PL173785B1 - Kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL173785B1
PL173785B1 PL93299559A PL29955993A PL173785B1 PL 173785 B1 PL173785 B1 PL 173785B1 PL 93299559 A PL93299559 A PL 93299559A PL 29955993 A PL29955993 A PL 29955993A PL 173785 B1 PL173785 B1 PL 173785B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
gly
phe
asp
arg
cyclo
Prior art date
Application number
PL93299559A
Other languages
English (en)
Other versions
PL299559A1 (en
Inventor
Alfred Jonczyk
Günter Hölzemann
Brunhilde Felding-Habermann
Guido Melzer
Beate Diefenbach
David A. Cheresh
Horst Kessler
Marion Gurrath
Gerhard Müller
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of PL299559A1 publication Critical patent/PL299559A1/xx
Publication of PL173785B1 publication Critical patent/PL173785B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • C07K14/75—Fibrinogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin or cold insoluble globulin [CIG]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna, zawierajaca znane substancje pomocnicze i nosnikowe oraz substancje czynna, znamienna tym, ze zawiera jako substancje czynna 0,5-4% wagowych co najmniej jednego cyklopep- tydu o wzorze 1 (a)-(r): (a) cyklo (-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala); (b) cyklo (-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Ala); (c) cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-D-Ala); (d) cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-Leu-D-Ala); (e) cyklo (-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Gly); (f) cyklo (-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Gly); (g) cyklo (-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Ala); (h) cyklo (-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Gly); (1) cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Gly); (j) cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Gly); (k) cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Ala); (l) cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Ala); (m) cyklo (-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val); (n) cyklo (-Arg-D-Ala-Asp-Phe-Val); (o) cyklo (-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val); (p) cyklo (-Arg-Ala-Asp-D-Phe-Val); (q) cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Val); (r) cyklo (-Arg-Gly-D-Asp-Phe-Val); lub jego fizjologicznie dopuszczalnej soli, oraz zawiera sunstancje pomocnicze i nosnikowe w ilosci uzupelniajacej do 100% wagowych. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowa kompozycja farmaceutyczna, zawierająca znane substancje pomocnicze i nośnikowe oraz substancję czynną z klasy cyklopeptydów o wzorach 1 (a)-(r):
(a) cyklo (-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala);
(b) cyklo (-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Ala);
(c) cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-D-Ala);
(d) cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-Leu-D-Ala);
(e) cyklo (-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Gly);
(f) cyklo (-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Gly);
(g) cyklo (-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Ala);
(h) cyklo (-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Gly);
(i) cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Gly);
(j) cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Gly);
(k) cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Ala);
(l) cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Ala);
(m) cyklo (-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val);
173 785 (n) cyklo(-Arg-D-Ala-Asp-Phe-Val);
(o) cyklo (-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val);
(p) cyklo (-Arg-Ala-Asp-D-Phe-Val);
(q) cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Val);
(r) cyklo (-Arg-Gly-D-Asp-Phe-Val);
i ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.
Podane wyżej i w dalszej części opisu skróty rodników kwasowych oznaczają rodniki następujących aminokwasów:
Ala Alanina
Arg Arginina
Asp Kwas asparaginowy
Gly Glicyna
His Histydyna
Leu Leucyna
Phe Fenyloalanina
Pro Prolina
Val Valina
Ponadto, stosowane ' dalej symbole mają następujące znaczenie:
BOC III rzęd. butoksykarbonyl
CBZ benzyloksykarbonyl
DCCI dwucykloheksylokarbodwuimid
DMF dwumetyloformamid
FAB bombardowanie prędkimi atomami
HOHt 1-hydroksybenzotriazol
M+ pik molion
OMe metoksyl
Związki o wzorach 1 (a)- (r) i ich fizjologicznie dopuszczalne -sole addycyjne z kwasami są znane. Opisano je w publikacji FEBS Lett, 291, 50-54 (1991), której całe ujawnienie włącza się tutaj jako odnośnik. W publikacji tej opisano ich wytwarzanie jak i wyniki analiz potwierdzających ich budowę.
Wiadomo, że związki, które specyficznie inhibitują wzajemne oddziaływanie ligandów receptorów integryny β3 ('antagonista receptorów zlepiania się, ARA), można stosować jako środki lecznicze do leczenia osteoporozy, zakrzepicy, zawału mięśnia sercowego, stwardnienia tętnic, stanów zapalnych, udarów mózgowych, dusznicy bolesnej i nowotworów. Ponadto, związki te inhibitują zlepianie się komórek w przypadku powstawania osteoporozy, i nadają się jako środki podtrzymujące rozwój naczyń i gojenie się ran.
