JPH06293706A - オクチルメトキシシンナメートの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】良好な収率と純度でＯＭＣを製造するために用
いることのできる簡便で経済的な方法、および容易に入
手可能であり安価な出発物質を使用する方法を提供す
る。 【構成】ｐ−ブロモアニソールとオクチルアクリレート
を、不活性溶媒中塩基およびカップリング触媒の存在下
に反応させて、式１

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はオクチルメトキシシンナ
メートの製造方法に関する。より詳しくは、本発明は接
触カップリング反応によりオクチルメトキシシンナメー
トを製造する経済的で効率的な方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】オクチルp-メトキシシンナメート (以下
ＯＭＣと略記) は以下の構造を有する。

【０００３】

【化２】

【０００４】ＯＭＣは良く知られたサンスクリーニング
剤であり、日光による皮膚疾患、特に皮膚癌から皮膚を
保護するためにその他のサンスクリーニング製品ととも
に用いられる。ＯＭＣは最も広範囲に使用されている紫
外線 (ＵＶ) サンスクリーナーの１種であり、この分野
におけるその重要性は確実に増大している。ケイヒ酸誘
導体を使用した種々の方法がこの分野で知られている。
例えば欧州特許第856411号はアルコキシドの存在下でア
ルキルp-メトキシシンナメートをアルコールと反応させ
ることによるp-メトキシケイヒ酸のメトキシアルキルエ
ステルの製造に関するものである (エステル交換法) 。
別の方法ではメトキシシンナメートを出発物質とせず、
触媒の存在下でスチレンを脂肪族アルコール、一酸化炭
素および酸素と反応させることによりケイヒ酸エステル
を製造している (特開昭60-126245号公報)。

【０００５】ＯＭＣの製造のための主要な経路はp-メト
キシケイヒ酸 (p-MCA) の製造を経由しており［Zh.Org.
Khim.25(9),1876(1989)］、高価で合成の困難なアニス
アルデヒドを出発物質としている。更に、p-MCA または
相当する低級アルコールのエステルを原料として使用す
る場合、ＯＭＣを形成するための余分な工程、即ちエス
テル化またはエステル交換を必要とする。ＯＭＣの製造
は欧州特許第229394号および米国特許第４,713,473号に
記載されているが、これらではＯＭＣをフェノールの存
在下で加熱することにより、このエステルがエイムス陰
性 (Ames-negative)であることを確認している。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は良好な
収率と純度でＯＭＣを製造するために用いることのでき
る簡便で経済的な方法を提供することである。本発明の
別の目的は容易に入手可能であり安価な出発物質を使用
する方法を提供することである。

【０００７】更に発見された点であり、そして本発明の
１つの目的でもある点は、良好な品質でエイムス陰性で
あるようなＯＭＣを製造することが可能であると同時
に、添加抗酸化剤の実質的非存在下で製造工程を実施で
きる点である。更にまた発見された点であり、本発明の
別の目的でもある点は、本発明方法により得られる反応
混合物からＯＭＣを蒸留する際にその反応混合物にＢＨ
Ｔのような抗酸化剤を添加する必要が無く、しかも実質
的な量の抗酸化剤を添加せずに得られた反応混合物から
蒸留されたＯＭＣが、エイムス陰性である点である。

【０００８】「添加抗酸化剤」という用語は、反応の過
程において、または反応の目的のために、または最終生
成物の後処理の間に添加される実質的な量の抗酸化剤を
指すが、市販の反応体中に通常存在するような少量の抗
酸化剤は含まない。当該技術者が良く知る通り、抗酸化
剤のあるものは、貯蔵寿命を改善し、重合を抑制するな
どの目的で、種々の原材料中にしばしば存在する。この
ような少量のものは、本明細書では「添加抗酸化剤」と
はみなさない。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明によるオクチルメ
トキシシンナメートの製造方法は、塩基およびカップリ
ング触媒の存在下で不活性溶媒中オクチルアクリレート
とp-ブロモアニソールを反応させることを包含する。好
ましくは、溶媒は非プロトン性の極性溶媒、より好まし
くはN-メチルピロリドンである。本方法は下記の式で示
すことができる。

