JPH0629247B2

JPH0629247B2 - ５−フルオロニコチン酸誘導体およびその塩

Info

Publication number: JPH0629247B2
Application number: JP60009191A
Authority: JP
Inventors: 洋三藤堂; 哲夫山藤; 勝之南雲; 功北山; 秀嘉長木; 三香子品川; 義憲小西; 弘和成田; 俊太郎高野; 勇才川
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1985-01-23
Filing date: 1985-01-23
Publication date: 1994-04-20
Anticipated expiration: 2009-04-20
Also published as: ZA86475B; JPS61171469A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明はグラム陽性菌およびグラム陰性菌に強力な抗菌
作用を示す、一般式で表わされる１−アリール−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソナフチリジン誘導体およびその塩の重要な中間体であ
る一般式で表わされる５−フルオロニコチン酸誘導体およびその
塩に関する。

〔従来技術〕

一般式(I)で表わされる１−アリール−1,4−ジヒドロ−
４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩は、第２４
回インターサイエンス・コンフアランス・オン・アンチ
ミクロバイアル・エージエンツ・アンド・ケモセラビー
（Ｉ．Ｃ．Ａ．Ａ．Ｃ．）要旨集第102〜104頁および特
願昭59-84963号（特開昭60-228479号公報参照）におい
て、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に強い抗菌力を示
し、経口または非経口投与により高い血中濃度が得ら
れ、かつ安全性が高いなど優れた性質を有することが示
されている。しかしこれらの化合物を製造する方法とし
て、一般式（II）で表わされる５−フルオロニコチン酸
誘導体またはその塩を経由する方法は全く知られていな
い。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明の目的は一般式(I)で表わされる１−アリール−
1,4−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体および
その塩を製造するための新規な中間体を提供することに
ある。

〔問題を解決するための手段〕

かかる状況下において、本発明者らは鋭意研究した結
果、一般式（II）で表わされる５−フルオロニコチン酸
誘導体およびその塩が、中間体として有用であることを
見出し、本発明を完成するに至つた。

以下、本発明を詳細に説明する。

本明細書中でR¹で示されるカルボキシル保護形成基とし
ては通常当該分野で使用されるもの、たとえば、アルキ
ル基、ベンジル基、ピバロイルオキシメチル基、トリメ
チルシリル基など、特開昭59-80665号公報などに記載さ
れた通常のカルボキシル基の保護基が挙げられる。

R²におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子；アルコキシ基としては、た
とえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソブ
トキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオ
キシ、オクチルオキシ、ドデシルオキシなどのアルコキ
シ基；アルキルチオ基としては、たとえば、メチルチ
オ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソブチルチオ、
ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチル
チオ、ドデシルチオなどのアルキルチオ基；アリールチ
オ基としては、たとえば、フエニルチオ、ナフチルチオ
など；アルカンスルホニルオキシ基としては、たとえ
ば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキ
シ、イソプロパンスルホニルオキシ、tert.−ブタンス
ルホニルオキシなど；アレーンスルホニルオキシ基とし
ては、たとえば、ベンゼンスルホニルオキシ、ナフタレ
ンスルホニルオキシなど；アミノ基が保護されていても
よい３−アミノピロリジニル基およびイミノ基が保護さ
れていてもよいピペラジニル基におけるアミノ基および
イミノ基の保護基としては、通常当該分野で使用される
もの、たとえば、ホルミル、アセチルなどのアシル基な
どが挙げられる。

上記したうち、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチ
オ、アルカンスルホニルオキシおよびアレーンスルホニ
ルオキシ基は置換基を有していてもよく、これらの置換
基としては、たとえば、フツ素原子、塩素原子、臭素素
子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；ニトロ基；メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、sec.−ブチル、tert−ブチルなどのア
ルキル基；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブト
キシ、tert−ブトキシなどのアルコキシなどが挙げられ
る。

また、一般式(I)および（II）で表わされる化合物の塩
としては、通常知られているアミノ基、イミノ基などの
塩基性基またはカルボキシル基、ヒドロキシル基などの
酸性基における塩が挙げられる。

塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、硫酸な
どの鉱酸との塩；シユウ酸、クエン酸、トリフルオロ酢
酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのス
ルホン酸との塩を、酸性基における塩としては、たとえ
ば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；
カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との
塩；アンモニウム塩；プロカイン、ジベンジルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチル
ピペリジン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン
などの含窒素有機塩基との塩を挙げることができる。

次に、本発明化合物の製造法について詳説する。

一般式（II）で表わされる化合物またはその塩は、たと
えば、つぎの製造ルートに従つて製造することができ
る。

また、上記式（IIa）〜（IIe）、(V)および（VI）にお
ける化合物の塩としては、一般式(I)および（II）で表
わされる化合物で説明したと同様の塩が挙げられる。

(1)一般式（IIa）で表わされる化合物またはその塩の製
法一般式（IIa）で表わされる化合物またはその塩は、縮
合剤の存在下または不存在下、一般式(V)で表わされる
化合物またはその塩に、一般式（VI）で表わされる化合
物またはその塩を反応させることによつて得ることがで
きる。

本反応を溶媒中で行う場合、使用される溶媒としては反
応に悪影響を与えないものであれば特に限定されない
が、具体的には、水；メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、ブタソール、エチレングリコール、メチル
セロソルブなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンな
どの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、
ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、アニソール、ジエチレングリ
コールジメチルエーテル、ジメチルセロソルブなどのエ
ーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；アセト
ン、メチルエチルケトンなどのケトン類；酢酸エチル、
酢酸メチルなどのエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが
挙げられる。これらの溶媒を２種若しくはそれ以上混合
して使用してもよい。