Celem wynalazku było znalezienie ARA mogących blokować przyłączanie fibrynogenu integryny β3, aby zapewnić lepsze leki do leczenia powyższych schorzeń .
I tak w szczególności celem wynalazku było zapewnienie nowych kompozycji farmaceutycznych, które można byłoby stosować jako leki z uzyskaniem aktywności farmaceutycznej.
Osiąga się ten cel za pomocą kompozycji farmaceutycznej, wyróżniającej się według wynalazku tym, że jako substancję czynną 0,5-4% wagowych co najmniej jednego cyklopeptydu o wzorze 1 (a)-(r):
(a) cyklo (-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala);
(b) cyMo ( -Arg-G]y-Asp-D-Phe-Leu-Λla);
(c) 0)/100 (-Λrg-Gly-Asp-Phe-VallD-Ala);' (d) cy-Io ( -Λrg-Gly-Asp-Phe-Leu-D-Ala);
(e) ccklo o -Arg-Gly-Arp-D-Phe-Val-G]y-;
173 785 (f) cyklo (-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Gly);
(g) cyklo (-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Aila);
(h) cyklo (-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Gly);
(i) cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Gly);
(j) cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Gly);
(k) cyklo (Arg-GlyALsp-Phe-Pro-Ala);
(l) cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Ala);
(m) cyklo (-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Va));
(n) cyklo (-Arg-D-Ala-Asp-Phe-Va));
(o) cyklo (-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Va));
(p) cyklo (-Arg-Ala-Asp-D-Phe-Va));
(q) cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Va));
(r) cyklo (-Arg-Gly-D-Asp-Phe-Va));
lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól oraz zawiera substancje pomocnicze i nośnikowe w ilości uzupełniającej do 100% wagowych. Farmaceutycznie dopuszczalny nośnik może być wybrany ze zbioru obejmującego wodę, olej, roślinny, alkohole, zwłaszcza alkohole benzylowe, glikole alkilenowe, glikole polietylenowe, trójoctan gliceryny, żelatynę, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk i wazelinę.
Kompozycja ta korzystnie zawiera dodatkowo jeden lub więcej środków pomocniczych, takich jak środki smarujące, konserwujące, stabilizatory, środki zwilżające, emulgatory sole wpływające na ciśnienie osmotyczne, substancje buforujące, środki barwiące, środki smakowe lub substancje aromatyzujące.
Korzystnie kompozycja według wynalakzu zawiera co najmniej jedn cyklopeptyd o wzorze 1 (a)-(r) lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól, w ilości skutecznie inhibitującej zlepianie się somatycznych komórek ssaków lub zrokowaciałych komórek ssaków.
Kompozycja według wynalazku szczególnie korzystnie zawiera w jednostce dawkowania zawiera zawiera substancję czynną w ilości 0,5-100 mg.
I tak np. kompozycja według wynalazku może w iniekcyjnej fiolce o pH-6,5 zawierać cyklopeptyd o worze 1 (a)-(r) w ilości 5 mg, wodorofosforan dwusodowy i podwójnie destylowaną wodę, albo w sterylnie zamkniętej ampułce zawierać cyklopeptyd o wzorze 1 (a)-(r) w ilości 2 mg i propanodiol-1,2 lub podwójnie destylowaną wodę.
Kompozycję według wynalazku stosuje się korzystnie w celu wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia lub profilaktyki zakrzepicy, zawału mięśnia sercowego, udarów mózgowych, stwardnienia tętnic, stanów zapalnych, dusznicy bolesnej i/lub chorób nowotworowych. Korzystnie jako cyklopeptyd podaje się:
cyklo (-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala): cyklo (-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Ala); cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe^al-D-Ala)) cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-Leu-D-Ala)) cyklo (-Arg-Gly-Asp-D-Phe-V al-Gly)) cyklo (-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Gly)) cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Gly)) cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Gly)) cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Ala)) cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Ala)) cyklo (-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val)) lub cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Val).
Dzięki podawaniu związku o wzorze 1(a)-(r), np. w dziennej dawce 0,1-2 mg na 1 kg ciężaru ciała, korzystnie doprowadza się do inhibitowania zlepiania się komórek zwierzęcych.
