JPH06306081A

JPH06306081A - 新規セフェム化合物

Info

Publication number: JPH06306081A
Application number: JP9452293A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Terasawa; 武志寺澤; Ayako Nakamura; 綾子中村; Koji Kawabata; 浩二川端; Kazuo Sakane; 和夫坂根
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-04-21
Filing date: 1993-04-21
Publication date: 1994-11-01

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式【化１】［式中、Ｒ¹はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ
²はヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基、Ｒ³
はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、Ｒ⁴ は
アシルオキシ（低級）アルキル基または低級アルキルア
ミノ（低級）アルキル基、ｎは０または１］で示される
新規セフェム化合物およびその塩。【効果】目的化合物およびその塩は新規であり、強い
抗菌作用を発揮してグラム陽性菌およびグラム陰性菌を
含む広汎な病原菌の成育を阻止し、抗菌薬として有用で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、高い抗菌活性を有す
る新規なセフェム化合物に関するものであり医療の分野
で利用される。

【０００２】

【従来の技術】セフェム化合物は数多く知られている
が、この発明の下記一般式（Ｉ）で示されるセフェム化
合物は知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】抗菌活性を有し、医薬
として有用なセフェム化合物は数多く知られているが、
この発明はさらに優れた医薬品の開発を意図してなされ
たものである。

【０００４】

【発明の構成】この発明の目的とするセフェム化合物は
新規であり、下記一般式（Ｉ）で示すことができる。

【０００５】一般式：

【化２】［式中、Ｒ¹はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ
²はヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基、Ｒ³
はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、Ｒ⁴は
アシルオキシ（低級）アルキル基または低級アルキルア
ミノ（低級）アルキル基、ｎは０または１］

【０００６】この発明のセフェム化合物（Ｉ）は下記に
説明する製造法によって製造することができる。製造法１

【化３】

【０００７】製造法２

【化４】

【０００８】製造法３

【化５】

【０００９】製造法４

【化６】

【００１０】製造法５

【化７】

【００１１】製造法６

【化８】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびｎは前と同じ意味、
Ｒ¹ _aは保護されたアミノ基、Ｒ² _aは保護されたヒドロキ
シ基、Ｒ³ _aは保護されたカルボキシ基、Ｒ³ _bはエステル
化されたカルボキシ基、Ｘ¹ は酸残基を意味する］原料
化合物（ＩＩａ）は、下記の方法によって製造すること
ができる。

【００１２】製造法Ａ

【化９】

【００１３】製造法Ｂ

【化１０】［式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘ¹およびｎは前と同じ意味であ
り、Ｒ⁵はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ⁵ _aは
保護されたアミノ基をそれぞれ意味する］

【００１４】尚、化合物（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｇ）、
（ＩＩＩ）および（ＶＩ）については、シン（Ｚ）異性
体、アンチ（Ｅ）異性体ならびにそれらの混合物がそれ
ぞれ含まれる。目的化合物（Ｉ）を例にとると、シン
（Ｚ）異性体とは以下の式

【化１１】（式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ前記定義の通りであ
る）で表される部分構造を持つ幾何異性体を意味し、ア
ンチ（Ｅ）異性体とは以下の式

【化１２】（式中、Ｒ¹およびＲ² はそれぞれ前記定義の通りであ
る）で表される部分構造をもつ幾何異性体を意味し、こ
のような幾何異性体ならびにそれらの混合物もまたすべ
て本発明の範囲に包含される。本明細書中、これらの幾
何異性体およびそれらの混合物の部分構造は便宜上、下
記の式

【化１３】（式中、Ｒ¹およびＲ² はそれぞれ前記定義の通りであ
る）で表す。

【００１５】化合物（Ｉ）の好適な塩は慣用の無毒性の
塩であって、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩
（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類
金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）、ア
ンモニウム塩；有機塩基との塩、例えば有機アミン塩
（例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン
塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジ
シクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレ
ンジアミン塩等）等；無機酸付加塩（例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、りん酸塩等）；有機カルボン酸付
加塩または有機スルホン酸付加塩（例えばギ酸塩、酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等）；塩基性
または酸性アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸等）との塩等のごとき塩基との塩また
は酸付加塩を包含し得る。この明細書の以上および以下
の記載において、この発明の範囲内に包含される種々の
定義の好適な例および説明を以下詳細に説明する。「低
級」とは、特に指示がなければ、炭素原子１ないし６
個（好ましくは１ないし４個）を意味するものとする。
好適な「保護されたアミノ基」としては、アシルアミノ
基または適当な置換基を有していてもよいアル（低級）
アルキル基（例えばベンジル基、トリチル基等）等の慣
用の保護基で置換されたアミノ基等を挙げることができ
る。「アシルアミノ基」および「アシルオキシ（低級）
アルキル基」の好適な「アシル」部分としては、カルバ
モイル、脂肪族アシル基および芳香族アシルとして示さ
れる芳香環あるいは複素環アシルとして示される複素環
を含有するアシル基が挙げられる。前記アシルの好適な
例を以下に示すと、カルバモイル、低級アルカノイル
（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、オキサリ
ル、スクシニル、ピバロイル等）；低級アルコキシカル
ボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、１−シクロプロピルエト
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシ
カルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等）；低級アル
キルスルホニル（例えば、メシル、エチルスルホニル、
プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチル
スルホニル等）；アレーンスルホニル（例えばフェニル
スルホニル、トシル等）；アロイル（例えば、ベンゾイ
ル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、フタロイ
ル、インダンカルボニル等）；アル（低級）アルカノイ
ル（例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル
等）；アル（低級）アルコキシカルボニル（例えばベン
ジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル
等）を挙げることができる。