縮合剤としては、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、tert.−ブトキシカリウム、水酸化ナトリウ
ム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カ
リウムメチラート、カリウムエチラートなどが挙げられ
る。

本反応において、一般式（VI）で表わされる化合物また
はその塩の使用量は、特に限定されないが、通常、一般
式(V)で表わされる化合物またはその塩に対して当モル
以上、好ましくは1.0〜3.0倍モルである。また、本反応
は通常０〜150℃、好ましくは25〜100℃で５分〜３０時
間実施すればよい。

(2)一般式（IIb）で表わされる化合物またはその塩の製
法（アルキル化）一般式（IIb）で表わされる化合物またはその塩は、一
般式（IIa）で表わされる化合物またはその塩をアルキ
ル化反応に付すことにより得ることができる。使用され
るアルキル化剤としては特に限定されないが、好ましい
ものとして、ジアゾアルカン、ジアルキル硫酸およびハ
ロゲン化アルキルなどが挙げられる。

(イ)ジアゾアルカンによるアルキル化反応一般式（IIb）で表わされる化合物またはその塩は、一
般式（IIa）で表わされる化合物またはその塩にジアゾ
アルカンを反応させることによつて得ることができる。
本反応を溶媒中で行う場合使用される溶媒としては、反
応に悪影響を与えないものであれば特に限定されない
が、具体的には、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；アセト
ン、メチルエチルケトンなどのケトン類；酢酸エチル、
酢酸メチルなどのエステル類；ベンゼン、トルエンなど
の芳香族炭化水素類などが挙げられる。これらの溶媒を
２種若しくはそれ以上混合して使用してもよい。ジアゾ
アルカンとしては、たとえば、ジアゾメタン、ジアゾエ
タンなどが挙げられ、その使用量は、一般式（IIa）で
表わされる化合物またはその塩に対して当モル以上、好
ましくは1.0〜1.5倍モルである。また本反応は通常０〜
５０℃、好ましくは０〜２５℃で、５分〜３０時間実施
すればよい。

(ロ)ジアルキル硫酸によるアルキル化反応一般式（IIb）で表わされる化合物またはその塩は一般
式（IIa）で表わされる化合物またはその塩に、脱酸剤
の存在下または不存在下、ジアルキル硫酸を反応させる
ことによつて得ることができる。本反応を溶媒中で行う
場合、使用される溶媒としては反応に悪影響を与えない
ものであれば特に限定されないが、具体的には、水；ア
セトン、メチルエチルケトンなどのケトン類；酢酸メチ
ル、酢酸エチルなどのエステル類；テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミ
ド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類など
が挙げられる。これらの溶媒を２種若しくはそれ以上混
合して使用してもよい。脱酸剤としては、たとえば、水
酸化アルカリ、炭酸アルカリなどの無機塩基が挙げられ
る。ジアルキル硫酸としては、たとえば、ジメチル硫
酸、ジエチル硫酸などが挙げられる。

本反応においてジアルキル硫酸および所望に応じて使用
される脱酸剤の使用量は、一般式（IIa）で表わされる
化合物またはその塩に対してそれぞれ当モル以上、好ま
しくは１〜２倍モルである。本反応は通常０〜150℃、
好ましくは０〜５０℃で、５分〜３０時間実施すればよ
い。

(ハ)ハロゲン化アルキルによるアルキル化反応一般式（IIb）で表わされる化合物またはその塩は、脱
酸剤の存在下または不存在下、一般式（IIa）で表わさ
れる化合物またはその塩にハロゲン化アルキルを反応さ
せることによつて得ることができる。本反応を溶媒中で
行う場合、使用される溶媒としては反応に悪影響を与え
ないものであれば特に限定されないが、具体的には、塩
化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素
類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチ
ルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ
る。これらの溶媒は２種若しくはそれ以上混合して使用
してもよい。脱酸剤としては、たとえば、炭酸アルカリ
などの無機塩基、またはトリメチルアミン、トリエチル
アミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペ
リジン、Ｎ−メチルモルホリン、ルチジン、コリジンな
どの有機塩基が挙げられる。ハロゲン化アルキルとして
は、たとえば、ヨウ化メチル、臭化メチル、臭化エチル
などが挙げられる。

本反応において、ハロゲン化アルキルおよび所望に応じ
て使用される脱酸剤の使用量は、一般式（IIa）で表わ
される化合物またはその塩に対して当モル以上、好まし
くは１〜２倍モルである。本反応は、通常０〜150℃、
好ましくは０〜５０℃で、５分〜30時間実施すればよ
い。

(3)一般式（IIc）で表わされる化合物またはその塩の製
法一般式（IIc）で表わされる化合物またはその塩は、一
般式（IIa）で表わされる化合物またはその塩をハロゲ
ン化またはスルホニル化することによつて得ることがで
きる。

(イ)ハロゲン化反応一般式（IIc）で表わされる化合物またはその塩のう
ち、R^2cがハロゲン原子である化合物は、一般式（IIa）
で表わされる化合物またはその塩にハロゲン化剤を反応
させることによつて得ることができる。本反応を溶媒中
で行う場合、使用される溶媒としては反応に悪影響を与
えないものであれば特に限定されないが、具体的には、
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンなど
のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類など
が挙げられる。これらの溶媒は２種若しくはそれ以上混
合して使用してもよい。ハロゲン化剤としては、たとえ
ば、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、五
臭化リン、三塩化リン、塩化チオニル、ホスゲンなどが
挙げられ、これらの試剤を２種若しくはそれ以上混合し
て使用してもよく、これらのハロゲン化剤は溶媒として
用いてもよい。ハロゲン化剤の使用量は、一般式（II
a）で表わされる化合物またはその塩に対して当モル以
上である。本反応は、通常０〜１５０℃好ましくは５０
〜110℃で、３０分〜３０時間実施すればよい。