Podając się pacjentowi kompozycję według wynalazku, np, w dziennej dawce 0,01-2 mg cyklopeptydu na 1 kg ciężaru ciała, wywołuje się u pacjenta działanie antagonistyczne wobec
173 785 receptorów substancji powodujących zlepianie się komórek. Wówczas jako cyklopeptyd korzystnie podaje się:
cyklo (-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala): cyklo (-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Ala); cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-D-Ala); cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-Leu-D-Ala); cyklo (-Arg-Gly-Asp-D-Phe-V al-Gly); cyklo (-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Gly); cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Gly); cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Gly); cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Ala); cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Ala); cyklo (-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val); lub cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Val).
Za pomocą kompozycji według wynalazku można blokować wiązanie fibrogenu integryny β3, podając skutecznie działającą ilość cyklopeptydu o wzorze 1 (a)-(r).
Nadto drogą podawania kompozycji według wynalazku, zawierającej wyżej omówione związki o wzorze 1 (a)-(r), można też leczyć osteoporozę lub zapobiegać osteoporozie, bądź inhibitować zlepiania się komórek podczas powstawania osteoklastów, albo goić rany.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki o wzorach 1 (a)-(r) i ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami mają takie właściwości antagonistyczne wobec receptorów zlepiania się ·komórek, o których poprzednio dla tych związków nie wspominano.
Działanie takie stwierdzono, stosując metodę opisaną w publikacji J.W. Smith, Z.H. Ruggieri, TJ. Runicki, D.A. Cheresh, J. Biol. Chem., 265, 12267-1227, (1990).
Szczegóły dotyczące tej metody są następujące:
Płytkę z 96 płaskodennymi zagłębieniami, nie poddaną żadnej obróbce, powleka się 100 pl/zagłębienie 1 pg/ml roztworu receptora (απβ3) w buforze powlekającym i inkubuje w ciągu nocy na wstrząsarce w temperaturze 4°C. Następnie płytkę spłukuje się jednokrotnie buforem wiążącym, po czym blokuje buforem blokującym (100 pl/zagłębienie) przez 2 godziny w temperaturze 30°C. Po dodatkowym spłukaniu buforem wiążącym dodaje się biotynylowany ligand i związek konkurencyjny.
Fibrynogen liganda stosuje się w komórkowym stężeniu 1 pg/ml. Związek konkurencyjny dodaje się we wzrastających stężeniach. Zarówno ligand jak i związek konkurencyjny dodaje się w objętości 50 pl/zagłębienie w dwukrotnym końcowym stężeniu, rozcieńczony buforem wiążącym.
Płytkę przykrywa się i inkubuje w ciągu trzech godzin w temperaturze 30°C. Aby usunąć niezwiązany materiał, płytkę przemywa się trzykrotnie buforem wiążącym (100 pl/zagłębienie).
Dodaje się koniugat alkalicznej fosfatazy z przeciwciałem koziej antybiotyny (rozcieńczenie 1:2000) (w ilości 100 pl/zagłębienie) i płytkę inkubuje się w ciągu 1 godziny w temperaturze 30°C.
Płytkę przemywa się trzykrotnie buforem wiążącym, dodaje się roztwór podłoża i wywołuje się w ciemności w temperaturze pokojowej w ciągu 1-5 minut. Reakcję zatrzymuje się dodatkiem, 100 pl/zagłębienie 4m roztworu NaOH i odczytuje w czytniku ELISA przy 405 nm.
Wszystkie próby powtarza się trzykrotnie.
Otrzymano następujące wartości IC50, podane w tabeh:
173 785
Tabela
Związek IC50 -pm)
CtiibP3 ΟΡΡ3
cyklo (--Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala) 0,32 0, 900
cyklo (-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Ala) 0,-76 1,10
cy klo (-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-D-Al.a) 1,:50 0,25
cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-Leu-D-AĆLa) 0,-76 0,31
cyklo (-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Gly) 0,13 0,62
cyklo (-7Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Gly) 0, 06 0,54
cyklo (-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-AJLa) 22,00 4,50
cyklo (-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Gly) 20,50 1,52
cyklo (-TArg-Gly-Asp-Phe-Pro-Gly) 1,53 0,16
cyklo(-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Gly) 1,50 1,06
cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-AJLa) 0, 62 0,48
cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-TALa) 0,74. 0,37
cyklo (-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val)
cyklo(-Arg-D-Ala-Asp-Phe-Val) >100 52,00
cyklo (-Arg-Gly-D-Asp-Phe-Val)
cyklo (--Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val) 0,60 <0,05
cyklo (-TArg-Ala-Asp-D-Phe-Val) >100 0,77
cyklo (--Arg-Gly-Asp-Phe-D-Val) o, :30 0,05
Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole stosuje się do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, zwłaszcza metodami niechemicznymi. W tym celu można je przekształcać, wraz z co najmniej jednym stałym, ciekłym lub półciekłym nośnikiem lub substancją pomocniczą i, o ile to potrzebne, w połączeniu z jednym lub większą liczbą związków czynnych, w postać odpowiednią do podawania.
