JPH06293659A

JPH06293659A - 環式付着阻害剤

Info

Publication number: JPH06293659A
Application number: JP5153462A
Authority: JP
Inventors: Jonchik Alfred; ヨンチクアルフレート; Hjertman Guenter; ホヨルツマンギュンター; Veldenk-Harberman Brunhilde; フェルディンク−ハーバーマンブルンヒルデ; Maelzer Guido; メルツァーグイード; Dieffenbach Beate; ディーフェンバッハベアーテ; A Chelesch David; アー．ヒェレシュダフィト; Kessler Horst; ケスラーホルスト; Grad Marion; グラートマリオン; Mueller Gerhard; ミュラーゲルハルト
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1992-07-06
Filing date: 1993-06-24
Publication date: 1994-10-21
Anticipated expiration: 2021-08-02
Also published as: SK70693A3; SK282024B6; NO932439D0; AU4179693A; EP0578083A2; US5866540A; NO307985B1; HUT66348A; NO932439L; DK0578083T3; AU675946B2; ATE178491T1; ES2131542T3; KR100261898B1; UA43823C2; CZ283744B6; JP2004224803A; DE69324305T2; CN1065438C; AU1268797A

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】薬剤組成物は、式Ｉ（ａ）の環状ペプチドに
代表される１８種の環状ペプチドの少なくとも一つまた
はそれらの塩からなる。Ｉ（ａ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐ
ｈｅ−Ｖａｌ−Ａｌａ）【効果】式Ｉ（ａ）の環状ペプチドに代表される１８
種の環状ペプチドはβ_３インテグリンリセプターリーガ
ンド相互作用を特異的に阻害することにより、破骨細胞
形成の場における細胞付着を阻害し、脈管形成および創
傷の癒合を促進する。またガン細胞の付着を阻害するこ
とができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本出願は、その内容において１９９２年７
月６日米国出願の出願番号０７／９０９、３６７の一部
継続出願にかかわるものである。

【０００２】

【産業上の利用分野】本発明は、次の式Ｉ（ａ）〜
（ｒ）の環式ペプチドおよび生理学的に容認しうるそれ
らの酸付加塩に基づく新規の薬物組成物に関する。Ｉ（ａ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐ
ｈｅ−Ｖａｌ−Ａｌａ）（ｂ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ
−Ｌｅｕ−Ａｌａ）（ｃ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖ
ａｌ−Ｄ−Ａｌａ）（ｄ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｌ
ｅｕ−Ｄ−Ａｌａ）（ｅ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ
−Ｖａｌ−Ｇｌｙ）（ｆ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ
−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ）（ｇ）環式（−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ
−Ｖａｌ−Ａｌａ）（ｈ）環式（−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ
−Ｖａｌ−Ｇｌｙ）（ｉ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｐ
ｒｏ−Ｇｌｙ）（ｊ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ）（ｋ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｐ
ｒｏ−Ａｌａ）（ｌ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｐｒｏ−Ａｌａ）（ｍ）環式（−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ
−Ｖａｌ）（ｎ）環式（−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ
−Ｖａｌ）（ｏ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ
−Ｖａｌ）（ｐ）環式（−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ
−Ｖａｌ）（ｑ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｖａｌ）（ｒ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ
−Ｖａｌ）上記および下記に示すアミノ酸基の略号は、次のような
アミノ酸の基を表す。ＡｌａアラニンＡｒｇアルギニンＡｓｐアスパラギン酸ＧｌｙグリシンＨｉｓヒスチジンＬｅｕロイシンＰｈｅフェニルアラニンＰｒｏプロリンＶａｌバリンさらに、次の略号は以下の意味を有する。

【０００３】ＢＯＣ tert−ブトキシカルボニルＣＢＺベンジルオキシカルボニルＤＣＣＩジシクロヘキシルカルボジイミドＤＭＦジメチルホルムアミドＦＡＢ高速原子衝撃法ＨＯＢｔ１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＭ^* モリオンピークＯＭｅメトキシ

【０００４】

【従来の技術】式Ｉ（ａ）〜（ｒ）の化合物および生理
学的に適合するそれらの酸付加塩は、公知である。それ
らはFEBS Lett. 291, 50-54 (1991) に記載されてお
り、その全開示は引用文献としてここに示す。この文献
中、それらの調製およびそれらの構造分析について記述
されている。

