JPH0631247B2 - 抗緑内障剤としての置換芳香族スルホンアミド類 - Google Patents

抗緑内障剤としての置換芳香族スルホンアミド類

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JPH0631247B2 JP63156053A JP15605388A JPH0631247B2 JP H0631247 B2 JPH0631247 B2 JP H0631247B2 JP 63156053 A JP63156053 A JP 63156053A JP 15605388 A JP15605388 A JP 15605388A JP H0631247 B2 JPH0631247 B2 JP H0631247B2
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Description

【発明の詳細な説明】 これは、１９８７年６月２６日付で出願された同時系属
出願第067,326号の一部継続出願であり、実にこれは１
９８６年５月１４日付で出願された同時系属出願第863,
225号の一部継続出願であり、更にこれは１９８５年９
月１９日付で出願された同じ系属出願第777,654号の一
部継続出願であり、更にこれは１９８４年１２月１２日
で出願された出願第680,684号（現在放棄されている）
の一部継続出願である。
本発明は、上昇した眼内圧の治療に有用な新規芳香族ス
ルホンアミド類に関する。更に詳しくは、本発明は生体
外生体内減圧下と同様に以後に定義される下記構造式の
化合物： 並びにその薬学的及び眼科的に許容される塩に関する。
本発明は、特に緑内障として知られる疾患のような病的
ダメージを伴う場合における眼内圧上昇の治療のために
本発明の新規化合物を活性成分として用いる全身的及び
眼科的使用のための医薬組成物及びその用法にも関す
る。
緑内障は、正常機能のためには高すぎる眼内圧上昇と関
係がある眼疾患であって、視覚機能を不可逆的に失わせ
ることがある。未治療の場合には、緑内障は最終的に失
明に至ってしまう。高眼圧、即ち視神経頭部のダメージ
又は特徴的緑内障視野欠陥を伴わない眼内圧上昇症状は
緑内障の初期相を呈している、と多くの眼科医により現
在考えられている。
緑内障を治療するために今まで使用されてきた多くの薬
剤は、完全に満足すべきものではないことが判明した。
なるほど、ピロカルピン及びフィゾスチグミンが導入さ
れたことから、緑内障の治療においていくつかの進歩が
あった。つい最近になり、臨床医は多くのβ−アドレナ
リン作用遮断剤が眼内圧を低下させるうえで有効である
ことに着目した。これらの多くの薬剤は眼内圧低下に有
効であるけれども、それらは長期的眼使用にとって許容
されない他の特徴、例えば膜安定化活性も有している。
β−アドレナリン作用遮断剤たる(S)−１−tert−ブチ
ルアミノ−〔（４−モルホリノ−１，２，５−チアジア
ゾール−３−イル）オキシ〕−２−プロパノールは、眼
内圧を低下させ、ピロカルピンに伴う多くの望ましくな
い副作用を欠いており、しかも多くの他のβ−アドレナ
リン作用遮断剤以上の利点を有し、例えば局所的麻酔作
用を欠き、長い作用時間を有し、かつ最小の耐性を示す
ことが判明した。
ピロカルピン、フィゾスチグミン及び上記β−遮断剤は
眼内圧を低下させるけれども、これらの薬剤はいずれも
炭酸デヒドラターゼ酵素を阻害して結果的に炭酸アンヒ
ドラー経路による体液形成への関与を妨げることによっ
てはその作用を発現していないのである。
炭酸アンヒドラーゼ阻害剤と呼ばれる薬剤は、炭酸アン
ヒドラーゼ酵素を阻害することにより、この流入経路を
遮断又は妨害する。かかる炭酸アンヒドラーゼ阻害剤は
経口、静注又は他の全身的経路によって眼内圧を治療す
るために現在用いられているが、その結果それらは全身
にわたって炭酸アンヒドラーゼを阻害してしまうという
明確な欠点を有している。このような基本的酵素系の全
身的阻害は、危機的に高い眼内圧の急性発症の際又は他
の薬剤が無効な場合にのみ許容される。望ましい眼標的
組織にのみ炭酸アンヒドラーゼ阻害剤を向かわせたいと
いう希望があるにもかかわらず、局所的に有効な炭酸ア
ンヒドラーゼ阻害剤は臨床用として市販されていない。
しかしながら、局所的に有効な炭酸アンヒドラーゼ阻害
剤は米国特許第4,386,098号、第4,416,890号及び第4,42
6,388号明細書で報告されている。そこで報告された化
合物は５（及び６）−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾー
ルスルホンアミド類及びそのアシルエステル類である。
本発明の新規化合物は、下記構造式の化合物である： 化合物の一態様は、α及びβとして示される２つの炭素
原子の一緒になってＡ′が下記基を形成している化合物
群である： 又は 上記式中： Ｘは−Ｓ−，−ＳＯ−，-SO2-又は-CH2-である； Ｙは−Ｓ−，−Ｏ−又はNR3（R3は水素、C1-3アルキル
又はベンジル）である； ｎは１又は２である； R1,R2,R3,R4はそれぞれ独立して： １）水素、 ２）OR5〔R5は： ａ）水素 ｂ）非置換の又は-OHもしくは で置換されたいずれかのC1-5アルキル（R6及びR7はそれ
ぞれ独立して水素もしくはC1-5アルキルにであるか、又
はそれらが結合する窒素と一緒になってピペリジノ、モ
ルホリノもしくはピペラジノのようなヘテロ環を形成し
ている。） ｃ）非置換の又は-OH，-NR6R7，-NHCOR8もしくは、-COR
8で置換されたいずれかのC1-5アルカノイル（R8は-OH，
-NR6R7又はC1-5アルコキシである） ｄ）-COR9（R9は-NR6R7又はピリジル、イミダゾリル、
ピラジニル、チアゾリル、チエニルもしくはオキサゾリ
ルのような五もしくは六員芳香族ヘテロ環である） である〕 ３）-NR6R7、 ４）NHR10〔R10は： ａ）-SO2NR6R7、 ｂ）-SO2R11（R11はC1-5アルキルである）、 又は ｃ）-CONR6R7である〕 ５）非置換の又は下記で置換されたいずれかのC1-5アル
キル ａ）-OR5、 ｂ）-CN、 ｃ）-NR6R7又は ｄ）-COR8、 ６）-SO2R11、 ７）-SO2NR6R7又は ８）クロロ、ブロモ又はフルオロのようなハロゲン、 から選択される；あるいは R1及びR3、又はR2及びR4は一緒になって二重結合を表わ
すか、 R1及びR2、又はR3及びR4は一緒になって １）＝０、又は ２）＝NOR12（R12は水素又はC1-3アルキルである） を表わす；及び -(CH2)n-の-CH2-基の１つは-COR8、-CH2R8又は-CH2COR8
で置換することができる。
Ｙは−Ｓ−であることが好ましい。Ｘは−Ｓ−又は-SO2
-、ｎは１、R2は水素、R3及びR4は水素又はC1-5アルキ
ル、かつR1は-OH、-CH2OH又は-NR6R7であることが同様
に好ましい。
本発明の新規化合物のもう１つの態様は、下記構造式を
もつ化合物である： （上記式中、 は 又は である） その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマーも
しくは混合物、又はその薬理的に許容される塩： 〔上記式中、 Ｘは−Ｓ−，−ＳＯ−，-SO2-又は-CH2-である； Ｙは−Ｓ−，−Ｏ−又は-NR19（R19はＨ，C1-3アルキル
又はベンジル）である； ｍは0.1又は２である； R13はａ）水素 ｂ）非置換の又は下記の１以上で置換されたいずれかの
フェニル： １）ヒドロキシ、 ２）C1-3アルコキシ、 ３）R17R18N-C1-5アルキル （R17及びR18はそれぞれ独立して： ｉ）水素 ii）C1-5アルキル、又は iii）それらが結合せしめられている窒素と一緒になっ
てモルホリン、ピペリジン、ピロリジン及びピペラジン
のようなヘテロ環を形成している、 から選択される。） ｃ）-OH、 ｄ）＝Ｏ；又は ｅ）-NR17R18である； R14はａ）水素、 ｂ）-CN、 ｅ）-C1-5アルキル ｆ）R17R18N-C1-3アルキル ｇ）フェニル−C1-3アルキル（フェニルは非置換である
か又は下記の１以上で置換されている： １）ヒドロキシ、 ２）C1-3アルコキシ、又は ３）R17R18N-C1-5アルキル である； ▲Ｒ１４ α▼はａ）水素、又は ｂ）C1-5アルキルである； R15はａ）水素、 ｂ）C1-5アルキル、 ｃ）フェニル−C1-3アルキル（フェニルは非置換である
か又は下記の１以上で置換されている： １）ヒドロキシ、 ２）C1-3アルコキシ ３）R17R18N-C1-3アルキル ｄ）非置換の又は下記の１以上で置換されたいずれかの
フェニル； １）ヒドロキシ ２）C1-3アルコキシ ３）R17R18N-C1-3アルキル又は ４）クロロ又はフルオロのようなハロゲン ｅ）非置換の又はR17R18N-C1-3アルキルで置換されたい
ずれかのフリル、ピリジル又はチエニルのような五もし
くは六員芳香族ヘテロ環 又は ｇ）-NR19R20で置換されたC1-5アルキル（R19及びR20は
それぞれ独立して： ｉ）水素 ii）非置換の又はヒドロキシ、C1-3アルコキシ、-NH2、
-NH（C1-3アルキル）、-N(C1-3アルキル）２で置換され
たいずれかのC1-5アルキル、又は iii）それらが結合せしめられている窒素と一緒になっ
てモルホリン、ピペリジン、ピペラジン又はＮ−メチル
ピペラジンのようなヘテロ環を形成している、 から選択されるが、但しR15が-CH2NR19R20である場合、
R19及びR20の一方は水素又はC1-5アルキル以外である） ｈ）C1-2アルキル−Ｏ−C2-3アルキル−NR19R20、又は ｉ）C1-2アルキル−Ｏ−C2-3アルキル−OR21（R21は水
素又はC1-3アルキルである） である； R16はａ）水素、 ｂ）C1-3アルキル、又は ｃ）メチレン又はアリルのようなC1-3アルキレンであ
る；あるいは R15及びR16は、アルキル基である場合に、互いに一緒に
なって三〜七員のスピロ環を形成することができるが、
但しR13がフェニル又は置換フェニル以外でかつR14及び
▲Ｒ１４ α▼が水素である場合には、R15及びR16の一方
は水素以外である。
なお、Ｘは-SO2-；R13はＨ又は-NR17R18； R14及び▲Ｒ１４ α▼は水素；R16は水素又はC1-3アルキ
ル；かつR15は非置換のもしくはR19R20N-で置換されたC
1-5アルキル又はヒドロキシ及び／又はR17R18N-C1-3ア
ルキルで置換されたフェニルであることが好ましい。
R13,R14、▲R14 α▼,R15又はR16における置換で、不斉炭
素をもつ化合物を生じることがある。本発明はすべての
エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物
を考慮している。
特に好ましい式Ｉの化合物は： ５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メチル−４
Ｈ−エチノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンア
ミド−７，７−ジオキシド； ５，６−ジヒドロ−４−（２−メチルプロピルアミノ）
−６−メチル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン
−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド； ５，６−ジヒドロ−６，６−ジメチル−４−エチルアミ
ノ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スル
ホンアミド−７，７−ジオキシド； ５，６−ジヒドロ−５−（３−ジメチルアミノメチル−
４−ヒドロキシベンジル）−４Ｈ−チエノ〔２，３−
ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキ
シド；及び ５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−エチル−４
Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンア
ミド−７，７−ジオキシド；並びに シスもしくはトランス−ジアステレオマー及びジアステ
レオマーの左施性もしくは右施性−エナンチオマー、及
び異性体の混合物である。
チエノ−ジヒドロチオピラン環系は、下記反応経路に従
い製造される： R13が水素である本発明の新規化合物は、下記で例示さ
れるように、トリフルオロ酢酸中トリエチルシランで対
応する４−オキソ化合物を処理することにより、又は約
７５〜１００℃で約１〜４時間アセトニトリルのような
有機溶媒中ジメチルジクロロシラン及びヨウ化ナトリウ
ムにより対応するカルビノールから製造することができ
る。
オキソ化合物の還元は、室温でトリフルオロ酢酸（ＴＦ
Ａ）中ケトン溶液にトリエチルシランを滴下することに
よって不活性雰囲気中で最適に行なわれる。トリエチル
シラン及びケトンは約３：１〜５：１、好ましくは４：
１のモル比で使用される。混合物は約６０℃で約２〜６
時間加熱還流される。冷却後、過剰のＴＦＡは炭酸水素
ナトリウムのような水性塩基の添加によって中和され
る。水性溶液は酢酸エチルのような不活性有機溶媒で抽
出され、抽出液は乾燥されて、蒸発乾固せしめられる。
別法としてオキソ化合物の還元は、溶媒としてのＴＦＨ
中でボランジメチルスルフィドを用い、還流下で約３時
間混合物を加熱することによっても行なわれる。
カルビノールは、アセトニトリル中で約0.5〜４時間ジ
メチルジクロロシラン及びNaIと共に還流下で加熱し、
次いで水で反応停止させることによって還元される。
ほとんどの新規化合物において７，７−ジオキシド基
は、ほぼ室温で約１２〜２４時間にわたり対応するチオ
ピランのC1-3アルカノール性、好ましくはメタノール性
溶液を水性オキソン（OXONE ）で処理することによっ
て生成せしめられる。
一部の新規化合物のチオピラン環中に存在する４−ヒド
ロキシ基は、水素化ホウ素ナトリウムのような水素化金
属錯体による対応４−ケト基の還元によって形成され
る。還元はほぼ室温で約0.5〜３時間、C1-3アルカノー
ル、好ましくはエタノール中で行なわれる。
遊離４−アミノ基は、水性アルコール、好ましくはメタ
ノール中約７５℃〜還流温度で約１２〜２４時間、塩酸
のような強酸によるアセチルのようなＮ−アシル基の加
水分解によって形成される。
ＴＨＦ、ジエチルエーテル又は１，２−ジメトキシエタ
ンのようなエーテル性溶媒中ボランジメチルスルフィド
錯体によるＮ−アシル基の還元は、アセトアミドからエ
チルアミノへの還元によって、下記で例示されるような
アルキルアミノを生成する。アミド出発物質は、４−ア
ミノ化合物のアシル化によって製造することができる。
アルキルアミノ基は、以下で示されているように、約−
２０〜５℃で約３〜１０時間ピリジン中におけるトリエ
ンスルホニルクロリドによる４−ヒドロキシの処理、し
かる後約１５℃以下の温度におけるアルキルアミンの添
加、次いで約５〜１６時間にわたる約３０〜６０℃まで
の加温によって、対応する４−ヒドロキシ化合物からも
形成することができる： ４−アルキルアミン類は、下記経路により４−オキソ化
合物からも製造される。
このプロセスにおいて、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、
１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン又はそ
れらの混合物のような溶媒中のケト化合物溶液は、約−
２０〜０℃において、約１モル過剰の式R17NH2のアミン
で、しかる後四塩化チタンで速やかに滴下しながら処理
される。約１〜５時間後、混合物を濾過し、蒸発させ
る。残渣をほぼ室温で２４時間以内で過剰のC1-3アルカ
ノール、好ましくはメタノール中水素化ホウ素ナトリウ
ムのような水素化金属錯体で処理される。過剰のハイド
ライドは水性酸で分解され、生成物は常法により単離さ
れる。
芳香族エーテル類は、三臭化ホウ素、ピリジン−HC，
C2H5S-等によるような常法によって開裂される。
芳香族ジメチルアミノメチル置換体は標準的マンニッヒ
反応操作により製造される。
チオピランイオウ原子に隣接する炭素原子上にアミノア
ルキル官能基をもつ化合物は、カルボキサミドの６−置
換アミノメチル基への還元、しかる後イオウ原子の７，
７−ジオキシドへの酸化によって製造することができ
る。
５，６−ジヒドロ−６−メチレン−４Ｈ−チエノ〔２，
３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド類のメチレン
基へのアミン類の付加による６−R17R18−Ｎ−メチル−
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピ
ラン類の合成は、下記のように、様々な類縁体製造のた
めの常法の一例である。
本プロセスは、C1-3アルカノール、好ましくはメタノー
ル中で２種の試薬を混合し、約１２〜３０℃、好ましく
はほぼ室温で約５〜２４時間、好ましくは約１６時間混
合物を攪拌することからなる。
ｍ＝０の場合の化合物は、添付された経路中に記載され
ているプロセスにより製造される。
このプロセスにおいて、２，２−二置換−２−ブロモ酢
酸エステル誘導体１は、エーテル、ＴＨＦ、CH3OH、H
2O、C2H5OH、ＤＭＦ又はそれらの混合物のような溶媒中
約−２０℃以上溶媒の還流温度以下でタイプ２の２−メ
ルカプトオキサゾール処理され、２−（２−メルカプト
オキサゾリル）−２，２−二置換酢酸エステル３を生成
する。次いで、エステルは、水性HC、CH3COOH、水性H
2SO4、水性H3PO4のような酸性条件下、及びNaOH、KOH、
LiOHのような塩基性条件下で、H2O、アルコール、ＤＭ
Ｆ、ＴＨＦのような溶媒中０℃以上溶媒の還流温度以下
の温度範囲にて酸に加水分解される。
得られる酸４はしかる後、ＤＭＦ、ＴＨＦ、塩化メチレ
ン又はエーテルのような溶媒中において、カルボニルジ
イミダゾール等のカルボキシル基活性剤で酸を処理し、
次いでジメチルヒドロキシルアミン等のＮ，Ｏ−ジアル
キルヒドロキシルアミンで処理することにより、Ｎ，Ｏ
−ジメチルヒドロキサミドに変換される。
ヒドロキサミド類５は次いで下記の３工程でフラノ
〔２，３−ｂ〕ジヒドロチオフェン類６に変換される。
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキサミド類とアセチレン又はト
リメチルシリルアセチレンのLi塩との反応によりアセチ
レン性ケトン類を生成させ、次いでこれはメタノール等
のアルカノール類との処理で脱シリル化され、しかる後
ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン又はメ
シチレンのような溶媒中５０℃以上溶媒の還流温度以下
で加熱することにより環化される。
得られるフラノ〔２，３−ｂ〕チオフェン類は、−２０
℃以上環境温度以下で、CH2C２等の溶媒中硫酸及び無
水酢酸との処理、しかる後PC５等のハロゲン化剤によ
るのスルホン酸の処理のような常法によってスルホニル
化されてスルホニルクロリド類を生成し、次いでこれは
アセトン又は酢酸エチル中NH4OHと反応せしめられてス
ルホンアミド類７を生成する。
カルボニルの還元は標準的水素化物還元法により行なう
ことができ、０℃以上環境温度以下でアルコール性溶媒
中、NaBH4の反応により最適に行なわれて、ヒドロキシ
ル誘導体８を生成する。
タイプ７及び８の化合物は常法によって４−アルキルア
ミノ化合物に変換することができる。
６，６−ジオキシド類の製造は、ジヒドロフラノ〔２，
３−ｂ〕チオフェン類のアルコール性溶液を水性オキソ
ンで処理することによっても行なわれる。
本発明の新規医薬処方剤は、錠剤、カプセル等のような
経口投与用；特にスプレーの形の経鼻投与用；無菌注射
液の形の注射用；又は溶液、軟膏、固体水溶性重合挿入
物もしくはゲルの空の局所的眼投与用に適合化される。
本発明は、緑内障及び他の眼内圧上昇段階の治療のため
の局所的眼投与用に適合化された処方剤に特に関する
が、これは約0.1〜１５重量％の薬剤、特に約0.5〜２重
量％の薬剤と当業者で周知の担体及び他の賦形剤からな
る残余成分とを含有している。
新規な局所的眼用処方剤中の薬剤は、本発明の新規化合
物の１種単独又はマレイン酸チモロール等のβ−アドレ
ナリン作用遮断剤もしくはピロカルピン等の副交感神経
興奮剤との組合せからなる。かかる組合せの場合、２種
の活性剤はほぼ等量で存在する。
本発明の新規治療方法は、本発明の新規化合物又はその
医薬処方剤の投与による眼内圧上昇の治療からなる。特
に重要なのは、１回の投薬又は１日２〜４回の投薬によ
る約0.1〜２５mg、特に0.2〜１０mgのかかる化合物の局
所的眼投与による治療である。
実施例１ ５，６−ジヒドロ−５−〔３−（ジメチルアミノメチ
ル）−４−ヒドロキシベンジル〕−４Ｈ−チエノ〔２，
３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジ
オキシド 工程Ａ：α−メチレン−４−メトキシベンゼンプロピオ
ン酸の製造 ４−メトキシベンジルマロン酸（20.2ｇ，0.09mo）を
Ｎ，Ｎ，Ｎ１，Ｎ１−テトラメチルメタンジアミン（４
５ｍ）中で懸濁させた。無水酢酸ｍ）を必要時氷浴
中で冷却して４５℃以下の温度に保ちながら滴下した。
得られる透明な溶液を環境温度下で1.5時間攪拌し、し
かる後氷水中に注いだ。白色固体生成物を集め、２回目
の0.083mo処理からの同様の生成物と合わせ、室温下
0.1mmで乾燥させて、mp８８−９１℃の生成物22.4ｇ
（６８％）を得た。エーテル−石油エーテルから再結晶
された試料は９０−９３℃で融解した。
工程Ｂ：α−（４−メトキシベンジル）−２−チオフェ
ンチオ酢酸の製造 N2下、α−メチレン−４−メトキシベンゼンプロピオン
酸（17.4g,0.009mo）、トリエチルアミン（8.4ｍ，
0.06mo）、２−チオフェンチオール（9.0ｍ，0.099
mo）及び乾燥ＴＨＦ（１２０ｍ）の混合物を還流下
で２２時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発させ、CHC３に
溶解させた残留油状物を3N HCしかる後H2O（３ｘ）で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸発
させ、残渣をヘキサンで摩砕し、オフホワイトの固体と
して生成物26.0ｇ（９４％）を得た。；mp６２−６６
℃。
工程Ｃ：５，６−ジヒドロ−４Ｈ−５−（４−メトキシ
ベンジル）−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラ
ンの製造 ＤＭＦ（0.3ｍ）含有の乾燥CH2C２（８５ｍ）中
工程Ｂからの生成物（25.9g,0.08mo）の溶液を室温で
攪拌しながら、塩化オキサリル（8.0m，0.092mo）
を滴下した。攪拌を2.5時間続けた。混合物を−１０℃
に冷却し、乾燥CH2C２（１７ｍ）中のSnC４（4.9
ｍ，0.042mo）溶液を温度が５℃以下に保たれるよ
うな速度で滴下した。０℃で１時間後、H2O（４５ｍ
）を滴下し、温度を１０℃以下に保った。層を分離
し、水層をCH2C２で抽出した。合わせた有機相を飽和
NaHCO3溶液、H2O、飽和NaC溶液で洗浄し、Na2SO4で乾
燥させた。溶媒の減圧蒸発により粘稠な暗琥珀色油とし
て生成物24.3ｇ（定量的）を得たが、これは放置時に徐
々に固化した。分析試料は、シリカゲルの短カラムを通
過させ、溶出液としてヘキサン８５：酢酸エチル１５を
用いることにより得た。溶出液の蒸発により、白色結晶
固体物を得た；mp９１−９３℃。
工程Ｄ：５，６−ジヒドロ−４Ｈ−５−（４メトキシベ
ンジル）−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン
−２−スルホンアミドの製造 乾燥CH2C２（７５ｍ）中の工程Ｃからの生成物（9.