Kompozycja według wynalazku w postaci preparatu farmaceutycznego zawiera co najmniej jeden związek o wzorze 1 i/lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Preparaty te można stosować jako leki do leczenia ludzi i w weterynarii. Odpowiednimi zarobkami są substancje organiczne lub nieorganiczne, odpowiednie do podawania jelitowego (np. doustnego), pozajelitowego lub miejscowego, nie wchodzące w reakcje z nowymi związkami, np. woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole alkilenowe, glikole polietylenowe, trójoctan gliceryny, żelatyna, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezowy,
173 785 talk i wazelina. Do podawania doustnie stosuje się, zwłaszcza tabletki, pigułki, powleczone tabletki, kapsułki, proszki, granulaty, syropy, płyny lub krople; do podawania doodbytniczo stosuje się zwłaszcza czopki; a roztwory, korzystnie roztwory w olejach lub w wodzie, a także zawiesiny, emulsje lub implantaty stosuje się zwłaszcza do podawania pozajelitowego; natomiast do stosowania miejscowo nadają się zwłaszcza kremy, maści lub proszki. Nowe związki można także liofilizować i otrzymane liofilizaty stosować np. do wytwarzania preparatów do iniekcji. Omówione preparaty mogą być wyjałowione i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak środki smarujące, konserwujące, stabilizatory i/lub środki zwilżające, emulgatory, sole wpływające na ciśnienie osmotyczne, substancje buforujące, środki barwiące, środki smakowe i/lub substancje aromatyzujące. O ile to potrzebne, mogą one także zawierać jeden lub większą liczbę innych związków czynnych, np. jedną lub większą liczbę witamin.
Wspomniane związki można stosować jako związki farmakologicznie czynne w medycynie i weterynarii. Związki te są zwłaszcza inhibitorami zlepiania się komórek, przydatnymi np. do inhibitowania agregacji krwinek i komórek rakowych. Tak więc, związki te nadają się do inhibitowania zlepiania się komórek zwierzęcych, np. komórek somatycznych lub komórek rakowych u ssaków.
Substancje czynne kompozycji według wynalazku z reguły podaje się analogicznie do innych znanych peptydów dostępnych w handlu, a zwłaszcza analogicznie do związków opisanych w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4472305, korzystnie w dawkach około 0,05-500 mg, zwłaszcza 0,5-100 mg na dawkę jednostkową. Dawka dzienna korzystnie wynosi około 0,01-2 mg/kg ciężaru ciała. Konkretna dawka dla każdego pacjenta zależy jednak od wielu różnych czynników, np. aktywności konkretnego stosowanego związku, wieku, ciężaru ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, diety, czasu i drogi podawania i szybkości wydalania, kompozycji farmaceutycznej i stanu rozwoju konkretnego schorzenia, którego dotyczy leczenie. Korzystne jest jest podawanie pozajelitowe.
Pomijając dalsze wyjaśnienia, uważa się, że fachowiec na podstawie tego, co napisano wcześniej, może wykorzystywać wynalazek w pełnym zakresie. Dlatego następujące korzystne postacie wynalazku stanowią tylko jego ilustrację i nie ograniczają żadną miarą . zakresu wynalazku.
W poprzednich i następujących przykładach wszystkie temperatury podano nieskorygowane w °C i, o ile nie wskazano inaczej, wszystkie części i procenty wyrażono wagowo.
Całe ujawnienie wszystkich cytowanych poprzednio opisów zgłoszeń patentowych, opisów patentowych i wszystkie publikacje cytowane poprzednio i dalej włącza się do niniejszego opisu jako odnośniki.
