JPH06306076A

JPH06306076A - ベンズアミド誘導体

Info

Publication number: JPH06306076A
Application number: JP9817693A
Authority: JP
Inventors: Kiichi Sawai; 井喜一澤; Masatsune Kurono; 野昌庸黒; Suguru Hayashimoto; 元英林; Yutaka Baba; 場豊馬; Toshinao Usui; 井敏直臼; Ryoichi Unno; 野良一海; Kuninao Baba; 場邦尚馬; Kazumasa Nakano; 野万正中; Yoshiro Ozeki; 関義郎尾; Katsura Tsukamoto; 本桂塚
Original assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Current assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Priority date: 1993-04-23
Filing date: 1993-04-23
Publication date: 1994-11-01

Abstract

(57)【要約】【構成】【化１】（Ｉ）［式中Ｒ１は、水素原子、置換基を有するアルキル基
（ハロゲン原子、シクロアルキル基、ヒドロキシ基又は
オキソ基）、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキ
ニル基又は非置換もしくは置換アリールアルキル基を意
味し、Ｒ２はアミノ基、ジ置換アミノ基又はアシルアミ
ノ基を意味し、Ｒ３はハロゲン原子を意味し、ｎは０〜
５の整数を意味する］にて示されるベンズアミド化合物
及びその酸付加塩並びに該化合物を主成分とする消化管
用薬剤。【効果】既知薬剤と比較して強力な薬理活性を示しかつ
低毒性であり、優れた制吐性並びに消化管運動機能改善
性を示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なベンズアミド化合
物及びその塩、これらの製法並びにこれらを有効成分と
する制吐剤並びに消化管運動機能改善剤に係わる。

【０００２】

【従来技術】１９６０年代に４−アミノ−５−クロロ−
Ｎ−［（２−ジエチルアミノ）エチル］−２−メトキシ
ベンズアミド［一般名：メトクロプラミド、メルク・イ
ンデックス（ＴｈｅＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ），１０
ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ、６０１９］が制吐剤或いは消化
管運動機能改善剤として開発されて以来、数多くのベン
ズアミド化合物が合成され、その薬理学的評価がなされ
てきている。これら開発の特徴は抗ドパミン作用に基づ
く中枢系の副作用、即ち錐体外路障害並びに内分泌系異
常（乳汁分泌及びプロラクチン血症）を改善することに
ある。一連のベンズアミド誘導体における作用の選択性
と構造との関係は明確ではないが、アミド窒素原子上の
置換基と２位アルコキシ基との相互関係が重要であるこ
とは認識されている［例えば公開公報昭６２−１２９２
７９号及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，第３４巻，第６１
６頁（１９９１）に記載］。特開昭５６−１４０９９２
号には、本発明化合物の上位概念の化合物群が、さらに
はＷＯ９２／１５５９０号明細書は、本発明化合物と類
似の４−アミノ−Ｎ−［２−（１−アザビシクロ［３．
３．０］オクタン５−イル）エチル］−５−クロロ−２
−メトキシベンズアミド及び４−アミノ−Ｎ−［（１−
アザビシクロ［３．３．０］オクタン５−イル）メチ
ル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドが開示さ
れ、ベンゼン環２位エーテル酸素原子上置換基は直鎖又
は分枝状のＣ_１〜６のアルキル基と定義されている。一
方、本発明物質の原料である５−（アミノアルキル）−
１−アザビシクロ［３．３．０］オクタン類は、宮野等
［日本薬学会第９８年会講演要旨集，第２２３頁（１
９７８）に記載］が発表した方法により容易に入手が可
能である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、すぐれた制
吐作用並びに消化管運動機能改善作用を有し、且つ中枢
神経系に対する副作用が極めて弱い制吐剤並びに消化管
運動機能改善剤を提供するものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段及び作用】本発明によれ
ば、一般式（Ｉ）

【化８】（Ｉ）［式中Ｒ１は水素原子、置換基を有するアルキル基（ハ
ロゲン原子、シクロアルキル基、ヒドロキシ基又はオキ
ソ基）、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル
基又は非置換もしくは置換アリールアルキル基を意味
し、Ｘはハロゲンを意味する］にて示される化合物とを
塩基の存在下に反応させ、得られる反応生成物を必要に
応じて酸付加塩類に変じることを特徴とする、ベンズア
ミド化合物及びその酸付加塩類により解決される。