【０００５】β₃インテグリン（integrin）リセプター
リーガンド相互反応を特異的に阻害する化合物（「付着
リセプター拮抗物質」、「ＡＲＡ」）を骨粗鬆症、血栓
症、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、炎症、溢血、
狭心症および腫瘍の治療のための治癒剤として用いるこ
とができることは公知である。さらに、これら化合物
は、破骨細胞形成の場合に細胞付着を阻害し、脈管形成
および創傷の癒合を支持補助する薬剤として適してい
る。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目標は、上記
の目的達成のためのよりよい医薬物を提供するために、
β₃インテグリンフィブリノーゲン結合をブロックする
ことができるＡＲＡを見出だすことにあった。

【０００７】このように、本発明の一つの目的は、薬物
として用いることができる新規の薬剤組成物を提供する
ことである。さらに他の目的には、薬剤活性を発効させ
る方法が含まれる。

【０００８】本明細書および特許請求の範囲をさらに理
解することによって、本発明のさらなる目的および効果
は当業者に明らかになるであろう。

【０００９】驚いたことに、一般式Ｉ（ａ）〜（ｒ）の
化合物および生理学的に適合できるそれらの酸付加塩
が、これら化合物について以前に記述されなかったその
ような付着リセプター拮抗性を有することが見出だされ
た。

【００１０】この効果は、J.W. Smith らの方法（J.W.
Smith, Z.M. Ruggeri, T.J. Kunicki and D.A. Cheres
h, J. Biol. Chem. 265, 12267-12271 (1990)）を用い
て見出だされた。

【００１１】

【課題を解決するための手段】発明の詳細を以下に記述
する。

【００１２】９６穴未処理平底プレートを、コーティン
グ用緩衝液に溶かした１μｇ／ｍｌのリセプター（α
_IIbβ₃、α_Vβ₃：これらβはどちらも添え字である。）
（１００μｌ／ウェル）でコーティングして、振盪器上
で４℃で一晩インキュベートした。プレートを１回結合
用緩衝液で洗浄して、次いでブロッキング緩衝液（１０
０μｌ／ウェル）を用いて３０℃で２時間ブロック処理
した。結合用緩衝液でさらに洗浄した後に、ビオチン化
したリーガンドおよび拮抗物を加えた。

【００１３】リーガンドフィブリノーゲンを１μｇ／ｍ
ｌの最終濃度で用いた。拮抗物を濃度を上げながら加え
た。リーガンドおよび拮抗物はともに最終濃度の２倍に
結合用緩衝液に希釈したものを５０μｌ／ウェルの容量
で加えた。

【００１４】プレートを蓋して、３０℃で３時間インキ
ュベートした。結合しなかった物質を除去するために、
プレートを結合用緩衝液（１００μｌ／ウェル）で３回
洗浄した。

【００１５】ヤギ抗ビオチン抗体アルカリホスファター
ゼ抱合体（１：２０００希釈物）の結合用緩衝液溶液を
添加して（１００μｌ／ウェル）、プレートを３０℃で
１時間インキュベートした。