Przykład I. W 60 ml metanolu rozpuszczono 2,0 g BOC-Arg-Gly-Asp-D-Phe-ValAla-OMe, dodano 1,5 ml 2n roztworu wodorotlenku sodowego i mieszaninę mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze 20°C. Po odparowaniu pozostałość roztworzono w wodzie, zakwaszono do pH 3 rozcieńczonym HCl i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt wysuszono nad Ha2 S04, ponownie odparowano, i otrzymany BOC-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala-OH mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze 20°C z 20 ml 2n HCl w dioksanie. Mieszaninę odparowano, otrzymany H-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala-OH rozpuszczono w mieszaninie 1800 ml dwuchlorometanu i 200 ml N,N-dwumetyloformamidu i oziębiono do temperatury 0°C, dodano sukcesywnie, mieszając, 0,5 g DCCI, 0,3 g HOBt i 0,23 ml N-metylomorfoliny, i mieszaninę mieszano w ciągu dalszych 24 godzin w temperaturze 0°C i w ciągu 48 godzin w temperaturze 20°C. Roztwór zatężono i traktowano mieszanym złożem wymieniaczajonowego w celu uwolnienia go od soli. Następnie wymieniacz odsączono, roztwór odparowano, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii. Otrcymano cyklo(-Ajg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala) M+: 646 (FAB).
Analogicznie otrzymano następujące związki:
cyklo (-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala); M+: 660; cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-D-Ala); M+: 646; cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-Leu-D-Ala); M+: 660; cyklo (-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Gly); M+: 632; cyklo (-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Gly); M+: 645;
173 785 cyklo (-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Ala); M+ : 6-46; cyklo (-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Gly); M+: 632; cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-aly); M: 630; cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Gly); M: 630; cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Ala); M: 644; cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Ala); M: 644; cyklo (-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val); M+557)5; cyklo (-Arg-D-Ala-Asp-Phe-Val); M+: 559; cyklo (-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val); M+: 585; cyklo (-Arg-Ala-Asp-D-Phe-Val); M+: 559; cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Val); M+: 585; cyklo (-Arg-Gly-D-Asp-Phe-Val); M 585.
Poniższe przykłady dotyczą kompozycji farmaceutycznych, zawierających związki o wzorze 1 lub ich sole addycyjne z kwasami.
Przykład II. Tabletki
Mieszaninę 1 kg cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala), 10 kg laktozy, 6 kg mikrokrystalicznej celulozy, 6 kg skrobi ziemniaczanej, 1 kg poliwinylopirolidonu, 0,5 g talku i 0,1 kg stearynianu magnezu sprasowano w zwykły sposób w tabletki tak, że każda tabletka zawierała 10 mg związku czynnego.
Przykład III. Tabletki powlekane
Tabletki sprasowano analogicznie jak w przykładzie II i następnie powlekano w zwykły sposób powłoką z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragakantu i substancji barwiącej.
Przykład IV. Kapsułki
Twarde kapsułki żelatynowe napełniano w zwykły sposób cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-PheVal-Ala) tak, żeby każda kapsułka zawierała 5 mg związku czynnego.
Przykład V. Ampułki
Roztwór 1 kg cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Gly) w 30 litrach propanodiolu-1,2 poddano filtracji wyjaławiającej i roztworem tym napełniano ampułki, liofilizowano je w warunkach jałowatości i zgrzewano je w jałowych warunkach. Każda ampułka zawierała 2 mg związku czynnego.
Przykład VI. Maść
500 mg cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Gly) zmieszano w warunkach aseptycznych z
99,5 g wazeliny.
Przykład VII. Fiolki do iniekcji
W roztworze 100 g cyklo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Gly) i 5 g wodorofosforanu dwusodowego w 3 litrach dwukrotnie destylowanej wody nastawiono 2n kwasem solnym wartość pH na 6,5, po czym roztwór poddano filtracji wyjaławiającej i roztworem tym napełniano fiolki do iniekcji, liofilizowano w warunkach jałowych i fiolki te zamknięto w jałowych warunkach. Każda fiolka do iniekcji zawierała 5 mg związku czynnego.
Analogicznie można otrzymywać preparaty farmaceutyczne, zawierające jeden z innych związków czynnych o wzorze 1 (a)-(q) i/lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
Podane wyżej przykłady możną powtórzyć z podobnymi wynikami, zastępując opisane stosowane w nich rodzaje lub konkretne reagenty i/lub warunki według wynalazku innymi takimi reagentami lub warunkami według wynalazku.