【００１６】好適な「保護されたヒドロキシ基」として
は、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、オキサリ
ル、スクシニル、ピバロイル等の低級アルカノイルなど
のアシル基；アル（低級）アルキル基（例えばベンジル
基、トリチル基等）等で保護されたヒドロキシ基を挙げ
ることができる。

【００１７】好適な「保護されたカルボキシ基」として
は、エステル化されたカルボキシ基等が挙げられる。前
記エステルの好適な例としては、低級アルキルエステル
（例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエ
ステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソ
ブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステ
ル、ｔ−ペンチルエステル、ヘキシルエステル、１−シ
クロプロピルエチルエステル等）；低級アルケニルエス
テル（例えばビニルエステル、アリルエステル等）；低
級アルキニルエステル（例えばエチニルエステル、プロ
ピニルエステル等）；低級アルコキシアルキルエステル
（例えばメトキシメチルエステル、エトキシメチルエス
テル、イソプロポキシメチルエステル、１−メトキシエ
チルエステル、１−エトキシエチルエステル等）；低級
アルキルチオアルキルエステル（例えばメチルチオメチ
ルエステル、エチルチオメチルエステル、エチルチオエ
チルエステル、イソプロピルチオメチルエステル等）；
モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエス
テル（例えば２−ヨードエチルエステル、２，２，２−
トリクロロエチルエステル等）；低級アルカノイルオキ
シ（低級）アルキルエステル（例えばアセトキシメチル
エステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリ
ルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステ
ル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオ
キシメチルエステル、２−アセトキシエチルエステル、
２−プロピオニルオキシエチルエステル等）；低級アル
キルスルホニル（低級）アルキルエステル（例えばメシ
ルメチルエステル、２−メシルエチルエステル等）；ア
ル（低級）アルキルエステル、例えば適当な置換基１個
以上を有していてもよいフェニル（低級）アルキルエス
テル（例えばベンジルエステル、４−メトキシベンジル
エステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエ
ステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、
ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３，４−ジ
メトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−
ジ−ｔ−ブチルベンジルエステル等）；適当な置換基１
個以上を有していてもよいアリールエステル、例えば置
換されたまたは非置換フェニルエステル（例えばフェニ
ルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエス
テル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニル
エステル、４−クロロフェニルエステル、４−メトキシ
フェニルエステル等）；低級アルキルチオエステル（例
えばメチルチオエステル、エチルチオエステル等）等を
挙げることができる。低級アルキルアミノ（低級）アル
キル基の好適な例としてはモノまたはジ（低級）アルキ
ルアミノ（低級）アルキル基、例えばメチルアミノメチ
ル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジメ
チルアミノエチル、ジエチルアミノメチル等を挙げるこ
とができる。好適な「酸残基」としては、ハロゲン（例
えば塩素、臭素、沃素等）、スルホニルオキシ［アレー
ンスルホニルオキシ（例えばトシルオキシ）、低級アル
キルスルホニルオキシ（例えばメチルスルホニルオキ
シ、エチルスルホニルオキシ等）等］等を挙げることが
できる。好適な「エステル化されたカルボキシ基」とし
ては、前記のものと同じものを挙げることができる。ア
シルオキシ（低級）アルキル基における好適な（低級）
アルキル部分としては、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙
げられる。本発明の目的化合物および原料化合物の製造
法を次に詳細に説明する。

【００１８】製造法１目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩａ）ま
たはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を
化合物（ＩＩＩ）またはカルボキシ基におけるその反応
性誘導体またはその塩と反応させることによって製造す
ることができる。化合物（ＩＩａ）のアミノ基における
好適な反応性誘導体としては、化合物（ＩＩａ）とアル
デヒド、ケトン等のようなカルボニル化合物との反応に
よって生成するシッフ塩基型のイミノ化合物またはその
互変異性エナミン型の異性体、化合物（ＩＩａ）とビス
（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチル
シリル）アセトアミド［例えばＮ−（トリメチルシリ
ル）アセトアミド］、ビス（トリメチルシリル）尿素等
のようなシリル化合物との反応によって生成するシリル
誘導体；化合物（ＩＩａ）と三塩化燐またはホスゲンと
の反応によって生成する誘導体その他を挙げることがで
きる。

