JPH0629282B2 - 解重合及び超硫酸化ヘパリン、その製造方法並びに製薬組成物 - Google Patents

解重合及び超硫酸化ヘパリン、その製造方法並びに製薬組成物

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JPH0629282B2
JPH0629282B2 JP58252446A JP25244683A JPH0629282B2 JP H0629282 B2 JPH0629282 B2 JP H0629282B2 JP 58252446 A JP58252446 A JP 58252446A JP 25244683 A JP25244683 A JP 25244683A JP H0629282 B2 JPH0629282 B2 JP H0629282B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は解重合及び超硫酸化ヘパリン、その製造方法並
びに有効成分としてこれを含む製薬組成物に関するもの
である。
ヘパリンは所望により２−位を硫酸化し、所望により６
−位を硫酸化したグルコースアミン分子に結合させ、次
いで２−位のアミンを硫酸化又はアセチル化したグルク
ロン酸及びイズロン酸の分子より作られるポリサッカラ
イドである。
ヘパリンの構造は統計的には次式Ｉ： 〔式中、ＡはＨ及び▲SO- 3▼を表わし、Ｂは▲SO- 3▼及
びCOCH3を表わし、そしてｎは２０ないし３０の整数を
表わす。〕で表わし得る。
表現“ｎは２０ないし３０の整数を表わす”はヘパリン
分子の大部分が、式中ジサッカライド単位が２０ないし
３０回繰り返され、12000ないし18000の分子量に相当す
る上記構造式Ｉにより表わされることを意味する。
表現“Ｈ及び▲SO- 3▼並びにＳＯ− ３及びCOCH3”は、
本文中では置換基Ａ及びＢの各々に対して使われ、上記
における２０ないし３０のジサッカライド単位を示す。
Ａはいくつかの場合には水素原子及び▲SO- 3▼基を表わ
し、そして同様に、Ｂはほとんどの場合▲SO- 3▼及び他
の場合アセチル基を表わす。
同様に、本文中に記入されている結合 はCOO-基を表わし、２０ないし３０のジサッカライド単
位のいくつかはＤ−グルクロン酸の配置： を有し、そして該ｎ単位の大部分はＬ−イズロン酸の配
置： を有する。
ヘパリンは良好な抗血栓活性を有し、それ故これは手術
後の重い静脈血栓症を防ぐのに特に使用される。しかし
ながら、ヘパリンの抗血栓活性はその抗凝固性に大きく
起因し、それ故ヘパリン治療に伴う出血の大きな危険に
対する厳しい監視の問題を医師に提起している。
低分子量ヘパリン（“低分子量ヘパリン”としては本文
中では2000ないし9000の範囲の分子量を有する解重合ヘ
パリンを示す）にヘパリンを解重合することにより、特
に同様の抗血栓活性を有するがしかし抗凝固作用を減少
させた化合物（血液学ゼミナール、1978，15，１〜17）
が得られることは文献に記載されている。
同じ重合度でも、その硫酸価によりポリサッカライドの
生物学的活性が増加することが知られている。
ヘパリン及び一般的に他のグルコースアミノグリカンの
場合における“硫酸価”の項は上記ジサッカライド単位
Ｉ当りの硫酸基（▲SO- 3▼）の数を示す。通常豚の腸の
粘膜より得られる純粋な市販のヘパリンは1.8ないし2.3
通常約２の硫酸価を有する。硫酸価は又比▲SO- 3▼／CO
O-によって表わされる。
ヘパリンの解重合及びこれによる低分子量ヘパリンの製
造は文献に記載されている。
発行されたヨーロッパ特許願第37318号及び国際特許願
第8100519号中には亜硝酸による脱アミノ化分解が記載
されている。この製法では、鎖の末端に次式II： で表わされる骨格を有するアルデヒドを持つ解重合ヘパ
リンが生成する。
発行されたヨーロッパ特許願第40144号中には、鎖の末
端に次式III： で表わされる骨格を有する不飽和糖を持つ解重合ヘパリ
ンをベータ脱離により得る基本的な加水分解の製法が記
載されている。
発行されたフランス国特許願第2474508号中には生物学