(ロ)スルホニル化反応一般式（IIc）で表わされる化合物またはその塩のう
ち、R^2cが置換基を有していてもよいアルカンスルホニ
ルオキシまたはアレーンスルホニルオキシ基である化合
物は、一般式（IIa）で表わされる化合物またはその塩
に、脱酸剤の存在下または不存在下、スルホニル化剤を
反応させることによつて得ることができる。

本反応を溶媒中で行う場合、使用される溶媒としては反
応に悪影響を与えないものであれば特に限定されない
が、具体的には、水；ベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ルなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジ
クロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトン、
メチルエチルケトンなどのケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのア
ミド類；ジメチルスルホキシドなどのアスホキシド類；
ヘキサメチルホスホルアミド；ピリジンなどが挙げられ
る。これらの溶媒は２種若しくはそれ以上混合して使用
してもよい。脱酸剤としては、たとえば、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシ
クロ−〔5,4,0〕−ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、ピ
リジン、tert.−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、水素化ナトリウムなどの有機または無機
塩基が挙げられる。スルホニル化剤としては、たとえ
ば、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロ
リド、イソプロパンスルホニルクロリド、tert.−ブタ
ンスルホニルクロリドなどのアルカンスルホニルハロゲ
ニド類、ベンゼンスルホニルクロリド、トルエンスルホ
ニルクロリド、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリ
ド、メシチレンスルホニルクロリド、2,4,6−トリイソ
プロピルベンゼンスルホニルクロリド、ナフタレンスル
ホニルクロリドなどのアレーンスルホニルハロゲニド
類、ベンゼンスルホン酸無水物、トルエンスルホン酸無
水物、メタンスルホン酸無水物などのアルカン−または
アレーンースルホン酸無水物などが挙げられる。

スルホニル化剤および所望に応じて用いられる脱酸剤の
使用量は、一般式（IIa）で表わされる化合物またはそ
の塩に対して、当モル以上、好ましくは１〜２倍モルで
ある。本反応は通常−10〜150℃、好ましくは０〜80℃
で、５分〜３０時間実施すればよい。

(4)一般式（IId）で表わされる化合物またはその塩の製
法一般式（IId）で表わされる化合物またはその塩は、一
般式（IIc）で表わされる化合物またはその塩に、脱酸
剤の存在下、一般式（VII）で表わされるチオール類を
反応させることによつて得ることができる。

本反応を溶媒中で行う場合、使用される溶媒としては反
応に悪影響を与えないものであれば特に限定されない
が、具体的には、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの
芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、
アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルな
どのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロ
ロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの
アミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類
などが挙げられる。これらの溶媒は２種若しくはそれ以
上混合して使用してもよい。脱酸剤としては、(3)−(ロ)
で挙げたと同様の無機または有機塩基が挙げられる。

一般式（VII）で表わされるチオール類としては、たと
えば、メタンチオール、エタンチオール、ｎ−プロパン
チオール、イソブタンチオール、ペンタンチオール、ヘ
キサンチオール、ヘプタンチオール、オクタンチオー
ル、ドデカンチオール、チオフエノール、ナフタレンチ
オールなどが挙げられる。

一般式（VII）で表わされるチオール類および脱酸剤の
使用量は、一般式（IIc）で表わされる化合物またはそ
の塩に対して当モル以上、好ましくは１〜２倍モルであ
る。本反応は、０〜150℃、好ましくは０〜７０℃で、
５分〜３０時間実施すればよい。

(5)一般式（IIe）で表わされる化合物またはその塩の製
法一般式（IIe）で表わされる化合物またはその塩は、一
般式（IIc）で表わされる化合物またはその塩に、脱酸
剤の存在下または不存在下に一般式（VIII）で表わされ
るアミノ類を反応させることによつて得ることができ
る。

本反応を溶媒中で行う場合、使用される溶媒としては反
応に悪影響を与えないものであれば特に限定されない
が、具体的には、(4)で挙げたと同様のものが使用され
る。

また、所望に応じて用いられる脱酸剤としては、たとえ
ば、(3)−(ロ)で挙げたと同様のものが使用される。

一般式（VIII）で表わされるアミン類の使用量は脱酸剤
を用いない場合一般式（IIc）で表わされる化合物また
はその塩に対して当モル以上、好ましくは２〜５倍モル
である。特に、脱酸剤を適宜使用することによつて一般
式（VIII）で表わされるアミン類の使用量を減らすこと
ができる。本反応は、通常０〜150℃、好ましくは１５
〜１００℃で、５分〜３０時間実施すればよい。

以上説明した一般式（IIa），（IIb），（IIc），（II
d）および（IIe）の化合物が保護基を有する場合は、所
望に応じ、公知方法により保護基を脱離させ、それぞれ
対応する遊離の化合物へ導くことができる。また、一般
式（IIa），（IIb），（IIc），（IId）および（IIe）
の化合物が遊離の化合物である場合は、所望に応じて、
自体公知の塩形成反応または保護形成反応に付してそれ
ぞれ対応する化合物の塩または保護基を有する化合物へ
導くことができる。