Na podstawie powyższego opisu fachowiec może łatwo określić istotne cechy wynalazku i może dokonać różnych zmian i modyfikacji wynalazku w celu jego adaptacji do różnych zastosowań i warunków, bez wykraczania poza ideę i zakres wynalazku.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 2,00 zł

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca znane substancje pomocnicze i nośnikowe oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną 0,5-4% wagowych co najmniej jednego cyklopeptydu o wzorze l (a)-(r):
    (a) cyklo (-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Ala);
    (b) cyklo (-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Ala);
    (c) cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-V al-D-Ala);
    (d) cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-Leu-D-Ala);
    (e) cyklo (-Arg-Gly-Asp-D-Phe-V al-Gly);
    (f) cyklo (-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu-Gly);
    (g) cyklo (-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val-Ala);
    (h) cyklo (-D- Arg-Gly-Asp~Phe-V al-Gly);
    (i) cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Gly);
    (j) cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Gly);
    (k) cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Ala);
    (l) cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Pro-Ala);
    (m) cyklo (-D-Arg-Gly-Asp-Phe-Val);
    (n) cyklo (-Arg-D-Ala-Asp-Phe-Val);
    (o) cyklo (-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val);
    (p) cyklo (-Arg-Ala-Asp-D-Phe-Val);
    (q) cyklo (-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Val);
    (r) cyklo (-Arg-Gly-D-Asp-Phe-Val);
    lub jego fizjologicznie dopuszczalnej soli, oraz zawiera sunstancje pomocnicze i nośnikowe w ilości uzupełniającej do 100% wagowych.
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że w jednostce dawkowania zawiera substancję czynną w ilości 0,5-100 mg.
PL93299559A 1992-07-06 1993-07-05 Kompozycja farmaceutyczna PL173785B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90936792A 1992-07-06 1992-07-06
US2202493A 1993-02-24 1993-02-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL299559A1 PL299559A1 (en) 1994-03-21
PL173785B1 true PL173785B1 (pl) 1998-04-30

Family

ID=26695386

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93299559A PL173785B1 (pl) 1992-07-06 1993-07-05 Kompozycja farmaceutyczna

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5866540A (pl)
EP (1) EP0578083B1 (pl)
JP (2) JP3803392B2 (pl)
KR (1) KR100261898B1 (pl)
CN (1) CN1065438C (pl)
AT (1) ATE178491T1 (pl)
AU (2) AU675946B2 (pl)
CA (1) CA2099541C (pl)
CZ (1) CZ283744B6 (pl)
DE (1) DE69324305T2 (pl)
DK (1) DK0578083T3 (pl)
ES (1) ES2131542T3 (pl)
HU (1) HU212572B (pl)
MX (1) MX9304035A (pl)
NO (1) NO307985B1 (pl)
PL (1) PL173785B1 (pl)
SK (1) SK282024B6 (pl)
TW (1) TW393319B (pl)
UA (1) UA43823C2 (pl)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5654267A (en) * 1988-12-20 1997-08-05 La Jolla Cancer Research Center Cooperative combinations of ligands contained within a matrix
DE4310643A1 (de) * 1993-04-01 1994-10-06 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
US5753230A (en) * 1994-03-18 1998-05-19 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis
US5770565A (en) * 1994-04-13 1998-06-23 La Jolla Cancer Research Center Peptides for reducing or inhibiting bone resorption
DE4415310A1 (de) * 1994-04-30 1995-11-02 Merck Patent Gmbh Cyclopeptide
US6056958A (en) * 1994-12-09 2000-05-02 Dupont Pharmaceuticals Method of treatment of arterial and venous thromboembolic disorders
US6492332B1 (en) 1995-12-12 2002-12-10 Omeros Corporation Irrigation solution and methods for inhibition of tumor cell adhesion, pain and inflammation
DE4444260A1 (de) * 1994-12-13 1996-06-20 Hoechst Ag Cyclohexapeptide und deren Mischungen, Verfahren zur Herstellung sowie deren Verwendung
US5780426A (en) * 1995-06-07 1998-07-14 Ixsys, Incorporated Fivemer cyclic peptide inhibitors of diseases involving αv β3
US5767071A (en) * 1995-06-07 1998-06-16 Ixsys Incorporated Sevenmer cyclic peptide inhibitors of diseases involving αv β3
MX9801228A (es) * 1995-08-14 1998-05-31 Scripps Research Inst METODOS Y COMPOSICIONES UTILES PARA LA INHIBICION DE ANGIOGENESIS MEDIADA POR ALFAV beta5.