的活性に応じてグルコースアミンの２−位に▲SO- 3▼基
を有しない解重合ヘパリンを与えるためにアスコルビン
酸と過酸化水素を用いて行う酸加水分解が記載されてい
る。それ故、得られた生成物をその活性を回復させるた
めに再び硫酸化しなければならない。
ヘパリンを解重合するための他の公知の製法（J.Biol.C
hem.1982,257,7310〜7313）は酵素分解に関するもので
あり、この製法はその鎖の末端に上記不飽和糖IIIを有
し、そしてこれによりその活性の９０％を失っている。
硫酸とクロロ硫酸の混合物によりヘパリンを処理するこ
とにより、2000ないし9000の間の分子量を有する解重合
ヘパリンが好収量で得られることが判った。
又、驚くべきことに、上記で製造された解重合ヘパリン
は出発原料のヘパリンよりも少なくとも２０％高い硫酸
価を有することが判った。この新規なヘパリンは本文中
では“超硫酸化”と記載されている。
それ故、得られた解重合及び超硫酸化ヘパリンにおい
て、グルコースアミンの６−位の第１水酸基の総てが硫
酸基によりエステル化されることも又判った。
最後に、新しい解重合及び超硫酸化ヘパリンは弱い抗凝
固活性と結びついた良好な線維素溶解及び低脂肪化活性
を示すことが判った。
それ故、2000ないし9000の間よりなる分子量及び相当す
るヘパリンよりも少なくとも２０％高い硫酸価を有する
新規な解重合及び超硫酸化ヘパリンを提供することが本
発明の目的である。
硫酸価におけるこの増加は、市販のヘパリンが出所及び
抽出及び／又は精製工程に依存する硫酸化を有するので
パーセントで表わされる。
いずれにしても、本発明の新規な解重合及び超硫酸化ヘ
パリンの硫酸価は少なくとも2.5、すなわち豚の腸粘膜
より得られる公知ヘパリンの総て及び前述の低分子量ヘ
パリンの総ての硫酸価よりも高い。
本発明の新規な解重合及び超硫酸化ヘパリンは次式IV： 〔式中、Ａ及びＢは上記本文中において定義されたもの
と同じ意味を表わし、そしてｍは４ないし１５の整数を
表わす〕で表わされる構造を有するのが特徴である。
上記式Ｉにおいて、表現“Ｈ及び▲SO- 3▼”並びに“▲
SO- 3▼及びCOCH3”は各々Ａ及びＢに対して用いられ、
同様にｍ及び は式IVの統計的な特徴を示している。
上記式Ｉ及び式IVにおいて、特許請求の範囲と同様に、
生成物は陰イオンの形態で示される。陽イオンは水素原
子、アルカリ金属、好ましくはナトリウム又はアルカリ
土類金属好ましくはカルシウム又は有機の生理学的に適
合したアミンであり得る。
本発明の他の目的は2000ないし9000の分子量を有し、特
に上記式IVにより表わされる解重合及び超硫化ヘパリン
並びにその製薬に用い得る塩の製造方法すなわち、天然
のまま又はその分別物を硫酸及びクロロ硫酸の混合物で
処理し、次いで得られた生成物をアルカリ金属塩として
単離するか又は酸の形態又は他の製薬に用い得る塩に変
える方法を提供することにある。
混合物において、２種の酸は好ましくはその濃度が少な
くとも９５重量％となるように濃縮される。
２種の酸の比率は大きく変えることができるが、しかし
硫酸対クロロ硫酸の比率は約２：１が特に好ましい。
反応温度は−20ないし＋40℃に変え得るものであり、反
応温度に基づいて数分ないし２時間に変化する時間の
後、所望の解重合が完結し、そして低分子量の超硫酸化
ヘパリンが、適当な溶媒例えばジエチル又はジイソプロ
ピルエーテルを用いて沈殿させ、水に溶解し、アルカリ
金属好ましくはナトリウムの水酸化物又は炭酸塩を用い
て中和し、そして最後に最少のフラグメントを除くため
に透析することにより水溶液中でアルカリ金属塩の形態
で単離される。
慣用の技術例えば凍結乾燥又は減圧下での蒸発により、
そして公知の物理化学的方法により同定することによ
り、解重合及び超硫酸化ヘパリンがアルカリ金属塩の形
態で単離される。
他の塩例えばカルシウム塩は、アルカリ金属塩好ましく
はナトリウム塩より出発して、適当な塩例えばカルシウ
ム塩と所望によりイオン交換樹脂を用いて交換反応を行
うことにより得ることができる。
物理化学的方法を用いることにより、本発明の新規な解
重合及び超硫酸化ヘパリンは相当するヘパリン及び公知