【００１０】

【化３】

【００１１】上記したとおり本発明の実施のためには添
加抗酸化剤は必要とされないが、反応混合物への抗酸化
剤の添加が何らかの理由のために行なわれる場合、例え
ばカップリング反応の間のオクチルアクリレートの重合
を回避または少なくとも実質的に妨げるために行なわれ
る場合は、これは本発明に実質的に影響しない。多くの
既知の抑制剤を用いることができるが、好ましい抗酸化
剤は、例えばメチルヒドロキノンおよびＢＨＴである。
酸素の存在はα, β−不飽和物質のフリーラジカル重合
を開始させ、望ましくない副生成物の形成をもたらすた
め、反応は、好ましくはオクチルアクリレートと酸素の
反応を回避するために不活性雰囲気下で行ない、そして
好ましくは不活性雰囲気とは実質的に窒素雰囲気であ
る。

【００１２】本発明の方法の別の利点は、回収した触媒
を単純に再生させ、触媒および溶媒を必要に応じて補充
した後に、その触媒および溶媒を次のバッチで使用する
ことが可能である点である。即ち、当該技術者には明ら
かなとおり、米国特許第４,713,473号に記載されるよう
な従来の方法などと比較して、本発明では以下のような
利点が得られる。

【００１３】ＢＨＴのような余分の原材料を特に購入し
たり使用する必要がない。反応の間ＢＨＴ濃度をモニタ
ーする必要がない。このことは、上で説明したように少
量のＢＨＴを添加する場合であってもあてはまる。反応
終了時にＢＨＴを除去する必要性が無いため、反応混合
物の後処理が単純化される。

【００１４】廃棄物の取り扱いが簡単になる。最終生成
物の蒸留の間に継続的にＢＨＴを添加する必要が無い。
本発明の方法で使用する触媒は、パラジウム触媒、好ま
しくは炭素上に担持されたパラジウム、並びに種々のパ
ラジウム塩および錯体、例えばPdCl₂ , Pd(OAc)₂ およ
びPdCl₂(Ph₃P)₂ である。好都合な触媒はFluka またはA
ldrich 製の５％Pd/Cである。使用する触媒の望ましい
量は製造者により実質的に異り、当業者の知るとおり、
同じ製造者のものでも２つの異るバッチ間で異るが、望
ましいBr：Pd比は 300−4000のオーダーである。何れの
場合においても、化学の専門家は特定の種類の触媒につ
いて使用する触媒の必要量を容易に決定できる。適当な
溶媒の例はN-メチルピロリドン、ジメチルホルムアミ
ド、N,N-ジメチルアセトアミドおよびジメチルスルホキ
シドである。

【００１５】反応は、反応で生じるHBr と反応して不活
性物質を形成するような塩基の存在下で実施する。塩基
は好ましくはアルカリの重炭酸塩および炭酸塩、例えば
HaHCO₃, Na₂CO₃ (およびカリウム塩) 、および有機アミ
ン類、例えばトリブチルアミンなどから選択され、そし
て基質：塩基の比が１：１〜１：２となるような量で存
在する。反応は 160℃〜210℃、好ましくは 180℃〜200
℃の範囲の温度で実施する。

【００１６】望ましくない副生成物の形成につながる酸
素とオクチルアクリレートとの反応を回避するために、
不活性雰囲気下で反応を実施することが望ましいが、必
須ではない。当該技術者には解るとおり、生成物の実際
の性質は、純度および副生成物の含有量の観点から、使
用する製造方法によるところが大きい。従って異る方法
で製造したＯＭＣは痕跡不純物の厳密な含有量において
異る場合がある。製造経路は、そのようにして製造され
たＯＭＣがエイムス陰性であるという事実に関与してい
る。従って本発明の方法に従って製造したＯＭＣもまた
本発明の一部を構成する。

【００１７】

【好ましい実施態様の詳細な説明】本発明の方法の上記
した特徴および利点およびその他の特徴および利点は、
以下の説明を目的とした非限定的な好ましい実施態様の
記載により更によく理解できる。

【００１８】

【エイムス試験方法】サルモネラ／哺乳類ミクロソーム
変異誘発性試験を行なって、オクチルメトキシシンナメ
ート (ＯＭＣ) のＤＭＳＯ被験物質溶液がSalmonella t
yphimuriumのヒスチジン要求性突然変異株において突然
変異を起すかどうか調べた。Ames等の方法［Mutation R
esearch 31 (1975), pp.347-364］に従った。溶液が試
験菌株の生育に対して非抑制的であることを確認した
後、被験溶液、陰性対照および陽性対照の溶液のアリコ
ートをヒスチジン欠乏培地の入った２連のプレートに添
加した。別のプレートにはエイムスSalmonella typhimu
rium被験菌株TA98, TA100,TA1535, TA1537およびTA1538
を接種した。非ヒスチジン要求性野生型への突然変異の
比率を各プレートにつき測定した。即ち、ＤＭＳＯプラ
ンクの存在下での各菌株に対する自然発生復帰率を、被
験物質溶液存在下および既知の変異誘発物質の存在下に
おける相当する復帰率と比較した。

