５
０．１７３０．１６５０ＣＯ ざらに、炉液をカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒；
トルエン：酢酸エチル＝３：１］で精製すれば、融点２
００．５〜２００．６°Ｃ（分解）を示す（Ｒ）−６β
−フェニルアセトアミド−２−ジフェニルメトキシカル
ボニルペナム−３−カルボン酸−１−オキシドｐ−ニト
ロベンジルエステル４，５Ｊ（収率１８．１％）を得る
。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　；　ｖ　　　１８００．１７
４０．１６５５Ｏ 参考例３ ６β−フェニルアセトアミド−２−ジフェニルメトキシ
カルボニルペナム−３−カルボン酸−１−オキシドｐ−
ニトロベンジルエステル５，０３、塩化メチレン２５威
およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍｆ！の混合
液に、−３０’Ｃで三臭化リン３．５２＋１を加え、同
温度で３０分間撹拌する。反応液を、水１５０　ｍ！！
および酢酸エチル１００威の混合液中へ飽和炭酸ナトリ
ウム水溶液でｐ１１７に調整しながら投入する。有機層
を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。

減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエー
テル５（７および酢酸エチル５威を加え、析出物を枦取
すれば、融点１４７．３〜１４８．０°Ｃを示ず６β−
フェニルアセトアミド−２−ジフェニルメトキシカルボ
ニルペナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルニスデ
ル４．２９　（収率８６．１％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　ｕ　　１７７５．１７３
５．１６８５Ｏ 参考例４ ６β−フェニルアセトアミド−２−ジフェニルメトキシ
カルボニルペナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
ニスデル４．０　ｇ、　ｆｘ化メチレン２（７およびア
ニソール２０７！の混合液に、−３０℃で塩化アルミニ
ウム２．５９１３よびアニソール１０ｍｆ！の溶液を５
分間を要して滴下する。同温度で２０分間撹拌した後、
反応液を水１５０ｍＩ！および酢酸エチル１００威の混
合液中へ投入する。有機層を分取し、水および飽和食塩
水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する
。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロ
マトグラフィー［溶出溶媒：クロロホルム：メタノール
−１００：１〜１０：１］で精製する。これを水５０ｍ
１！および酢酸エチル５（７の混合液に溶解させ、２Ｎ
硫酸でｐＨ２，０に調整した後、有機層を分取する。水
および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。

減圧下に溶媒を留去すれば、無定形の６β−フェニルア
セトアミド−２−カルボキシペナム−３−カルボンＩｐ
−二１へロベンジルエステル２．４　ｇ（収率８０，０
％）を得る。

参考例５ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５７７および塩化メ
チレン１０ｄの溶液に水冷下、塩化オキザリル１．２９
７を加え、室温で１５分間撹拌した後、減圧下に溶媒を
留去する。これを、−３０℃で６β−フェニルアセトア
ミド−２−カルボキシペナム−３−カルボンミル−ニト
ロベンジルエステル１．８ｇおよびテトラヒドロフラン
２０威の溶液中へ加え、ざらに−２０〜−１５°Ｃで１
時間撹拌する。ついで、反応液を一７８°Ｃに冷却し、
水素化ホウ素ナトリウム０．２８９およびＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド５威の溶液を２分間を要して滴下し、
さらに−７０°Ｃで１５分間撹拌する。反応液を水３０
威および酢酸エチル３０７の混合液中へ投入し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ６，５に調整する。有機
層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去ず
れば、無定形の６β−フェニルアレドアミド−２−ヒド
ロキシメチルペナム−３−カルボンｌｐ−二トロベンジ
ルエステル２．２９　（収率７０％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’　；　　ｖ　　　　１７８
０．１７５０．１７４０．１６７０Ｏ 実施例１ ６β−フェニルアセトアミド−２−ヒドロキシメチルペ
ナム−３−カルボン％ｐ−二トロベンジルエステル４．
１９、ベンゼン１５７およびジメチルスルホキシド１５
ｔｎ（！の混合溶液に、水冷下、Ｎ、Ｎ−一ジシクロへ
キシルカルボジイミド４．５８９およびジクロロ酢１０
．３７威を順次添加する。同温度ｐ゛３０分間攪拌した
後、反応液を水５０ｍ１および酢酸エチル５０ｄの混合
液中へ投入し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐ１１
７に調整する。不溶物を枦去した後、有機層を分取し、
水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。減圧下に溶媒を留去すれば、６β−フェニル
アセトアミド−２−ホルミルペナム−３−カルボンミル
ー二１〜ロベンジルエステル（化合物Ａ）を得る。