【００１６】プレートを結合用緩衝液で３回洗浄して、
基質溶液を加えて、暗所で室温で１〜５分間反応させ
た。

【００１７】１００μｌ／ウェルの０．４ＭのＮａＯＨ
の添加によって反応を停止させて、ＥＬＩＳＡリーダー
で４０５ｎｍで測定を行った。

【００１８】全処理を３回繰り返して行った。

【００１９】次のようなＩＣ５０値が得られた。化合物ＩＣ５０（μＭ） α_IIbβ₃ α_Vβ₃ 環式(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala) ０．３２０．９０環式(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Ala) ０．７６１．１０環式(-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-D-Ala) １．５００．２５環式(-Arg-Gly-Asp-Phe-Leu-D-Ala) ０．７６０．３１環式(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Gly) ０．１３０．６２環式(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Gly) ０．０６０．５４環式(-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Ala) ２２．００４．５０環式(-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Gly) ２０．５０１．５２環式(-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Gly) １．５３０．１６環式(-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Gly) １．５０１．０６環式(-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Ala) ０．６２０．４８環式(-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Ala) ０．７４０．３７環式(-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val) 環式(-Arg-D-Ala-Asp-Phe-Val) ＞１００５２．００環式(-Arg-Gly-D-Asp-Phe-Val) 環式(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val) ０．６０＜０．０５環式(-Arg-Ala-Asp-D-Phe-Val) ＞１０００．７７環式(-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Val) ０．３００．０５本発明はまた、一般式Ｉの化合物および生理学的に容認
しうるそれらの塩の、薬剤調製物の調製、とくに非化学
的方法による、使用に関する。この目的のために、少な
くとも一つの固体、液体および／または半固体担体また
は補助剤とともに、適当であれば、一つまたはそれ以上
の他の活性成分と組み合わせて、適切な投薬成形物にそ
れらを変換することができる。

【００２０】本発明はまた、少なくとも一つの一般式Ｉ
の化合物および／または生理学的に容認しうるその塩の
一つを含む、調製物、とくに薬剤調製物に関する。

【００２１】これら調製物は、ヒト用または動物用医薬
物として用いることができる。適当な担体は、経腸的
（例えば経口的）、非経腸的または局所的投与に適して
おり、かつ新規の化合物と反応しない有機または無機物
質であって、例えば、水、植物油、ベンジルアルコー
ル、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、
トリアセチルグリセリン、ゼラチン、乳糖や澱粉など炭
水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセ
リンなどである。錠剤、丸薬、被覆錠剤、カプセル、粉
末、顆粒、シロップ、液体またはドロップなどはとくに
経口的投与に用いられ、座剤はとくに経直腸投与に用い
られ、溶液、好ましくは油性または水性溶液、さらに懸
濁液、乳濁液またはインプラントはとくに非経腸的投与
に用いられ、軟膏、クリームまたは粉末はとくに局所的
適用に用いられる。新規の化合物はまた、凍結乾燥する
ことができ、得られる凍結乾燥物は、例えば注射用調製
物の調製に用いられる。既述の調製物は、滅菌ができ、
および／または、潤滑剤、保存剤、安定剤および／また
は湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝性物質お
よび着色剤および／または香味剤および／または芳香剤
などの補助剤を含むことができる。適宜、これらはま
た、例えば一つまたはそれ以上のビタミンなどの、一つ
またはそれ以上の他の活性化合物を含むことができる。

【００２２】化合物は、ヒトおよび動物用医薬物におけ
る薬剤学的に活性の化合物として、とくに血栓症、心筋
梗塞、狭心症、溢血の治療と予防、およびガン疾患を意
味する腫瘍のために、利用することができる。

【００２３】本発明はまた、一般式Ｉの化合物の疾患治
癒のための使用に関し、とくに人体または動物体の治癒
的処置のためのこれらの使用に関する。とくに、これら
は細胞付着の阻害剤であり、例えば血液細胞および腫瘍
細胞の凝集の阻害に有用である。このように、化合物
は、例えば哺乳動物の体細胞またはガン細胞など動物細
胞の付着を阻害するために用いることができる。

【００２４】本発明の物質は、通常、市販の他の公知の
調製物と同様にして、とくにＵＳ特許４、４７２、３０
５に記載の化合物と同様にして、好ましくは用量単位当
り約０．０５〜５００ｍｇ、とくに０．５〜１００ｍ
ｇ、が投与される。日用量は、好ましくは約０．０１〜
２ｍｇ／ｋｇ体重である。しかし、それぞれの対象患者
に対する特定の用量は、多くの異なる要因、例えば、用
いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康
状態、性別、食餌、投与時間および方法、排泄回数、併
用薬剤および治療対象の特定疾患の軽重などによって異
なる。非経腸投与が好ましい。

【００２５】当業者は、困難をともなうことなく以上の
説明を用いて本発明を充分に実施利用することができる
と確信される。以下の好ましい特定の態様は、したがっ
て、もっぱら説明を目的とするものであり、この発明の
開示になお包含される内容を限定するものではない。