【００１９】化合物（ＩＩＩ）のカルボキシ基における
反応性誘導体の好適な例としては、酸ハロゲン化物、酸
無水物、活性アミド、活性エステル等を挙げることがで
きる。その好適な例としては、酸塩化物；酸アジド；置
換燐酸（例えばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェ
ニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸等）、ジア
ルキル亜燐酸、低級アルカンスルホン酸（例えばメタン
スルホン酸、エタンスルホン酸等）、亜硫酸、チオ硫
酸、硫酸、脂肪族カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオ
ン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、吉草酸、イソ吉草
酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸等）または芳香族
カルボン酸（例えば安息香酸等）等の酸との混合酸無水
物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾー
ル、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾ
ールとの活性アミド；または活性エステル（例えばシア
ノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチル
イミノメチル［（ＣＨ₃）₂Ｎ⁺＝ＣＨ−］エステル、ビ
ニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェ
ニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、ト
リクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエス
テル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニル
エステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニル
チオエステル、ｐ−クレシルチオエステル、カルボキシ
メチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエス
テル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル
等）またはＮ−ヒドロキシ化合物（例えばＮ，Ｎ−ジメ
チルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１
Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベン
ゾトリアゾール等）とのエステル等を挙げることができ
る。これらの反応性誘導体は、使用すべき化合物（ＩＩ
Ｉ）の種類によって、これらの中から適宜選択すること
ができる。反応は、通常、水、アルコール（例えばメタ
ノール、エタノール等）、アセトン、ジオキサン、アセ
トニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレ
ン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ピリジン等の慣用の溶媒または反応に
悪影響を及ぼさないその他のあらゆる有機溶媒中で行わ
れる。これらの慣用の溶媒は水と混合して用いてもよ
い。

【００２０】化合物（ＩＩＩ）を遊離酸またはその塩の
形でこの反応に使用する場合、反応は、慣用の縮合剤、
例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ
−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイ
ミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミ
ノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチ
ルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジ
イミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス−
（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−
Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シ
クロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコ
キシ−１−クロロエチレン；トリアルキルホスファイ
ト；ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩
化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；塩化チオニル；塩
化オキサリル；ハロギ酸低級アルキル（例えばクロロギ
酸エチル、クロロギ酸イソプロピル等）；トリフェニル
ホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオ
キサゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニ
ル）イソオキサゾリウムヒドロキシド分子内塩；１−
（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ
−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドと塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐等と反
応させて調整されるいわゆるビルスマイヤー試薬のよう
な慣用の縮合剤の存在下に行うことが望ましい。反応
は、アルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低級）アルキルア
ミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、
Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等の無機ま
たは有機塩基の存在下で行うこともできる。反応温度は
特に限定されず、通常、冷却下ないし加温下で行われ
る。

【００２１】製造法２目的化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）ま
たはその塩をヒドロキシ保護基の脱離反応に付すことに
よって製造することができる。この反応は加水分解、還
元等の常法により行われる。加水分解は塩基または酸
（ルイス酸も含む）の存在下で行うことが望ましい。好
適な塩基としては、アルカリ金属（例えばナトリウム、
カリウム等）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウ
ム、カルシウム等）、これらの水酸化物または炭酸塩ま
たは炭酸水素塩、トリアルキルアミン（例えばトリメチ
ルアミン、トリエチルアミン等）、ピコリン、１，５−
ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４
−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジ
アザビシクロ［５．４．０］−ウンデク−７等の無機塩
基または有機塩基を挙げることができる。好適な酸とし
ては、有機酸（例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリ
クロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸等）および無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
塩化水素、臭化水素、塩化アンモニウム等）を挙げるこ
とができる。トリハロ酢酸（例えばトリクロロ酢酸、ト
リフルオロ酢酸等）等のルイス酸を用いる脱離反応はカ
チオン補捉剤（例えばアニソール、フェノール等）の存
在下に行うことが望ましい。反応は通常、水、アルコー
ル（例えばメタノール、エタノール等）、テトラヒドロ
フラン、塩化メチレン、これらの混合物のような溶媒中
または反応に悪影響を及ぼさないその他のあらゆる溶媒
中で行われる。液状塩基あるいは酸も溶媒として用いる
ことができる。反応温度は特に限定されず、反応は通常
冷却ないし加温下で行われる。脱離反応に用いることの
できる還元法としては、化学還元および接触還元を挙げ
ることができる。化学還元に用いる好適な還元剤として
は、金属（例えば錫、亜鉛、鉄等）または金属化合物
（例えば塩化クロム、酢酸クロム等）と有機酸あるいは
無機酸（例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオ
ロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸
等）の組み合わせを挙げることができる。接触還元に使
用される好適な触媒としては、白金触媒（例えば白金
板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金
線等）、パラジウム触媒（例えばパラジウム海綿、パラ
ジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭素、コロイ
ドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム
−炭酸バリウム等）、ニッケル触媒（例えば還元ニッケ
ル、酸化ニッケル、ラネーニッケル等）、コバルト触媒
（例えば還元コバルト、ラネーコバルト等）、鉄触媒
（例えば還元鉄、ラネー鉄等）、銅触媒（例えば還元
銅、ラネー銅、ウルマン銅等）等を挙げることができ
る。還元は通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶
媒、例えば水、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはそれらの混
合物等の溶媒中で行われる。また、化学還元に用いる前
記酸が液状の場合、これらは溶媒として使用することも
できる。触媒還元に用いる好適な溶媒としては、前記溶
媒、その他の慣用の溶媒、例えばジエチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等あるいはそれらの混合
物を挙げることができる。還元の反応温度は特に限定さ
れないが、通常、冷却ないし加温下に反応が行われる。