一方、ジフェニルメトキシカルボニルメチルトリフェニ
ルホスホニウムプロミド７．６９およびＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド３（７の溶液に水冷下、カリ
ウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．２７を加え、室温で１時
間撹拌する。再び水冷下で、化合物Ａおよびテトラヒド
ロフラン２０６認の溶液を５分間を要して滴下した後、
同温度で３０分間、さらに室温で１時間撹拌する。反応
液を水１００　ｍｌおよび酢酸エチル５０７の混合液中
へ投入し、有機層を分取した後、水および飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー［溶出溶媒；トルエン：酢酸エチル−１０：１］で精
製すれば、融点１１５〜１１８°Ｃを示す６β−フェニ
ルアセトアミド−２−（ｔｒａｎｓ−２−ジフェニルメ
トキシカルボニルビニル）ペナム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル３．２５ｙ　（収率５５．２％
）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：　Ｑ　　　１７８０．１
７４０．１７０５．１６４５Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２＞δ値： ３．５２（２Ｈ，Ｓ）、４．７４（ＩＨ，ｍ）。

５、２３（２Ｈ，ｓ）、　５．３２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５
Ｈ２）。

５、６３（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｊ＝８Ｈｚ）
　、　６．０６（ＩＨ，ｍ）　。

６、１８［ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　６．４０（Ｉ
Ｈ，ｍ１６、６８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　、　６
．９０（ＩＨ，ｓ）　、　７．１５　（５Ｈ，ｓ）。

７．２８（１０Ｈ，Ｓ）、７．４０（２Ｈ，ｄ、Ｊ鴨Ｈ
２）　。

８、１２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈ２） 同様にして、表−２の化合物を得た。

（以下余白） 表−２ ■ 」 実施例２ ６β−フェニルアセトアミド−２−（ｔｒａｎｓ−２−
ジフェニルメトキシカルボニルビニル）ペナム−３−カ
ルボン酸叶ニトロベンジルエステル３．２５８、塩化メ
チレン３０ｍおよびアニソール３０ｄの混合溶液に、−
４０℃で塩化アルミニウム１．９２９およびアニソール
２０ｍ１の溶液を５分間を要して滴下する。−３０〜−
２０’Ｃで３０分間撹拌した後、水５０ｍ１および酢酸
エチル７０ｍ１の混合液中へ投入する。有機層を分取し
、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒；クロロ
ホルム：メタノール＝１００：１〜１０　：　１］で精
製する。これを酢酸エチル３０ｄおよび水３０ｄに溶解
させ、２Ｎ硫酸でｐＨ２，０に調整する。有機層を分取
し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸す
１〜リウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去すれば、６
β−フェニルアセトアミド−２−（ｔｒａｎｓ−２−カ
ルボキシビニル）ペナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル１．８９９．（収率７７．１％〉を得る
。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１；　ｖ　　１７８０．１７４
０，１７１０．１６４５Ｏ 実施例３ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．３７ｄおよび塩化メ
チレン２０ｄの溶液に、水冷下、塩化オキザリル０．８
４ｄを加えた後、室温で１５分間攪拌する。ついで、減
圧下に溶媒を留去し、乾固する。得られた結晶を、６β
−フェニルアセトアミド−２−（ｔｒａｎＳ−２−カル
ボキシビニル ルボン酸ｐーニトロベンジルエステル１．８９９および
テトラヒドロフラン３０７の溶液に一３０℃で加えた後
、−２０〜−１０°Ｃで１時間撹拌する。ついで、−７
０°Ｃに冷却し、水素化ホウ素ナトリウム４２０ｍｇお
よびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５威の溶液を５分
間を要して滴下した後、同温度で１５分間撹拌する。反
応液を水５０ｄおよび酢酸エチル３０ｍの混合液中へ投
入する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
し溶出溶媒；トルエン：酢酸エチル＝５：１］で精製す
れば、６β−フェニルアセトアミド−２　−　（ｔｒａ
ｎｓ−３−ヒドロキシ−１−プロペニル）ペナム−３−
カルボンｌｐ−ニトロベンジルエステル１．０７９　（
収率５８，２％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１；　ｖ　　１７８０，１７４
５．１６７０Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２＞δ値： ３、　８０（２Ｈ，　ｓ）、３．　９８（１Ｈ，　ｄ，
　Ｊ＝１１Ｈｚ）。