US7053041B1 (en) 1996-05-31 2006-05-30 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for inhibition of αvβ5mediated angiogenesis
US5817750A (en) * 1995-08-28 1998-10-06 La Jolla Cancer Research Foundation Structural mimics of RGD-binding sites
US6080719A (en) * 1996-02-23 2000-06-27 Hoechst Aktiengesellschaft Cyclohexapeptides and their mixtures, a process for preparing them, and their use
DE19613933A1 (de) * 1996-04-06 1997-10-09 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
PT951295E (pt) 1996-05-31 2010-07-29 Scripps Research Inst COMPOSIÎES PARA UTILIZAÆO NA INIBIÆO DE ANGIOGéNESE MEDIADA POR ALFA-V-BETA3
US6245809B1 (en) 1996-12-09 2001-06-12 Cor Therapeutics Inc. Integrin antagonists
DE19728524A1 (de) * 1997-07-04 1999-01-07 Merck Patent Gmbh Cyclische Azapeptide
DE19736772A1 (de) * 1997-08-23 1999-02-25 Merck Patent Gmbh Cyclopeptidderivate
US6852318B1 (en) * 1998-05-08 2005-02-08 The Regents Of The University Of California Methods for detecting and inhibiting angiogenesis
WO1999065944A1 (en) * 1998-06-15 1999-12-23 Ixsys Incorporated PEPTIDE INHIBITORS OF αVβ3 AND αVβ¿5?
AU756916B2 (en) * 1998-11-12 2003-01-23 Jcr Pharmaceuticals Co., Ltd. Modulation of cell proliferative disorders by cyclic RGD
UA71608C2 (en) * 1999-03-11 2004-12-15 Merck Patent Gmbh A method for producing the cyclic pentapeptide
KR100866666B1 (ko) 2000-04-12 2008-11-04 지이 헬스케어 에이에스 펩티드 기재 화합물
NO20004795D0 (no) 2000-09-26 2000-09-26 Nycomed Imaging As Peptidbaserte forbindelser
US20030082103A1 (en) * 2000-10-11 2003-05-01 Targesome, Inc. Targeted therapeutic lipid constructs having cell surface targets
US20030129223A1 (en) * 2000-10-11 2003-07-10 Targesome, Inc. Targeted multivalent macromolecules
US20030133972A1 (en) * 2000-10-11 2003-07-17 Targesome, Inc. Targeted multivalent macromolecules
DK1381382T3 (da) 2000-11-01 2009-02-02 Merck Patent Gmbh Fremgangsmåder og præparater til behandling af öjensygdomme
UA75898C2 (en) * 2000-11-14 2006-06-15 Merck Patent Gmbh Method for prophylaxis and treatment of eye diseases using antagonist of integrin receptors
HU230901B1 (hu) 2001-07-10 2019-01-28 Ge Healthcare Limited Peptidalapú vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
RU2214416C2 (ru) * 2001-12-10 2003-10-20 Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" Rgd-содержащие пептиды
US7597907B2 (en) * 2004-11-05 2009-10-06 Trustees Of The University Of Pennsylvania Antioxidant polymer nanocarriers for use in preventing oxidative injury
US7605056B2 (en) 2005-05-31 2009-10-20 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Method of manufacturing a semiconductor device including separation by physical force
US7927629B2 (en) * 2007-10-27 2011-04-19 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method and compositions for polymer nanocarriers containing therapeutic molecules
US8568786B2 (en) * 2007-10-27 2013-10-29 The Trustees Of The Universtiy Of Pennsylvania Method and compositions for polymer nanocarriers containing therapeutic molecules
CN101990425B (zh) 2008-04-08 2016-01-20 默克专利股份有限公司 包含环肽的组合物和使用方法
CN102265158A (zh) 2008-12-23 2011-11-30 通用电气健康护理有限公司 99mTc肽基化合物作为骨髓成像剂的应用
AU2011278700A1 (en) * 2010-07-16 2013-02-28 Merck Patent Gmbh Peptide for use in the treatment of breast cancer and/or bone metastases
PL2892540T3 (pl) * 2012-09-06 2018-12-31 Mcpharma Biotech Inc. Leczenie biegunki i biegunki po odsadzeniu przy pomocy opornej skrobi ziemniaczanej