の解重合ヘパリンの総てとは性質が異なり、等しい重合
度を有していてもその硫酸化様式が付加硫酸基によって
充分に異なることが判った。
このような相違は電気泳動様式及びNMRスペクトル同定
によって共に証明されている。
酢酸バリウム電気泳動技術において、硫酸化種の移動は
その錯化Ba++イオンの能力に逆比例している。この錯体
能力は分子量並びに電荷密度の関数である。
未変性ヘパリンの場合は、バリウムに対してより強い親
和力を有する鎖（“低移動性”種）は止まり、一方他の
ものは陽電極に向って移動する（“高移動性”種）。
公知の解重合ヘパリンの場合は、“高移動性”種のみが
観察された。
これに対し、天然のヘパリンとは異なり、本発明の新規
な解重合及び超硫酸化ヘパリンは“低移動性”種のみを
示す。
NMRスペクトルは、市販のヘパリン又は公知解重合ヘパ
リン（未端基のシグナル以外は、これらのスペクトルは
充分に等しい）、並びに本発明の解重合及び超硫酸化ヘ
パリンの間の性質の相違を明らかにしている。実際、本
発明の化合物のNMRスペクトルは、通常は硫酸化されな
い位置へ導入された新しい硫酸基により寄与され得るシ
グナルの充分な置換を示している。このようなNMRスペ
クトルは上記式IVに一致する。
本発明の方法は市販のヘパリンのみでなく本発明のこの
ようなヘパリンの分別物についても又適用し得る。
本発明の製法においては、サッカライド単位における構
造的な変化すなわち不飽和又はアルデヒド生成物を作ら
ず、そして特に脱カルボキシル化を起さない条件の下で
解重合を行う。
本発明の新規な解重合及び超硫酸化ヘパリンは、血液凝
固、線維素分解及び循環リポ蛋白質リパーゼ活性テスト
についてラットに試された。
血液凝固に関する本発明の化合物の活性は、因子Ｘａに
対する活性（抗−Xa活性）と外部の総凝固に対する活性
（APTT；活性化部分トロンポプラスチン時間）の比によ
り表わされる。
因子Ｘａはプロトロンビンのトロンビンへの変換に関係
する酵素であり、それ故に、抗Ｘａ作用は循環トロンビ
ンの生成を妨げる。ＡＰＴＴに対する作用はトロンビン
を包含する外因性経路に関与する全凝固因子に対する全
ての影響を含み、それ故出血の危険等にヘパリン治療下
での危険の間接的な尺度と考えられる。
従って、抗−Xa／APTT比は、出血の危険なしに本発明の
解重合及び超硫酸化ヘパリンの潜在抗トロンビン活性の
抗凝固成分を評価することを可能とする。
この潜在抗トロンビン活性の他の成分は線維素分解であ
る。
本発明の化合物の低脂肪化活性は、トリグリセライド分
解代謝を促進させるリポ蛋白質リパーゼの作用を評価す
ることにより決定された。
各々記号AH-16（実施例−１），AH-17（実施例４）及び
AH-19（実施例３）により表わされる本発明の解重合及
び超硫酸化ヘパリンの３種の代表的な化合物並びに対照
化合物としての出発原料ヘパリン（実施例４のD-212/
A）は50U/Kg(0.3mg/Kg)の単一静脈内施用量でラットに
与えられ、そして生成物の投与の１５分後に異なる生物
学的変数が決定された。血液凝固全体に対する作用は慣
用技術(R.R.Proctor and S.I.Papaporti,Am.J.Clin.Pat
hol.,1961,36,212)に基づいたクエン酸化プラズマ試料
により決定された。時間測定投与により、同一試料が抗
−Xa活性を決定するために施用された(E.T.Yin,S.Wessl
er,J.V.Butler,J.Lab.Clin.Med.1973,81,298〜310)。
表１に、出発ヘパリンと比較した血液凝固に関する本発
明の化合物の影響を要約する。
本発明の解重合及び超硫酸化ヘパリンの他の２種の試験
試料、AH-104（実施例６）及びAH-106（実施例９）を上
記記載の方法により実施例１，３及び５ないし１０の出
発原料ヘパリンD-212と比較した。生成物は125U/Kg(0.7
5mg/Kg)の投与量で施用された。
結果を表IIに示す。
表Ｉ及びIIより、等価な試料AH-104及びAH-106は全凝固
性に関して因子Ｘａ（抗−Xa活性）に対してより活性で
ある。この抗−Xa/APTT比は対照ヘパリンD-212/A及びD-