つぎに、上記製造法の原料化合物である一般式（V）お
よび（VI）の化合物の製造法について説明する。

一般式（V）の化合物は、英国特許第1409987号に記載の
方法に準じて一般式（IX）〔式中、R¹は前記したと同じ意味を有する。〕の化合物またはその塩に一般式（X）〔式中、Ｘは前記したと同様の意味を有する。〕の化合物を反応させることによつて得られる。なお、一
般式（IX）の化合物塩としては、たとえば、塩酸、臭化
水素酸などとの塩が挙げられる。また、一般式（VI）の
化合物は、ブレタン・ド・ラ・ソシエテ・シミク・ドウ
・フランス（Bull.Soc.Chim.Fr.）1165〜1169（1975）
に記載の方法に従つて製造することができる。

以上説明したそれぞれの反応によつて得られる化合物は
常法によつて単離または分離することができ、また単離
または分離することなくつぎの反応に使用することもで
きる。

このようにして得られた一般式（II）で表わされる化合
物またはその塩は、たとえば、次に示すルートによつて
一般式（I）で表わされる化合物またはその塩へ誘導す
ることができる。

上述した工程において、一般式（II）で表わされる化合
物またはその塩が、一般式（IIa）で表わされる化合物
またはその塩である場合は、これをたとえば、一般式
（IIc）で表わされる化合物またはその塩に変換し、つ
いで一般式（IIe）で表わされる化合物またはその塩に
変換した後、一般式（III）で表わされる化合物または
その塩を経由して一般式（I）で表わされる化合物また
はその塩へ誘導することができる。また、一般式（II）
で表わされる化合物またはその塩が、一般式（IIa）で
表わされる化合物またはその塩である場合は、これをR²
が対応する一般式（III）もしくは（IV）で表わされる
化合物またはそれらの塩に誘導し、ついでR²が置換基を
有していてもよいアルカンスルホニルオキシ基またはア
レーンスルホニルオキシ基である一般式（III）もしく
は（IV）で表わされる化合物またはそれらの塩に変換し
た後、一般式（VIII）で表わされる化合物を作用させ、
一般式（I）で表わされる化合物またはその塩に誘導す
ることができる。また、一般式（II）で表わされる化合
物またはその塩が、一般式（IIb）で表わされる化合物
またはその塩である場合は、これをR²が対応する一般式
（IV）で表わされる化合物またはその塩に誘導し、つい
でR²がハロゲン原子である一般式（IV）で表わされる化
合物またはその塩に変換した後、一般式（VIII）で表わ
される化合物を作用させ、一般式（I）で表わされる化
合物またはその塩に誘導することができる。さらに一般
式（II）の化合物またはその塩が、一般式（IId）で表
わされる化合物またはその塩の場合は、これをR²が対応
する一般式（III）もしくは（IV）で表わされる化合物
またはそれらの塩へ誘導し、ついでR²が対応するスルホ
キシまたはスルホンである化合物またはそれらの塩に変
換した後、一般式（VIII）で表わされる化合物を作用さ
せ、一般式（I）で表わされる化合物またはその塩へ誘
導することができる。

一般式（III）および（IV）で表わされる化合物の塩と
しては、一般式（I）および（II）で表わされる化合物
で説明したと同様の塩が挙げられる。

〔実施例〕

つぎに本発明を実施例および参考例を挙げて説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。

実施例１Ｎ−（2,4−ジフルオロフエニル）アミジノ酢酸メチル
エステルの塩酸塩23.0ｇを水92ｍおよび塩化メチレン
９２ｍの混合液に溶解させ、２Ｎ−水酸化ナトリウム
水溶液でpH13に調整する。ついで、有機層を分取し、水
５０ｍおよび飽和食塩水５０ｍで順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。この溶液にα−ホルミ
ル−α−フルオロ酢酸エチルエステルのナトリウム塩2
7.1ｇを室温で加え、加熱還流下で４時間反応させた
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に水92ｍ
および酢酸エチル４６ｍを加え、析出結晶を取す
る。ついで、得られた結晶を水184ｍに懸濁させ、６
Ｎ−塩酸でpH1.0に調整した後、析出結晶を水４６ｍ
およびイソプロパノール４６ｍで順次洗浄すれば、融
点222〜223℃を示す２−（2,4−ジフルオロフエニルア
ミノ）−５−フルオロ−６−ヒドロキシニコチン酸メチ
ルエステル15.0ｇ（収率57.9％）を得る。

融点；222〜223℃（再結溶媒；酢酸エチル）ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；^νｃ＝ｏ 1700 ＮＭＲ（ＴＦＡ−d₁）δ値； 4.06（３Ｈ，ｓ），6.71〜7.65（３Ｈ，ｍ） 8.12（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11Hz）同様にして、つぎの化合物を得る。

２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フル
オロ−６−ヒドロキシニコチン酸エチルエステル融点；177〜178℃（再結溶媒；酢酸エチル）ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；^νｃ＝ｏ 1700 ＮＭＲ（ＴＦＡ−d₁）δ値； 1.52（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz），4.50（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７
Hz），6.80〜7.65（３Ｈ，ｍ），8.15（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
11Hz）５−フルオロ−２−（４−フルオロフエニルアミノ）
−６−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル融点；227〜228℃（再結溶媒；酢酸エチル）ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；^νｃ＝ｏ 1690 ＮＭＲ（ＴＦＡ−d₁）δ値； 4.05（３Ｈ，ｓ），6.89〜7.53（４Ｈ，ｍ），8.11（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝11Hz）実施例２２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオ
ロ−６−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル0.20ｇを
テトラヒドロフラン６ｍに溶解させ、約0.04ｇのジア
ゾメタンを含むジエチルエーテル溶液を氷冷下に添加し
た後、室温で３０分間反応させる。ついで、反応液に発
泡がなくなるまで酢酸を加えた後、減圧下に溶媒を留去
する。得られた結晶をイソプロパノール６ｍで洗浄す
れば、融点160〜161℃を示す２−（2,4−ジフルオロフ
エニルアミノ）−５−フルオロ−６−メトキシニコチン
酸メチルエステル0.15ｇ（収率71.6％）を得る。