４、０２（１Ｎ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ１４、５０〜４．　
７１　（２Ｈ，　ｍ）　。

５、　２３〜５．　３３（３Ｈ，　ｍ）　、　５．　５
５　〜５．　７３（２Ｎ，　ｍ）　。

６、２６（ｉｔ（、ｄ，Ｊ＝８１−１ｚ）、７．１３（
１）１，ｍｌ’７．２７（５）１，ｓ）。

７、　４２（２１−１，ｄ，Ｊ＝９１−ＩＺ）、８．　
１６（２１−１，ｄ，　Ｊ＝９）１２）＝　４５　一 実施例４ ６β−フェニルアセトアミド−２−（　ｔｒａｎｓ−３
−ヒドロキシ−１−プロペニル）ペナム−３−力ルボン
Ｍｐーニトロベンジルエステル５０ｍ！ｊを塩化メチレ
ン２ｄに溶解させ、ピリジン０．１ｍおよび無水酢酸０
．１ｍを順次添加した後、室温で一夜放置する。反応液
を水５ｍｌ中に投入し、２Ｎ塩酸でｐＨ２に調整する。

有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マ
グネジ「クムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒；ト
ルエン：酢酸エチル−１０：月で精製すれば、６β−フ
ェニルアセト７ミトー２　−　（ｔｒａｎｓ−３−アセ
トキシ−１−プロペニル）ペナム−３−カルホン酸ｐー
ニトロベンジルエステル３８ｍｇ（収率７０．４％）を
得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１ニジ　１７８５．１７４０．
１６７５ＣＯ 実施例５ ６β−フェニルアセトアミド−２−（ｔｒａｎｓ−３−
ヒドロキシ−１−プロペニル）ペナム−３−力ルボンｉ
ｐ−二トロベンジルエステル１００ｍｇをＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍに溶解させ、水冷下、ト
リフェニルホスフィン８ｏｍｇおよび四臭化炭素１００
ｍｙを順次添加した後、同温度で３０分間撹拌する。反
応液に酢酸エチル１（７を加えた後、減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶
出溶媒；トルエン：酢酸エチル−２０：１１で精製すれ
ば、６β−フェニルアセトアミド−２−（ｔｒａｎｓ−
３−ブロモ−１−プロペニル）ペナム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル８０ｍｐ　（収率７０．８
％）を得る。

−４７＝ ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１ニジ　１’７８０．１７４５
．１６６５Ｏ 実施例６ ６β−フェニルアセトアミド−２−（ｔｒａｎｓ−３−
ブロモ−１−プロペニル）ペナム−３−カルボンｌｐ−
ニトロベンジルエステル７０ｍ３をＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド２ｔｎｌに溶解させ、水冷下、５−メルカプ
ト−１，２；　３−チアジアゾールのナトリウム塩３０
ｍＦｌを加え、同温度で１時間撹拌する。