【０００５】即ち、上記式Ｉにて示される化合物は制吐
作用並びに消化管運動機能改善作用が強く且つ副作用の
極めて弱いことが確認されたのである。

【０００６】式Ｉにて示される化合物において、置換基
を有するアルキル基とは任意の位置にハロゲン原子、シ
クロアルキル基、ヒドロキシ基又はオキソ基１〜５個を
有する炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば２−
フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチ
ル、２−ヨードエチル、２，２，２−トリフルオロエチ
ル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、
シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペ
ンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−オキソプロ
ピル、３−オキソブチル等を挙げることができる。シク
ロアルキル基とは炭素数３〜８のものを意味し、例えば
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル等を挙げることができる。アルケニル基と
は、酸素原子に隣接する炭素原子以外の位置に二重結合
を１〜２個有する炭素数３〜６のものを意味し、例えば
アリル、２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、４
−もしくは５−ヘキセニル等を挙げることができ、アル
キニル基とは、１−２位間以外の位置に三重結合を１個
有する、炭素数３〜６のものを意味し、例えば２−プロ
ピニル、３−ブチニル、５−ヘキシニル等を挙げること
ができる。アリール基の例としては、フェニル、ナフチ
ル等を挙げることができ、置換アリール基の例としては
ハロゲン原子、低級アルキル基、トリフルオロメチル
基、ヒドロキシル基、低級アルコキシル基、ニトロ基、
シアノ基、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル
基、カルバモイル基、アミノ基、低級アルキルカルボニ
ル基から〜選ばれる１〜５個の基で置換されているアリ
ール基等を挙げることができる。ジ置換アミノ基の例と
しては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、モルホリ
ノ、ピペリジノ、１−ピロリジニル、４−メチル−１−
ピペラジニル等を挙げることができ、アシルアミノ基の
例としてはアセチルアミノ、プロピオニルアミノ等を挙
げることができる。ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭
素、または沃素であることができる。

【０００７】本発明において式Ｉの化合物の塩とは薬学
的に許容し得る塩を意味しており、塩形成用の酸の例と
して具体的には塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸および
フマール酸、シュウ酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石
酸、メタンスルホン酸等の有機酸を挙げることができ
る。

【０００８】本発明方法によれば、上記式Ｉにて示され
る化合物は、下記Ａ又はＢ項に記載の方法で製造するこ
とができる。［Ａ］式

【化９】（ＩＩ）（式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記の意味を有する）にて
示される化合物又はその反応性誘導体と式

【化10】（ＩＩＩ）（式中ｎは前記の意味を有する）にて示される化合物と
を反応させる方法。

【０００９】式ＩＩの化合物の反応性誘導体としては、
例えば低級アルキルエステル、活性エステル、酸無水
物、酸ハライド（特に酸クロリド）等を挙げることがで
きる。活性エステルの例としてはｐ−ニトロフェニルエ
ステル、２，４，５−トリクロロフェニルエステル、ペ
ンタクロロフェニルエステル、シアノメチルエステル、
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキ
シ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドエ
ステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、８−ヒド
ロキシキノリンエステル、２−ヒドロキシフェニルエス
テル、２−ヒドロキシ−４，５−ジクロロフェニルエス
テル、２−ヒドロキシピリジンエステル、２−ピリジル
チオールエステル等を挙げることができ、酸無水物とし
ては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられ、混合
酸無水物の例としてはクロル炭酸エチル、クロル炭酸イ
ソブチル、クロル炭酸ベンジル、クロル炭酸フェニル等
とのクロル炭酸エステルとの酸混合無水物、又はイソ吉
草酸、ピバリン酸等のアルカン酸との混合酸無水物等を
挙げることができる。

【００１０】式ＩＩの化合物を用いる場合には、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，
Ｎ’−カルボニルジイミダゾ−ル、１−エトキシカルボ
ニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン等の縮
合剤又は三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、塩
化チオニル、四塩化ケイ素等の縮合剤の存在下に反応さ
せることができる。

【００１１】式ＩＩの化合物又はその反応性誘導体と式
ＩＩＩの化合物との反応は、不活性溶媒中−３０〜１５
０℃で０．５〜２４時間攪拌することにより行うことが
でき、溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化
メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素
類、ピリジン、キノリン、酢酸エチル、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ア
セトン、エチレングリコール、水等を挙げることがで
き、これらの溶媒はそれぞれ単独で又は２種以上の混合
溶媒として用いることができる。本反応は必要に応じて
塩基の存在下に行われ、塩基としては炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム等の炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウム等
の炭酸水素アルカリ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の水酸化アルカリ、トリエチルアミン、Ｎ−メチル
モルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キ
ノリン等の第三級アミンを用いることができ、又式ＩＩ
Ｉの化合物の過剰量で兼ねることもできる。

【００１２】［Ｂ］式

【化11】（ＩＶ）［式中Ｒ２は、アミノ基、ジ置換アミノ基又はアシルア
ミノ基を意味し、Ｒ３はハロゲン原子を意味し、ｎは０
〜５の整数を意味する］にて示される化合物と式Ｒ１−Ｘ（Ｖ）［式中Ｒ１は、置換基を有するアルキル基（ハロゲン原
子、シクロアルキル基、ヒドロキシ基又はオキソ基）、
シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基又は非
置換もしくは置換アリールアルキル基を意味する］にて
示される化合物とを塩基の存在下に反応させる方法。

【００１３】この合成方法において、塩基としては上記
［Ａ］法に関して述べたものを使用することができる。
反応は不活性溶媒中２０〜１５０℃で０. ５〜１０時間
攪拌することにより行うことができ、この場合の溶媒と
してはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリルト
リアミド、ピリジン等を用いることができる。

【００１４】尚、上記［Ａ］に記載の出発物質として用
いられる式ＩＩの化合物は例えばＫａｔｏ等［Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，第３４巻，第６１６頁（１９９１）に
記載］の方法に準じて合成することができ又［Ｂ］に記
載の式（ＩＶ）の化合物はＫａｔｏ等［Ｃｈｅｍ．Ｐｈ
ａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，第４０巻，第１４７０頁（１９９
２）に記載］の方法に順じて合成することができる。