【００１９】試験は21CFR58で米国官報に記載された米
国ＧＬＰ(Good Laboratory Practice) 規則の米国基準
に従って実施した。上記した条件下では、オクチルメト
キシシンナメート (ＯＭＣ) の全被験ＤＭＳＯ溶液は使
用したSalmonella typhimurium被験菌株において突然変
異を誘発しなかった。

【００２０】

【実施例１】

【００２１】

【ＯＭＣの製造】p-ブロモアニソール (PBA, 187g, 1モ
ル) 、炭酸ナトリウム (57.7g, 0.54モル) 、オクチル
アクリレート (OA, 228ml, 1.1モル) およびブチル化ヒ
ドロキシトルエン (BHT, 0.66g, 0.003モル) を430 N-
メチルピロリドン (NMP)の入った４つ口１Ｌ容ガラス反
応器に入れた。混合物に５％Pd/C触媒 (Aldrich, Cat,
No.20-568-0) 5.13g (2.216ミリモル) を添加した。内
容物の入った反応器に周囲温度で15分間窒素をフラッシ
ュし、次に激しく攪拌しながら180℃で窒素雰囲気下に
２時間加熱した。

【００２２】カリブレーションしないＧＣによる生成混
合物の分析によれば、ＯＭＣは96％の転化率で形成され
た。反応混合物を90℃に冷却しフリットを通して濾過し
た。ＮＭＰ溶液を減圧下 (170℃／25mmHg) に除去し、
未反応の原料 (PBAおよびOA)を留去した。次に生成物を
186℃／0.6mbar で蒸留して、ＨＰＬＣ測定で98％より
高純度で241.5g (PBA に基づいた理論収量の86％) を得
た。回収したPd/C廃棄物は元のPd金属の86.5％を含有し
ていた。生成物はＧＣ−ＭＳ、¹Ｈ−ＮＭＲ、ＵＶおよ
びＩＲスペクトル並びに沸点と屈折率を比較して同定し
た。比較には市販の物質を使用した。

【００２３】得られた生成物を上記エイムス試験で検査
し、結果はエイムス陰性であった。

【００２４】

【実施例２】

【００２５】

【回収した触媒および溶媒を用いた製造】各回につきPd
/CおよびＮＭＰを再利用しながら４バッチのＯＭＣを製
造する一連の実験を行なった。前バッチより得たPd/Cを
１：１塩酸／水およびアセトンで洗浄し、乾燥し、10〜
20％の新しいPd/Cを添加し、回収溶媒にＮＭＰを補充し
て、ＰＢＡの新しいバッチで使用した。Br/Pd 比は約30
0であり、反応温度はオイルバスを用いて180℃に維持し
た。反応混合物を磁気攪拌子で攪拌した。初期の反応条
件は表１に示し、各回の結果はカリブレーションしない
ＧＣ結果として表２に示す。主要成分のみ記載した。

【００２６】

【表１】

【００２７】

【表２】

【００２８】

【実施例３】

【００２９】

【種々の溶媒を用いた製造】ＮＭＰの代わりに、溶媒と
してジメチルホルムアミド (ＤＭＦ) 、ジメチルスルホ
キシド (ＤＭＳＯ) およびジメチルアセトアミド (ＤＭ
ＡＡ) を用いて実施例１を反復した。約８時間後、反応
混合物中のＯＭＣ含有量は、ＤＭＦで24.6％、ＤＭＡＡ
で51.15％そしてＤＭＳＯで22.25％であった。これらの
結果は大気圧で反応を実施するためにＮＭＰが好ましい
溶媒であることを示している。例えばＤＭＡＡまたはＤ
ＭＦを用いてより速い反応測度を得るためには、反応は
閉鎖容器内で、大気圧以上の圧力で、そしてより高温で
行なわなければならない。上記した結果は、ＤＭＦで15
0℃、ＤＭＡＡで165℃、そしてＤＭＳＯで190℃で反応
を実施した場合に得られた。