反応液を氷水１０威および酢酸エチル１０威の混合液中
へ投入する。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶
出溶媒；トルエン：酢酸エチル−２０：１］で精製すれ
ば、６β−フェニルア　４Ｂ　− セｔへ７ミドー２−　［ｔｒａｎｓ−３−（１、２，３
−チアジアゾール−５−イル）チオ−１−プロペニル］
ペナムー３−カルボンｌｐ−ニトロベンジルエステル５
５ｍ５（収率７３．３％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　ｖ　　１７８０．１７４
５．１６７０Ｏ ６β−フェニルアセトアミド−２−（ｔｒａｎｓ−３−
ブロモ−１−プロペニル）ペナム−３−カルシボン酸ｐ
−二トロベンジルエステル８０ｍｇ、ヨウ化ナトリウム
２２ｍ３およびピリジン２威の混合溶液を室温で３時間
撹拌する。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物にジエチルエーテル１０威を加え、析出物を戸数す
れば、６β−フェニルアセトアミド−２−（ｔｒａｎｓ
−３−ピリジウム−１−プロペニル）ペナム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルアイオダイド９０１
１１ｊｊ　（収率９１．８％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：　シ１７Ｂ０，１７４０
．１６６０Ｏ 同様にして、つぎの化合物を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　シ１７８０．１７４５．
１６５０Ｏ ｔ ６β−フェニルアセ１〜アミド−２−［ｔｒａｎｓ−２
−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）ビニル］
ペナムー３−カルボン酸叶ニトロベンジルエステル１５
０ｍｙ、Ｎ、Ｎ−ジメチル７Ｘ　’）　ン０．１ｌｄお
よび塩化メチレン３威の混合溶液に、−３０’Ｃで五塩
化リンフ４ｍ３を加えた後、−３０〜−２０°Ｃで１時
間撹拌する。ついで、−４０°Ｃに冷却し、メタノール
０．３３威を加え、−２０〜−１５°Ｃで２時間撹拌す
る。反応液を水３威中に投入し、２分間撹拌した後、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整する。生成
した６−アミノ−２−［ｔｒａｎｓ−２−（’１，２．
３−チアジアゾールー５−イル）ビニル］ペナムー３−
カルボン酸叶ニトロベンジルエステルを含有する有機層
を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。

この溶液を一２０’Ｃに冷却し、Ｄ−α−（４−エチル
−２，３−ジオキン−１−ピペラジン力ルポキザミド）
フェニルアセチルクロリド１５０ｍｙを加えた後、−１
０°Ｃで１時間撹拌する。反応液を水５ｄ中に投入し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整する。有
機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒；クロロホル
ム：アセトンー５：１］で精製すれば、Ｄ−６β−［α
−（４−エチル−２，３−ジオニにソー１−ピペラジン
カルボキザミド）フェニルアセトアミド］−２−［ｔｒ
ａｎｓ−２−（１、２，３−チアジアゾール−５−イル
）ビニル］ペナムー３−カルボン醒ｐ−二トロベンジル
エステル１３０　ｍｇ　（収率６５％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　；ν　１’７８５．１７４
５．１７１５．１６８０Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２＞δ値： １．２０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ２Ｌ３．４３〜４．４５
（６Ｈ，ｍ）。

４．９１（２Ｈ，ｍ）、５．４０（２Ｈ，Ｓ）、５．５
０〜６．２０（４１Ｌｍ）６、７８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝
１１Ｈｚ）、　６．８６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

７、３５〜７．７０（７Ｈ，ｍ）、　８．４０（２Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ）。

８、７９（１Ｈ，ｓｌ　１０．０４（ＩＮ、　ｄ、　Ｊ
＝７Ｈｚ）同様にして、表−３の化合物を得た。

（以下余白） 表−３ ５３一 実施例９ 首 ６β−フェニルアセトアミド−２−（ｔｒａｎｓ−３−
ヒドロキシ−１−プロペニル）ペナム−３−力ルボンｉ
ｐ−ニトロベンジルエステル３００ｍ９および塩化メチ
レン５ｄの混合溶液に、水冷下、１〜リメチルシリルク
叱ノド０．０８４ｍ１およびトリエチルアミン０．０８
４ｍを順次添加し、１０〜１５℃で３０分間撹拌する。

−３０°Ｃに冷却し、ジメチルアニリン０，２３威を加
えた後、五塩化リン１６０＃ｌｊ／を加え、−３０〜−
２０°Ｃで１．５時間撹拌する。ついで、−４０’Ｃに
冷却し、メタノール０．７３戒を加え−３０〜−２０’
Ｃで２時間撹拌する。反応液を水３ｍ１２中に投入した
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐｌ−１７に調整
する。

生成した６−アミノ−２−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキ
シ−１−プロペニル）ペナム−３−カルボン酸叶−らＡ
　　− ニトロベンジルエステルを含有する有機層を分取し、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

この溶液を一２０’Ｃに冷却し、Ｄ−α−（４−エチル
−２，３−ジオギソー１−ピペラジンカルボキーナミド
）フェニルアセチルクロリド２５０ｍ＝ｊを加え、−１
０°Ｃで１時間撹拌する。反応液を水５ｄに投入し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐ［１７に調整する。有
機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒；クロロ
ホルム：アセトン＝５：１］で精製すれば、Ｄ−６β−
［α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジ
ンカルボキサミド）フェニルアセトアミド］　−２−（
ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−１−プロペニル）ペナム
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル２５０１
ｎ３　（収率６１％）を得る。