【００１５】

【発明の効果】本発明による新規なベンズアミド化合物
又はその塩は市場にて入手容易な化合物又はこれから容
易に合成し得る化合物を原料として容易に合成すること
ができる。本発明による化合物及びその塩は公知のメト
クロプラミドに優る制吐作用並びに消化管運動機能改善
作用を示し、又シサプリドと比較するも優るとも劣らな
い消化管運動機能改善作用を示し、且つドパミン由来に
よる副作用が極めて低い。従って、本発明は有効性が高
く且つ安全な制吐剤並びに消化管運動機能改善剤を提供
するという効果を有している。

【００１６】

【医薬とする場合の剤型及び投与量】本発明による化合
物またはその塩を有効成分として製剤化する場合の剤型
に制限はなく、従って錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、
顆粒剤、坐剤のような固形製剤となすことも、溶液、懸
濁液、乳剤のような液状製剤となす事もでき製剤化は常
法により行うことができる。

【００１７】固形製剤の場合にはデンプン、乳糖、グル
コース、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、
アラビアゴム等の賦形剤を用いることができ、必要であ
れば滑沢剤、崩壊剤、被覆剤、着色剤等も使用すること
ができる。液状製剤の場合には安定剤、溶解補助剤、懸
濁化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤等を含有していること
ができる。

【００１８】本発明による化合物またはその塩は安全性
が極めて高く、医薬として用いる場合の投与量はその種
類、剤型、疾患の程度、患者の年齢等の要素に依存する
が、通常成人に対して０．０１〜５０ｍｇ／日程度が適
当である。

【００１９】

【実施例等】次に、製造例、薬効薬理試験例及び製剤例
により本発明を具体的に説明する。

【００２０】（１）参考例１４−アミノ−Ｎ−［２−（１−アザビシクロ［３．３．
０］オクタン−５−イル）メチル］−５−クロロ−２−
ヒドロキシベンズアミド４−アミノ−Ｎ−［２−（１−アザビシクロ［３．３．
０］オクタン−５−イル）メチル］−５−クロロ−２−
メトキシベンズアミド６．１８ｇをナトリウムエチル
メルカプチド２．４０ｇの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド溶液（３０ｍｌ）に加え、９０〜１００℃にて３
時間加熱攪拌後、減圧下に溶媒を留去した。残留物を水
（４０ｍｌ）及び塩化メチレン（４０ｍｌ）にて分配
後、水層を０．１Ｎ塩酸にて中和し、クロロホルムにて
抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後、減圧下に溶媒を留去することにより、所望の化合
物を定量的に得た。本品は何等これ以上の精製すること
なく次の反応に用いた。 Massスペクトル（EI/DI ）m/z ：310 （Ｍ^＋），110

【００２１】（２）製造例１４−アミノ−Ｎ−［２−（１−アザビシクロ［３．３．
０］オクタン−５−イル）メチル］−２−［（２ーブタ
ノンー３ーイル）オキシ］−５ークロロベンズアミド参考例１に記載の方法で得た４−アミノ−Ｎ−［２−
（１−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−５−イ
ル）メチル］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミ
ド５．００ｇ、炭酸カリウム５．００ｇ、ヨウ化ナトリ
ウム０．４８ｇ、３−クロロ−２−ブタノン１．７２ｇ
及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７０ｍｌの混合
物を２５℃にて６時間攪拌した。反応後、減圧下に溶媒
を留去し、残渣を塩化メチレン（２５ｍｌ）及び水（２
５ｍｌ）にて分配した。塩化メチレン層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残留物をアル
ミナカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホル
ム／メタノール＝１００／１）にて精製することにより
所望の化合物５．２０ｇ（収率８４．８％）を得た。融点：58-61 ℃ Massスペクトル（EI/DI ）m/z ：380 （Ｍ^＋），110 IRスペクトル ν KBr cm ^-1：3332，2952，1640，159
5，1258^max NMR スペクトル（CDCl₃）δppm ：1.60-1.90 (8H ，mu
ltiplet) 1.62 (3H ，doublet) 2.20 (3H ，singlet) 2.50-2.70 (2H，multiplet) 2.90-3.00 (2H，multiplet) 3.41 (2H ，multiplet) 4.35 (2H ，broad) 4.69 (1H ，quartet) 6.04 (1H ，singlet) 8.10 (1H ，broad) 8.16 (1H ，singlet)