融点；160.5〜161.5℃（再結溶媒；酢酸エチル）ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；^νｃ＝ｏ 1690 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ値； 3.89（３Ｈ，ｓ），3.98（３Ｈ，ｓ），6.57〜7.08（２
Ｈ，ｍ），7.81（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11Hz），8.10〜8.97
（１Ｈ，ｍ），10.24（１Ｈ，ｂｓ）実施例３２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオ
ロ−６−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル0.20ｇを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍに溶解させ、炭酸
カリウム0.11ｇおよびジメチル酸0.093ｇを室温で添加
し、同温度で２時間反応させる。ついで反応液に水２０
ｍおよび酢酸エチル２０ｍを加え、有機層を分取
し、水10ｍおよび飽和食塩水１０ｍで順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた結晶をイソプロパノール５ｍで洗
浄すれば、２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−
５−フルオロ−６−メトキシニコチン酸メチルエステル
0.18ｇ（収率86.0％）を得る。

このものの物性は実施例２で得られたものと一致した。

実施例４２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオ
ロ−６−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル0.20ｇを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍに溶解させ、炭酸
カリウム0.11ｇおよびヨウ化メチル0.11ｇを室温で添加
し同温度で１時間反応させる。反応液に水２０ｍおよ
び酢酸エチル２０ｍを加え、有機層を分取し水１０ｍ
および飽和食塩水１０ｍで順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた結晶をイソプロパノール５ｍで洗浄すれば、
２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオ
ロ−６−メトキシニコチン酸メチルエステル0.19ｇ（収
率90.7）を得る。

このものの物性は実施例２で得られたものと一致した。

実施例５２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオ
ロ−６−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル9.5ｇ、
五塩化リン26.5ｇおよびオキシ塩化リン46.0ｇの混合物
を７０〜８０℃で４時間反応させる。ついで、反応液を
水２８５ｍに徐々に加え、析出する結晶を取した
後、水５７ｍで洗浄する。得られた結晶をカラムクロ
マトグラフイー〔和光シリカゲルＣ−200，溶出溶媒：
トルエン〕せ精製すれば、融点137〜139℃を示す６−ク
ロロ−２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−
フルオロニコチン酸メチルエステル3.5ｇ（収率34.7
％）を得る。

融点；139.5〜140.5℃（再結溶媒；ジイソプロピルエー
テル）ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；^νｃ＝ｏ 1695 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ値； 3.93（３Ｈ，ｓ），6.61〜7.06（２Ｈ，ｍ），7.94（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Hz），8.15〜8.57（１Ｈ，ｍ），10.13
（１Ｈ，ｂｓ）実施例６２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオ
ロ−６−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル0.50ｇを
塩化メチレン１０ｍに懸濁させ、2,4,6−トリメチル
ベンゼンスルホニルクロリド0.44ｇおよびトリエチルア
ミン0.22ｇを加え、室温で３時間反応させる。この溶液
に水15ｍを加え、有機層を分取し、水１５ｍで洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に
溶媒を留去し、得られた結晶をジエチルエーテル１５ｍ
で洗浄すれば、融点153〜155℃を示す２−（2,4−ジ
フルオロフエニルアミノ）−５−フルオロ−６−（2,4,
6−トリメチルベンゼンスルホニルオキシ）ニコチン酸
メチルエステル0.66ｇ（収率81.9％）を得る。

融点；155〜156℃（再結溶媒；酢酸エチル）ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；^νｃ＝ｏ 1700 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ値； 2.33（３Ｈ，ｓ），2.59（６Ｈ，ｓ），3.92（３Ｈ，
ｓ），6.32〜6.84（２Ｈ，ｍ），6.92（２Ｈ，ｓ），7.
35〜7.94（１Ｈ，ｍ），8.05（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Hz），
10.17（１Ｈ，ｂｓ）同様にして、つぎの化合物を得る。

２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フル
オロ−６−メタンスルホニルオキシニコチン酸メチルエ
ステル融点；120〜121℃（再結溶媒；酢酸エチル）ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；^νｃ＝ｏ 1690 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ値； 3.30（３Ｈ，ｓ），3.94（３Ｈ，ｓ），6.60〜7.15（２
Ｈ，ｍ）， 10.00（１Ｈ，ｂｓ）実施例７６−クロロ−２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）
−５−フルオロニコチン酸メチルエステル0.70ｇをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド７ｍに懸濁させ、室温でト
リエチルアミン0.34ｇおよびエタンチオール0.21ｇを添
加し、５０℃で４時間反応させる。ついで、反応液に酢
酸エチル４０ｍおよび水３０ｍを加え、２Ｎ−塩酸
でpH２に調整する。有機層を分取し、水２０ｍおよび
飽和食塩水２０ｍで順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた
結晶をヘキサン１０ｍで洗浄すれば、融点113〜114℃
を示す６−エチルチオ−２−（2,4−ジフルオロフエニ
ルアミノ）−５−フルオロニコチン酸メチルエステル0.
62ｇ（収率81.9％）を得る。