【００２６】上記および下記において、全ての温度は摂
氏で示され、とくに記載がなければパーセントは重量パ
ーセントで表される。

【００２７】上記および下記に引用する出願物、特許お
よび出版物の全開示に関しては、参照文献として付記す
る。

【００２８】

【実施例】

［調製例］２．０ｇのＢＯＣ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＯＭｅを６０ｍｌのメ
タノールに溶解して、１．５ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液を加えて、混合物を２０℃で３時間攪拌する。蒸
発の後、残渣を水に溶解して、希塩酸でｐＨ３に酸性化
して、酢酸エチルで抽出する。抽出物をＮａ₂ＳＯ₄上で
乾燥して、再び蒸発させて、得られるＢＯＣ−Ａｒｇ−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＯＨを
２０ｍｌの２Ｎ塩酸のジオキサン溶液とともに２０℃で
２時間攪拌する。混合物を蒸発させて、得られるＨ−Ａ
ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｌａ−
ＯＨを１８００ｍｌのジクロロメタンと２００ｍｌのＤ
ＭＦの混合液に溶解して、０℃に冷却して、０．５ｇの
ＤＣＣＩ、０．３ｇのＨＯＢｔおよび０．２３ｍｌのＮ
−メチルモルホリンを攪拌しながら連続して加えて、混
合物を０℃でさらに２４時間、２０℃で４８時間攪拌す
る。溶液を濃縮して、混合層イオン交換樹脂で処理して
塩を除去する。次いでこれを濾過して、溶液を蒸発させ
て、残渣をクロマトグラフィーで精製する。環式（−Ａ
ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｌａ）
Ｍ^*：６４６（ＦＡＢ）が得られる。同様にして、次の
ペプチドが得られる。環式(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Ala)、M^*：６６０環式(-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-D-Ala)、M^*：６４６環式(-Arg-Gly-Asp-Phe-Leu-D-Ala)、M^*：６６０環式(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Gly)、M^*：６３２環式(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Gly)、M^*：６４５環式(-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Ala)、M^*：６４６環式(-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Gly)、M^*：６３２環式(-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Gly)、M^*：６３０環式(-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Gly)、M^*：６３０環式(-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Ala)、M^*：６４４環式(-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Ala)、M^*：６４４環式(-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val)、M^*：５７５環式(-Arg-D-Ala-Asp-Phe-Val)、M^*：５８９環式(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val)、M^*：５７５環式(-Arg-Ala-Asp-D-Phe-Val)、M^*：５８９環式(-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Val)、M^*：５７５環式(-Arg-Gly-D-Asp-Phe-Val)、M^*：５７５以下の実施例は、一般式Ｉの化合物またはそれらの酸付
加塩を含む薬剤調製物に関する。［実施例Ａ」：錠剤１ｋｇの環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ
−Ｖａｌ−Ａｌａ）、１０ｋｇの乳糖、６ｋｇの微結晶
セルロース、６ｋｇポテト澱粉、１ｋｇのポリビニルピ
ロリドン、０．８ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステ
アリン酸マグネシウムの混合物を通常の方法で錠剤に圧
縮して、各錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含むように調
製する。［実施例Ｂ］：被覆錠剤実施例Ａと同様にして錠剤を圧縮して、次いで通常の方
法でショ糖、ポテト澱粉、タルク、トラガカントゴムお
よび着色物質の被覆物で被覆する。［実施例Ｃ］：カプセルハードゼラチンカプセルに、環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−
Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｌａ）を通常の方法で
充填して、各カプセルが５ｍｇの活性化合物を含むよう
に調製する。［実施例Ｄ］：アンプル１ｋｇの環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ
−Ｖａｌ−Ｇｌｙ）の３０リットルの１、２−プロパン
ジオール溶液を滅菌濾過して、この溶液をアンプルに充
填して、滅菌シールする。各アンプルは２ｍｇの活性化
合物を含む。［実施例Ｅ］：軟膏５００ｍｇの環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐ
ｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ）を９９．５ｇのペトロラタムと
無菌条件下で混合する。［実施例Ｆ］：注射用バイアル１００ｇの環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈ
ｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ）と５ｇの燐酸水素二ナトリウムの
３リットルの再蒸留水溶液を、２Ｎ塩酸でｐＨ６．５に
調整して、滅菌濾過して、注射用バイアルに充填して、
滅菌条件下で凍結乾燥して、バイアルを滅菌状態で密閉
する。各注射用バイアルは５ｍｇの活性化合物を含む。