【００２２】（３）参考例２４−アミノ−Ｎ−［２−（１−アザビシクロ［３．３．
０］オクタン−５−イル）エチル］−５−クロロ−２−
ヒドロキシベンズアミドＡ法４−アミノ−Ｎ−［２−（１−アザビシクロ［３．３．
０］オクタン−５−イル）エチル］−５−クロロ−２−
メトキシベンズアミド８．８０ｇをナトリウムエチル
メルカプチド３．３１ｇの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド溶液（４０ｍｌ）に加え、９０〜１００℃にて３
時間加熱攪拌後、減圧下に溶媒を留去した。残留物を水
（４０ｍｌ）及び塩化メチレン（４０ｍｌ）にて分配
後、水層を０．１Ｎ塩酸にて中和することにより析出す
る結晶を濾取し、所望の化合物８．１３ｇ（収率９６．
４％）を得た。Ｂ法製造例９の方法で得た４−アミノ−Ｎ−［２−（１−ア
ザビシクロ［３．３．０］オクタン−５−イル）エチ
ル］−５−クロロ−２−ベンジルオキシベンズアミド１
０．０ｇのエタノール溶液（５０ｍｌ）に触媒量の１０
％パラジウム炭素を加え、水素ガス雰囲気下に２０℃に
て３時間攪拌し、触媒を瀘去後、減圧化に溶媒を留去す
ることにより、所望の化合物を定量的に得た。尚
［Ａ］及び［Ｂ］法で得られた化合物は何等これ以上の
精製をすることなく次の反応に用いた。 Massスペクトル（EI/DI ）m/z ：323 （Ｍ^＋），110 IRスペクトル ν KBr cm ^-1：3324，2924，1650，158
8，1501^max NMR スペクトル（CDCl₃）δppm ：1.90-2.30 (10H，mu
ltiplet) 3.10-3.20 (2H，multiplet) 3.45 (2H ，multiplet) 3.50-3.70 (2H，multiplet) 6.25 (1H ，singlet) 7.64 (1H ，singlet)

【００２３】（４）製造例２４−アミノ−Ｎ−［２−（１−アザビシクロ［３．３．
０］オクタン−５−イル）エチル］−２−［（２−ブタ
ノン−３−イル）オキシ］−５ークロロベンズアミド参考例２に記載の方法で得た４−アミノ−Ｎ−［２−
（１−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−５−イ
ル）エチル］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミ
ド７．６７ｇ，炭酸カリウム８．００ｇ，ヨウ化ナトリ
ウム０．７１ｇ、３−クロロ−２−ブタノン２．５３ｇ
及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍｌの混合
物を２５℃にて６時間攪拌した。反応後、減圧下に溶媒
を留去し、残渣を塩化メチレン（５０ｍｌ）及び水（５
０ｍｌ）にて分配した。塩化メチレン層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残留物をアル
ミナカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホル
ム／メタノール＝１００／１）にて精製することにより
所望の化合物８．５０ｇ（収率９１．１％）を得た。融点：39-40 ℃ Massスペクトル（EI/DI ）m/z ：393 （Ｍ^＋），110 IRスペクトル ν KBr cm ^-1：3344，2952，1627，159
8，1258^max NMR スペクトル（CDCl₃）δppm ：1.66 (3H，doublet) 1.80-2.30 (10H ，multiplet) 2.22 (3H ，singlet) 2.70-2.90 (2H，multiplet) 3.50-3.70 (4H，multiplet) 4.51 (2H ，broad) 4.77 (1H ，quartet) 6.13 (1H ，singlet) 8.05 (1H ，singlet) 8.34 (1H ，broad)

【００２４】（５）製造例３４−アミノ−Ｎ−［２−（１−アザビシクロ［３．３．
０］オクタン−５−イル）エチル］−５−クロロ−２−
（２−フルオロエトキシ）ベンズアミド参考例２に記載の方法で得た４−アミノ−Ｎ−［２−
（１−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−５−イ
ル）エチル］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミ
ド２．８５ｇの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液
（３０ｍｌ）に６０％水素化ナトリウム３８８ｍｇを加
え、室温にて３０分攪拌後、１−クロロ−２−フルオロ
エタン０．６８ｍｌを加え６０℃にて２０時間攪拌し
た。反応液を氷水に注加することにより析出する結晶を
濾取し、アルミナカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：クロロホルム／メタノール＝１００／１）にて精製
後、クロロホルムより再結晶することにより所望の化合
物２．００ｇ（収率６１．３％）を得た。融点：160-162 ℃ Massスペクトル（EI/DI ）m/z ：369 （Ｍ^＋），110 IRスペクトル ν KBr cm ^-1：3393，2959，1642，158
3，1509^max NMR スペクトル（CDCl₃）δppm ：1.52-1.85 (10H，mu
ltiplet) 2.54-2.62 (2H，multiplet) 2.95-3.03 (2H，multiplet) 3.43-3.51 (2H，multiplet) 4.25 (2H ，double triplet) 4.38 (2H ，broad) 4.77 (2H ，double triplet) 6.27 (1H ，singlet) 7.90 (1H ，broad) 8.09 (1H ，singlet)

【００２５】（６）製造例４４−アミノ−Ｎ−［２−（１−アザビシクロ［３．３．
０］オクタン−５−イル）エチル］−５−クロロ−２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド５−（２−アミノエチル）−１−アザビシクロ［３．
３．０］オクタン５．０３ｇの無水ピリジン用液（８０
ｍｌ）に、攪拌下０℃にて三塩化リン１．５０ｇの無水
ピリジン溶液（１５ｍｌ）を滴下し、その後２０℃にて
６０分攪拌を続けた。本反応液に４−アミノ−５−クロ
ロ−２−ベンジルオキシ安息香酸４．４０ｇの無水ピリ
ジン溶液（７０ｍｌ）を加え９０℃にて３時間反応後、
減圧下に溶媒を留去し、残留物をクロロホルム（１００
ｍｌ）にて処理し不溶物を濾去した。クロロホルム溶液
を１０％炭酸水素ナトリウム溶液、水の順で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、アルミナカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０
０／１）にて精製後、クロロホルム／ジエチルエーテル
より再結晶することにより所望の化合物３．５０ｇ（収
率５２．８％）を得た。融点：136-138 ℃ Massスペクトル（EI/DI ）m/z ：405 （Ｍ^＋），110 IRスペクトル ν KBr cm ^-1：3478，2957，1638，159
5，1510^max NMR スペクトル（CDCl₃）δppm ：1.53-1.83 (10H，mu
ltiplet) 2.53-2.62 (2H，multiplet) 2.93-3.02 (2H，multiplet) 3.44-3.52 (2H，multiplet) 4.37 (2H ，quartet) 4.43 (2H ，broad) 6.25 (1H ，singlet) 7.74 (1H ，broad) 8.05 (1H ，singlet)