融点；113.5〜114℃（再結溶媒；ジイソプロピルエーテ
ル）ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；^νｃ＝ｏ 1680 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ値； 1.29（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz），3.07（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７
Hz），3.90（３Ｈ，ｓ），6.50〜7.20（２Ｈ，ｍ），7.
66（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Hz），7.80〜8.50（１Ｈ，
ｍ），10.00（１Ｈ，ｓ）同様にして、つぎの化合物を得る。

２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フル
オロ−６−フエニルチオニコチン酸メチルエステル融点；128〜128.5℃（再結溶媒；ジイソプロピルエーテ
ル）ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；^νｃ＝ｏ 1685 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ値； 3.90（３Ｈ，ｓ）， 10.25（１Ｈ，ｄｓ）実施例８６−クロロ−２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）
−５−フルオロニコチン酸メチルエステル1.00ｇをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍに懸濁させ、３−ア
ミノピロリジンの二塩酸塩0.75ｇおよびトリエチルアミ
ン1.44ｇを加え、７０℃で３０分間反応させる。ついで
クロロホルム５０ｍおよび水５０ｍを加え、有機層
を分取し、水２５ｍおよび飽和食塩水２５ｍで順次
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧
下に溶媒を留去し、得られた結晶をジエチルエーテル５
ｍで洗浄すれば、融点139〜140℃を示す６−（３−ア
ミノ−１−ピロリジニル）−２−（2,4−ジフルオロフ
エニルアミノ）−５−フルオロニコチン酸メチルエステ
ル1.10ｇ（収率95.1％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；^νｃ＝ｏ 1670 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ値； 1.58〜2.27（２Ｈ，ｍ）， 6.57〜7.12（２Ｈ，ｍ），7.58（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４H
z），8.10〜8.62（１Ｈ，ｍ），10.32（１Ｈ，ｂｓ）同様にして、つぎの化合物を得る。

６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−２−（2,
4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオロニコチ
ン酸メチルエステル融点；172〜173℃（再結溶媒；酢酸エチル）ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；^νｃ＝ｏ 1680，1650 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ値； 2.13（３Ｈ，ｓ）， 6.57〜7.07（２Ｈ，ｍ），7.68（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３H
z），7.77〜8.18（１Ｈ，ｍ），10.05（１Ｈ，ｂｓ）実施例９６−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−２−（2,4−
ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオロニコチン酸
メチルエステル0.65ｇをクロロホルム6.5ｍに溶解さ
せ、無水酢酸0.19ｇを加え、室温で１０分間反応させた
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた結晶をジエチル
エーテル２ｍで洗浄すれば、融点199〜200℃を示す６
−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）−２−
（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオロニ
コチン酸メチルエステル0.72ｇ（収率99.4％）を得る。

融点；202〜203℃（再結溶媒；酢酸エチル）ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；^νｃ＝ｏ 1675 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＤＭＳＯ−d₆）δ値； 6.63〜7.17（２Ｈ，ｍ），7.62（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４H
z），7.83〜8.60（２Ｈ，ｍ），10.30（１Ｈ，ｂｓ）実施例１０３−アミノピロリジンの二塩酸塩0.12ｇをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド３ｍに懸濁させ、トリエチルアミン
0.25ｇを加え、室温で５分間反応させた後、２−（2,4
−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオロ−６−
（2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニルオキシ）ニコ
チン酸メチルエステル0.30ｇを加え、室温で1.5時間反
応させる。反応液にクロロホルム１０ｍおよび水１０
ｍを加え、有機層を分取し、水１０ｍおよび飽和食
塩水１０ｍで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。ついで無水酢酸0.10ｇを加え、室温で１
０分間反応させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た結晶をジエチルエーテル５ｍで洗浄すれば、６−
（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）−２−（2,
4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオロニコチ
ン酸メチルエステル0.21ｇ（収率82.4％）を得る。この
ものの物性は実施例９で得られたものと一致した。

実施例１１２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオ
ロ−６−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル3.00ｇを
メタノール３０ｍに懸濁させ、室温で２Ｎ−水酸化ナ
トリウム水溶液16.1ｍを加えた後、加熱還流下で４時
間反応させる。ついで反応液を酢酸エチル６０ｍおよ
び水６０ｍの混合液に加え、水層を分取する。水層を
６Ｎ−塩酸でpH1.0に調整し、析出晶を取した後、水1
5ｍおよびイソプロパノール１５ｍで順次洗浄すれ
ば、融点213〜216℃を示す２−（2,4−ジフルオロフエ
ニルアミノ）−５−フルオロ−６−ヒドロキシニコチン
酸2.68ｇ（収率93.7％）を得る。

融点；215〜216℃（再結溶媒；アセトン：エタノール＝
１：１）ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；^νｃ＝ｏ 1700 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ値； 6.65〜7.58（２Ｈ，ｍ），7.86（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１H
z），8.12〜8.68（１Ｈ，ｍ），10.49（１Ｈ，ｂｓ）同様にして、つぎの化合物を得る。

５−フルオロ−２−（４−フルオロフエニルアミノ）
−６−ヒドロキシニコチン酸融点；216〜217℃（再結溶媒；アセトン：エタノール＝
１：１）ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；^νｃ＝ｏ 1685（ｓｈ）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ値； 6.84〜7.94（５Ｈ，ｍ），10.33（１Ｈ，ｂｓ）実施例１２２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオ
ロ−６−メトキシニコチン酸メチルエステル2.00ｇをテ
トラヒドロフラン６０ｍに溶解させ、室温で１Ｎ−水
酸化ナトリウム水溶液25.5ｍを加え、加熱還流下で７
時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物に酢酸エチル100ｍおよび水100ｍを加
え、２Ｎ−塩酸でpH2.0に調整する。有機層を水５０ｍ
および飽和食塩水５０ｍで順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた結晶をジエチルエーテル１０ｍで洗浄すれば、融
点237〜240℃を示す２−（2,4−ジフルオロフエニルア
ミノ）−５−フルオロ−６−メトキシニコチン酸1.40ｇ
（収率73.3％）を得る。