212の少なくとも２倍である。
線維素溶解活性はフィブリン斑上にプラズマオイグロブ
リンによって生ずる溶解面積を評価することによって示
される(C.Kluft,Haemostasis,1976,5,136)。この場合、
i.v.投与量は0.75mg/Kgだった。
リポ蛋白質リパーゼ活性はニコラ(Nikkola)及びその他
の技術に基づいて14C-トリオレイン基質を14C-オレイン
酸に加水分解する能力によって示される〔代謝(Metabol
ism),1977,26,(2),179〕。
表IIIに線維素溶解及びリポ蛋白リパーゼに関して出発
原料ヘパリンD-212と比べた本発明の化合物AH-16のex-v
ivo作用を要約して示す。
上記表より、フィブリン斑上の溶解面積の統計的に充分
な増加が標準ヘパリン(D-212)を用いて処理した動物よ
りプラズマオイグロブリンの試料の場合得られたことが
判る。このような増加は解重合及び超硫酸化ヘパリン(A
H-16)を用いて処理した動物では実際上より顕著だっ
た。
外に、リポ蛋白質リパーゼに関して得られた結果は、本
発明の化合物は活性が充分ではないヘパリンD-212より
も約３倍高い充分な活性を有することを示している。
それ故、本発明の解重合及び超硫酸化ヘパリンは出血の
危険を伴わない潜在抗トロンビン剤のみでなく、又、潜
在低脂肪化剤でもある。
それ故、上記式IVで表わされる解重合及び超硫酸化ヘパ
リンを有効成分として含む製薬組成物を提供することも
本発明の目的である。経口、舌下、皮下、筋肉内、静
脈、経皮又は直腸への投与のための本発明の製薬組成物
において、上記式IVで表わされる活性成分が、トロンビ
ン及びリポイドの病的増加が生じている動物や人間に対
して特に血栓症の防止及びアテローム性動脈硬化症の治
療のために慣用の製薬担体と混合して投与単位形態で投
与し得る。適当な投与単位形態は口頭投与例えば錠剤、
カプセル剤、粉剤、粒剤及び経口溶液又は懸濁液及び皮
下の筋肉内又は静脈への注射に対して有用な非経口投与
のための形態を含む。
哺乳動物及び人間の抗トロンビン及び低脂肪化効果を得
るために、活性成分の毎日の投与は体重１Kg当り0.1な
いし100mgの間で変え得る。
各単位投与は製薬担体と混合した活性成分１ないし1500
mgを含み得る。
この単位投与は脂肪代謝の治療及び通常アテローム性動
脈硬化症の治療のために毎日１ないし４回投与し得る。
以下の実施例において本発明を詳細に説明するが、しか
し本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１ −４ないし０℃の温度に冷却した９５％硫酸２０mlおよ
びクロルスルホン酸１０mlの混合物に、スルフェート化
度1.95そして分子量13500の豚の腸粘膜からのヘパリン
（PROQUIFNロット7926-7935，コード番号：D-212）１ｇ
を添加し、次にそれを同じ温度で１時間攪拌する。室温
にて更に６０分間攪拌した後、混合物を冷ジエチルエー
テル（-4〜４℃）50ml中に注ぎ、沈殿物を取してそし
て冷ジエチルエーテルで洗浄する。このようにして得た
生成物を水に溶かし、0.5N水酸化ナトリウムで中和し、
そして3500Dの膜〔トーマス ジアライズド チュービ
ング(THOMAS DIALYZED TUBING 3787-H47，直径１１mm〕
中の蒸留水に透析させる。このようにして脱塩が行われ
そして低分子量の部分が除去される。減圧下にてゆっく
り蒸発を行うことにより、解重合されそして超スルフェ
ート化されたナトリウムヘパリン（コード番号：AH-1
6）が９３重量％の収率で、下記の特性を有する粉末と
して得られる： −分子量6000（式IV，ｍ９） −元素分析：Ｓ：12.93％；Ｃ：18.48％；Ｈ：3.30％；
Ｎ：1.76％ −スルフェート化度（▲SO- 3▼／COO-）：3.0 −ＩＲスペクトル：硫酸基特有の、1300〜1200cm-1の範
囲内の幅広いバンド、 −塩酸中での電気泳動：この方法を用いると、移動度は
スルフェート化度の関数である。第１図は、出発ヘパリ
ンと比して、解重合され且つ超スフェート化されたヘパ