55g,0.033mo）の攪拌溶液に無水酢酸（10g,0.098mo
）を加えた。混合物を−１０℃に冷却し、濃H2SO4(3.
3g,0.033mo）を温度が０℃以下に保たれるような速度
で滴下した。−１０℃で２時間後、９５％エタノール
（２０ｍ）中の酢酸カリウム（3.4g,0.034mo）溶液
を滴下した。スルホン酸カリウム塩をエーテル添加によ
り沈殿させ、混合物を室温で１６時間攪拌した。塩を集
め、５０℃で4.5時間かけて減圧乾燥させた；収量13.0
ｇ（９７％） スルホン酸カリウム塩（0.032mo）を乾燥CH3CN（２５
０ｍ）中室温で６４時間にわたりPC５(7.3g,0.035m
o）及び１８−クラウン−６(0.45g)と共に攪拌した。
溶媒を減圧除去し、残渣をCH2C及び氷水間で分配させ
た。有機相を乾燥し(MgSO4)、濃縮乾固させた。残留し
た油状スルホニルクロリドをアセトン（150ｍ）に溶
解し、５℃に冷却し、濃NH4OH（７５ｍ）で処理し
た。３０分後、アセトンを減圧除去し、オフホワイトの
固体生成物を水性残渣から集め、水洗し、乾燥させた；
8.9g（７３％）、mp１８７−１９０℃ 工程Ｅ：５，６−ジヒドロ−４Ｈ−５−（４−メトキシ
ベンジル）チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スル
ホンアミドの製造 工程Ｄからの生成物（7.4g,0.02mo）、トリエチレル
シラン（11.2mo，0.07mo）及びトリフルオロ酢酸
（３０ｍ）の混合物を攪拌し、５時間加熱還流した。
冷却された混合物を飽和NaHCO3溶液で中和し、酢酸エチ
ル（３ｘ）で抽出した。洗浄かつ乾燥された酢酸エチル
抽出液を減圧濃縮して油状固体残渣を得、これをエタノ
ール（２５０ｍ）中に懸濁し、水素化ホウ素ナトリウ
ム（0.75g,0.02mo）を加え、混合物を室温で２時間攪
拌した。その時間中に、すべての固体物が溶解した。氷
浴中で冷却後、溶液のpHを１ＮHCで８に調整した。エ
タノールを減圧除去し、残渣を酢酸エチル中に抽出させ
た。洗浄かつ乾燥された抽出液の蒸発により、粗製５，
６−ジヒドロ−４Ｈ−５−（４−メトキシベンジル）チ
エノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド及
び５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシ−５−４−
メトキシベンジル）チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−
２−スルホンアミドの混合物を得た。混合物をシリカゲ
ル６０カラムでのクロマトグラフィーによりCHC３９
７／CH3OH3／H2O 0.3で溶離させて分離した。十分に還
元された生成物が最初にカラムから溶出したが、これを
CHC３から結晶化させて、1.8ｇ（３６％）を得た；mp
１５２−１５５℃。分析試料はCHC３／CH3OHからの再
結晶後１５３−１５５℃で融解した。アルコールの回収
量は2.2ｇであったが、これは出発ケトンの３０％に相
当する。
工程Ｆ：５，６−ジヒドロ−４Ｈ−５−（４−ヒドロキ
シベンジル）チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−ス
ルホンアミドの製造 ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−５−（４−メトキシベンジ
ル）チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンア
ミド（3.3g,9.3mmo）を乾燥CHC２Ｃ２（１５０ｍ
）中に懸濁し、ドライアイス−アセトン浴中で冷却
し、CHC2C２（２７ｍ）１ＭBBr3で処理した。室温
で４８時間後、混合物を氷中で反応停止させ、飽和NaHC
O3で中和し、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた
有機相を洗浄し（飽和NaC溶液）、乾燥し、（MaS
O4)、減圧濃縮させた。残留粗生成物をシリカゲル６０
カラムによるクロマトグラフィーに付し、CHC３９６
／CH3OH４／H2O 0.4で溶離させ、ＮＭＲで特徴付けられ
る暗黄色固体1.0ｇ（３２％）を得た。
工程Ｇ：５，６−ジヒドロ−４Ｈ−５−（４−ヒドロキ
シベンジル）チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−ス
ルホンアミド−７，７−ジオキシドの製造 工程Ｆからの生成物（1.0g,2.9mmo）をCH3OH（３０ｍ
）に溶解し、H2O（２５ｍ）中のオキソン（OXONE）
（2.7g,4.4mmo）溶液を滴下した。混合物を室温で１
６時間攪拌し、しかる後濾過した。CH3OHで完全にフィ
ルタケーキを洗浄した後、濾液を飽和NaHCO3溶液で中和
し、減圧濃縮させた。残留混合物を酢酸エチルで抽出し
た。洗浄かつ乾燥された抽出液の減圧蒸発により、黄色
ガラス体として生成物1.2ｇを得た。試料をシリカゲル
６０でのカラムクロマトグラフィーによりCHC３９５
／CH3OH５／H2O0.5で溶離させて精製した。固体生成物
は180-186℃（分解）で融解した。
工程Ｈ：５，６−ジヒドロ−５−〔３（ジメチルアミノ
メチル）−４−ヒドロキシベンジル〕４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，
７−ジオキシド塩酸塩 工程Ｇからの生成物(500mg,1.34mmo）、塩酸ジメチル
アミン（300mg,3.68mmo）、３７％水性ホルムアルデ
ヒド（0.13ｍ）及び氷酢酸（４ｍ）を攪拌し、１０
０℃で２０時間加熱した。冷却された混合物を飽和NaHC
O3溶液で中和し、しかる後酢酸エチルで繰返し抽出し
た。洗浄かつ乾燥された抽出液の蒸発により、オフホワ
イト色のガラス体として粗生成物及び出発物質の混合物
を得た。これを２回目の1.34mmo処理による同様の混
合物と合わせ、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィ
ーによりCH３９０／CH3OH１０／H2O１で溶離させて分
離した。生成物（３００mg）は最後にカラムから溶出
し、出発物質１００mg（１０％）が回収された。生成物
は、エタノール中の溶液をエタノール性HCで処理して
塩酸塩に変換することにより更に精製させた。エタノー
ルの蒸発及びｎ−プロパノールでの残渣の摩砕により、
塩２４０mgを得た。この物質をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによりCHC３９３／CH3OH７／濃NH4OH0.7
で溶離させて精製した。精製された塩基をエタノール性
HCとの処理でエタノール中塩酸塩に再変換させた。溶
液の減圧濃縮により、６０℃0.1mmで乾燥後、淡黄色ガ
ラス体として所望の生成物９５mg（7.6％）を得た。
実施例２ ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシ−６−（ｐ−
メトキシフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−
２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド 工程Ａ：３−（ｐ−メトキシフェニル）−２−（２−メ
ルカプトチオフェン）プロピオン酸の製造 ２−メルカプトチオフェン（6.5g,0.056mo）、ＴＨＦ
（７５ｍ）、ｐ−メトキシけい皮酸（１０ｇ，0.056m
o）及び（C2H5)3N（12.1g,0.12mo）の溶液をN2下で
加熱還流した。１９時間後、更に２−メルカプトチオフ
ェン（0.6g,0.0055mo）を反応混合物に追加した。更
に５時間還流した後、反応液を3NHCに注ぎ、水相を酢
酸エチル（３ｘ）で抽出した。有機抽出液を乾燥し、濾
過し、濃縮乾固させた。残渣をヘキサンで摩砕し、濾過
して、生成物15.7ｇ（９５％）を得た。：mp１１２−１
１４℃（CH3CN) 実質的に工程Ａで記載されているような操作を用い、但
しｐ−メトキシけい皮酸の代わりに４−ブロモ吉草酸エ
チルから出発して、４−（２−チエニルチオ）吉草酸エ
チルが得られる。
水性エタノール中水酸化カリウムによるケン化で、４−
（２−チエニルチオ）吉草酸が得られる。
工程Ｂ：５，６−ジヒドロ−４Ｈ−６−（ｐ−メトキシ
フェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−オン
の製造 N2下三首フラスコ中に、工程Ａからの生成物（７０ｇ，
0.24mo）、ＤＭＦ（１ｍ）及びCH2C２（５００ｍ
）を入れた。攪拌溶液に塩化オキサリル（３３ｇ，0.
