JPH06305946A

JPH06305946A - 口腔用組成物

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Publication number: JPH06305946A
Application number: JP10132893A
Authority: JP
Inventors: Hidehiko Otsuki; 秀彦大槻; Naoko Nishimura; 尚子西村; Yukako Tsumura; 友佳子津村
Original assignee: Sunstar Inc
Current assignee: Sunstar Inc
Priority date: 1993-04-27
Filing date: 1993-04-27
Publication date: 1994-11-01
Anticipated expiration: 2017-10-07
Also published as: JP3331236B2

Abstract

(57)【要約】【構成】少なくとも１種以上のアリールプロピオン酸
系非ステロイド抗炎症剤を含有する口腔用組成物であっ
て、ヘキシレングリコールを配合してなる口腔用組成物
である。【効果】アリールプロピオン酸系非ステロイド抗炎症
剤の粘膜透過性を飛躍的に高めしかも低刺激性の口腔用
組成物を実現した。本発明の口腔用組成物は上記の様に
アリールプロピオン酸系非ステロイド抗炎症剤の有する
抗炎症効果及び骨吸収抑制効果を十分に生かすことがで
きるので、歯肉炎や歯周炎等歯周病の治療及び予防に優
れた効果を発揮する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は口腔用組成物、更に詳し
くはアリールプロピオン酸系非ステロイド抗炎症剤を、
口腔粘膜透過性が優れ且つ口腔内刺激性の少ない形態で
含有する口腔用組成物に関するものである。本発明の口
腔用組成物は抗炎症効果に優れると共に歯槽骨の吸収抑
制効果を兼備し、歯肉炎、歯周炎等の歯周病の治療及び
予防に有用である。

【０００２】

【従来の技術】アリールプロピオン酸系非ステロイド剤
は強い抗炎症効果を有し、従来から歯磨等に配合して歯
周炎、歯肉炎等の歯周病への適用が試みらている（特開
昭６０−６１５２４号公報、特開昭５２−３８０３０号
公報）。

【０００３】ところで、かかるアリールプロピオン酸系
非ステロイド抗炎症剤（以下単に薬効剤ということがあ
る）を口腔内に適用した場合、薬剤が歯肉等の口腔内粘
膜に吸収されてその効果が発現すると考えられるが、上
記の様な従来の製剤では薬効剤の粘膜透過性に劣るた
め、配合した薬効剤の粘膜吸収性及び体内での利用性が
低いという問題があった。

【０００４】一方、アリールプロピオン酸系非ステロイ
ド抗炎症剤の経皮吸収性の向上を目的として、グリコー
ル類を配合した外用剤が各種提案されているが（特開昭
６０−１８５７１２号、特開昭５７−２４３０８号公報
等）、これらはいずれも外用剤であり、口腔内に適用し
た場合に充分な粘膜透過性が得られるものではなかっ
た。更に口腔内は刺激に敏感な部位であるので、できる
だけ低刺激性の製剤を開発する必要があった。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、以上の様な
従来技術の問題点に着目してなされたものであって、そ
の目的は、アリールプロピオン酸系非ステロイド抗炎症
剤を配合してなり、口腔粘膜透過性が良好でしかも口腔
粘膜に対する刺激性が低く、該薬効剤の歯周病治療・予
防効果を十分に発揮することのできる口腔用組成物を提
供しようとするものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】上記目的を解決すること
のできた本発明の口腔用組成物は、少なくとも１種以上
のアリールプロピオン酸系非ステロイド抗炎症剤を含有
する口腔用組成物であって、ヘキシレングリコールを組
成物全体に対して１〜３０重量％配合したことに要旨を
有する。

【０００７】

【作用】本発明者らは、アリールプロピオン酸系非ステ
ロイド抗炎症剤を配合した口腔用組成物製剤の組成に関
し種々検討した結果、意外にも一定量のヘキシレングリ
コールの存在下でアリールプロピオン酸系非ステロイド
抗炎症剤を配合することによって、その口腔粘膜透過性
が著しく向上し、更に、口腔粘膜への刺激性が緩和され
ることを見出し、本発明を完成するに至った。本発明に
係るアリールプロピオン酸系非ステロイド抗炎症剤とし
ては、下記の一般式で示され抗炎症作用を有する化合物
が広く包含される。

【０００８】

【化１】

【０００９】式中Ｒはアリール基を表わす。このような
抗炎症剤としては、例えばイブプロフェン、フルルビプ
ロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、プラノプロ
フェン等が非限定的に例示されるが、好ましいものとし
てイブプロフェン及びフルルビプロフェンが挙げられ
る。