【００２６】（７）製造例５４−アミノ−Ｎ−［２−（１−アザビシクロ［３．３．
０］オクタン−５−イル）エチル］−５−クロロ−２−
シクロプロピルメトキシベンズアミド参考例２に記載の方法で得た４−アミノ−Ｎ−［２−
（１−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−５−イ
ル）エチル］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミ
ド２．００ｇの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液
（１５ｍｌ）に６０％水素化ナトリウム２４７ｍｇを加
え、室温にて３０分攪拌後，シクロプロピルメチルブロ
ミド０．６３ｍｌを加え６０℃にて２時間攪拌した。反
応液を氷水に注加することにより析出する結晶を濾取
し、アルミナカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ク
ロロホルム／メタノール＝１００／１）にて精製後、ク
ロロホルム／ジエチルエーテルより再結晶することによ
り所望の化合物０．９１ｇ（収率７０．０％）を得た。融点：135-136 ℃ Massスペクトル（EI/DI ）m/z ：377 （Ｍ^＋），110 IRスペクトル ν KBr cm ^-1：3439，2951，1640，158
8，1500^max NMR スペクトル（CDCl₃）δppm ：0.34-0.40 (2H ，mu
ltiplet) 0.65-0.72 (2H，multiplet) 1.21-1.33 (1H，multiplet) 1.56-1.86 (10H ，multiplet) 2.54-2.63 (2H，multiplet) 2.96-3.04 (2H，multiplet) 3.45-3.53 (2H，multiplet) 3.85 (2H ，doublet) 4.31 (2H ，broad) 6.23 (1H ，singlet) 8.09 (1H ，broad) 8.10 (1H ，singlet)

【００２７】（８）製造例６４−アミノ−Ｎ−［２−（１−アザビシクロ［３．３．
０］オクタン−５−イル）エチル］−５−クロロ−２−
シクロヘキシルメトキシベンズアミド参考例２に記載の方法で得た４−アミノ−Ｎ−［２−
（１−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−５−イ
ル）エチル］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミ
ド１．００ｇの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液
（１０ｍｌ）に６０％水素化ナトリウム１３６ｍｇを加
え、室温にて３０分攪拌後、シクロヘキシルメチルブロ
ミド０．４７ｍｌを加え６０℃にて４時間攪拌した。減
圧下に溶媒を留去後残留物をを氷水処理することにより
析出する結晶を濾取し、アルミナカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒：クロロホルム）にて精製後、クロロホ
ルム／ジエチルエーテルより再結晶することにより所望
の化合物１．５０ｇ（収率６４．４％）を得た。融点：145-147 ℃ Massスペクトル（EI/DI ）m/z ：419 （Ｍ^＋），110 IRスペクトル ν KBr cm ^-1：3440，2950，1641，158
5，1505^max NMR スペクトル（CDCl₃）δppm ：0.97-1.90 (21H，mu
ltiplet) 2.52-2.63 (2H，multiplet) 2.94-3.05 (2H，multiplet) 3.42-3.53 (2H，multiplet) 3.84 (2H ，doublet) 4.30 (2H ，broad) 6.26 (1H ，singlet) 7.91 (1H ，broad triplet) 8.09 (1H ，singlet)

【００２８】（９）製造例７２−アリルオキシ−４−アミノ−Ｎ−［２−（１−アザ
ビシクロ［３．３．０］オクタン−５−イル）エチル］
−５−クロロベンズアミド塩酸塩参考例２に記載の方法で得た４−アミノ−Ｎ−［２−
（１−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−５−イ
ル）エチル］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミ
ド３．２４ｇの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液
（４０ｍｌ）に６０％水素化ナトリウム４００ｍｇを加
え、室温にて３０分攪拌後、臭化アリル１．３３ｇを加
え６０℃にて１８時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去
後，残渣をクロロホルム（７０ｍｌ）及び水（３０ｍ
ｌ）にて分配した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥し、減圧下に溶媒を留去後、残留物をアルミ
ナカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム
／メタノール＝１００／１）にて精製した。この物を常
法により塩酸塩とした後、エタノール／イソプロパノー
ルより再結晶することにより所望の化合物３．６３ｇ
（収率９０．７％）を得た。融点：189-192 ℃ Massスペクトル（EI/DI ）m/z ：363 （Ｍ^＋），110 IRスペクトル ν KBr cm ^-1：3373，2804，1620，159
5，1495^max NMR スペクトル（CDCl₃）δppm ：1.83-2.07 (10H，mu
ltiplet) 3.06 (2H ，multiplet) 3.39 (4H ，multiplet) 4.66 (2H ，double double doublet) 5.33 (1H ，double double triplet) 5.41 (1H ，double double triplet) 5.89 (2H ，broad) 6.12 (1H ，double double triplet) 6.51 (1H ，singlet) 7.67 (1H ，singlet) 7.99 (1H ，broad) 11.0 (1H ，broad)