WO2018200368A1 (en) * 2017-04-24 2018-11-01 The Regents Of The University Of California Cell permeable cyclic peptide scaffolds
EP3684785B1 (en) * 2017-09-19 2024-10-02 Technische Universität München N-methylated cyclic peptides and their prodrugs
KR102213196B1 (ko) * 2018-05-08 2021-02-05 주식회사 메디폴리머 클릭화학 반응을 통해 필러 또는 약물전달체로 사용하기 위한 주사제형 조성물

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2945680B2 (ja) * 1988-09-09 1999-09-06 旭硝子株式会社 ペプチド誘導体およびその用途
EP0410537A1 (en) * 1989-07-28 1991-01-30 Merck & Co. Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE69126871T2 (de) * 1990-04-06 1998-03-12 Jolla Cancer Res Found Verfahren und verbindung zur behandlung von thrombose
US5192746A (en) * 1990-07-09 1993-03-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic cell adhesion modulation compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CZ283744B6 (cs) 1998-06-17
AU4179693A (en) 1994-01-13
CN1065438C (zh) 2001-05-09
SK282024B6 (sk) 2001-10-08
PL299559A1 (en) 1994-03-21
ES2131542T3 (es) 1999-08-01
ATE178491T1 (de) 1999-04-15
EP0578083A2 (en) 1994-01-12
NO932439L (no) 1994-01-07
KR940001900A (ko) 1994-02-16
KR100261898B1 (ko) 2000-07-15
EP0578083B1 (en) 1999-04-07
JP4192114B2 (ja) 2008-12-03
NO307985B1 (no) 2000-07-03
EP0578083A3 (pl) 1994-08-03
CA2099541A1 (en) 1994-01-07
CA2099541C (en) 2009-08-25
HU212572B (en) 1996-08-29
CZ131593A3 (en) 1994-02-16
NO932439D0 (no) 1993-07-05
AU1268797A (en) 1997-03-20
US5866540A (en) 1999-02-02
MX9304035A (es) 1994-04-29
HUT66348A (en) 1994-11-28
CN1084408A (zh) 1994-03-30
AU675946B2 (en) 1997-02-27
DE69324305T2 (de) 1999-11-04
JP2004224803A (ja) 2004-08-12
JP3803392B2 (ja) 2006-08-02
TW393319B (en) 2000-06-11
DE69324305D1 (de) 1999-05-12
UA43823C2 (uk) 2002-01-15
DK0578083T3 (da) 1999-10-18
HU9301950D0 (en) 1993-09-28
SK70693A3 (en) 1994-02-02
JPH06293659A (ja) 1994-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0578083B1 (en) Cyclic adhesion inhibitors
KR940000753B1 (ko) 새로운 혈소판 응집 억제 인자
TWI629997B (zh) 具有快速透皮速度的多肽及多肽相關化合物的前藥組合物
RU2130030C1 (ru) Циклопептиды, способ их получения, содержащие их фармацевтические композиции и способ их получения
KR101903768B1 (ko) 펩티드 및 펩티드­관련 화합물의 고침투성 전구약물 조성물
JPH05505808A (ja) 創傷の治癒を促進するためへの銅（２）含有化合物の使用
JPS6339855A (ja) Ａｃｅ阻害剤の抗高血圧活性を高める医薬組成物
PT95582B (pt) Processo para a preparacao de compostos peptidicos antagonistas do receptor do fibrinogenio
JPH03181422A (ja) 炎症の治療方法及び炎症の治療用合成薬
HU216795B (hu) Ciklopeptidek, eljárás előállításukra, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és a vegyületek alkalmazása
MX2008003067A (es) Composicion que comrpende un dendrimero y el uso del mismo para enlazar fosfato.
US5338725A (en) Anti-aggregatory agents for platelets
JPH03141221A (ja) トランスグルタミナーゼ阻害剤としての一定のイミダゾール化合物類
JPS62169730A (ja) トリプトフアンを含有するオリゴペプチドを用いる神経障害の治療方法
CA1121727A (en) Process for producing detoxified pharmaceutical products containing a cytostatically active alkylating agent
RU2116081C1 (ru) Циклические ингибиторы адгезии
HUT66469A (en) Linear peptides
JP2006516980A (ja) 骨関節症の治療へのブラジキニン−ｂ２受容体拮抗薬の使用
KR0133998B1 (ko) 위장질환 치료용 의약 조성물
US10105410B2 (en) Heparanase inhibitory peptides and use thereof for treating clinical pathologies
HK1168602A (en) High penetration prodrug compositions of peptides and peptide-related compounds
JPWO1992001468A1 (ja) エンドセリン変換酵素阻害剤または血管攣縮治療剤
KR20020061130A (ko) 아스코르베이트 및 리신을 포함하는 세포외 매트릭스퇴행성 증상 치료용 상승효과 조성물