【００１０】本発明において、抗炎症剤の含有量は、組
成物の剤型、抗炎症剤の種類等に応じて適宜決定される
べきであるが、イブプロフェン及び／又はフルルビプロ
フェンを用いる場合には、その合計量として組成物全体
に対して好ましくは０．０１〜５重量％、より好ましく
は０．０５〜１．０重量％の範囲で含有させる。含有量
が０．０１重量％未満では、十分な抗炎症効果や歯槽骨
吸収抑制効果が得られず、一方５重量％を超えるとこれ
らの効果が飽和するばかりでなく製造コストが上昇する
ため好ましくない。

【００１１】本発明において使用するヘキシレングリコ
ールは、組成物全体に対して１〜３０重量％、好ましく
は１〜１０重量％の範囲で配合する。配合量が１重量％
未満であると薬効剤の粘膜透過性が十分ではなく、一方
配合量が３０重量％を超えると粘膜透過性の向上効果が
飽和するばかりでなく、口腔に対する刺激性の観点から
実用上好ましくない。

【００１２】本発明の口腔用組成物は、公知の方法によ
って練歯磨、マウスウォッシュ、パスタ剤、粉状歯磨、
液状歯磨、ゲル剤等の剤型にすることができ、また例え
ば歯磨類や歯肉マッサージ用製剤など所望の用途及び組
成物の種類等に応じて、研磨剤、粘結剤、香味剤、粘稠
剤、甘味剤等の成分を配合することができる。

【００１３】例えば、歯磨類の場合には、研磨剤として
第二リン酸カルシウム・二水和物および無水物、第一リ
ン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、炭酸カルシウ
ム、ピロリン酸カルシウム、水酸化アルミニウム、アル
ミナ、無水ケイ酸、シリカゲル、ケイ酸アルミニウム、
不溶性メタリン酸ナトリウム、第三リン酸マグネシウ
ム、炭酸マグネシウム、硫酸カルシウム、ポリメタクリ
ル酸メチル、ベントナイト、ケイ酸ジルコニウム、合成
樹脂等の１種以上を配合することができ、配合量は通常
組成物全体に対して５〜９０重量％、練歯磨の場合には
５〜６０重量％である。また、歯磨類に用いる界面活性
剤としては、アルキル硫酸ナトリウムのようなアニオン
界面活性を０．０１〜３重量％配合することが好適であ
るが、なかでも経粘膜吸収性を考慮すると、ラウリル硫
酸ナトリウム、Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム塩
を０．０５〜２重量％配合することが好ましい。

【００１４】例えば、パスタ剤のようなペースト状組成
物の場合には粘結剤としてカラゲナン、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキ
シエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシルエ
チルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体、ア
ルギン酸ナトリウムなどのアルカリ金属アルギネート、
アルギン酸プロピレングリコールエステル、キサンタン
ガム、トラガカントガム、カラヤガム、アラビヤガムな
どのガム類、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナ
トリウム、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロ
リドンなどの合成粘結剤、シリカゲル、アルミニウムシ
リカゲル、ビーガム、ラボナイトなどの無機粘結剤等の
１種以上が配合され得る。これらの配合量は通常０．１
〜５重量％である。

【００１５】さらに、ペースト状や液状口腔用組成物の
製造において、粘稠剤としてソルビット、グリセリン、
エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−
ブチレングリコール、ポリプロピレングリコール、キシ
リット、マルチット、ラクチット等の１種以上を配合し
得る。これらの配合量は通常組成物全体に対して１０〜
７０重量％である。

【００１６】また本発明の口腔用組成物に対しては、通
常口腔剤に使用される天然香料，合成香料を単独または
組合せて、組成物全体に対して０．０１〜１０重量％、
好ましくは０．１〜２重量％程度配合できる。また、サ
ッカリンナトリウム、ステビオサイド、ネオヘスヘリジ
ルジヒドロカルコン、グリチルリチン酸２カリウム、ペ
リラルチン、ソウマチン、アスパラチルフェニルアラニ
ンメチルエステル、ｐ−メトキシシンナミックアルデヒ
ドなどの甘味剤を組成物全体に対して０．０１〜１重量
％、好ましくは０．０１〜０．５重量％配合できる。