【００２９】（１０）製造例８４−アミノ−Ｎ−［２−（１−アザビシクロ［３．３．
０］オクタン−５−イル）エチル］−５−クロロ−２−
（２−プロピニル）オキシベンズアミド参考例２に記載の方法で得た４−アミノ−Ｎ−［２−
（１−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−５−イ
ル）エチル］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミ
ド３．２４ｇの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液
（４０ｍｌ）に６０％水素化ナトリウム４００ｍｇを加
え、室温にて３０分攪拌後、臭化プロパルギル１．３１
ｇを加え６０℃にて１８時間攪拌した．減圧下に溶媒を
留去後、残渣をクロロホルム（７０ｍｌ）及び水（３０
ｍｌ）にて分配した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥し、減圧下に溶媒を留去後、残留物をアル
ミナカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレ
ン／メタノール＝１００／１）にて精製した。この物を
常法により塩酸塩とした後、エタノール／イソプロパノ
ールより再結晶することにより所望の化合物２．４５ｇ
（収率６１．５％）を得た。融点：194-196 ℃ Massスペクトル（EI/DI ）m/z ：361 （Ｍ^＋），110 IRスペクトル ν KBr cm ^-1：3304，2791，1634，158
9，1506^max NMR スペクトル（CDCl₃）δppm ：1.85-2.07 (10H，mu
ltiplet) 3.08 (2H ，double triplet) 3.37 (4H ，multiplet) 3.67 (1H ，triplet) 4.87 (2H ，doublet) 5.95 (2H ，broad) 6.57 (1H ，singlet) 7.69 (1H ，singlet) 8.01 (1H ，broad) 10.7 (1H ，broad)

【００３０】（１１）製造例９４−アミノ−Ｎ−［２−（１−アザビシクロ［３．３．
０］オクタン−５−イル）エチル］−５−クロロ−２−
ベンジルオキシベンズアミド５−（２−アミノエチル）−１−アザビシクロ［３．
３．０］オクタン１８．５ｇの無水ピリジン溶液（５０
０ｍｌ）に、攪拌下０℃にて三塩化リン５．４９ｇの無
水ピリジン溶液（１００ｍｌ）を滴下し、その後２０℃
にて６０分攪拌を続けた。本反応液に４−アミノ−２−
ベンジルオキシ−５ークロロ安息香酸１６．７ｇを加え
９０℃にて４時間反応後、減圧下に溶媒を留去し、残留
物をクロロホルム（１００ｍｌ）にて処理し不溶物を濾
去した。クロロホルム溶液を１０％炭酸水素ナトリウム
溶液、水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下に溶媒を留去した。残留物をエタノールから再結
晶することにより所望の化合物２２．６ｇ（収率９０．
８％）を得た。融点：153-154 ℃ Massスペクトル（EI/DI ）m/z ：313 （Ｍ^＋），110 IRスペクトル ν KBr cm ^-1：3304，2947，1628，158
3，1502^max NMR スペクトル（CDCl₃）δppm ：1.43-1.56 (4H ，mu
ltiplet) 1.58-1.77 (6H，multiplet) 2.51 (2H ，double triplet) 2.89 (2H ，multiplet) 3.41 (2H ，double triplet) 4.37 (2H ，broad) 5.11 (2H ，singlet) 6.31 (1H ，singlet) 7.39 (5H ，multiplet) 8.11 (1H ，singlet) 8.11 (1H ，broad)

【００３１】（１２）薬理試験例１制吐作用試験製造例１、２において得られた化合物並びに対照薬物と
してのメトクロプラミドを被検薬とし，Ｍａｔｓｕｋｉ
等［Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，第４８
巻，第３０３頁（１９８８年）に記載］の方法に従って
制吐作用試験を実施した。即ち、スンクスの頚静脈に挿
入したカニューレを介して無麻酔下に０．０１Ｎ塩酸ま
たは蒸留水に溶解した薬物を静脈内投与、続いてシスプ
ラチン４０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与し、投与後１８０分
間の嘔吐発現を観察した。結果は下記表１に示されると
おりであり、本発明による化合物は嘔吐に対して強い抑
制作用を有していることが判明した。

【００３２】

【表１】制吐作用試験被検薬物用量嘔吐発現例数／試験例数 (mg/kg) 製造例１ 1.0 1/2 10 0/2 製造例２ 1.0 1/2 10 0/2 メトクロ 1.0 2/2 プラミド 10 0/2