【００２２】製造法３目的化合物（Ｉｄ）またはその塩は、化合物（Ｉｃ）ま
たはその塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことに
よって製造することができる。この反応は、製造法２で
示す方法またはこれと同様の方法で行うことができる。

【００２３】製造法４化合物（Ｉｅ）またはその塩は、化合物（Ｉｄ）または
その塩をエステル化反応に付すことにより製造すること
ができる。この反応に使用されるエステル化剤として
は、アルコールまたはその反応性等価物（例えば、ヨウ
化物等のハロゲン化物、スルホン酸エステル、硫酸エス
テル、ジアゾ化合物等）のような慣用のものが挙げられ
る。反応は、通常、アセトン、ジオキサン、アルコー
ル、塩化エチレン、ｎ−ヘキサン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのよう
な慣用の溶媒または反応に悪影響を及ぼさないその他の
溶媒中で行われる。反応温度は特に限定されず、通常冷
却下ないし加温下の範囲で反応は行われる。

【００２４】製造法５化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＶＩ）またはそ
の塩を化合物（ＶＩＩ）またはその塩と反応させること
によって製造することができる。この反応は下記実施例
で示す方法またはこれと同様の方法で行うことができ
る。化合物（ＶＩＩ）の好適な塩は、慣用の無毒性の塩
であって、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（例
えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属
塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモ
ニウム塩；重金属塩（例えば銀塩等）；無機酸付加塩
（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん
酸塩等）；有機カルボン酸付加塩または有機スルホン酸
付加塩（例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩等）；塩基性または酸性アミノ酸（例え
ばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等）との
塩等のごとき塩基との塩または酸付加塩を包含し得る。

【００２５】製造法６化合物（Ｉｇ）またはその塩は、化合物（Ｉｆ）または
その塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことによって製
造することができる。この反応は下記実施例で示す方法
またはこれと同様の方法で行うことができる。

【００２６】製造法Ａ化合物（ＩＩ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）または
その塩を化合物（Ｖ）またはその塩と反応させることに
よって製造することができる。この反応は下記製造例で
示す方法またはこれと同様の方法で行うことができる。

【００２７】製造法Ｂ化合物（ＩＩａ）またはその塩は、化合物（ＩＩｂ）ま
たはその塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことによっ
て製造することができる。この反応は下記製造例で示す
方法またはこれと同様の方法で行うことができる。製造
法１−６およびＡ−Ｂにおける目的化合物および原料化
合物およびそれらの反応性誘導体の好適な塩としては、
化合物（Ｉ）で説明したものを参照することができる。

【００２８】目的化合物（Ｉ）およびその塩は新規であ
り、かつ高い抗菌活性を有してグラム陽性ならびにグラ
ム陰性菌を含む広範囲の病原菌の成育を阻止し、抗菌剤
として有用である。

【００２９】ここに目的化合物（Ｉ）の有用性を示すた
めに、化合物（Ｉ）に属する代表的化合物のＭＩＣ（最
小発育阻止濃度）についての試験結果を以下に示す。試験法：試験管内抗菌活性を下記寒天平板倍数希釈法に
より測定した。各試験菌株をトリプチケース−ソイ−ブ
ロス中一夜培養してその１白金耳（生菌数１０⁶個／ｍ
ｌ）を、各濃度段階の代表的試験化合物を含むハートイ
ンフュージョン寒天（ＨＩ−寒天）に接種し、３７℃、
２０時間インキュベートした後、最小発育阻止濃度（Ｍ
ＩＣ）をμｇ／ｍｌで表した。試験化合物７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］アセトアミド−３−（３−
ジメチルアミノプロペン−１−（Ｚ）−イル）チオ−３
−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）試験結果

【表１】

【００３０】治療用として投与するために、この発明の
目的化合物（Ｉ）およびその塩は、経口投与、非経口投
与および外用（局所）投与に適した有機もしくは無機固
体状もしくは液状賦形剤のような医薬として許容される
担体と混合して、前記化合物を有効成分として含有する
常用の医薬製剤の形で使用される。医薬製剤は錠剤、顆
粒剤、粉末剤、カプセル剤のような固体の形、または溶
液、懸濁液、シロップ、エマルジョン、レモネードなど
のような液体の形とすればよい。必要に応じて上記製剤
中に助剤、安定剤、湿潤剤およびその他、乳糖、クエン
酸、酒石酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、白陶土、ショ糖、コーンスターチ、タルク、ゼラチ
ン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオバ
ター、エチレングリコールなどの通常使用される添加剤
が含まれていてもよい。化合物（Ｉ）の投与量は、患者
の年齢、条件、疾患の種類、使用する化合物（Ｉ）の種
類などによって変化する。一般的には１日あたり１ｍｇ
〜約４，０００ｍｇの範囲もしくはそれ以上を患者に投
与すればよい。この発明の目的化合物（Ｉ）は平均１回
投与量約５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍ
ｇ、１０００ｍｇを病原菌感染症治療に使用すればよ
い。以下、製造例および実施例に従ってこの発明をさら
に詳細に説明する。