融点；239〜240℃（再結溶媒；アセトン）ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；^νｃ＝ｏ 1665 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ値； 3.98（３Ｈ，ｓ），6.76〜7.48（２Ｈ，ｍ），7.86（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Hz），8.10〜8.60（１Ｈ，ｍ），10.5
1（１Ｈ，ｂｓ）同様にして、つぎの化合物を得る。

６−クロロ−２−（2,4−ジフルオロフエニルアミ
ノ）−５−フルオロニコチン酸融点；226〜228℃（再結溶媒；ベンゼン）ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；^νｃ＝ｏ 1680 ＮＭＲ（アセトン−d₆）δ値； 6.60〜7.41（２Ｈ，ｍ）， 10.30（１Ｈ，ｂｓ），10.64（１Ｈ，ｂｓ）２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フル
オロ−６−（2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニルオ
キシ）ニコチン酸融点；179〜180℃（再結溶媒；ベンゼン）ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；^νｃ＝ｏ 1665 ＮＭＲ（アセトン−d₆）δ値； 2.32（３Ｈ，ｓ），2.55（６Ｈ，ｓ）， 10.37（１Ｈ，ｂｓ）６−エチルチオ−２−（2,4−ジフルオロフエニルア
ミノ）−５−フルオロニコチン酸融点；209〜210℃（再結溶媒；ベンゼン）ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；^νｃ＝ｏ 1665 ＮＭＲ（アセトン−d₆）δ値； 1.30（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz），3.14（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７
Hz），6.70〜7.50（２Ｈ，ｍ）， 9.70（１Ｈ，ｂｓ），10.27（１Ｈ，ｂｓ）２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フル
オロ−６−フエニルチオニコチン酸融点；264〜265℃（再結溶媒；酢酸エチル：エタノール
＝１：１）ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；^νｃ＝ｏ 1660 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ値； 6.00〜7.73（８Ｈ，ｍ），7.85（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０H
z），10.58（１Ｈ，ｂｓ）実施例１３６−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）−２−
（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオロニ
コチン酸メチルエステル0.98ｇをテトラヒドロフラン３
０ｍ、メタノール１０ｍおよび水４ｍの混合液に
懸濁させ、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液5.3ｍを加
え、６５℃で３時間反応させる。ついで反応液を酢酸エ
チル５０ｍおよび水５０ｍの混合液に加え、水層を
分取した後１Ｎ−塩酸でpH2.0に調整する。析出結晶を
取し、水２ｍおよびエタノール２ｍで順次洗浄す
れば、融点232〜234℃を示す６−（３−アセチルアミノ
−１−ピロリジニル）−２−（2,4−ジフルオロフエニ
ルアミノ）−５−フルオロニコチン酸0.88ｇ（収率９
３．０％）を得る。

融点；233.5〜236℃（再結溶媒；アセトン：メタノール
＝１：１）ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；^νｃ＝ｏ 1645 ＮＭＲ（ＴＦＡ−d₁）δ値； 3.62〜5.03（５Ｈ，ｍ），6.82〜7.80（３Ｈ，ｍ），8.
27（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Hz）同様にして、つぎの化合物を得る。

６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−２−（2,
4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオロニコチ
ン酸融点；243〜244℃（再結溶媒；酢酸エチル：エタノール
＝１：１）ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；^νｃ＝ｏ 1670，1635（ｓｈ）ＮＭＲ（ＴＦＡ−d₁）δ値； 2.48（３Ｈ，ｓ），3.47〜4.40（８Ｈ，ｍ），6.83〜7.
82（３Ｈ，ｍ），8.47（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Hz）実施例１４６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−２−（2,4
−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオロニコチン
酸メチルエステル0.13ｇをメタノール3.9ｍに懸濁さ
せ、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液3.33ｍを加え、加
熱還流下で２時間反応させる。反応液に水２ｍを加
え、１Ｎ−塩酸でpH8.5に調整した後、析出結晶を取
し水２ｍで洗浄すれば、融点279〜281℃を示す２−
（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオロ−
６−（１−ピペラジニル）ニコチン酸0.11ｇ（収率98.2
％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；^νｃ＝ｏ 1625 ＮＭＲ（ＴＦＡ−d₁）δ値； 3.53〜4.33（８Ｈ，ｍ），6,87〜7.77（３Ｈ，ｍ），8.
53（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Hz）同様にして、つぎの化合物を得る。

６−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−２−（2,4
−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオロニコチン
酸融点；249〜250℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；^νｃ＝ｏ 1630 ＮＭＲ（ＴＦＡ−d₁）δ値； 2.47〜2.92（２Ｈ，ｍ），3.72〜4.23（２Ｈ，ｍ），4.
23〜4.73（３Ｈ，ｍ），6.95〜7.77（３Ｈ，ｍ），8.36
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Hz）参考例１ β−イミノ−β−フエノキシプロピオン酸エチルエステ
ルの塩酸塩５０ｇおよび2,4−ジフルオロアニリン27.8
ｇを酢酸エチル300ｍに懸濁させ、加熱還流下で２時
間反応させる。析出結晶を取し、酢酸エチル200ｍ
で２回洗浄すれば、融点196〜197℃を示すＮ−（2,4−
ジフルオロフエニル）アミジノ酢酸エチルエステルの塩
酸塩47ｇ（収率82.2％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；^νｃ＝ｏ 1730 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ値； 1.26（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz），4.07（２Ｈ，ｓ），4.19
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Hz），7.02〜7,78（３Ｈ，ｍ），9.
11（１Ｈ，ｂｓ），10.26（１Ｈ，ｂｓ），12.28（１
Ｈ，ｂｓ）同様にして、つぎの化合物を得る。