リンの電気泳動移動度が著しく増大していることを示
す。
−酢酸バリウム電気泳動：第２図は、“緩慢移動性”お
よび“迅速移動性”成分の両者を含む出発ヘパリンとは
違って、“緩慢移動性”の電気泳動特性を有するものと
して、解重合され且つ超スルフェート化されたヘパリン
を示す。
−13C-NMRスペクトル：第３図は、出発ヘパリンのスペ
クトルと解重合され且つ超スルフェート化されたヘパリ
ンのスペクトルとの比較を示す。新しい低分子量ヘパリ
ンのスペクトルにおいては、解重合および追加の硫酸基
の導入による影響、並びに6-OHシグナルの消失により、
新しいシグナルが現われる。このようにして得られた解
重合され且つ超スルフェート化されたヘパリンは、著し
い脱カルボキシル反応が起ることなく、出発ヘパリンよ
りも５３％高いスルフェート化度を示す。
実施例２ −４ないし０℃の温度に冷却した９８％硫酸１０mlとク
ロルスルホン酸５mlの混合物に、ヘパリンPROQUIFIN，
ロット7926-7935のエタノールを用いた沈殿反応により
得られそしてスルフェート化度（▲SO- 3▼／COO-）２を
有する高分子量部分（分子量16500，コード番号：D-212
／Ｂ）500mgを添加する。混合物を室温に１時間放置
し、次に冷ジエチルエーテル（−10ないし４℃）250ml
中に注ぎそして取する。；このようにして得られた沈
殿物を水に溶解し、溶液を0.5N水酸化ナトリウムで中和
し、そして塩および小さい寸法の反応生成物を除去する
ために、3500Ｄの膜（THOMAS DIALYZER TUBING 3787-H4
7，直径１１mm）内の蒸留水に透析させる。減圧蒸発に
より、解重合され且つ超スルフェート化されたナトリウ
ムヘパリン（コード番号：AH-18）が６０％の収率で得
られる。生成物は下記の特性を有する： −分子量：3000〜5000（式IV，ｍ＝５〜８） −元素分析：Ｓ：13.56％；Ｃ：18.03％；Ｈ：3.00％；
Ｎ：1.70％、 −スルフェート化度（▲SO- 3▼／COO-）：2.6 −ＩＲスペクトル：硫酸基に特有の1300〜1200cm-1の範
囲の幅広いバンド。
−酢酸バリウム電気泳動：第４図で、AH-18が“緩慢移
動性”成分のみを示すのに対して、出発物は“迅速移動
性”成分をも示すことが示される。
実施例３ −４ないし０℃の温度に冷却した、９８％硫酸１０mlお
よびクロルスルホン酸５mlの混合物に、スルフェート化
度（▲SO- 3▼／COO-）1.95を有する豚の腸粘膜からのナ
トリウムヘパリン（PROQUIFIN，ロット7926〜7935，コ
ード番号：D-212）500mgを添加する。
該混合物を室温に１時間放置し、次に冷ジエチルエーテ
ル（−10ないし４℃）250ml中に注ぎ、その後実施例１
および２に記載したように処理する。このようにして、
解重合され且つ超スルフェート化されたナトリウムヘパ
リン（コード番号：AH-19）が９０％の収率で得られ
る。該生成物は下記の特性を有する： −分子量：6000（式IV，ｍ＝９） −スルフェート化度（▲SO- 3▼／COO-）：3.0 −ＩＲスペクトル：硫酸基に特有の1300〜1200cm-1の範
囲内の幅広いバンド、 −酢酸バリウム電気泳動：第５図で、AH-19が“緩慢移
動性”成分のみを示すのに対して、出発物は“迅速移動
性”成分をも示すことが示される。
実施例４ −４ないし０℃の温度に冷却した、９８％硫酸１０mlと
９５％クロルスルホン酸５mlとの混合物に、ヘパリンPR
OQUIFIN，ロット7926〜7935のエタノールを用いた分別
により得られた平均分子量のヘパリン部分（分子量1000
0，コード番号：D-212／２）500mgを添加する。該ヘパ
リン部分はスルフェート化度（▲SO- 3▼／COO-）1.5を
有しそして非常に重要な“迅速移動性”成分を示す酢酸
バリウム電気泳動パターンを有する。該混合物を室温に
て攪拌下に１時間放置し、次に冷ジエチルエーテル（−
10ないし４℃）250ml中に注ぎ、その後実施例１および
２に記載したように処理する。このようにして、下記の
特性を有する解重合され且つ超スルフェート化されたナ