26mo）を室温で滴下した。１時間後、溶液を−１０℃
に冷却し、CH2C２（１４ｍ）中SnC４（31.4g,0.1
2mo）溶液を滴下した。次いで混合物を０℃で攪拌
し、0.5時間後H2O（２５０ｍ）を加えた。混合物を分
離し、有機抽出液を５％NaOH溶液、H2Oで洗浄し、乾燥
し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル（１
）クロマトグラフィーに付し、生成物をCH2C２で溶
離させて、生成物49.4ｇ（７５％）を得た：mp８２−８
３℃（CH2C２−リグロイン） 工程Ｃ：５，６−ジヒドロ−４Ｈ−６−（ｐ−メトキシ
フェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−オン
−２−スルホンアミドの製造 酢酸エチル（１００ｍ）中の工程Ｂからの生成物（2
0.0g,0.072mo）及び無水酢酸（21.2g,0.02mo）の氷
冷溶液に、N2下で濃H2SO4（4.5ｍ，0.084mo）を滴
下した。１時間後、溶液を室温で攪拌し、９５％エタノ
ール（４０ｍ）中酢酸カリウム（8.0g,0.082mo）溶
液を加えた。２時間後、固体物をフィルター上に回収
し、減圧乾燥させて、カリウム塩２８ｇを得た。
CH3CN（２００ｍ）中カリウム塩（20g,0.05mo）及
び１８−クラウン−６−（１８−crown−６）（１ｇ）
の懸濁液にPC５（２１ｇ，0.1mo）を加え、混合物
を６０℃で攪拌しながら加熱した２１時間後、混合物を
濃縮乾固させた。
残渣をH2O及びCH2C２間で（３ｘ）分配した。有機抽
出液を乾燥し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をアセト
ンに溶解し、濃NH4OH中に注いだ。溶液を濃縮乾固さ
せ、残渣をシリカゲルと共にドライパックした。ドライ
パックをスチル（Stiill)カラム（１００mm）にいれ、
生成物を３〜５％CH3OH-CH2C２で溶離させて、生成者
5.3ｇ（30％）を得た；mp228、230℃（CH3CN) 工程Ｄ：５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシ−６
−（ｐ−メトキシフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕チオ
ピラン−２−スルホンアミドの製造 無水エタノール（７５ｍ）中の工程Ｃからの生成物
（5.0g,0.014mo）の懸濁液にNaBH4(2.0g,0.05mo）
を少しずつ加えた。混合物を攪拌しながら加熱還流し
た。１時間後、懸濁液を冷却し、エタノールを減圧除去
した（２０mm）。水を残渣に加え、pHを希酸（3N HC
）で8.5に調整した。懸濁液を酢酸エチル（３ｘ）で
抽出し、有機抽出液を乾燥し、濾過し、濃縮乾固させ
た。
残渣をCH3OH-CH3CNから結晶化し、濾過助剤及び木炭の
パッドに通して濾過し、生成物3.1ｇ（62％）を得
た。；mp２１５−２１７℃ 工程Ｅ：５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシ−６
−（ｐ−メトキシフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕チオ
ピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドの製
造 室温で攪拌されているCH3OH（７５ｍ）中の工程Ｄか
らの生成物（2.45g,0.0069mo）の懸濁液に、H2O（７
５ｍ）中の“オキソン（OXONE)”（6.2g,0.01mo）
溶液を滴下した。添加後、混合物を１時間加熱還流し、
室温で１時間攪拌した。次いでCH3OHを減圧除去し、得
られる水相を酢酸エチル（４ｘ）で抽出した。有機抽出
液を乾燥し、濾過し、濃縮乾燥させた。残渣をCH3CNか
ら再結晶させ、生成物1.8ｇ（６７％）を得た。；mp２
４７−２４８℃ 実質的に実施例２工程Ａ〜Ｅで記載されている操作を用
い、但し工程Ａで用いられた３−（４−メトキシフェニ
ル）アクリル酸の代わりに第１表で示した3-R3-アクリ
ル酸を用いて、下記反応経路により第１表にも示されい
てる５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシ−６−R3
−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミ
ド−７，７−ジオキシド類が得られる。
実質的に実施例２工程Ｂ〜Ｅで記載されているような操
作を用い、但し４−（２−チエニルチオ）吉草酸から出
発して、５，６−ジヒドロ−７−メチル−４−ヒドロキ
シ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チエピン−２−スルホ
ンアミド−８，８−ジオキシドが得られる。
実施例３ ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシ−６−（ｐ−
ヒドロキシフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン
−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド 工程Ａ：５，６−ジヒドロ−４Ｈ−６−（ｐ−ヒドロキ
シフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−ス
ルホンアミド−４−オンの製造 N2下でCH2C２（１００ｍ）中５，６−ジヒドロ−４
Ｈ−６−（ｐ−メトキシフェニル）チエノ〔２，３−
ｂ〕チオピラン−４−オン（10.5g,0.03mo）の懸濁液
を−７８℃に冷却し、CH2C（７０ｍ）中ＢBr3（1.0
g,0.07mo）の溶液を攪拌しながら滴下した。混合物を
室温まで徐々に加温し、一夜攪拌後氷中に注いだ。水相
を酢酸エチル（４ｘ）で抽出し、有機層を乾燥し、濾過
し、濃縮乾固させた。残渣をCH3CNから結晶化させ、生
成物6.1ｇを得た。スチルカラムでの母液（4.6ｇ）のク
ロマトグラフィー及び５％CH3OH-CHC３での溶離によ
り更に生成物１５ｇを得た。（総収率６８％）。1 H NMR(DMSO)δ3.0(m,2H),5.12(dd,1H),6.78(d,2H)7.37
(d,2H),7.73(s,1H),7.81(bs,2H exch). 工程Ｂ：５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシ−６
−ｐ−ヒドロキシフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕チオ
ピラン−２−スルホンアミドの製造 N2下、無水エタノール（２５ｍ）中の工程Ａからの生
成物（1.5g,0.004mo）の混合物を室温で攪拌しなが
ら、NaBH4（0.35g,0.0092mo）を少しずつ加えた。添
加後、混合物を還流下で１時間、室温で１時間攪拌し
た。次いで懸濁液を濃縮乾固し、H2Oを残渣に加え、溶
液のpHを8.5に調整した。懸濁液を酢酸エチル（３ｘ）
で抽出した。有機抽出液を乾燥し、濾過し、濃縮乾固さ
せて、生成物1.3ｇ（９７％）を得た。1 H NMR(DMSO)δ2.3(m,2H),4.65(m,2H),5.5(br,1H exc
h),6.75(d,2H)7.28(d,2H),7.45(s,1H),7.5(s,1H 副ジアステ
レオマ-),7.6(bs,2H exch). 工程Ｃ：５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシ−６
−（ｐ−ヒドロキシフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕チ
オピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドの
製造 N2下、CH3OH（５０ｍ）中の工程Ｂからの生成物（1.3
g,0.0038mo）の懸濁液を室温で攪拌しながら、H2O
（５０ｍ）中オキソン（OXONE ）（3.5g,0.0057mo
）の溶液を滴下した。一夜攪拌後、H2Oを加え、混合
物を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。有機抽出液を乾燥
し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル上でド
ライパックし、スチムカラム（５０mm）に充填し、生成
物を５％CH3OH-CHC３で溶離させて、生成物1.0ｇ（７
１％）を得た。；mp２６３−２６５℃（CH3CN-CHC
３）。1 H NMR(DMSOδ2.38(dd,1H),3.18(m,1H),4.98(dd,2H),6.
05(d,1H exch),6.85(d,2H),7.6(d,2H),7.6(s,1H),8.1(b
s,2H exch). 他のピークは副ジアステレオマーについて観察され、Ｈ
ＰＬＣによると混合物は68.6％／31.4％であった。
実施例４ ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−アミノ−６−（ｐ−メト
キシフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−
スルホンアミド−７，７−ジオキシド塩酸塩 工程Ａ：５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−アセトアミド−
６−（ｐ−メトキシフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕チ
オピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドの
製造 ０〜４℃に冷却されたCH3CN（１００ｍ）中５，６−
ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシ−６−（ｐ−メトキシ
フェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スル
ホンアミド−７，７−ジオキシド（9.3g,0.024mo）の
溶液にN2下で96.6％H2SO4（２８ｍ）を滴下した。添
加後、反応混合物を室温で一夜攪拌した。次いで暗褐色
溶液を氷中に注ぎ、１時間攪拌した。得られる固体を濾
去し、生成物2.9ｇを得た。母液を酢酸エチル（３ｘ）
で抽出し、有機抽出液を飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥し、
濾過し、濃縮乾固させて、生成物3.5ｇを得た。（総収
率６３％）；m.p.２７９−２８０℃（CH3CN) 工程Ｂ：５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−アミノ−６−
（ｐ−メトキシフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕チオピ
ラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド塩酸塩
の製造 工程Ａからの生成物（3.2g,0.0074mo）、１２N HC
（８０ｍ）及びCH3OH（８０ｍ）の混合物を１９時
間加熱還流した。次いで混合物を濃縮乾固し、残渣をシ
リカゲルと共にドライパックし、スチルカラム（８０m
m）に充填し、生成物を１０〜12.5％CH3OH-CHC３で溶
離させ、生成物1.6ｇを得た。化合物を4.65N HCからH
C塩として製造し、CH3CNから結晶化させて、生成物1.
2ｇ（35.6％）を得た；m.p.２２５−２２６℃ 実質的に実施例４工程Ａ及びＢで記載されているような
操作を用い、但し出発物質として第２表に示された４−
ヒドロキシ化合物を用いて、下記反応経路により第２表
にも示されている４−アセトアミド及び４−アミノ生成
物が得られる： 実施例５ ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−エチルアミノ−６−（ｐ
−メトキシフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン
−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド塩酸塩 N2下、ＴＨＦ（９０ｍ）中の実施例４工程Ａからの生
成物（4.0g,0.0093mo）の懸濁液を加熱還流したが、
その際にボラン−ジメチルスルフィド錯体の溶液（２．
９ｍ，0.029mo）を攪拌しながら滴下した。加熱還
流しながら、発生するジメチルスルフィドを短絡蒸留装
置で回収した。1.5時間後、反応混合物を室温に戻るま
で攪拌し、しかる後濃縮乾固させた。残渣を１２N HC
で処理し、0.5時間加熱還流した。次いで懸濁液を蒸発
乾固させ、シリカゲルと共にドライパックした。混合物
をスチルカラム（７０mm）に充填し、化合物をCHC
３：CH3OH：水性濃NH3（９０：１０：１）で溶離し、
遊離塩基生成物2.5ｇ（５１％）を得た。化合物を4.65N
HCで処理し、CH3OH-C2C5OHから結晶化させて、成果
を得た；mp２３５−２３６℃ 実質的に実施例５で記載されているような操作に従い、
但し出発物質として第３表に示された４−アセトアミド
化合物を用いて、下記反応経路により第３表にも示され