【００３３】（１３）薬理試験例２消化管運動機能改善作用試験製造例において得られた化合物並びに対照薬としてのメ
トクロプラミド及びシサプリドを被検薬とし、横地［日
薬理誌，第９２巻，第２９７頁（１９８８）に記載］等
の方法に従って胃内容物排出促進作用試験を実施した。
即ち、ラットを２４時間絶食後、０．０１Ｎ塩酸、蒸留
水、０．１％酒石酸又は０．５％ＣＭＣ−Ｎａに溶解し
た薬物を０．０１，０．１，１．０及び１０ｍｇ／ｋｇ
の割合で尾静脈内投与或いは０．３，１．０，３．０及
び１０ｍｇ／ｋｇの割合で経口投与し、尾静脈内投与の
場合はに直後に、又経口投与の場合は３０分後に一定量
の色素（フェノールレッド１００μｇ／ｍｌ）を経口
投与した。色素投与１５分後に幽門・噴門部を結紮して
胃を摘出し、胃内に残存する色素量を５６０ｎｍでの吸
光度測定により求め、胃内排出率［１００−（残存色素
量／投与色素量）Ｘ１００］及び胃内容排出促進率
［（（被検薬物群の排出率−コントロール群の排出率）
／コントロール群の排出率）Ｘ１００］及びＥＤ_５０を
算出した。結果は表２に示す通りであり、本発明による
化合物ことに製造例２〜５にあっては既知薬剤と比べ10
倍以上に強力な胃内容物排出促進作用を有する化合物群
であることが判明した。

【００３４】

【表２】胃内容物排出促進作用試験尾静脈内投与経口投与被検薬物ＥＤ_５０ＥＤ_５０ (mg/kg) (mg/kg) 製造例１ 5.95 製造例２ 0.15 製造例３ 0.98 製造例４ 1.32 製造例５ 0.31 製造例７ 5.03 製造例８ 5.59 製造例９ 3.32 メトクロプラミド 10.1 シサプリド 1.89 6.37

【００３５】（１４）薬理試験例３抗ドパミン作用試験製造例５の化合物並びに対照薬としてのメトクロプラミ
ド及びシサプリドを０．０１Ｎ塩酸、０．１％酒石酸又
は蒸留水に溶解後１０ｍｇ／ｋｇの割合で尾静脈内に投
与し、投与後１２０分間に亘りカタレプシー及び眼瞼下
垂誘発の有無を観察した。結果は表３に示す通りであ
り、本発明による化合物に抗ドパミン作用は認めらなか
った。

【００３６】

【表３】抗ドパミン作用試験被検薬物カタレプシー眼瞼下垂発現率（％）発現率（％）製造例５００メトクロプラミド４０８０シサプリド１０９０

【００３７】（１５）製剤例１（錠剤〜経口型製剤
例）下記諸成分を配合して、常法により錠剤を製造した。製造例５による化合物２．０（ｍｇ）乳糖１３６．０コーンスターチ６０．０ステアリン酸マグネシウム２．０２００．０ｍｇ／錠

【００３８】（１８）製剤例４（注射剤）下記諸成分を配合して，常法により注射剤を製造し，無
菌下にバイアルに装填した。製造例５による化合物０．０５（ｍｇ）塩化ナトリウム８．００注射用蒸留水適量１ｍｌ／バイアル