【００１７】尚本発明においては、有効成分としてさら
に、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン塩類等
の殺菌剤、デキストラナーゼ、アミラーゼ、プロテアー
ゼ、ムタナーゼ、リゾチーム、溶菌酵素（リテックエン
ザイム）等の酵素、モノフルオロリン酸ナトリウム、モ
ノフルオロリン酸カリウムなどのアルカリ金属モノフル
オロホスフェート、フッ化ナトリウム、フッ化第一錫等
フッ化物、トラネキサム酸やイプシロンアミノカプロン
酸、アルミニウムクロルヒドロキシルアラントイン、ジ
ヒドロコレステロール、グリチルリチン酸塩類、グリチ
ルレチン酸、グリセロホスフェート、クロロフィル、塩
化ナトリウム、カロペプタイド、水溶性無機リン酸化合
物等の有効成分を１種または２種以上配合し得る。尚、
組成物のｐＨは５〜８とすることが好ましい。

【００１８】

【実施例】次に、実験例および実施例を示して本発明を
さらに具体的に説明するが、本発明はこれに限定される
ものではなく、前・後記の趣旨を逸脱しない範囲で変更
実施することは全て本発明の技術的範囲に包含される。
なお、以下「％」はいずれも重量％である。

【００１９】実験例１表１に示す各成分を攪拌・混合した後、１／１０Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６．５に調整し、被検サン
プルを調製した。尚アリールプロピオン酸系非ステロイ
ド抗炎症剤としてイブプロフェン及びフルルビプロフェ
ンを用いた。これらを供試剤として使用し、下記の口腔
粘膜透過性評価法により、各供試剤の口腔粘膜への透過
性を評価した。

【００２０】口腔粘膜透過性の評価法 (1) ハムスター頬袋の調製ペントバルビタール（大日本製薬株式会社製）１．５ml
/kg で麻酔をかけたゴールデンハムスターを固定台に縛
り、解剖バサミを用いて開腹、内臓を摘出し、動脈血を
採決した後、先丸ピンセットで頬袋を引っぱり出し、眼
科用ハサミで切りとった。次に頬袋を広げ、内側の白膜
を先丸ピンセットで取り、あめゴムに外科用ボンドを塗
り頬袋を接着した。保存はＰＢＳ（−）バッファー液に
浸し冷却保存した。

【００２１】(2) 口腔粘膜透過性試験セルにスラーターバーを入れ、３７℃に温めたＰＢＳ
（−）バッファーでセル容量を量り、調整した頬袋をセ
ルの上におき、シリコンパッキングをセルの首に掛けク
リップでとめ、３７℃の恒温槽に１０分間載置した。シ
リンジでセル中の空気を抜き、セルドナー側に検液２０
０μｌを入れ、パラフィルムで密封し、再度恒温槽に浸
漬した。３時間経た後１mlずつサンプリングし、この試
料溶液を用い、溶液中のイブプロフェン含量を次に示す
ＨＰＬＣ法により測定し、口腔粘膜透過性を評価した。

【００２２】(3) ＨＰＬＣによる薬剤（イブプロフェ
ン、フルルビプロフェン）の定量法乾燥させた薬剤標準品約１００mgを精秤し、メタノール
を加えて正確に１００mlとした。この溶液５mlを正確に
量り、メタノールを加え正確に１００mlとし、さらにこ
の溶液２mlをメタノール１００mlでメスアップし、これ
を標準溶液とした。

【００２３】上記標準溶液及び上述(2) で得た試料溶液
２０μｌずつ正確に秤りとり、液体クロマトグラフ法に
より試験を行った。イブプロフェンＨＰＬＣ操作条件検出器：紫外吸光光度計（測定波長２２０nm）カラム：ＮＵＣＬＥＯＳＩＬ１０Ｃ１８（４．６
mmφ×２５０mm）カラム温度：４０℃付近の一定温度移動相：リン酸２水素ナトリウムの１０ｍＭ溶液を
リン酸でｐＨ３．０に調整し、この溶液とメタノールを
２５：７５の割合で混合したもの液量：イブプロフェンの保持時間が約８分となる
ように調整する。

【００２４】フルルビプロフェンＨＰＬＣ操作条件検出器：紫外吸光光度計（測定波長２４６nm）カラム：ＩＮＥＲＴＳＩＬＯＤＳ−２（４．６mm
φ×１５０mm）カラム温度：４０℃付近の一定温度移動相：リン酸２水素カリウムの０．０５Ｍ溶液、
アセトニトリル、およびトリエタノールアミンを６５：
３５：０．０２の割合で混合したもの液量：０．９ml/min

【００２５】尚試料溶液の薬剤量は次式より算出した。試料溶液中の薬剤量（μｇ）＝（Ａ’／Ａ）×Ｃ×Ｖ但し、式中Ａ’：試料溶液の薬剤のピーク面積Ａ：標準溶液の薬剤のピーク面積Ｃ：標準溶液の薬剤濃度（μｇ／ml）Ｖ：セル量（ml）を示す。また、口腔粘膜透過率（％）は次式により求めた。