【００２９】同様にして、一般式Ｉ（ａ）〜（ｑ）の他
の活性化合物の一つおよび／または生理学的に容認しう
るそれらの酸付加塩を含む薬剤調製物を得ることができ
る。上記実施例は、上記実施例に用いられた本発明の総
括的または特定的に記述された反応物および／または操
作条件を置換することによって、同様な成果をもって反
復することができる。

【００３０】以上の記述から、当業者は本発明の本質的
特徴を容易に理解することができ、本発明の精神と目的
に反することなく、種々の変更および修飾によって種々
の用途および条件に適用することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＤＵＣ０７Ｋ 7/64 8318−4Ｈ (72)発明者アルフレートヨンチクドイツ連邦共和国デー−6100 ダルムシュタットフランクフルターシュトラーセ 250 (72)発明者ギュンターホヨルツマンドイツ連邦共和国デー−6100 ダルムシュタットフランクフルターシュトラーセ 250 (72)発明者ブルンヒルデフェルディンク−ハーバーマンドイツ連邦共和国デー−6100 ダルムシュタットフランクフルターシュトラーセ 250 (72)発明者グイードメルツァードイツ連邦共和国デー−6100 ダルムシュタットフランクフルターシュトラーセ 250 (72)発明者ベアーテディーフェンバッハドイツ連邦共和国デー−6100 ダルムシュタットフランクフルターシュトラーセ 250 (72)発明者ダフィトアー．ヒェレシュドイツ連邦共和国デー−6100 ダルムシュタットフランクフルターシュトラーセ 250 (72)発明者ホルストケスラードイツ連邦共和国デー−6100 ダルムシュタットフランクフルターシュトラーセ 250 (72)発明者マリオングラートドイツ連邦共和国デー−6100 ダルムシュタットフランクフルターシュトラーセ 250 (72)発明者ゲルハルトミュラードイツ連邦共和国デー−6100 ダルムシュタットフランクフルターシュトラーセ 250