【００３０】

【実施例４】

【００３１】

【均一触媒を用いたＯＭＣの製造】ＤＭＦ (10ml) 中の
4-ブロモアニソール (PBA, 5g, 26.7ミリモル) オクチ
ルアクリレート (OA, 5.5g, 29.8ミリモル) 、酢酸パラ
ジウム (II)(0.045g, 0.2ミリモル) 、トリフェニルホ
スフィン (150g, 0.055ミリモル) および重炭酸ナトリ
ウム (1.1g, 10.4ミリモル) の混合物を18時間不活性雰
囲気下で 120〜125℃に加熱した。加熱サイクルの終了
時に反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ込み、酢酸エ
チル (２×25ml) で抽出し、セライトパッドを通して濾
過し、未溶解の物質を除去した。有機性濾液を濃縮して
重質の液体 (7.62g)を得た。粗生成物のＧＣ分析によれ
ば、反応は部分的変換で進み、反応ＰＢＡを基にして88
％ＯＭＣを含有していた。

【００３２】

【実施例５】

【００３３】

【ＯＭＣの製造】ＢＨＴを導入せずに実施例１を繰り返
した。p-ブロモアニソール (PBA, 187g,１モル) 炭酸ナ
トリウム (57.7g, 0.54モル) およびオクチルアクリレ
ート (OA,228ml, 1.1モル) を430 N-メチルピロリドン
(NMP)の入った４つ口１Ｌ容ガラス反応器に入れた。混
合物に５％Pd/C触媒 (Aldrich, Cat, No.20-568-0) 5.1
3g(2.216ミリモル) を添加した。内容物の入った反応器
に周囲温度で15分間窒素をフラッシュし、次に激しく攪
拌しながら180℃で窒素雰囲気下に２時間加熱した。

【００３４】カリブレーションしないＧＣによる生成混
合物の分析によれば、ｐＢＡを基にしてＯＭＣは96％の
転化率で形成された。反応混合物を90℃に冷却しフリッ
トを通して濾過した。ＮＭＰ溶媒を減圧下 (180℃／25m
mHg) に除去し、未反応の原料 (PBAおよびOA) を留去し
た。次に生成物を 186℃／0.6mbar で蒸留して、ＨＰＬ
Ｃ測定で98％より高純度で241.5g (PBA に基づいた理論
収量の86％) を得た。回収したPd/C廃棄物は元のPd金属
の70−85％を含有していた。ＢＨＴを用いた場合と用い
ない場合の結果に実質的な差は無かった。本実施例で得
られたＯＭＣは上記エイムス試験でエイムス陰性の結果
を示した。

【００３５】

【実施例６】機械的攪拌機、熱電対、導入ガスアダプタ
ー、Dean-Stark装置および試料採取用セプタムを備えた
５つ口３Ｌ容のガラス反応器に374g(2M)のp-ＢＡ, 404g
(2.2M)のＯＡ, 106g(1M)のNa₂CO₃, 2.09g (0.001028M)
の５％Pd/Cおよび溶媒として376 mlのＮＭＰを入れた。
この５サイクルは最初の３サイクルの各回を通して10％
の新しい触媒を添加しながら実施した。反応器に窒素を
フラッシュし、内容物を反応温度 (180〜190℃) まで加
熱した。反応混合物を２〜３時間窒素下に攪拌し、ＧＣ
フォローアップ検知のための試料を時間間隔を置いて採
取した。

【００３６】次に反応器を70〜90℃に冷却し、触媒およ
び塩の残渣を濾過により回収した。残渣を水抽出して塩
を除去した。反応混合物の揮発性成分 (NMP, p-BA, OA)
を25mmHgの真空下で蒸留することにより除去し、ＯＭＣ
は分留カラム中で慎重に蒸留した。 ＧＣによる粗製の有機生成物 (５サイクルのまとめ) の分析結果： ％ p-ＢＡ転化率 79.4 ＯＭＣ選択率 88.1 収率 70 ５回を通した原料の残り 90.5

【００３７】

【実施例７】

【００３８】

【大規模製造】一連の５連続反応をPfaudlerガラスライ
ニング反応器、公称容量100Ｌ、攪拌速度200rpmで実施
した。触媒および溶媒は前回の反応のものを再利用し
た。成 分 kg／バッチ ｐＢＡ 33kg ＯＡ 35 ＮＭＰ 24 Na₂CO₃ 10 触媒Pd/C 1.0 Br/Pd比 1:3,700 反応混合物をジャケットを介して加熱し、これにより僅
かに発熱性の反応を開始した。外部加熱速度を低下さ
せ、 190〜200℃の反応温度に2.５〜3.５時間維持され
るように調節した。