ている４−エチルアミノ化合物が得られる： 実施例６ ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−イソブチルアミノ−６−
（ｐ−メトキシフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕チオピ
ラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド（α−
異性体の塩酸塩及びβ−異性体のマレイン酸水素塩） N2下、ピリジン（２０ｍ）中５，６−ジヒドロ−４Ｈ
−４−ヒドロキシ−６−（ｐ−メトキシフェニル）チエ
ノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−
７，７−ジオキシド（4.9g,0.014mo）の混合物を−１
０℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（5.3
g,0.028mo）を滴下した。得られる褐色溶液を−１０
〜０℃で攪拌した。６時間後、イソブチルアミン（４５
ｍ）を内部温度が１５℃を超えないような速度で０〜
４℃において滴下した。２時間後、温度を５０℃に高
め、一夜攪拌した。揮発性物質を最初に減圧下で（２０
mm）しかる後高真空下で（１mm）除去した。残渣を１０
％NaOH水溶液及びエーテルで処理し、分離させた。水層
をpH8.5に調整し、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。抽
出液を濃縮乾固し、残渣をシリカと共にドライパック
し、スチルカラム（１００mm）に充填した。ジアステレ
オマー混合物をカラムから２〜３％CH3OH-CHC３で溶
離させて、β−異性体0.7ｇ、α＋β−異性体1.8ｇ及び
α−異性体1.3ｇを得た（６１％）。α−異性体を4.5N
HC−C2H5OHで処理し、イソプロパノール−エタノール
から結晶化させて、生成物を得た；mp２１１−２１４℃1 H NMR(DMSO)δ1.0(t,6H),2.12(m.1H),2.65(m,1H),2.0
(bd,1H),3.05(bs,1H),3.19(q,1H),3.82(s,3H),5.05(bs,
1H),5.28(d,1H),7.06(d,2H),7.44(d,2H),8.23(bs,2H ex
ch),8.28(s,1H). 分析 計算値（C18H24N2O5S3・HC） Ｃ，44.94；Ｈ，5.24；Ｎ，5.82 実測値：Ｃ，45.15；Ｈ，5.12；Ｎ，5.80. β−異性体をCH3CNからマレイン酸塩として結晶化せ
さ、生成物を得た；mp１９０−１９２℃1 H NMR(DMSO)δ0.94(t,6H),1.88(m.1H),2.65-3.5(m,4
H),3.81(s,3H),4.65(bs,1H),5.34(d,1H),6.1(s,2H),7.0
7(d,2H),7.39(d,2H),7.82(bs,1H),8.19(bs,2H exch). 分析 計算値（C18H24N2O5S3・C4H4O4)： Ｃ，47.13：Ｈ，5.03；Ｎ，5.00 実測値：Ｃ，47.09；Ｈ，5.05；Ｎ，5.03. 実質的に実施例６で記載されているような操作に従い、
但し第６表に示されている４−ヒドロキシ化合物及びア
ミン類を用いて、下記反応経路により第６表にも示され
ている４−置換アミノ化合物が得られる。
実質的に実施例６で記載されているような操作に従い、
但し出発物質として５，６−ジヒドロ−７−メチル−４
−ヒドロキシ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チエピン−
２−スルホンアミド−８，８−ジオキシド及びイソブチ
ルアミンを用いて、５，６−ジヒドロ−４−イソブチル
アミノ−４Ｈ−７−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チエピ
ン−２−スルホンアミド−８，８−ジオキシド塩酸塩の
α−及びβ−ジアステレオマーが得られる。
実施例７ ５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６，６−ジメチ
ル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スル
ホンアミド−７，７−ジオキシド 工程Ａ：５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６，６
−ジメチル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−
２−スルホンアミドの製造 乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍ）及びベンゼン（４
０ｍ）中５，６−ジヒドロ−６，６−ジメチル−４Ｈ
−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−オン−２−ス
ルホンアミド（3.00g,0.011mo）の溶液を−１０℃に
冷却し、濃エチルアミン（１５ｍ，10.8g,0.24mo）
を攪拌しながら速やかに加えた。四塩化チタン（1.14g,
0.006mo）を２０分間かけて加えたが、その間温度を
０℃以下に維持した。混合物を環境温度下で2.5時間攪
拌し、濾過し、固体物をテトラヒドロフランで洗浄し
た。合わせた濾液及び洗液を減圧蒸発させ、残渣を無水
メタノール（１０５ｍ）中に懸濁した。窒素下で攪拌
しながら、水素化ホウ素ナトリウム（0.53g,0.014mo
）を１５分間かけて少しずつ加え、混合物を環境温度
下で２１時間攪拌した。濃塩酸で酸性化後、混合物を減
圧濃縮させた。残渣を水（１００ｍ）及び酢酸エチル
（１００ｍ）間で分配し、水層を分離し、酢酸エチル
（２ｘ５０ｍ）で抽出した。次いで水層を飽和炭酸水
素ナトリウム液で塩基性化し、酢酸エチル（３x250ｍ
）で抽出した。合わせた抽出液を水（３ｘ）で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。残渣を
エタノール性塩化水素から塩酸塩として結晶化させて、
純粋な生成物2.60ｇ（６９％）を得た。
分析試料はエタノールから再結晶後２１０−211.5℃で
融解した。
分析計算値（C11H18N2O2S3・HC）： Ｃ，38.53；Ｈ，5.58，Ｎ，8.17； 実測値：Ｃ，38.49，Ｈ，5.53；Ｎ，8.03. 工程Ｂ：５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６，６
−ジメチル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−
２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドの製造 メタノール（８５ｍ）中５，６−ジヒドロ−４−エチ
ルアミノ−６，６−ジメチル−４Ｈ−チエノ〔２，３−
ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド（3.95g,0.013mo
）の溶液を6.25Ｎメタノール性塩化水素（2.1ｍ）
で酸性化させた。攪拌しながら、水（６５ｍ）中‘オ
キソン（OXONE)’（11.68g,0.019mo）の溶液を１５分
間かけて加えた。環境温度下で17.5時間攪拌後、混合物
を濾過し、固体物をメタノール洗浄した。合わせた濾液
及び洗液を５５℃以下で減圧濃縮してメタノールを除去
し、濁った水溶液を飽和炭酸水素ナトリウム液で塩基性
化した。混合物を酢酸エチル（１５０ｍ及び２ｘ１０
０ｍ）で抽出し、合わせた抽出液を水で２回洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。非晶質残渣
をエタノール性塩化水素により結晶塩酸塩に変換し、分
析的に純粋な生成物2.16ｇ（４４％）を得た；mp２５５
−255.5℃。
分析計算値（C11H18N2O4S3・HC）： Ｃ，35.24；Ｈ，5.11，Ｎ，7.47； 実測値：Ｃ，35.31，Ｈ，5.00；Ｎ，7.53. 実質的に実施例７工程Ａ及びＢで示されているような操
作を用い、但し出発物質として第７表に示された６−(R
3R4)−４−オキソ化合物及びR5R6NHを用いて、下記反応
経路により第７表にも示されている６−(R3R4)−４−ア
ミノ化合物が得られる： 実施例８ ５−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシ
チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド 工程Ａ：Ｎ１−（５，６−ジヒドロ−４−オキソチエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホニル）Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミジンの製造 CH3CN（５００ｍ）中５，６−ジヒドロ−４−オキソ
チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド
（１３ｇ，0.052mo）の攪拌懸濁液を氷浴で冷却し、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
（７．６ｍ，0.057mo）で処理した。氷浴を取除
き、攪拌をすべての懸濁固体が溶解するまで環境温度下
で続けた。溶媒を減圧下で除去した。残留固体物を酢酸
エチルから再結晶させ、木炭で脱色して、生成物12.8ｇ
（８２％）を得た；mp１４３−１４５℃ 工程Ｂ：Ｎ１−（５ジエトキシメチル−５，６−ジヒド
ロ−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−
スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジンの製造 オルトギ酸トリエチル（４３ｍ，0.25mo）をN2下で
攪拌し、−３０℃に冷却し、CH2C２（１００ｍ）中
三フッ化ホウ素エーテル錯化合物（３５ｍ，0.284mo
）の溶液を滴下した。得られる白色固体スラリーを温
度が−１０℃になるまで外部的冷却なしで攪拌し、しか
る後それを−４０℃に冷却した。CH2C２（１００ｍ
）中の工程Ａからの生成物（31.2g,0.102mo）の溶
液を速やかに滴下した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（６０ｍ，０．３３ｍ）を滴下した
が、その際温度を−３０℃以下に保った。攪拌を−３０
℃で３０分間しかる後−２０℃で1.5時間続けた。混合
物に飽和NaHCO3液（１）を加えて反応停止させた。CH
2C２（４００ｍ）添加後、この混合物を室温で１５
分間攪拌した。水相を蒸発させ、CH2Cで３回にわけて
再抽出した。合わせた有機相を氷冷2NH2SO4（２５ｍ
）でしかる後氷水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣を冷CH3OH（５０ｍ
）で摩砕し、オフホワイトの固体として生成物38.1ｇ
（９２％）を得た；mp９２−９６℃ 工程Ｃ：Ｎ１（５，６−ジヒドロ−５−ヒドロキシメチ
レン−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２
−スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジンの製
造 ＴＨＦ（３００ｍ）中の工程Ｂからの生成物（３８
ｇ，0.0935mo）の攪拌溶液を氷冷１０％水性HC（２
００、ｍ）で処理した。攪拌を４８時間続けた。分離
した黄色固体物を集めエーテルで洗浄し、乾燥させて、
生成物２１ｇを得た；mp２０６−２０９℃。濾液を飽和
塩水（500m）中に注ぎ、この混合物をCHC３（３ｘ
１５０ｍ）で抽出した。洗浄かつ乾燥された抽出物の
減圧蒸発により黄色固体生成物を更に6.2ｇ得た；総収
率８８％ 工程Ｄ：Ｎ１（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イソキサゾロ
〔４，５−ｄ〕チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−
スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジンの製造 工程Ｃからの生成物（２７ｇ，0.081mo）、ヒドロキ
シルアミン塩酸塩（8.4g,0.12mo）及び酢酸（７００
ｍ）の混合物を攪拌し、スチーム浴上で加熱した。４
０分後、混合物に水（２）を加えて反応停止させた。
氷浴で冷却後、固体生成物を集め、水洗し、乾燥させ
て、24.9ｇ（９３％）を得た；mp１９４−１９６℃ 工程Ｅ：５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イソキサゾロ〔４，
５−ｄ〕チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホ
ンアミドの製造 工程Ｄからの生成物（24.7g,0.075mo）、ＴＨＦ（５
５０ｍ）及び6N HC（６６０ｍ）の混合物を4.5時
間還流下で攪拌し、しかる後氷浴で冷却し、固体生成物
を集め、水洗し、乾燥させて、19.6（９６％）を得た；
m.p.２１２−２１３℃ 工程Ｆ：５−シアノ−５，６−ジヒドロ−４−オキソチ
エノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミドの
製造 CH3OH（４７５ｍ）中ＫＯＨ（１０ｇ，0.18mo）の
溶液を攪拌し、氷浴で冷却した。工程Ｅからの生成物
（16.5g,0.06mo）を少しずつ加え、攪拌を５〜１０℃
で２時間続けた。冷却しながら、混合物を2N HC９５
ｍの滴下により酸性化させた。固体生成物を集め、水
洗し、乾燥させて、15.1ｇ（９２％）を得た。；mp１９
８−２００℃（分解）。
工程Ｇ：５−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒ
ドロキシチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホ
ンアミドの製造 エタノール（４００ｍ）中５−シアノ−５，６−ジヒ
ドロ−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２
−スルホンアミド（5.5g,0.02mo）の懸濁液に攪拌し
ながらNaBH4（1.0ｇ）を加えた。１時間後、混合物を氷
浴で冷却し、0.1N HCをpH8まで滴下した。エタノール
を減圧蒸発させた。水性残渣から結晶化された生成物を
集め、水洗し、乾燥させて、4.0ｇ（７２％）を得た；
m.p.１７７−１８３℃。
分析試料は、シリカゲルパッドを通過させ、CH3OH／CHC
３（１：１）で溶離し、しかる後水から再結晶化させ
ることにより製造した；mp183〜１８５℃。
実施例９ ５−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシ
チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド
−７，７−ジオキシド CH3OH（２５ｍ）中５−シアノ−５，６−ジヒドロ−
４Ｈ−４−ヒドロキシチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン
−２−スルホンアミド（1.4g,0.005mo）の溶液を室温
で攪拌しながら、H2O（２５ｍ）中オキソン（OXON
E )（4.3g,0.0075mo）の溶液を滴下した。混合物を
室温で3.5時間攪拌し、しかる後濾過した。メタノール
を濾液から減圧除去し、水性残渣を酢酸エチル（４ｘ）
で抽出した。有機抽出液を乾燥し、濾過し、蒸発乾固さ
せた。残渣を水から結晶化させて、生成物1.2ｇ（７８
％）を得た；m.p.216〜２１９℃（分解）。CH3OH-CHC
３から再結晶させて、m.p.２２１−２２３℃（分解）の
物質を得た。
実施例１０ ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−６−（ｐ−メトキシフェニ
ル）チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンア
ミド−７，７−ジオキシド 工程Ａ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−６−（ｐ−メトキシフ
ェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホ
ンアミドの製造 N2下トリエチルシラン（3.3ｇ，２８ミリモル）をCF3CO
2H（１２ｍ，17.8g，１５６ミリモル）中５，６−ジ
ヒドロ−４Ｈ−４−オキソ−６−（ｐ−メトキシフェニ
ル）チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンア
ミド（2.5ｇ，７ミリモル）の溶液に滴下した。添加
後、その溶液を攪拌しながら、２時間次いで室温で一晩
加熱還流した。その溶液がpH8.5になるまでNaHCO3飽和
溶液を慎重に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した
（３回）。有機抽出液を乾燥、濾過および濃縮乾固し
た。残渣をエタノール中NaBH4（１ｇ）で処理し、溶液
を加熱還流した。１時間後、溶液をH2Oに注ぎ入れその
溶液を希HCで酸性にした。水溶液をNaHCO3で洗浄し、
乾燥、濾過、濃縮乾固した。残渣（2.1ｇ）をシリカゲ
ルと乾燥充填し、2.5％CH3OH-CHC３で溶離してスチム
カラムによりクロマトグラフィー処理して生成物0.9ｇ
（37％）を得た。
工程Ｂ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−６−（ｐ−メトキシフ
ェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホ
ンアミド−７，７−ジオキシドの製造 工程Ａで得た生成物の懸濁液（0.9g,0.0026モル)、CH3OH
（１５ｍ）、H2O（３０ｍ）“OXONE”（2.3g,0.003
8モル）を室温で一晩攪拌した。混合液をH2Oに注ぎ入
れ、酢酸エチルで抽出した（７回）。有機抽出液を乾
燥、濾過、濃縮乾固した。次に残渣をCH3OH（30ｍ
）、H2O（３０ｍ）および“OXONE”（2.3g,0.0038
モル）で処理し、混合液を攪拌しながら加熱還流した。
１時間後、混合液を室温に冷却し、H2Oに注ぎ入れ、酢
酸エチルで抽出した（３回）。有機抽出液を乾燥、濾
過、濃縮乾固して生成物0.8ｇ（８０％）を得た。m.p,
２４４〜２４６℃。（CH3OH-CH3CN) 実施例１１ ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−６−（４−ヒドロキシ３−３
ジメチルアミノメチルフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕
チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド 工程Ａ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−６−（４−ヒドロキシ
フェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スル
ホンアミド−７，７−ジオキシド N2下５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシ−６−
（ｐ−ヒドロキシフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕チオ
ピラン−７，７−ジオキシド（6.4g,0.0017モル）、CH3
CN（９０ｍ）およびNaI（２２ｇ，0.146モル）の混合
液にジメチルジクロロシラン（８．２ｍ，８．７ｇ，
0.068モル）を攪拌しながら添加した。添加後、混合液
を２時間加熱還流し、次にH2Oに注ぎ入れた。水相を酢
酸エチルで抽出した（３回）。有機抽出液を飽和NaHCO3
および１０％Na2SO3で洗浄、乾燥、濾過、濃縮乾固し
た。残渣をCHC３で粉砕して生成物3.4ｇを得た。母液
をスチルカラムによりクロマトグラフィ処理し、生成物
を５％CH3OH-CHC３で溶離して生成物1.0ｇをさらに得
た（全収率７２％）。CH3OH-CHC３で結晶化させて分
析試料を調整した。m.p.２６８〜２６９℃ 工程Ｂ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−６−（４−ヒドロキシ
−３−ジメチルアミノメチルフェニル）チエノ〔２，３
−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオ
キシド塩酸塩 N2下工程Ａで得た生成物の溶液（1.2ｇ，3.3ミリモ
ル）、ジメチルアミン塩酸塩（1.2g，14.7ミリモル）、
酢酸（１５ｍ）および３７％ホルムアルデヒド（０．
６ｍ，７．４ミリモル）を１００℃で攪拌しながら加
熱した。１８時間後、溶液を濃縮乾固し、残渣を飽和Na
HCO3と酢酸エチルに分配した。さに水相を酢酸エチルで
抽出（３回）し、有機抽出液を乾燥、濾過、濃縮乾固し
た。残渣をシリカゲルにより乾燥充填し、スチルカラム
によりクロマトグラフィ処理した。生成物を７５％CH3O
H-CHC３で溶離して生成物0.3ｇを生成した（２２
％）。生成物をエタノールで性HCで処理し、CH3OH−
イソプロパノール結晶化させて生成物を得た。m.p.２９
８〜300℃ 実施例１２ ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−（４−メトキシフェニ
ル）チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−７，７−ジオキ
シド 工程Ａ２−（３−ヒドロキシ−３−ｐ−メトキシフェニ
ルプロピル）チオチオフェンの製造 ＴＨＦ（２０ｍ）中のマグネシウムターニング（1.7
ｇ，0.07モル）の懸濁液にＴＨＦ（４０ｍ）中１−ブ
ロモ−４−メトキシベンゼン（５．２ｍ，0.041モ
ル）および１，２−ジブロモエタン（１．８ｍ，0.02
1モル）の溶液を滴下した。反応混合液を−１０℃に冷
却し、ＴＨＦ（３０ｍ）中３−（２−チエニルチオ）
プロピオンアルデヒドの溶液を滴下した。添加後、反応
液を−１０℃で１時間次に室温で一晩攪拌した。NH4C
飽和溶液を滴下し、混合液を濾過助剤により濾過し、固
体をCHC３で洗浄した。濾液を濃縮し、水を添加し、C
HC３で抽出した。乾燥し、溶媒を蒸発させて油状物質
（5.9ｇ）を得、カラムクロマトグラフィ処理（シリカ
ゲル、１０％酢酸エチル−ヘキサン）して生成した（2.
9ｇ，６０％）。
工程Ｂ５−（３−ヒドロキシ−３−ｐ−メトキシフェニ
ルプロピル）チオチオフェン−２−スルホンアミドの製
造 −２３℃に冷却したＴＨＦ（６０ｍ）中工程Ａで得た
生成物（3.3ｇ，0.012モル）の溶液にｎ−ブチルリチウ
ム（１５．０ｍ，エーテル−ヘキサン中1.6Ｍ，0.024
モル）を滴下した。
混合液を−２３℃で２時間攪拌した。反応液を−７８℃
に冷却し、液体SO2（０．５ｍ，0.012モル）を添加し
た。室温で1.5時間攪拌した後、酢酸（０．７ｍ）お
よびヘキサン（６０ｍ）を添加し、反応混合液を濾過
し、固形物をヘキサンで洗浄した。固形物を水（２０ｍ
）に溶解し、酢酸ナトリウム（1.6ｇ，0.012モル）と
ヒドロキシアミン−Ｏ−スルホン酸（1.6ｇ，0.014モ
ル）を添加した。次に混合液を室温で一晩攪拌した。次
に水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥し
た。溶媒を蒸発させて油状物質を得た（2.4ｇ）。カラ
ムクロマトグラフィ処理（シリカゲル，４０％酢酸エチ
ル−ヘキサン）し、CHC３で再結晶して生成物を得た
（1.2ｇ，２８％）。m.p.１１１〜１１２℃ 工程Ｃ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−（ｐ−メトキシフ
ェニルチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホン
アミドの製造 水（９．３）中硫酸（９．３ｍ）の溶液を０℃に冷
却した。ＴＨＦ（９．３ｍ）中工程Ｂで得た生成物
（0.5ｇ，1.4ミリモル）の溶液を滴下し、反応液を室温
で１時間攪拌した。混合液を濃縮し、水を添加し、酢酸
エチルで抽出し、有機層を重炭酸塩飽和溶液と水で洗浄
した。乾燥し、溶媒を蒸発させて生成物を得た（0.5
ｇ）。
工程Ｄ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−（ｐ−メトキシフ
ェニルチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホン
アミド−７，７−ジオキシドの製造 メタノール（３３ｍ）中工程Ｃで得た生成物（1.9
ｇ，5.6ミリモル）の溶液に水（３３ｍ）中OXONE（5.
8ｇ，9.5ミリモル）の溶液を滴下し、得られた懸濁液を
室温で一晩攪拌した。混合液を濃縮し、水を添加し、酢
酸エチルで抽出した。乾燥し、溶媒を蒸発させて油状物
質を得た（2.2ｇ）。カラムクロマトグラフィ処理（シ
リカゲル、５０％酢酸エチル−ヘキサン）して生成物を
得た（1.7ｇ，８１％）。m.p.２００〜２０２℃ 実施例１３ ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ｐ−ヒドロキシフェニル
チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド
−７，７−ジオキシド −７８℃に冷却したCＨ２Ｃ２（５８ｍ）中実施例
１２で得た生成物（1.3ｇ，3.5ミリモル）の懸濁液に三
臭化ホウ素（１１．２ｍ，CH2C２中1.0Ｍ，11.2ミ
リモル）を滴下し、得られた混合液を室温で３時間攪拌
した。反応液を０℃に冷却し、水と重炭酸塩飽和溶液を
添加し、酢酸エチルで抽出した。乾燥し、溶媒を蒸発さ
せて固形物（1.6ｇ）を得た。CHC３で再結晶して生成
物を得た（1.0ｇ，８３％）。m.p.219〜222℃ 実施例１４ ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−（４−ヒドロキシ−３−
ジメチルアミノメチルフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕
チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド エタノール（２８ｍ）中実施例１３で得た生成物（2.