トリウムヘパリン（コード番号：AH-17）が得られる： −分子量：3000〜5000（式IV，ｍ＝５〜８） −元素分析：Ｓ：12.70％；Ｃ：17.24％；Ｈ：3.10％；
Ｎ：1.67％、 −スルフェート化度（▲SO- 3▼／COO-）：2.5 −ＩＲスペクトル：硫酸基に特有の1300〜1200cm-1の範
囲における幅広いバンド。
−酢酸バリウム電気泳動：第６図で、出発ヘパリン部分
と比してAH-17は“緩慢移動性”成分のみを示すことが
示される。
実施例５ −４ないし０℃の温度に冷却した、９５％硫酸２０mlお
よび９８％クロルスルホン酸１０mlの混合物に、スルフ
ェート化度（▲SO- 3▼／COO-）1.95を有する豚の腸粘膜
からのヘパリン（PROQUIFIN，ロット7926〜7935，コー
ド番号：D-212）１ｇを添加し、次に反応混合物を室温
にて１時間攪拌する。該混合物を冷ジエチルエーテル
（-4ないし４℃）500ml中に注ぎ、沈殿物を取しそし
て冷ジエチルエーテルで洗浄する。このようにして得ら
れた生成物を0.1Ｍ塩化カルシウム水溶液中に溶解し、
次にそれに0.5Ｍ水酸化カルシウムをpH8となるまで加え
る。該溶液を0.1Ｍ塩化カルシウム溶液500mlに対して、
そして次に蒸留水に対して透析させる。減圧下にてゆっ
くりと蒸発させることにより、解重合され且つ超スルフ
ェート化されたヘパリンのカルシウム塩が白色粉末とし
て得られる。
実施例６〜１０ −４ないし０℃の温度に冷却した、９８％流酸１０mlお
よびクロルスルホン酸５mlの混合物に、スルフェート化
度1.95そして分子量13500の豚の腸粘膜からのヘパリン
（PROQUIFIN，ロット7926〜7935，コード番号：D-212）
500mgを添加する。実施例１に記載したように操作する
ことにより、解重合され且つ超スルフェート化されたヘ
パリン（コード番号：AH-104）が９８％の収率で得られ
る。
同じ出発ヘパリンを使用した四つの並行実験において同
じ手順および条件に従う。コード番号AH-103，AH-105，
AH-106およびAH-107で表わされる生成物が得られる。こ
のようにして得られた生成物の特性並びにAH-104のコー
ド番号の生成物の特性を表IVに示す。
−分子量：五つの生成物について6000 −ＩＲスペクトル：五つの生成物は実施例１に記載した
化合物AH-16のスペクトルと同じスペクトルを示す。
−塩酸中での電気泳動：電気泳動プロフィルは出発ヘパ
リンおよび五つの生成物の両方について第１図のプロフ
ィルと同じである。
−酢酸バリウム電気泳動：電気泳動プロフィルは出発ヘ
パリンおよび五つの生成物の両方について、５生成物に
関する線図がトレーシングペン又はトレーシングペーパ
ーの一時的欠損により引起される、AH-16に関する第２
図のグラフの水平カートに観察されるバックグラウンド
ノイズを示さないことは別として、第２図のプロフィル
と同一である。
−13C-NMRスペクトル：五つの生成物および出発化合物
に第３図のスペクトルと同じスペクトルを示す。
このようにして得られた五つの化合物は互いに同じであ
りそして実施例１に記載された化合物とも同じである。
実施例11〜14 四つの並行実験において、-4〜０℃に冷却した９８％硫
酸１０mlとクロルスルホン酸５mlの混合物に、スルフェ
ート化度（▲SO- 3▼／COO-）2.1そして分子量約11000を
有する豚の腸粘膜からの前もって凍結乾燥したヘパリン
（DIOSYNTHバッチCH/N665，コード番号：D-479）500mg
を添加する。反応混合物を０℃にて１時間放置し、次に
前もって冷却した（−10℃ないし＋４℃）ジエチルエー
テル250ml中に注ぐ。実施例１に記載したようにして操
作することにより、表Ｖの生成物を得る。
−分子量：四つの生成物について6000、 −ＩＲスペクトル：硫酸基に特有の1300ないし1200cm-1
の間の幅広いバンド、 −塩酸中の電気泳動：第７図は出発ヘパリンD-479のト
レースおよび異なる実験で得られた４試料の一つ(AH-10
8)のトレースを示す。他の三つの化合物のトレースは同
じである。この図は、出発ヘパリンに比して解重合され