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】動物細胞の付着阻害に有効な量の式Ｉ
（ａ）〜（ｒ）の環式ペプチドの少なくとも一つまたは
生理学的に容認しうるそれらの塩および薬剤学的に容認
しうる担体を含んでなる、薬剤組成物。Ｉ（ａ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐ
ｈｅ−Ｖａｌ−Ａｌａ）（ｂ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ
−Ｌｅｕ−Ａｌａ）（ｃ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖ
ａｌ−Ｄ−Ａｌａ）（ｄ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｌ
ｅｕ−Ｄ−Ａｌａ）（ｅ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ
−Ｖａｌ−Ｇｌｙ）（ｆ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ
−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ）（ｇ）環式（−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ
−Ｖａｌ−Ａｌａ）（ｈ）環式（−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ
−Ｖａｌ−Ｇｌｙ）（ｉ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｐ
ｒｏ−Ｇｌｙ）（ｊ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ）（ｋ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｐ
ｒｏ−Ａｌａ）（ｌ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｐｒｏ−Ａｌａ）（ｍ）環式（−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ
−Ｖａｌ）（ｎ）環式（−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ
−Ｖａｌ）（ｏ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ
−Ｖａｌ）（ｐ）環式（−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ
−Ｖａｌ）（ｑ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｖａｌ）（ｒ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ
−Ｖａｌ）
【請求項２】該動物細胞が哺乳動物の体細胞であるこ
とを特徴とする、請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項３】該動物細胞がガン細胞であることを特徴
とする、請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項４】該組成物が０．０５〜５００ｍｇの該環
式ペプチドを含むことを特徴とする請求項１に記載の薬
剤組成物。
【請求項５】該組成物が０．５〜１００ｍｇの該環式
ペプチドを含むことを特徴とする請求項１に記載の薬剤
組成物。
【請求項６】請求項１に記載の組成物を投与すること
からなる、血栓症、心筋梗塞、溢血、アテローム性動脈
硬化症、炎症、狭心症および／または腫瘍の治療または
予防の方法。
【請求項７】該環状ペプチドの投与日用量が０．０１
〜２ｍｇ／ｋｇ体重であることを特徴とする、請求項６
に記載の方法。
【請求項８】請求項１に記載の組成物を対象者に投与
することからなる、該対象者において付着リセプター拮
抗作用を誘導する方法。
【請求項９】該環状ペプチドの投与日用量が０．０１
〜２ｍｇ／ｋｇ体重であることを特徴とする、請求項８
に記載の方法。
【請求項１０】該環式ペプチドが次の式で表される、
請求項８に記載の方法。環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ
−Ａｌａ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ
−Ａｌａ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｄ
−Ａｌａ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｄ
−Ａｌａ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ
−Ｇｌｙ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ
−Ｇｌｙ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｇ
ｌｙ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｒｏ
−Ｇｌｙ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａ
ｌａ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｒｏ
−Ａｌａ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａ
ｌ）または環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｖａ
ｌ）
【請求項１１】該環式ペプチドが次の式で表される、
請求項６に記載の方法。環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ
−Ａｌａ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ
−Ａｌａ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｄ
−Ａｌａ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｄ
−Ａｌａ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ
−Ｇｌｙ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ
−Ｇｌｙ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｇ
ｌｙ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｒｏ
−Ｇｌｙ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａ
ｌａ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｒｏ
−Ａｌａ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａ
ｌ）または環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｖａ
ｌ）
【請求項１２】次式Ｉ（ａ）〜（ｒ）の環式ペプチド
の有効量を投与することからなる、β₃インテグリンフ
ィブロゲン結合をブロックする方法。Ｉ（ａ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐ
ｈｅ−Ｖａｌ−Ａｌａ）（ｂ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ
−Ｌｅｕ−Ａｌａ）（ｃ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖ
ａｌ−Ｄ−Ａｌａ）（ｄ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｌ
ｅｕ−Ｄ−Ａｌａ）（ｅ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ
−Ｖａｌ−Ｇｌｙ）（ｆ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ
−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ）（ｇ）環式（−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ
−Ｖａｌ−Ａｌａ）（ｈ）環式（−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ
−Ｖａｌ−Ｇｌｙ）（ｉ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｐ
ｒｏ−Ｇｌｙ）（ｊ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ）（ｋ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｐ
ｒｏ−Ａｌａ）（ｌ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｐｒｏ−Ａｌａ）（ｍ）環式（−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ
−Ｖａｌ）（ｎ）環式（−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ
−Ｖａｌ）（ｏ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ
−Ｖａｌ）（ｐ）環式（−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ
−Ｖａｌ）（ｑ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｖａｌ）（ｒ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ
−Ｖａｌ）
【請求項１３】請求項１に記載の組成物を投与するこ
とからなる、骨粗鬆症の治療または予防方法。
【請求項１４】請求項１に記載の組成物を投与するこ
とからなる、破骨細胞形成における細胞付着阻害の方
法。
【請求項１５】創傷癒合組成物において、式Ｉ（ａ）
〜（ｒ）の環式ペプチドの少なくとも一つまたは生理学
的に容認しうるその塩を含む該組成物からなる、改良
物。Ｉ（ａ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐ
ｈｅ−Ｖａｌ−Ａｌａ）（ｂ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ
−Ｌｅｕ−Ａｌａ）（ｃ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖ
ａｌ−Ｄ−Ａｌａ）（ｄ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｌ
ｅｕ−Ｄ−Ａｌａ）（ｅ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ
−Ｖａｌ−Ｇｌｙ）（ｆ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ
−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ）（ｇ）環式（−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ
−Ｖａｌ−Ａｌａ）（ｈ）環式（−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ
−Ｖａｌ−Ｇｌｙ）（ｉ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｐ
ｒｏ−Ｇｌｙ）（ｊ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ）（ｋ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｐ
ｒｏ−Ａｌａ）（ｌ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｐｒｏ−Ａｌａ）（ｍ）環式（−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ
−Ｖａｌ）（ｎ）環式（−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ
−Ｖａｌ）（ｏ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ
−Ｖａｌ）（ｐ）環式（−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ
−Ｖａｌ）（ｑ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｖａｌ）（ｒ）環式（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ
−Ｖａｌ）