【００２６】

【数１】

【００２７】尚、最終的な口腔粘膜透過性の評価は次の
基準に従って評価した。評価基準 ○：口腔粘膜透過率５０％以上 ×：口腔粘膜透過率５０％未満

【００２８】

【表１】

【００２９】表１から明らかな様に、本発明の規定要件
を満たす実施例（サンプルNo. ７及び９）、即ちヘキシ
レングリコールを用いた例では、薬剤の口腔粘膜透過性
が優れているのに対し、ヘキシレングリコール以外のグ
リコール類を用いた例（No.１〜６及び８）では薬剤の
口腔粘膜透過性が極めて低かった。

【００３０】実験例２表２に示す各成分を攪拌・混合した後、１／１０Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液でｐＨ６．５に調整し、被検サンプ
ルとした。これらを試験試料として使用し、上述した口
腔粘膜透過性評価法及び下記に示す口腔粘膜刺激性評価
法により、各評価を行った。

【００３１】口腔粘膜刺激性評価法 (1) 試験動物及び飼育条件７週齢のシリアンハムスター、雄、１５匹を日本エスエ
ルシー株式会社より購入した。入荷時に肉眼的な観察を
実施し、異常の有無を検査した後、正常な動物のみをケ
ージに収容した。２８日間の予備飼育を行い試験環境に
馴致させた後、健康状態に問題のない動物を選別し、各
群３匹（試験開始時体重110.9 ｇ〜159.8 ｇ）を試験に
用いた。動物は室温２２±１℃、相対湿度５５±１０
％、明暗サイクル１２ｈｒ．／１２ｈｒ．（明時７：０
０〜１９：００）に調整したバリアシステム空調施設で
飼育した。試料は固形飼料（「ラボＭＲストック」、日
本農産（株）製）を、飲水は水道水を自由に摂取させ
た。

【００３２】(2) 口腔粘膜刺激性試験ペントバルビタール（第日本製薬株式会社製、 lot.N
o. 030741）０．１ml／kgを腹腔内注射することにより
ハムスターを麻酔した後、頬袋内に飼料が入っていない
ことを確認した上で、検液０．２５mlを右側の頬袋に投
与した。左側には溶媒対照として同量の蒸留水を投与し
た。この操作を１日１回４日間連続で実施した。判定
は、最終投与の２４時間後にエーテル麻酔下で放血致死
後、頬袋を摘出し、粘膜表面の剥離状態を肉眼的に観察
した。

【００３３】肉眼的観察における判定基準 −：変化なし ±：軽度の変化＋：中程度の変化２＋：強度の変化３＋：極度の変化最後に、以下の基準に従って、総合的評価を行った。 ○ … 口腔粘膜剥離度の判定結果が−あるいは±、お
よび口腔粘膜透過性の評価が○。 × … 口腔粘膜剥離度の判定結果が＋以上および／ま
たは口腔粘膜透過性の評価が×。結果を表２に示す。表２にはNo. ７を再掲する。

【００３４】

【表２】

【００３５】表２から明らかなように、イブプロフェン
及びフルルビプロフェンの口腔粘膜透過性はヘキシレン
グリコールが全体に対して１重量％以上（サンプルNo.
７、１１〜１５、１７〜１９）で良好な結果が得られ、
口腔粘膜の刺激性についてはヘキシレングリコールが全
体に対して３０重量％以下（サンプルNo. ７、１０〜１
４、１６〜１８）で剥離作用の抑制された結果が得られ
た。これらの結果から両性質に最も優れたヘキシレング
リコール濃度は、組成物全体の１〜３０重量％（サンプ
ルNo. ７、１１〜１４、１７、１８）であることが認め
られた。

【００３６】実施例１本実施例では以下の処方により常法に従って練歯磨を調
製した。成分配合量（％）イブプロフェン 0.1 第２リン酸カルシウム 20.0 カルボキシメチルセルロースナトリウム 1.5 ソルビット液 40.0 ラウリル硫酸ナトリウム 1.0 サッカリンナトリウム 0.2 ヘキシレングリコール 3.0 グリチルリチン酸２カリウム 0.05 アラントインクロルヒドロキシアルミニウム 0.05 香料 0.8 精製水残部合計 100.0 得られた練歯磨の口腔粘膜刺激性及び透過性を上述の方
法で評価したところ、良好な結果が得られ、優れた使用
感を示した。