【００３１】製造例１３−（Ｚ）−トリチルチオアクリル酸メチルエステル
（５２．１８ｇ）のジクロロメタン（１．０４ｌ）溶液
に１．０４Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエ
ン溶液（３６３ｍｌ）を５℃で１．２時間で滴下後、同
温で２時間撹拌する。混合物にフッ化ナトリウム（６
０．８９ｇ）および水（１９．６０ｍｌ）を加え室温で
３０分撹拌し、不溶物を濾去し（ジクロロメタン：エタ
ノール）＝２０：１の混合溶液で洗浄する。濾液を減圧
下にて濃縮し、残渣をヘキサンで再結晶、洗浄後減圧下
にて乾燥し、３−（Ｚ）−トリチルチオアリルアルコー
ル（４１．７０ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 1580 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 4.07 (2H,t,J=5.0Hz), 4.87 (1H,
t,J=5.0Hz), 5.5-5.7(2H,m), 7.2-7.4 (15H,m)

【００３２】製造例２３−（Ｚ）−トリチルチオアリルアルコール（４１．６
０ｇ）のジクロロメタン（８００ｍｌ）溶液に塩化スル
ホニルイソシアネート（１９．４８ｇ）のジクロロメタ
ン（４０ｍｌ）溶液を５℃で滴下した後、同温で１．５
時間撹拌する。混合物を氷水（１ｌ）に注ぎ５Ｎ−水酸
化ナトリウム水溶液にてｐＨ＝７に調整する。この混合
物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびテトラヒ
ドロフランの混合溶液にて抽出、有機層を飽和食塩水で
洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮
する。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製後、１−（Ｚ）−トリチルチオ−３−カルバモイル
オキシプロペン（１５．１３ｇ）を得る。 NMR (DMSO-d₆,δ) : 4.54 (2H,d,J=4.9Hz), 5.55-5.75
(2H,m), 6.56 (2H,ブロード s), 7.2-7.5 (15H,m)

【００３３】製造例３１−（Ｚ）−トリチルチオ−３−カルバモイルオキシプ
ロペン（１５．０８ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍ
ｌ）およびメタノール（１８０ｍｌ）の混合溶液中に硝
酸銀（８．８８ｇ）の水（２０ｍｌ）およびメタノール
（２００ｍｌ）の混合溶液を加えた後室温でピリジン
（３．１８ｇ）を加える。混合物は暗室中、室温で２．
１時間撹拌する。生成する沈殿を濾取してメタノールで
洗浄、５酸化リンで減圧下にて乾燥し、シルバー３−カ
ルバモイルオキシ−１−（Ｚ）−プロペンチオレート
（１０．５１ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 3400, 1680, 1600 cm^-1

【００３４】製造例４ジフェニルメチル７−ホルムアミド−３−メタンスル
ホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボキシレート
（１９．５１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４
００ｍｌ）溶液へシルバー３−カルバモイルオキシ−１
−（Ｚ）−プロペンチオレート（９．５９ｇ）とヨウ化
ナトリウム（１１．９６ｇ）を５℃で加え暗室中同温で
３．８時間撹拌する。混合物を酢酸エチル（２ｌ）、テ
トラヒドロフラン（１ｌ）、氷水（２ｌ）および飽和食
塩水（３００ｍｌ）の混合溶液に加え、不溶物を濾去し
た後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮する。残渣はシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、ジフェ
ニルメチル７−ホルムアミド−３−（３−カルバモイ
ルオキシプロペン−１−（Ｚ）−イル）チオ−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート（８．２３ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 1750, 1660 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.74 および 3.97 (2H,ABq,J=17.4
Hz), 4.4-4.7 (2H,m),5.21 (1H,d,J=4.8Hz), 5.84 (1H,
dd,J=9.4 および 4.8Hz), 6.05 (1H,dt,J=9.5 および
6.3Hz), 6.56 (1H,d,J=9.5Hz), 6.58 (2H,ブロード s),
6.90 (1H,s), 7.3-7.6 (10H,m), 8.17 (1H,s), 9.14 (1
H,d,J=9.4Hz)

【００３５】製造例５ジフェニルメチル７−ホルムアミド−３−（３カルバ
モイルオキシプロペン−１−（Ｚ）−イル）チオ−３−
セフェム−４−カルボキシレート（８．２２ｇ）のメタ
ノール（８２ｍｌ）溶液へ濃塩酸（１３．０ｍｌ）を５
℃で加えた後、室温で３時間撹拌する。混合物を酢酸エ
チルおよび氷水の混合溶液に加え、１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液でｐＨ＝７に調整する。有機層は水および飽和
食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
にて濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、ジフェニルメチル７−アミノ−３−
（３−カルバモイルオキシプロペン−１−（Ｚ）−イ
ル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート（５．
３２ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 1755, 1690 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.39 (2H,ブロード s), 3.65-3.94
(2H,ABq,J=17.7Hz),4.4-4.7 (2H,m), 4.84 (1H,d,J=5.
0Hz), 5.05 (1H,d,J=4.8Hz), 5.99(1H,dt,J=9.5Hz およ
び 6.3Hz), 6.53 (1H,d,J=9.5Hz), 6.56 (2H,ブロード
s), 6.88 (1H,s), 7.3-7.6 (10H,m)