【００３９】カップリング反応には水の生成が伴った。
反応成分、例えばＮＭＰ、ｐＢＡおよびＯＡの一部とと
もに水蒸気を凝縮器で回収した。最終反応混合物の組成
は触媒活性 (サイクル) により変化した。成 分 含有量 ＯＭＣ 44％−50％ ＮＭＰ 30％−35％ ｐＢＡ 3.5％−10.0％ ＯＡ 2.0％−6％ これらの結果の分析によれば、ｐＢＡを基にして以下の
効率がえられた。

【００４０】転化率 74％−92％ 選択率 90％−92％ 収 率 66％−84％ 粗製の反応混合物を濾過してNaBrおよび触媒を分離し
た。濾過残渣を前回の反応から回収した溶媒で洗浄し、
洗液を次反応で再使用した。濾液を蒸留 (25mmHg, 170
℃まで) し、ＮＭＰおよび過剰の原料を除去した。 (上
記のような) 回収した溶媒の一部を濾過残渣の洗浄に用
い、その他は直接次反応で再利用した。

【００４１】未処理蒸留生成物 (65〜70％ OMC) を反応
器から 250℃までの温度で２〜３mmHgで蒸発させ、軽質
物 (前回の蒸留段階で回収されなかった残留ＮＭＰおよ
び原料) と重質残存物を分離した。蒸留生成物は90〜95
％ ＯＭＣを含有しており、これを分留 (2−10mmHg, 25
0℃まで) し、98％を超える純粋ＯＭＣの最終生成物を
得た。 (５サイクルからの) 代表的な生成物試料をエイ
ムス試験に付し、エイムス陰性であることが解った。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成４年５月１日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項７

【補正方法】変更

【補正内容】

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 塩基およびカップリング触媒の存在下、
   不活性溶媒中p-ブロモアニソールをオクチルアクリレー
   トと反応させることから成る下記式： 【化１】 のオクチルメトキシシンナメートの製造方法。
2. 【請求項２】 溶媒が非プロトン性極性溶媒である請求
   項１記載の方法。
3. 【請求項３】 溶媒がN-メチルピロリドン、ジメチルホ
   ルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドおよびジメチル
   スルホキシドから選択される請求項２記載の方法。
4. 【請求項４】 触媒がパラジウム触媒である請求項１〜
   ３の何れか１項に記載の方法。
5. 【請求項５】 触媒が炭素上に担持された５％パラジウ
   ムである請求項４記載の方法。
6. 【請求項６】 塩基が炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリ
   ウム、炭酸水素カリウムおよび炭酸カリウムから選択さ
   れる請求項１〜５の何れか１項に記載の方法。
7. 【請求項７】 反応を 160〜210℃、好ましくは 190〜2
   00℃の温度で実施する請求項１〜６の何れか１項に記載
   の方法。
8. 【請求項８】 塩基およびカップリング触媒の存在下、
   そして反応の間に抗酸化剤を実質的に添加することな
   く、不活性溶媒中p-ブロモアニソールをオクチルアクリ
   レートと反応させることから成るエイムス陰性のオクチ
   ルメトキシシンナメートの製造方法。
9. 【請求項９】 実質的な量の抗酸化剤を添加することな
   く実施する下記段階： ａ) 反応が実質的に終了した後に反応混合物を濾過して
   NaBrおよび触媒を反応系から分離すること； ｂ) 濾液を蒸留して溶媒および過剰な原料を除去するこ
   と； ｃ) 蒸留生成物を蒸発させて軽質残存物と重質残存物を
   分離すること；および、 ｄ) このようにして得られた生成物を分留して高純度の
   ＯＭＣ生成物を得ること、を更に包含する請求項１記載
   の方法。
10. 【請求項10】 オクチルアクリレートの重合を妨害する
    かまたは回避するために抗酸化剤を更に添加する請求項
    ７記載の方法。
11. 【請求項11】 抗酸化剤がメチルヒドロキノンまたはブ
    チル化ヒドロキシアニソールである請求項10記載の方
    法。
12. 【請求項12】 不活性雰囲気下で反応を行なう請求項10
    または請求項11に記載の方法。
13. 【請求項13】 不活性雰囲気が窒素雰囲気である請求項
    12記載の方法。
14. 【請求項14】 前回のバッチから回収した触媒および溶
    媒を再利用することを包含する請求項１〜13の何れか１
    項に記載の方法。
15. 【請求項15】 本質的に記載したとおりに、そして実施
    例を特に参照して行なうオクチルメトキシシンナメート
    の製造方法。
16. 【請求項16】 請求項１〜15の何れか１項に記載の方法
    により製造されるオクチルメトキシシンナメート。