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者馬場豊名古屋市東区東外堀町35番地株式会社三和化学研究所内 (72)発明者臼井敏直名古屋市東区東外堀町35番地株式会社三和化学研究所内 (72)発明者海野良一名古屋市東区東外堀町35番地株式会社三和化学研究所内 (72)発明者馬場邦尚名古屋市東区東外堀町35番地株式会社三和化学研究所内 (72)発明者中野万正名古屋市東区東外堀町35番地株式会社三和化学研究所内 (72)発明者尾関義郎名古屋市東区東外堀町35番地株式会社三和化学研究所内 (72)発明者塚本桂名古屋市東区東外堀町35番地株式会社三和化学研究所内 (72)発明者伊藤信行名古屋市東区東外堀町35番地株式会社三和化学研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】（Ｉ）［式中Ｒ１は、水素原子、置換基を有するアルキル基
（ハロゲン原子、シクロアルキル基、ヒドロキシ基又は
オキソ基）、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキ
ニル基又は非置換もしくは置換アリールアルキル基を意
味し、Ｒ２はアミノ基、ジ置換アミノ基又はアシルアミ
ノ基を意味し、Ｒ３はハロゲン原子を意味し、ｎは０〜
５の整数を意味する］にて示されるベンズアミド化合物
及びその酸付加塩類。
【請求項２】請求項１記載の化合物が、４−アミノ−Ｎ−［（１−アザビシクロ［３．３．０］
オクタン−５−イル）メチル］−２−［（２−ブタノン
−３−イル）オキシ］−５−クロロベンズアミド４−アミノ−Ｎ−［２−（１−アザビシクロ［３．３．
０］オクタン−５−イル）エチル］−２−［（２−ブタ
ノン−３−イル）オキシ］−５−クロロベンズアミド４−アミノ−Ｎ−［２−（１−アザビシクロ［３．３．
０］オクタン−５−イル）エチル］−５−クロロ−２−
（２−フルオロエトキシ）ベンズアミド４−アミノ−Ｎ−［２−（１−アザビシクロ［３．３．
０］オクタン−５−イル）エチル］−５−クロロ−２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド４−アミノ−Ｎ−［２−（１−アザビシクロ［３．３．
０］オクタン−５−イル）エチル］−５−クロロ−２−
シクロプロピルメトキシベンズアミド４−アミノ−Ｎ−［２−（１−アザビシクロ［３．３．
０］オクタン−５−イル）エチル］−５−クロロ−２−
シクロヘキシルメトキシベンズアミド２−アリルオキシ−４−アミノ−Ｎ−［２−（１−アザ
ビシクロ−［３．３．０］オクタン−５−イル）エチ
ル］−５−クロロベンズアミド４−アミノ−Ｎ−［２−
（１−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−５−イ
ル）エチル］−５−クロロ−２−（２−プロピニル）オ
キシベンズアミド４−アミノ−Ｎ−［２−（１−アザビシクロ［３．３．
０］オクタン−５−イル）エチル］−５−クロロ−２−
ベンジルオキシベンズアミド及びその酸付加塩類である
ベンズアミド誘導体。
【請求項３】式【化２】（Ｉ）［式中Ｒ１は、水素原子、置換基を有するアルキル基
（ハロゲン原子、シクロアルキル基、ヒドロキシ基又は
オキソ基）、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキ
ニル基又は非置換もしくは置換アリールアルキル基を意
味し、Ｒ２はアミノ基、ジ置換アミノ基又はアシルアミ
ノ基を意味し、Ｒ３はハロゲン原子を意味し、ｎは０〜
５の整数を意味する］にて示されるベンズアミド化合物
及びその酸付加塩類の製法において、式【化３】（ＩＩ）（式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記の意味を有する）にて
示される化合物又はその反応性誘導体と式【化４】（ＩＩＩ）（式中ｎは前記の意味を有する）にて示される化合物と
を脱水剤の存在下に反応させ、得られる反応生成物を必
要に応じて酸付加塩類に変じることを特徴とする、ベン
ズアミド化合物及びその酸付加塩類の製法。
【請求項４】式【化５】（Ｉ）［式中Ｒ１は、水素原子、置換基を有するアルキル基
（ハロゲン原子、シクロアルキル基、ヒドロキシ基又は
オキソ基）、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキ
ニル基又は非置換もしくは置換アリールアルキル基を意
味し、Ｒ２はアミノ基、ジ置換アミノ基又はアシルアミ
ノ基を意味し、Ｒ３はハロゲン原子を意味し、ｎは０〜
５の整数を意味する］にて示されるベンズアミド化合物
及びその酸付加塩類の製法において、式【化６】（ＩＶ）［式中Ｒ２は、アミノ基、ジ置換アミノ基又はアシルア
ミノ基を意味し、Ｒ３はハロゲン原子を意味し、ｎは０
〜５の整数を意味する］にて示される化合物と式Ｒ１−Ｘ（Ｖ）［式中Ｒ１は、水素原子、置換基を有するアルキル基
（ハロゲン原子、シクロアルキル基、ヒドロキシル基又
はオキソ基）、シクロアルキル基、アルケニル基、アル
キニル基又は非置換もしくは置換アリールアルキル基を
意味し、Ｘはハロゲンを意味する］にて示される化合物
とを塩基の存在下に反応させ、得られる反応生成物を必
要に応じて酸付加塩類に変じることを特徴とする、ベン
ズアミド化合物及びその酸付加塩類の製法。
【請求項５】式【化７】（Ｉ）（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは前記の意味を有する）
にて示されるベンズアミド化合物及びその塩の少なくと
も１種を有効成分として含有している事を特徴とする、
制吐剤並びに消化管運動機能改善剤。
【請求項６】有効成分が、ａ）４−アミノ−Ｎ−［（１−アザビシクロ［３．３．
０］オクタン−５−イル）メチル］−２−［（２−ブタ
ノン−３−イル）オキシ］−５−クロロベンズアミドｂ）４−アミノ−Ｎ−［２−（１−アザビシクロ［３．
３．０］オクタン−５−イル）エチル］−２−［（２−
ブタノン−３−イル）オキシ］−５−クロロベンズアミ
ドｃ）４−アミノ−Ｎ−［２−（１−アザビシクロ［３．
３．０］オクタン−５−イル）エチル］−５−クロロ−
２−（２−フルオロエトキシ）ベンズアミドｄ）４−アミノ−Ｎ−［２−（１−アザビシクロ［３．
３．０］オクタン−５−イル）エチル］−５−クロロ−
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミ
ドｅ）４−アミノ−Ｎ−［２−（１−アザビシクロ［３．
３．０］オクタン−５−イル）エチル］−５−クロロ−
２−シクロプロピルメトキシベンズアミドｆ）４−アミノ−Ｎ−［２−（１−アザビシクロ［３．
３．０］オクタン−５−イル）エチル］−５−クロロ−
２−シクロヘキシルメトキシベンズアミドｇ）２−アリルオキシ−４−アミノ−Ｎ−［２−（１−
アザビシクロ［３．３．０］オクタン−５−イル）エチ
ル］−５−クロロベンズアミドｈ）４−アミノ−Ｎ−［２−（１−アザビシクロ［３．
３．０］オクタン−５−イル）エチル］−５−クロロ−
２−（２−プロピニル）オキシベンズアミドｉ）４−アミノ−Ｎ−［２−（１−アザビシクロ［３．
３．０］オクタン−５−イル）エチル］−５−クロロ−
２−ベンジルオキシベンズアミドあるいは、これらの化合物の薬学的に許容し得る塩の少
なくとも１種からなる請求項５記載の制吐並びに消化管
運動機能改善剤。