【００３６】実施例１ジフェニルメチル７−アミノ−３−（３−カルバモイ
ルオキシプロペン−１−（Ｚ）−イル）チオ−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート（５．７３ｇ）のジクロロ
メタン（１０５ｍｌ）溶液へ室温でビストリメチルシリ
ルアセトアミド（４．６９ｇ）を加えた後、同温で２０
分撹拌する。この混合物に２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−アセトキシイミノアセチル
クロライドの塩酸塩（３．９２ｇ）を５℃で加え、同温
で３．５時間撹拌する。この混合物を酢酸エチル、テト
ラヒドロフランおよび氷水の混合溶液に加え、１Ｎ−水
酸化ナトリウムでｐＨ＝７に調整する。有機層は水およ
び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下にて濃縮する。残渣はイソプロピルエーテルで粉
末化し、ジフェニルメチル７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−アセトキシイミ
ノ］アセトアミド−３−（３−カルバモイルオキシプロ
ペン−１−（Ｚ）−イル）チオ−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（７．５３ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 1770, 1680, 1580 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.17 (3H,s), 3.6-3.9 (2H,m), 4.
4-4.6 (2H,m), 5.28(1H,d,J=4.7Hz), 5.89 (1H,dd,J=8.
1Hz および 4.7Hz), 6.0-6.2 (1H,m),6.5-6.7 (3H,m),
6.89 (1H,s), 7.12 (1H,s), 7.3-7.6 (10H,m), 9.94(1
H,d,J=8.1Hz)

【００３７】実施例２ジフェニルメチル７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−アセトキシイミノ］アセト
アミド−３−（３−カルバモイルオキシプロペン−１−
（Ｚ）−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート（７．５１ｇ）のジクロロメタン（７５ｍｌ）とア
ニソール（７．５ｍｌ）の混合溶液に塩化アルミニウム
（４．２４ｇ）のニトロメタン（１７ｍｌ）溶液を５℃
で加え、同温で１．２時間撹拌する。混合物を酢酸エチ
ル（１５０ｍｌ）および氷水（２００ｍｌ）の混合溶液
に加え、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝７．５
に調整する。不溶物を濾去し、水で洗浄する。濾液へメ
タノール（２０ｍｌ）と塩化アンモニウム（１．７０
ｇ）を加え、室温で１．５時間飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液でｐＨ＝８に調整しながら撹拌する。混合物を６
Ｎ−塩酸でｐＨ＝６に調整し、メタノールを減圧下にて
濃縮する。残渣を６Ｎ−塩酸でｐＨ＝４．２に調整し、
ＨＰ−２０（１５０ｍｌ）を使用するカラムクロマトグ
ラフィーに付す。カラムを水洗後、１０％イソプロピル
アルコール水溶液にて溶出する。溶出液を凍結乾燥し、
粗生成物を分取液体クロマトグラフィーで分取精製し、
７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］アセトアミド−３−（３−
カルバモイルオキシプロペン−１−（Ｚ）−イル）チオ
−３−セフェム−４−カルボン酸（７２０ｍｇ）を得
る。 IR（ヌジョール）: 3200, 1760, 1570 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.60 および 3.89 (2H,ABq,J=17.3
Hz), 4.45-4.7 (2H,m), 5.17 (1H,d,J=4.8Hz), 5.77 (1
H,dd,J=8.2 および 4.8Hz), 6.00(1H,dt,J=9.5 および
6.5Hz), 6.53 (1H,d,J=9.5Hz), 6.55 (2H,ブロード s),
6.67 (1H,s), 7.12 (2H,ブロード s), 9.48 (1H,d,J=
8.2Hz),11.31 (1H,s)

【００３８】実施例３７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（３−
カルバモイルオキシプロペン−１−（Ｚ）−イル）チオ
−３−セフェム−４−カルボン酸（４９０ｍｇ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．９ｍｌ）溶液に５℃で
炭酸セシウム（１７５ｍｇ）を加え、同温で１時間撹拌
する。混合物にピバル酸ヨウ化メチルエステル（２３７
ｍｇ）を加え、同温で１時間撹拌する。混合物を酢酸エ
チルと氷水の混合溶液に加え、有機層を水および飽和食
塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に
て濃縮する。残渣をイソプロピルエーテルで粉末化、減
圧下にて乾燥し、ピバロイルオキシメチル７−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒ
ドロキシイミノアセトアミド］−３−（３−カルバモイ
ルオキシプロペン−１−（Ｚ）−イル）チオ−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート（４９５ｍｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 3300, 1760, 1700 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.16 (9H,s), 3.71 および 3.95
(2H,ABq,J=17Hz),4.51 (1H,dd,J=6, 15Hz), 4.63 (1H,d
d,J=7, 15Hz), 5.21 (1H,d,J=5Hz),5.8-5.9 (1H,m), 5.
80 および 5.91 (2H,ABq,J=6Hz), 6.09 (1H,m), 6.6(2
H,ブロード s), 6.55 (1H,d,J=9Hz), 6.67 (1H,s), 7.1
2 (2H,ブロードs), 9.50 (1H,d,J=8Hz), 11.3 (1H,s)