且つ超スルフェート化されたヘパリンの電気泳動移動度
が著しく増大していることを証明する。
−酢酸バリウム電気泳動：第８図は、出発ヘパリンD-47
9のトレースおよびAH-108のトレースを示す。解重合さ
れそして超スルフェート化されたヘパリンは、“緩慢移
動性”成分並びに“迅速移動性”成分を含む出発ヘパリ
ンとは違って、“緩慢移動性”電気泳動プロフィルを有
する結果となる。生成物AH-109，AH-110およびAH-111の
トレースはAH-108のトレースと同一である。
実施例１５ −４ないし０℃の温度に冷却した、９８％硫酸１０mlお
よびクロルスルホン酸５mlの混合物に、スルフェート化
度1.8、そして分子量13500の豚の腸粘膜からのヘパリン
（TEROPMOバッチ575／018，コード番号：D-98）500mgを
添加する。実施例１に記載したように操作することによ
り、解重合され且つ超スルフェート化されたヘパリンが
７５％の収率で得られる。該生成物は下記の特性を有す
る： −分子量：6000、 −元素分析：Ｓ：13.90％；Ｃ：15.75％；Ｈ：2.96％；
Ｎ：1.48％、 −スルフェート化度（▲SO- 3▼／COO-）：2.8±0.1 −ＩＲスペクトル：硫酸基に特有の1300〜1200cm-1の範
囲の幅広いバンド。
−塩酸中での電気泳動：第９図は出発ヘパリンD-98およ
び生成物AH-118のトレースを示す。出発ヘパリンD-98と
比してAH-118の電気泳動移動度が著しく増大したことが
観察され得る。第９図はまた、化合物AH-118が化合物AH
-16（実施例１，第１図）およびAH-17（実施例４，第６
図）と類似した光比重(photodensitometric)略図を有す
るが、一方出発ヘパリンD-98は非常に異質で、実施例１
および４で使用した出発ヘパリンと全く異なることを示
す。
−酢酸バリウム電気泳動：第１０図は、AH-118か、“緩
慢移動性”および“迅速移動性”の両成分を示す出発ヘ
パリンD-98とは異なる“緩慢移動性”の電気泳動特性を
示すことを示す。第１０図はまた、第９図のデータを確
認しそして更に、驚くべきことには化合物AH-118が実施
例１１のAH-108と、出発ヘパリンが全く異なるにもかか
わらず、大きく異ならないことを示す。
【図面の簡単な説明】
第１図は、実施例１の解重合され且つスルフェート化さ
れたヘパリン(AH-16)と出発ヘパリン(D-212)の、塩酸中
での電気泳動パターン、 第２図は、実施例１の解重合され且つスルフェート化さ
れたヘパリン(AH16)と出発ヘパリン(D-212)の、酢酸バ
リウム電気泳動パターン、 第３図は、実施例１の解重合され且つスルフェート化さ
れたヘパリン(AH16)と出発ヘパリン(D-212)の、13C-NMR
スペクトル図、 第４図は、実施例２の解重合され且つスルフェート化さ
れたヘパリン(AH18)と出発ヘパリン(D-212/B)の、酢酸
バリウム電気泳動パターン、 第５図は、実施例３の解重合され且つスルフェート化さ
れたヘパリン(AH19)と出発ヘパリン(D-212)の、酢酸バ
リウム電気泳動パターン、 第６図は、実施例４の解重合され且つスルフェート化さ
れたヘパリン(AH17)と出発ヘパリン(D-212/A)の、酢酸
バリウム電気泳動パターン、 第７図は、実施例１４の解重合され且つスルフェート化
されたヘパリン(AH108)と出発ヘパリン(D-479)の、酢酸
バリウム電気泳動パターン、 第８図は、実施例１４の解重合され且つスルフェート化
されたヘパリン(AH108)と出発ヘパリン(D-479)の、塩酸
中での電気泳動パターン、そして 第９図及び第１０図は夫々、実施例１５の解重合され且
つスルフェート化されたヘパリン(AH-118)と出発ヘパリ
ン(D-98)の塩酸中及び酢酸バリウム中の電気泳動パター
ンを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭56−120704（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−803（ＪＰ，Ａ) 特公 昭47−30167（ＪＰ，Ｂ１)