0ｇ，5.6ミリモル）の溶液にホルムアルデヒド（０．５
ｍ，水中３７％，6.2ミリモル）およびジメチルアミ
ン（１．４ｍ，水中４０％，11.2ミリモル）を添加し
た。反応液を３時間還流した後、室温で一晩攪拌した。
溶液を濃縮し、3N HCを添加し、酢酸エチルで抽出し
た。水相を重炭酸塩飽和溶液で塩基性にし、酢酸エチル
で抽出した。乾燥し、溶媒を蒸発させて油状物質（1.0
ｇ）を得、カラムクロマトグラフィ処理（シリカゲル、
５％メタノールCHC３）して生成物を得た（1.0ｇ，４
３％）。m.p.１８２〜１８５℃ 実施例１５ ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−７−ヒドロキシ−５−メチル
チエノ〔３，２−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド
−４，４−ジオキシド 工程Ａ３−（３−メルカプトチオフェン）−３−メチル
プロピオン酸の製造 クロトン酸（2.7ｇ，0.28モル）、ＴＨＦ（４０ｍ
）、(C2H5)3N（1.45ｇ，0.14モル）および３−メルカ
プトチオフェン（3.6ｇ，0.03モル）の混合液をN2下で
加熱還流した。２１時間後、溶液を希HC水に注ぎ入
れ、酢酸エチルで抽出した（３回）。有機抽出液を乾
燥、濾過、濃縮乾固して標記化合物を収率９３％で生成
した。
工程Ｂ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−７−オキソチエノ
〔３，２−ｂ〕チオピランの製造 N2下三つ口フラスコ中に工程Ａで得た生成物（59.3ｇ，
0.29モル）、ＤＭＦ（１．５ｍ）およびCH2C２（４
５０ｍ）を充填した。攪拌溶液に室温で塩化オキサリ
ル（40.7ｇ，0.32モル）を滴下した。１時間後、溶液を
−１０℃に冷却し、CH2C２（１００ｍ）中SnCＳ
４（40ｇ，0.15モル）の溶液を滴下した。混合液を０℃
で攪拌し、0.5時間後H2O（３００ｍ）を添加した。混
合液を分離し、有機抽出液を飽和Na2CO3、H2Oおよび食
塩水で洗浄し、乾燥、濾過および濃縮乾固して標記化合
物を量的収量で生成した。
工程Ｃ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−７−ヒドロキシ−５−
メチルチエノ〔３，２−ｂ〕チオピランの製造 N2下、工程Ｂで得た生成物（１１ｇ，0.06モル）、エタ
ノール（７５ｍ）およびNaBH4（2.5ｇ，0.065モル）
の混合液を室温で攪拌した。
0.5時間後、混合液を１時間加熱還流し、冷却した後濃
縮乾固した。残渣をH2OとCHC３に分配（３回）し、有
機抽出液を乾燥、濾過、濃縮乾固して標記化合物を収率
８７％で生成した。
C8H10OS2に対する分析 計算値Ｃ，51.63；Ｈ，5.41 測定値Ｃ，51.37；Ｈ，5.54 工程Ｄ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−７−（メトキシエトキ
シメトキシ）−５−メチルチエノ〔３，２−ｂ〕チオピ
ランの製造 N2下工程Ｃで得た生成物（２６ｇ，0.14モル）、ジイソ
プロピルエチルアミン（28.2ｇ，0.21モル）およびCH2C
２（３００ｍ）の溶液のメトキシエトキシメチルク
ロリド（２５ｍ，0.22モル）の溶液を滴下し、溶液を
室温で攪拌した。７２時間後、反応液を1N HC、NaHCO
3飽和溶液およびH2Oで洗浄した。有機層を乾燥、濾過、
濃縮乾固した。残渣をスチルカラム（１００mm）により
クロマトグラフィ処理し、生成物を２０％酢酸エチル−
ヘキサンで溶離して標記化合物を１８％の収率で生成し
た。
工程Ｅ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−７−（メトキシエトキ
シメトキシ）−５−メチルチエノ〔３，２−ｂ〕チオピ
ラン−２−スルホンアミドの製造 N2下，ＴＨＦ（５００ｍ）中工程Ｄで得た生成物（3
9.7ｇ，0.145モル）の溶液を−７８℃に冷却し、n-BuLi
（1.6Ｍ，１００ｍ，0.16モル）の溶液を滴下した。
0.5時間後、SO2ガスを表面に４０分間通過させた。添加
後、混合液を室温で２時間攪拌した。次に混合液をH2O
（５６０ｍ）、酢酸ナトリウム3H2O（45ｇ，0.54モ
ル）およびヒドロキシアミン−Ｏ−スルホン酸（30.5
ｇ，0.27モル）で処理した。室温で一晩攪拌した後、水
性懸濁液を酢酸エチルで抽出した（３回）。有機抽出液
を乾燥、濾過、濃縮乾固した。残渣をスチルカラム（１
００mm）でクロマトグラフィ処理し、生成物を４％CH3O
H-CHC３で溶離して標記化合物を２１％の収率で生成
した。
工程Ｆ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−７−（メトキシエトキ
シメトキシ）−５−メチルチエノ〔３，２−ｂ〕チオピ
ラン−２−スルホンアミド−４，４−ジオキシドの製造 H2O（１００ｍ）中OXONE（10.4ｇ，0.017モル）の溶
液にCH3OH（１００ｍ）中工程Ｅで得た生成物（4.0
ｇ，0.011モル）の溶液を滴下した。室温で一晩攪拌し
た後混合液を−１０℃に冷却し、硫酸（１００ｍ）を
添加した。冷所で0.5時間室温で１時間後、混合液をH2O
に添加し、酢酸エチルで抽出した（５回）。有機抽出液
を乾燥、濾過、濃縮乾固した。残渣をスチルカラム（４
０mm）でクロマトグラフィ処理し、生成物を５％CH3OH-
CHC３で溶離して標記化合物を１９％の収率で生成し
た。m.p.２１９〜２２１℃ C8N11NO5S3に対する分析 計算値Ｃ，32.34；Ｈ，3.73；Ｎ，4.71 測定値Ｃ，32.26；Ｈ，3.67；Ｎ，4.72 実施例１６ ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−７−（エチルアミノ）−５−
メチルチエノ〔３，２−ｂ〕チオピラン−２−スルホン
アミド−４，４−ジオキシド（９） 工程Ａ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−７−アセトアミド−５
−メチルチエノ〔３，２−ｂ〕チオピラン−２−スルホ
ンアミド−４，４−ジオキシドの製造 CH3CN（７５ｍ）中実施例１５工程Ｇで得た生成物
（3.6ｇ，0.012モル）の冷却溶液（0.7℃）に濃H2SO
4（１２．３ｍ）を滴下した。添加後、混合液を室温
で一晩攪拌し、次に氷（３００ｇ）に注いだ。１時間攪
拌した後、混合液を酢酸エチルで抽出した（３回）。有
機抽出液を乾燥、濾過、濃縮乾固して標記化合物を生成
した。
工程Ｂ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−７−（エチルアミノ）
−５−メチルチエノ〔３，２−ｂ〕チオピラン−２−ス
ルホンアミド−４，４−ジオキシドの製造 短絡蒸留ヘッドを備えた二口フラスコに工程Ａで得た生
成物（2.5ｇ，0.00075モル）およびＴＨＦ（４０ｍ）
を添加した。混合液を緩かに加熱還流し、BH3,(CH3)2S
（10M2.4ｍ，２４ミリモル）の溶液を非常に注意深く
添加した。混合液を0.5時間加熱還流した後6N HC（２
０ｍ）で処理した。混合液を濃縮乾固して標記化合物
を塩酸塩として生成した。
実施例１７ ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−７−アミノ−５−メチルチエ
ノ〔３，２−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−
７，７−ジオキシド 実施例１６で得た生成物（5.2ｇ，0.015モル）、CH3OH
（５０ｍ）および１２N HC（50ｍ）の混合液を加
熱還流した。６時間後混合液を濃縮乾固した標記化合物
を塩酸塩として生成した。
実施例１８ ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−７−イソブチルアミノ−５−
メチルチエノ〔３，２−ｂ〕チオピラン−２−スルホン
アミド−４，４−ジオキシド 実施例１７で得た生成物（3.3ｇ，0.01モル）、ＴＨＦ
（１００ｍ）、およびEt3N（３ｍ）の混合液を室温
で、ＴＨＦ（１０ｍ）中塩化イソブチル（1.1ｇ，0.0
1モル）の溶液を滴下しながら攪拌した。混合液を室温
で一晩攪拌した後NaHCO3飽和溶液で処理した。混合液を
酢酸エチルで抽出した（３回）。有機抽出液を乾燥、濾
過、濃縮乾固してアミドを生成した。アミドを実施例１
６、工程Ｂで記載した通り還元して標記化合物を生成し
た。
実施例１９ ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−７−ヒドロキシ−５−メチル
フラノ〔３，２−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド
−４，４−ジオキシド 工程Ａ３−（３−フリルチオ）クロトン酸の製造 −７０℃、窒素雰囲気下でエーテル（５ｍ）中３−ブ
ロモフラン（2.00ｇ，0.014モル）の溶液にヘキサン中
1.6Ｍｎ−ブチルリチウム（１０ｍ，0.016モル）の攪
拌溶液に１５分にわたって添加した。混合液をさらに１
０分攪拌した後、イオウ（0.51ｇ，0.016モル）を５分
にわたって滴下した。混合液を−７０℃で３０分間攪拌
し、−１５℃に加温させた。次に溶液をH2Oに注ぎ入れ
分離し、水層をエーテルで抽出し（１回）、H2O中クロ
トン酸（1.28ｇ，0.014モル）と、K2CO3（1.9ｇ，0.014
モル）の溶液に添加した。反応混合液を室温で一晩攪拌
させた。水層をエーテルで抽出し（１回）、6N HCで
酸性にし、エーテルで抽出した（４回）。有機抽出液を
乾燥、濾過、濃縮乾固して生成物を得た。
工程Ｂ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５−メチルフラノ
〔３，２−ｂ〕チオピラン−７−オンの製造 トルエン（８０ｍ）中３−（３０フリルチオ）クロト
ン酸（4.3ｇ，0.025モル）、ＳＵＰＥＲＣＥＬ （５
ｇ）およびP2O5（８ｇ）の混合液を１００℃N2下で機械
的に攪拌した。２時間後、さらにP2O5（８ｇ）を添加
し、混合液を１００℃で３時間加熱した。混合液を濾過
し、固体を熱トルエンで洗浄し（３回）、濾液を濃縮乾
固して生成物を得た。
工程Ｃ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−７−ヒドロキシ−５−
メチルフラノ〔３，２−ｂ〕チオピラン−２−スルホン
アミド−４，４−ジオキシド ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−７−ヒドロキシ−５−メチル
フラノ〔３，２−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド
−４，４−ジオキシドを製造するために利用した操作
（実施例１５，工程Ｃ，Ｄ，ＥおよびＦ）を使用して生
成物を製造した。
実施例２０ 引用した実施例で使用したチオフェン出発物質をＮ−
（C1〜3アルキル）ピロールまたはＮ−ベンジルピロー
ル類似体で出発される以外は引用した実施例に記載され
る通りの操作を実質的に使用して次の通り対応するピロ
ロ〔３，２−ｂ〕チオピランを製造した。
実施例１５６，７−ジヒドロ−５Ｈ−７−工程B,C,D,E
ヒドロキシ−１，５−ジメチル およびＦピロロ〔３，２−ｂ〕チオピラン−２−スルホ
ンアミド−４，４−ジオキシドおよび ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−７−ヒドロキシ−５−メチル
ピロロ〔３，２−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド
−４，４−ジオキシド 実施例２１ ５，６−ジヒドロ−６−ジメチルアミノメチル−４Ｈ−
チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド 工程Ａ２−（２−チエニルチオ）コハク酸の製造 窒素雰囲気下テトラヒドロフラン（５０ｍ）中マレイ
ン酸（6.38ｇ，0.0055モル）の攪拌溶液に２−チオフェ
ンチオール（５．０ｍ、0.055モル）とトリエチルア
ミン（14.2ｇ，0.14モル）を添加した。混合液を１６時
間一晩緩かな還流で攪拌した。溶媒を真空中で除去し、
残留抽出物質を3N HC（２００ｍ）に注ぎ入れた。
生成物を酢酸エチル（１２５ｍ）で３回抽出し、NaC
飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶液を濾過
し、真空中で濃縮した。この操作はＨＰＬＣにより純度
９５％の生成物11.9ｇ、m.p.１３６〜138.5℃を薄いベ
ッジュ色の固体として得た。収率は、９３％であった。
工程Ｂ５，６−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオフェン−６−カルボン酸の製造 窒素雰囲気下塩化メチレン（５００ｍ）中２−（２−
チエニルチオ）コハク酸（75.5ｇ，0.325モル）の攪拌
懸濁液にジメチルホルムアミド（３ｍ）を添加した
後、塩化オキサリル（70.7ｍ，0.81モル）を1/2時間
にわたって滴下した。混合液を室温で２1/2時間攪拌
し、得られた溶液を真空中で褐色油状物質に濃縮した。
次にこの油状物質の1/2を塩化メチレン（２００ｍ）
に溶解し、約−７８℃に冷却し、トリフルオロメタンス
ルホン酸（５０ｇ，0.33モル）を５分にわたって滴下し
ながら攪拌した。−７８℃で1/4時間後、冷却浴を取り
除き、温度を室温に上げておいた。４3/4時間後、混合
液を氷と水に注ぎ入れた。塩化メチレン（４００ｍ）
を添加し、混合液を濾過して生成物を薄い灰色の固体
（4.1ｇ）として得た。塩化メチレン層を分離し、H2Oで
洗浄し、NaSO4で乾燥し、濾過し真空中で黒色ゴム状物
質に濃縮した。このゴム状物質を酢酸エチル（１５０ｍ
）に溶解した。この溶液を0.25N KOH５０ｍずつで
１０回抽出した。個々の抽出液を酸性にし、固形分を濾
過、乾燥した。得られた全生成物は１９ｇあるいは５５
％の収率であった。純粋な生成物は、182.5〜１８４℃
で融解した。
工程ＣＮ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−６−カルボキシアミドの製
造 N2雰囲気下テトラヒドロフラン（５０ｍ）中４−オキ
ソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−６−カル
ボン酸（10.7ｇ，0.05モル）の攪拌溶液にカルボニルジ
イミダゾール（8.9ｇ，0.055モル）を添加した。混合液
を室温で3/4時間攪拌した。０℃で濃厚懸濁液に無水ジ
メチルアミンを過剰になるまで泡立てた。得られた溶液
を０℃で3/4時間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。残
渣の油状物質をH2O（５０ｍ）で希釈し、分離した固
形物を濾過し、乾燥してＨＰＬＣにより純度９７％の生
成物7.14ｇ，m.p.126.5〜１２８°を得た。水性濾液を
真空中で濃縮し、残渣のゴム状物質をクロロホルム中１
０％メタノールを使用してシリカゲル（２００ｇ）によ
りクロマトグラフィ処理した。不純な生成物3.15ｇをさ
らに回収した。収率は約８０％であった。
工程Ｄ５，６−ジヒドロ−６−ジメチルアミノメチル−
４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピランの製造 窒素下テトラヒドロフラン（１５０ｍ）中Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−６−カルボキシアミド（7.