【００３９】製造例６ジフェニルメチル７−アミノ−３−クロロメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート（９．５９ｇ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液にシ
ルバー３−カルバモイルオキシ−１−（Ｚ）−プロペン
チオレート（５．５５ｇ）とヨウ素ナトリウム（６．９
２ｇ）を加え、室温で２時間撹拌する。混合物を酢酸エ
チル（６００ｍｌ）、氷水（６００ｍｌ）および飽和食
塩水（３００ｍｌ）の混合溶液に加え、ｐＨ＝７に調整
し、濾過する。有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジ
フェニルメチル７−アミノ−３−［（３−カルバモイ
ルオキシプロペン−１−（Ｚ）−イル）チオ］メチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート（３．０９ｇ）を
得る。 IR（ヌジョール）: 3300, 1740, 1690, 1580 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.34 (2H,ブロード s), 3.51 およ
び 3.68 (2H,ABq,J=18Hz), 3.65 および 3.77 (2H,ABq,
J=14Hz), 4.41 (2H,m), 4.83 (1H,d), 5.05 (1H,d,J=5H
z), 6.13 (1H,d,J=10Hz), 6.53 (2H,ブロード s),6.93
(1H,s), 7.2-7.5 (10H,m)

【００４０】実施例４ジフェニルメチル７−アミノ−３−［（３−カルバモ
イルオキシプロペン−１−（Ｚ）イル）チオ］メチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート（３．０９ｇ）の
ジクロロメタン（６０ｍｌ）溶液にビストリメチルシリ
ルアセトアミド（３．１６ｍｌ）を加え、室温で２０分
間撹拌後、５℃に冷却する。混合物に２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−アセトキシイミ
ノアセチルクロライドの塩酸塩（２．１８ｇ）を加え、
５℃で２．５時間撹拌する。混合物を酢酸エチル（１５
０ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）の混合溶液に加えｐＨ
＝７に調整する。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮し、ジフェニル
メチル７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−アセトキシイミノ］アセトアミド−
３−［（３−カルバモイルオキシプロペン−１−（Ｚ）
−イル）チオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（３．６５ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 1750, 1710, 1680, 1580 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.17 (3H,s), 3.5-3.9 (4H,m), 4.
40 (2H,m), 5.28(1H,d,J=5Hz), 5.56 (1H,dt,J=10, 6H
z), 5.91 (1H,dd,J=5, 8Hz),6.12 (1H,d,J=10Hz), 6.52
(2H,ブロード s), 6.94 (1H,s), 7.06 (1H,s), 7.2-7.
5 (12H,m), 9.92 (1H,d,J=8Hz)

【００４１】実施例５ジフェニルメチル７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−アセトキシイミノ］アセト
アミド−３−［（３−カルバモイルオキシプロペン−１
−（Ｚ）−イル）チオ］メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（２．４０ｇ）とアニソール（２．４ｍ
ｌ）の混合溶液に、塩化アルミニウム（１．３３ｇ）の
ニトロメタン（６．７ｍｌ）溶液を５℃で加え、３０分
間同温にて撹拌する。混合物を酢酸エチル（２００ｍ
ｌ）および水（２００ｍｌ）の混合溶液に加え、２０％
水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝７．５に調整し、１０
分間撹拌する。不溶物を濾去し、水層に、メタノール
（７．２ｍｌ）と塩化アンモニウム（５３３ｍｇ）を加
え、室温で３時間ｐＨ＝８に調整しながら撹拌する。混
合物を１Ｎ−塩酸でｐＨ＝６に調整し、メタノールを減
圧下にて濃縮する。混合物を１Ｎ−塩酸でｐＨ＝３．５
に調整し、ＨＰ−２０（１００ｍｌ）を使用するカラム
クロマトグラフィーに付す。カラムを水洗後５〜２０％
イソプロピルアルコール水溶液にて溶出する。溶出液を
凍結乾燥し粗生成物を分取液体クロマトグラフィーおよ
びＨＰ−２０で精製し、７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］ア
セトアミド３−［（３−カルバモイルオキシプロペン
−１−（Ｚ）−イル）チオ］メチル−３−セフェム−４
−カルボン酸（１２４ｍｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 1750, 1580 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.50 および 3.63 (2H,ABq,J=18H
z), 3.70 および3.96 (2H,ABq,J=14Hz), 4.42 (1H,d,J=
6Hz), 5.15 (1H,d,J=5Hz),5.6-5.7 (1H,m), 5.74 (1H,d
d,J=5, 8Hz), 6.43 (1H,d,J=10Hz),6.53 (2H,ブロード
s), 6.65 (1H,s), 7.12 (2H,ブロート s), 9.47(1H,d,J
=8Hz), 11.3 (1H,s)

【００４２】製造例７Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオルアミド（８７．９０ｇ）と
トリフェニルメチルチオール（２３９．２９ｇ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｌ）溶液に５℃で粉
末炭酸カリウム（６２．５４ｇ）を徐々に加え、２．５
時間同温で撹拌する。混合物を氷水（７．５ｌ）へ注い
だ後、濾取、水洗し、ジクロロメタン（３．５ｌ）に溶
解させ、水を加える。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下にて濃縮する。残渣は酢酸エチルで結晶
化後、酢酸エチルおよびイソプロピルエーテルで洗浄
し、減圧下にて乾燥して、３−（Ｚ）−トリチルチオ
Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（２５６．０６ｇ）を
得る。 IR（ヌジョール）: 3380, 1590 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.84 および 2.95 (6H,s,s), 6.30
(1H,d,J=10.1Hz),6.45 (1H,d,J=10.1Hz), 7.2-7.5 (15
H,m)