【００３７】実施例２本実施例では以下の処方により常法に従って練歯磨を調
製した。成分配合量（％）フルルビプロフェン 0.5 無水ケイ酸 20.0 ポリアクリル酸ナトリウム 0.6 キサンタンガム 0.2 グリセリン 40.0 ラウリル硫酸ナトリウム 0.5 サッカリンナトリウム 0.2 ヘキシレングリコール 5.0 ラウロイルサルコシンナトリウム 0.5 塩酸クロルヘキシジン 0.05 香料 0.8 精製水残部合計 100.0 得られた練歯磨の口腔粘膜刺激性及び透過性を上述の方
法で評価したところ、良好な結果が得られ、優れた使用
感を示した。

【００３８】実施例３以下の処方により常法に従いマウスウォッシュを製造し
た。成分配合量（％）イブプロフェン 0.5 エタノール 10.0 ソルビット液 10.0 ラウリル硫酸ナトリウム 0.5 サッカリンナトリウム 0.2 ヘキシレングリコール 5.0 グリセリン 10.0 香料 0.3 精製水残部合計 100.0 得られたマウスウォッシュの口腔粘膜刺激性及び透過性
を上述の方法で評価したところ、良好な結果が得られ、
優れた使用感を示した。

【００３９】実施例４以下の処方により常法に従い液状歯磨を製造した。成分配合量（％）フルルビプロフェン 1.0 グリセリン 35.0 エタノール 5.0 ポリアクリル酸ナトリウム 3.0 ラウリル硫酸ナトリウム 1.0 サッカリンナトリウム 0.2 ヘキシレングリコール 10.0 塩化ナトリウム 5.0 香料 0.2 精製水残部合計 100.0 得られた液状歯磨の口腔粘膜刺激性及び透過性を上述の
方法で評価したところ、良好な結果が得られ、優れた使
用感を示した。

【００４０】実施例５以下の処方により常法に従い口腔用パスタを製造した。成分配合量（％）イブプロフェン 1.0 ソルビタンモノオレエート 2.0 ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート 4.0 セタノール 5.0 グリセリン 15.0 カルボキシメチルセルロースナトリウム 6.0 ヘキシレングリコール 8.0 スクワラン 10.0 香料 0.6 精製水残部合計 100.0 得られた口腔用パスタの口腔粘膜刺激性及び透過性を上
述の方法で評価したところ、良好な結果が得られ、優れ
た使用感を示した。

【００４１】実施例６以下の処方により常法に従い潤製歯磨を製造した。成分配合量（％）フルルビプロフェン 0.05 水酸化アルミニウム 70.0 ソルビット液 15.0 サッカリンナトリウム 0.1 ラウロイルサルコシネート 0.5 ヘキシレングリコール 1.0 香料 0.4 精製水残部合計 100.0 得られた潤製歯磨の口腔粘膜刺激性及び透過性を上述の
方法で評価したところ、良好な結果が得られ、優れた使
用感を示した。

【００４２】実施例７以下の処方により常法に従いゲル状軟膏剤を製造した。成分配合量（％）イブプロフェン 0.1 ソルビット液 30.0 エタノール 20.0 カルボキシビニルポリマー 2.0 ヘキシレングリコール 20.0 １Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液 5.0 香料 0.2 精製水残部合計 100.0 得られたゲル状軟膏剤の口腔粘膜刺激性及び透過性を上
述の方法で評価したところ、良好な結果が得られ、優れ
た使用感を示した。

【００４３】

【発明の効果】本発明は以上のように構成されており、
一定量のヘキシレングリコールを配合することによっ
て、アリールプロピオン酸系非ステロイド抗炎症剤の粘
膜透過性を飛躍的に高め、しかも低刺激性の口腔用組成
物を実現した。

【００４４】本発明の口腔用組成物は上記の様にアリー
ルプロピオン酸系非ステロイド抗炎症剤の有する抗炎症
効果及び骨吸収抑制効果を十分に生かすことができるの
で、歯肉炎、歯周炎等歯周病の治療及び予防に優れた効
果を発揮する。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】少なくとも１種以上のアリールプロピオ
ン酸系非ステロイド抗炎症剤を含有する口腔用組成物で
あって、ヘキシレングリコールを組成物全体に対して１
〜３０重量％配合してなることを特徴とする口腔用組成
物。
【請求項２】前記アリールプロピオン酸系非ステロイ
ド抗炎症剤がイブプロフェン及び／又はフルルビプロフ
ェンである請求項１に記載の口腔用組成物。
【請求項３】イブプロフェン及び／又はフルルビプロ
フェンの配合量が組成物全体に対して０．０１〜５重量
％である請求項２に記載の口腔用組成物。