肖ｔ Ｄ−６β−［α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１
−ピペラジンカルボキサミド）フェニルアセトアミド］
　−２−［ｔｒａｎｓ−２−（１，２，３−チアジアゾ
ール−５−イル）ビニル］ペナムー３−カルボンＩｐ−
ニトロベンジルエステル１２０ｍｇ、水３Ｉｎｌおよび
酢酸エチル３威の混合溶液に５％−パラジウム炭素１０
０ｍｙを加え、１，５時間水素添加する。炭酸水素ナト
リウム１３ｍ５を加え、１０分間撹拌した後、触媒を枦
去し、水層を分取する。この水溶液を約半坦まで濃縮し
た後、カラムクロマトグラフィー［ＬＣ−３ＯＲＢ　４
０−６０．ケムコ礼製、溶出溶媒；５％アセトニトリル
水溶液］て精製すれば、融点１８０〜１８３°Ｃを示す
Ｄ−６β−［α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１
−ピペラジンカルボキサミド）フェニルアセトアミトコ
−２−［ｔｒａｎｓ−２−（１，２，３−チアジアゾー
ル−５−イル）ビニル］ペナムー３−カルボン酸のナト
リウム塩５０ｍｙ　（収率５０％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；シ１７６５，１７１０，１６
７０，１６００ＮＨＲ（ｄ６−Ｄ、ＭＳＯ）δ値： １、１０（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈ７）　、　３．２０〜
４．０３（６Ｈ，ｍ）　。

４．２４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．５Ｈ２）。

５、１０（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝２．５Ｈｚ、　Ｊ＝１１
Ｈｚ）　。

５．２０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈ２）。

５．４３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

５．７３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　、　６．０７（
ＩＨ，ｍ）　。

６、７０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１１Ｈｚ）　、　７．２５
　（５Ｈ，ｍ）　。

９．０２（１１−１，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、９．２４（Ｉ
Ｈ，ｓ）。

９．７５（廿、　ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ） 同様にして、表−４および表−５の化合物を得た。

（以下余白） 表−４ −５９一 実施例１１ ｅ ６β−フェニルアセトアミド−２−［ｔｒａｎｓ−２−
（ピリジン−３−イル）ビニル］ペナムー３−カルボン
酸ナトリウムを水に溶解させ、等モルの塩酸を加え、減
圧下に乾固して得た６β−フェニルアセトアミド−２−
［ｔｒａｎｓ　−２−（ピリジン−３−イル）ビニル］
ペナムー３−カルボン酸２５ｍ３およびＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド１ｍ！！の溶液にメチルアイオダイド０
．０２ｍｆｆを加え、室温で４時間撹拌する。ついで、
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー［ＬＣ−３ＯＲＢ　４０−６０．ケムコ社
製、溶出溶媒；２０％アセトニトリル水溶液］て精製す
れば、融点２３５〜２４０°Ｃを示す６β−フェニルア
セトアミド−２−［ｔｒａｎｓ−２−（１−メチル−３
−ピリジニオ）ビニル］ペナムー３−カルボン酸の分子
内塩１０ｍｇ（収率３８．５％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１ニジ　１７６０．１６４０．
１６００Ｏ 同様にして、つぎの化合物を得た。

融点；２１０〜２１５°Ｃ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水素原子、アミノ保護基またはアシル
   基を；Ｒ＾２は置換されていてもよい低級アルキル、ア
   リールもしくは環の炭素原子で結合する複素環式基、シ
   アノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、ニトロ
   基または式 −ＣＯＲ＾５（式中、Ｒ＾５はアミノ、モノ低級アルキ
   ルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルまたは
   アリール基を示す。）で表わされる基を；Ｒ＾３は保護
   されていてもよいカルボキシルまたはカルボキシラト基
   を；Ｒ＾４は水素原子、低級アルコキシ、低級アルキル
   チオまたはホルムアミド基を；およびｎは０または１を
   示す。］ で表わされるペナム誘導体およびその塩。