【００４３】製造例８３−（Ｚ）−トリチルチオＮ，Ｎ−ジメチルアクリルア
ミド（１４４．６０ｇ）のジクロロメタン（１．４５
ｌ）溶液に３．４６Ｍ水素化（ビス−２−メトキシエト
キシ）アルミニウムナトリウム（１４０ｍｌ）を５℃で
５５分間滴下し、２．５時間同温で撹拌した後、１６時
間室温で撹拌する。混合物を氷水（３ｌ）へ注ぎ、不溶
物を濾去し有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後減圧下にて濃縮する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−３−（Ｚ）−（トリチルチオ）アリルアミン
（７６．０６ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 1570 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.10 (6H,s), 2.97 (2H,d,J=5.6H
z), 5.5-5.7 (2H,m),7.2-7.4 (15H,m)

【００４４】製造例９Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（Ｚ）−トリチルチオアリルア
ミン（３．４８ｇ）のメタノール（１６ｍｌ）の溶液に
硝酸銀（１．７０ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）および
水（５ｍｌ）の混合溶液を室温で加えた後、暗室中、室
温で１．５時間撹拌する。生成する沈殿を濾取してメタ
ノールで洗浄後、５酸化リンで減圧下にて乾燥した後、
シルバー３−ジメチルアミノ−１−（Ｚ）−プロペンチ
オレートの硝酸塩（３．１６ｇ）を得る。

【００４５】実施例６シルバー３−ジメチルアミノ−１−（Ｚ）−プロペンチ
オレートの硝酸塩（１．８５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（９．３ｍｌ）溶液に５℃でヨウ化ナトリウ
ム（９６８ｍｇ）を加え、同温で１５分間撹拌する。混
合物にジフェニルメチル、７−［２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−トリチルオ
キシイミノ］アセトアミド−３−メタンスルホニルオキ
シ−３−セフェム−４−カルボキシレート（３．６ｇ）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍｌ）溶液を５
℃で加え、暗室中、室温で１６時間撹拌する。混合物を
酢酸エチル（４００ｍｌ）および水（４００ｍｌ）の混
合溶液に注ぎ、不溶物を濾去した後、有機層を水および
飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下にて濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにて精製し、ジフェニルメチル７−
［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（Ｚ）−トリチルオキシイミノ］アセトアミド−３
−（３−ジメチルアミノプロペン−１−（Ｚ）−イル）
チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート（１．８４
ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 1765, 1725, 1660 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.12 (6H,s), 2.92 (1H,d,J=6.7H
z), 3.71 および 3.90(2H,ABq,J=6.9Hz), 5.24 (1H,d,J
=4.7Hz), 5.88 (1H,dd,J=8.1 および4.7Hz), 6.0-6.1
(1H,m), 6.53 (1H,d,J=9.3Hz), 6.74 (1H,s), 6.91(1H,
s), 7.1-7.6 (40H,m), 8.80 (1H,s), 9.86 (1H,d,J=8.1
Hz)

【００４６】実施例７ジフェニルメチル７−［２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）トリチルオキシイミ
ノ］アセトアミド−３−（３−ジメチルアミノプロペン
−１−（Ｚ）−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（１．８ｇ）のアニソール（３．６ｍｌ）の
懸濁溶液に５℃でトリフルオロ酢酸（７．２ｍｌ）を加
えた後、室温で２．５時間撹拌する。混合物をイソプロ
ピルエーテル（１００ｍｌ）で晶析後、濾取し、イソプ
ロピルエーテルで洗浄後、減圧下にて乾燥する。生成し
た粉末を水に溶解させ、ＨＰ−２０（３０ｍｌ）を使用
するカラムクロマトグラフィーに付す。カラムを水洗
後、５％イソプロピルアルコール水溶液にて溶出する。
溶出液を凍結乾燥し、粗生成物を分取液体クロマトグラ
フィーにて精製し７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］アセトア
ミド−３−（３−ジメチルアミノプロペン−１−（Ｚ）
−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸（７１ｍ
ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 1755, 1595, 1520 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.55 (6H,s), 3.39 および 3.81
(2H,ABq,J=17.3Hz),3.4-3.5 (2H,m), 5.12 (1H,d,J=5.0
Hz), 5.73 (1H,dd,J=8.1 および5.0Hz), 5.8-5.9 (1H,
m), 6.54 (1H,d,J=10.1Hz), 6.66 (1H,s),7.15 (2H,ブ
ロード s), 9.48 (1H,d,J=8.1Hz)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式：【化１】［式中、Ｒ¹はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ
²はヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基、Ｒ³
はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、Ｒ⁴は
アシルオキシ（低級）アルキル基または低級アルキルア
ミノ（低級）アルキル基、ｎは０または１］で示される
新規セフェム化合物およびその塩。