Ｎ−（2,4−ジフルオロフエニル）アミジノ酢酸メチ
ルエステルの塩酸塩融点；192〜193℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；^νｃ＝ｏ 1735 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ値； 3.74（３Ｈ，ｓ），4.09（２Ｈ，ｓ），6.91〜7.73（３
Ｈ，ｍ），9.15（１Ｈ，ｂｓ），10.31（１Ｈ，ｂ
ｓ），12.29（１Ｈ，ｂｓ）Ｎ−（４−フルオロフエニル）アミジノ酢酸メチルエ
ステルの塩酸塩融点；134〜135℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；^νｃ＝ｏ 1730 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ値； 3.74（３Ｈ，ｓ），4.05（２Ｈ，ｓ），7.01〜7.59（４
Ｈ，ｍ），8.96（１Ｈ，ｂｓ），10.06（１Ｈ，ｂ
ｓ），12.26（１Ｈ，ｂｓ）参考例２６−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）−２−
（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオロニ
コチン酸0.93ｇを無水テトラヒドロフラン３７ｍに懸
濁させ、氷冷下でカルボニルジイミダゾール0.76ｇを添
加し、室温で１２時間反応させる。ついで、エトキシカ
ルボニル酢酸のマグネシウム塩0.67ｇを添加し、６０℃
で２時間反応させる。反応液を酢酸エチル100ｍおよ
び水５０ｍの混合液に加え、２Ｎ−塩酸でpH2.0に調
整し、有機層を分取する。有機層に水５０ｍを加え、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調整する。有
機層を分取し、水５０ｍおよび飽和食塩水５０ｍで
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフイー〔和光シリカゲルＣ−２００，溶出溶媒；クロ
ロホルム：エタノール（容量比２００：１）〕で精製す
れば、融点182〜184℃を示す６−（３−アセチルアミノ
−１−ピロリジニル）−２−（2,4−ジフルオロフエニ
ルアミノ）−５−フルオロニコチノイル酢酸エチルエス
テル0.61ｇ（収率55.7％）を得る。

融点；184〜185℃（再結溶媒；酢酸エチル：エタノール
＝１：１）ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；^νｃ＝ｏ 1735，1670 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値； 1.27（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz）， 8.00〜8.38（１Ｈ，ｍ），11.25（１Ｈ，ｂｓ）参考例３６−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）−２−
（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオロニ
コチノイル酢酸エチルエステル0.20ｇをベンゼン２ｍ
に懸濁させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルア
セタール0.10ｇを加え、加熱還流下で７時間反応させ
る。ついで、析出結晶を取し、ジエチルエーテル２ｍ
で洗浄すれば、融点233〜236℃を示す７−（３−アセ
チルアミノ−１−ピロリジニル）−１−（2,4−ジフル
オロフエニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−
オキソ−1.8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエ
ステル0.18ｇ（収率88.1％）を得る。

融点；234〜236℃（再結溶媒；アセトン：メタノール＝
１：１）ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；^νｃ＝ｏ 1725，1700，1670 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値； 1.33（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz）， 3.13〜4.02（４Ｈ，ｍ）， 6.78〜7.70（４Ｈ，ｍ），8.10（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８H
z），8.31（１Ｈ，ｓ）参考例４７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）−１−
（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−1.8−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチルエステル0.50ｇを６Ｎ−塩酸５ｍに溶解さ
せ、加熱還流下で４時間反応させる。ついで、析出結晶
を取し、水１ｍで洗浄すれば、融点247〜250℃（分
解）を示す７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１
−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カル
ボン酸の塩酸塩0.39ｇ（収率84.0％）を得る。

融点；247〜250℃（分解）（再結溶媒；濃塩酸：エタノ
ール＝１：３）ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；^νｃ＝ｏ 1730 ＮＭＲ（ＴＦＡ−d₁）δ値； 2.23〜2.95（２Ｈ，ｍ），3.38〜4.83（５Ｈ，ｍ），6.
95〜7.90（３Ｈ，ｍ），8.22（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１H
z），9.18（１Ｈ，ｓ）参考例５参考例２〜４と同様にして、１−（2,4−ジフルオロフ
エニル）−６−フルオロ−７−（１−ピペラジニル）−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−
カルボン酸の塩酸塩を得る。

融点；249〜252℃（分解）（再結溶媒；濃塩酸：メタノ
ール＝１：２）ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1；^νｃ＝ｏ 1730 ＮＭＲ（ＴＦＡ−d₁）δ値； 3.33〜3.92（４Ｈ，ｍ），3.92〜4.50（４Ｈ，ｍ），6.
90〜7.90（３Ｈ，ｍ），8.30（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２H
z），9.18（１Ｈ，ｓ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者小西義憲富山県高岡市佐加野（佐加野新町）1000― 72 (72)発明者成田弘和富山県富山市奥田本町６―40 (72)発明者高野俊太郎富山県富山市稲荷元町３丁目８―44 (72)発明者才川勇富山県富山市大泉中町７―52 審査官赤坂信一

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式で表わされる５−フルオロニコチン酸誘導体およびその
塩。