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】２０００ないし９０００の分子量及び少な
    くとも２．５の硫酸価を有し、次式： 〔式中、ＡはＨ及びＳＯ３ −を表わし、ＢはＳＯ３ −及
    びＣＯＣＨ３を表わし、そしてｍは４ないし１５の整数
    を表わす。〕で表わされる解重合及び超硫酸化ヘパリ
    ン；及びその製薬として好ましい塩。
  2. 【請求項２】ナトリウム塩の形態にある特許請求の範囲
    第１項記載の解重合及び超硫酸化ヘパリン。
  3. 【請求項３】カルシウム塩の形態にある特許請求の範囲
    第１項記載の解重合及び超硫酸化ヘパリン。
  4. 【請求項４】製薬担体と共に、有効成分として、２００
    ０ないし９０００の分子量及び少なくとも２．５の硫酸
    価を有し、次式： 〔式中、ＡはＨ及びＳＯ３ −を表わし、ＢはＳＯ３ −及
    びＣＯＣＨ３を表わし、そしてｍは４ないし１５の整数
    を表わす。〕で表わされる解重合及び超硫酸化ヘパリ
    ン；及びその製薬として好ましい塩１ないし１５００ｍ
    ｇを含む、抗血栓作用を有する製薬組成物。
  5. 【請求項５】製薬として好ましい塩がナトリウム塩の形
    態にある特許請求の範囲第４項記載の製薬組成物。
  6. 【請求項６】製薬として好ましい塩がカルシウム塩の形
    態にある特許請求の範囲第４項記載の製薬組成物。
  7. 【請求項７】製薬担体と共に、有効成分として、２００
    ０ないし９０００の分子量及び少なくとも２．５の硫酸
    価を有し、次式： 〔式中、ＡはＨ及びＳＯ３ −を表わし、ＢはＳＯ３ −及
    びＣＯＣＨ３を表わし、そしてｍは４ないし１５の整数
    を表わす。〕で表わされる解重合及び超硫酸化ヘパリ
    ン；及びその製薬として好ましい塩１ないし１５００ｍ
    ｇを含む、低脂肪化作用を有する製薬組成物。
  8. 【請求項８】製薬として好ましい塩がナトリウム塩の形
    態にある特許請求の範囲第７項記載の製薬組成物。
  9. 【請求項９】製薬として好ましい塩がカルシウム塩の形
    態にある特許請求の範囲第７項記載の製薬組成物。
  10. 【請求項１０】天然のまま又はその分別物のヘパリンを
    硫酸とクロロ硫酸の混合物で処理し、次いで得られた生
    成物をそのアルカリ金属塩又はその製薬として好ましい
    塩として単離することよりなる、２０００ないし９００
    ０の分子量及び少なくとも２．５の硫酸価を有し、次
    式： 〔式中、ＡはＨ及びＳＯ３ −を表わし、ＢはＳＯ３ −及
    びＣＯＣＨ３を表わし、そしてｍは４ないし１５の整数
    を表わす。〕で表わされる解重合及び超硫酸化ヘパリ
    ン；及びその製薬として好ましい塩の製造方法。
  11. 【請求項１１】製薬として好ましい塩がナトリウム塩の
    形態にある特許請求の範囲第１０項記載の製造方法。
  12. 【請求項１２】製薬として好ましい塩がカルシウム塩の
    形態にある特許請求の範囲第１０項記載の製造方法。
  13. 【請求項１３】−２０ないし４０℃の間の温度で反応を
    行う特許請求の範囲第１０項記載の製造方法。
  14. 【請求項１４】濃度が９５重量％より高い２種の酸が使
    用される特許請求の範囲第１０項ないし第１３項のいず
    れか１項に記載の製造方法。
  15. 【請求項１５】硫酸対クロロ硫酸の比率が約２：１で行
    われる特許請求の範囲第１０項ないし第１４項のいずれ
    か１項に記載の製造方法。
  16. 【請求項１６】解重合及び超硫酸化ヘパリンがナトリウ
    ム塩として単離される特許請求の範囲第１０項記載の製
    造方法。
  17. 【請求項１７】解重合及び超硫酸化ヘパリンが出発原料
    ヘパリン又はその分別物より少なくとも２０％高い硫酸
    価を有する特許請求の範囲第１０項ないし第１６項のい
    ずれか１項 に記載の製造方法。
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