57ｇ，0.0314モル）の攪拌還流溶液にボラン−ジメチル
スルフィド複合体（9.4ｍ，0.094モル）を１０分にわ
たって滴下した。還流下攪拌を３時間続け、6N HC
（２５ｍ）を滴下し、還流を1/2時間続けた。真空中
でテトラヒドロフランのほとんどを除去し、残渣を6N H
C（５０ｍ）で希釈し、窒素下蒸気浴温度で1/2時間
加熱した。混合液を氷で冷却し、水（１００ｍ）を添
加して固形物を溶解し、エーテル（５０ｍ）で洗浄
し、１０N NaOH（７５ｍ）で塩基性にした。生成物を
酢酸エチル(200ｍ）に４回に分けて抽出し水で洗浄
し、NaSO4で乾燥した。溶液を濾過し、真空中で濃縮し
て黄色油状物質を得た（5.7ｇ）。収率は８５％であっ
た。
工程Ｅ５，６−ジヒドロ−６−ジメチルアミノメチル−
４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホン
アミドの製造 窒素下−７８℃でｎ−ブチルリチウム（9.4ｍ，ヘキ
サン中1.6Ｍ溶液0.015モル）をテトラヒドロフラン（２
５ｍ）中５，６−ジヒドロ−６−ジメチルアミノメチ
ル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピランの攪拌溶液
に１５分にわたって滴下した。−７８℃で1/2時間後、
無水SO2を溶液の表面に混合液が実質的に中性になるま
で泡立てた。次にSO2の添加を停止し、黄色溶液を−７
８℃で１時間攪拌した。溶媒と過剰のSO2を真空中で除
去し、薄い褐色発泡体が残存した。この残渣を酢酸ナト
リウム（1.8ｇ，0.022モル）を含む水５０ｍに溶解
し、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（2.26ｇ，0.
02モル）を添加した。中性溶液を室温で一晩攪拌した。
過剰のNaHCO3を添加し混合液を酢酸エチル（２５ｍず
つで３回）で抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を１M
KOH（２５ｍずつで２回）抽出し、エーテルで洗浄
し、過剰の6N HCで酸性にし、酢酸エチル（５０ｍ
ずつで２回）およびクロロホルム（５０ｍ）で再び抽
出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥
し、濾過し、真空中で濃縮して薄黄色固形物0.77ｇを得
た、m.p.148〜１５２℃。エーテル洗浄と酢酸エチル溶
液をHCで再び抽出した後、NaHCO3で塩基性にし、クロ
ロホルムで抽出して粗生成物をさらに2.1ｇ生成し、ク
ロロホルム中１０％メタノールを使用してシリカゲル
（５０ｇ）によるクロマトグラフィ処理した際に純粋な
生成物1.84ｇを生成した。
収率は６０％であった。
試料を塩酸塩に転化した、m.p.２２９〜２３０℃。
工程Ａのマレイン酸を構造HOOCCH=CH(CH2)pCOOHで表わ
されるジルカルボン酸に置き換え、工程Ｃの構造R17R18
NHで表わされるアミンを使用する以外は実施例２１で記
載した操作を実質的に使用して次の反応図式に従って表
８に記載される６−アミノアルキル化合物を製造した。
工程Ａで使用したマレイン酸の代わりにメサコン酸を使
用する以外は、実施例２１，工程Ａ〜Ｅで記載した操作
を実質的に使用して５，６−ジヒドロ−６−ジメチルア
ミノメチル−４Ｈ−５−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チ
オピラン−２−スルホンアミドおよび５，６−ジヒドロ
−６−ジメチルアミノメチル−４Ｈ−６−メチルチエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミドを製造
した。
実施例２２ ５，６−ジヒドロ−６−ジメチルアミノメチル−４Ｈ−
チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド
−７，７−ジオキシドおよび５，６−ジヒドロ−６−メ
チレン−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−
スルホンアミド−７，７−ジオキシド 5,6−ジヒドロ−６−ジメチルアミノメチル−４Ｈ−チ
エノ〔2,3−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド（1.4
6g,0.005モル）をエタノール10ｍと水５ｍに加温し
ながら溶解し、Oxone （4.6ｇ、0.0075モル）を添加
し、室温で５時間攪拌を続けた。固形のNaHCO3を注意深
く添加して混合液を中和した。さらに水１０ｍと酢酸
エチル２５ｍを添加し、混合液を濾過した。濾液をNa
SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して薄黄色のゴム
状物質0.68ｇを得た。濾過で得た固形分をメタノール５
０ｍ中で攪拌し、混合液を濾過した。これは白色固体
0.65ｇを生成した。これらの生成物の両方とも同じ２つ
の主成分の混合物であった。ゴム状物質を１０％メタノ
ール／クロロホルムを使用してシリカゲルによりクロマ
トグラフィ処理して、６−メチレン類似体を無色ゴム状
物質として得た（0.30ｇ）。クロマトグラフィでの残り
の画分は、６−ジメチルアミノメチル−７−オキシドお
よび７，７−ジオキシド類似体であった。
ここで使用したジメチルアミノメチル化合物を表IXで記
載されるアミノアルキルチオ化合物に置き換える以外は
実施例２２で記載した操作を実質的に使用して次の反応
に従ってさらに表９に記載されるスルホンを製造した。
出発物質として５，６−ジヒドロキシ−６−ジメチルア
ミノメチル−４Ｈ−５−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チ
オピラン−２−スルホンアミドおよび５，６−ジヒドロ
−６−ジメチルアミノメチル−４Ｈ−６−メチルチエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミドを使用
する以外は実施例２２で記載された操作を実質的に使用
して、各々５，６−ジヒドロ−４Ｈ−６−メチレン−５
−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホ
ンアミド−７，７−ジオキシドおよび５，６−ジヒドロ
−６−ジメチルアミノメチル−４Ｈ−６−メチルチエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，
７−ジオキシドを製造した。
実施例２３ ５，６−ジヒドロ−６−（２−メチルプロピルアミノメ
チル）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−
スルホンアミド７，７−ジオキシド塩酸塩 ５，６−ジヒドロ−６−メチレン−４Ｈ−チエノ〔２，
３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジ
オキシド（0.58ｇ，0.0021モル）をメタノール（２1/2
ｍ）に溶解し、イソブチルアミン（0.29ｇ，0.004モ
ル）を添加した。この溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒
を真空中で除去し、粗油状残渣を５％メタノール−クロ
ロホルムを使用してシリカゲル（５０ｇ）によりクロマ
トグラフィ処理した。白色固形物を回収した（0.44
ｇ）、m.p.130.5〜１３３℃。エタノール性HCおよび
エーテルを使用して塩酸塩を製造して白色固形物の塩酸
塩0.42ｇを得た、m.p.２５０〜２５２℃。
表１０に示されるアミンを使用する以外は、実施例２３
で記載した操作を実質的に繰り返して次の反応図式によ
り表に示される６−置換アミノメチル化合物を製造し
た。
実施例２４ トランス−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−エチルアミノ
−６−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−ス
ルホンアミド−７，７−ジオキシドおよびシス−５，６
−ジヒドロ−４Ｈ−４−エチルアミノ−６−メチルチエ
ノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−
７，７−ジオキシド 工程Ａ３−（２−メルカプトチオフェン）ブタン酸の製
造 ＴＨＦ（２８３ｍ）中のチオフェンチオール（20.0
ｇ，0.17モル）の溶液にクロトン酸（13.2ｇ，0.15モ
ル）およびトリエチルアミン（11.8ｍ，0.085モル）
を添加し、混合液を２２時間還流した。溶液を濃縮し、
３Ｎ ＨＣで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機
層を３Ｎ ＨＣ、水および食塩水で洗浄した。乾燥
し、溶媒を蒸発して油状物質を得（37.2ｇ）、蒸留（１
０７℃，0.02mmHg）して標記化合物を得た（30.3ｇ，１
００％）。
工程Ｂ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−６−メチルチエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−オンの製造 CH2C２（２３１ｍ）およびＤＭＦ（0.7ｍ）中工
程Ａで得た生成物（30.3ｇ，0.15モル）の溶液に塩化オ
キサル（14.0ｍ，0.16モル）を滴下し、混合液を室温
で１時間攪拌した。混合液を−１０℃に冷却し、温度を
０℃以下に維持しながらCH2C２（４２ｍ）中塩化第
二スズ（8.8ｍ，0.075モル）の溶液を滴下した。反応
液を０℃で１時間攪拌した後温度を１０℃以下に維持し
ながら水（１１６ｍ）を滴下した。層を分離し、水相
をCH2C２で抽出し、有機層を水、重炭酸塩飽和溶液お
よび食塩水で洗浄した。乾燥し、溶媒を蒸発させて標記
化合物を得た（26.9ｇ，９７％）。
工程Ｃ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−６−メチルチエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−オン−スルホン酸の製
造 −５℃に冷却したCH2C２（２２４ｍ）中工程Ｂで得
た生成物（26.9ｇ，0.14モル）の溶液に酢酸無水物（3
9.6ｍ，0.42モル）を添加した後、温度を０℃以下に
維持して硫酸（8.0ｍ，0.15モル）を滴下した。反応
液を室温で1.5時間攪拌した。窒素下で固形物を集め、
乾燥して標記化合物を得た（36.3ｇ，９８％）。
工程Ｄ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−６−メチルチエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−オン−２−スルホニル
クロリドの製造 −８℃で冷却したCH2C２（１７５ｍ）中工程Ｃで得
た生成物（36.3ｇ，0.14モル）の懸濁液に温度を０度に
維持してCH2C２（７３３ｍ）中PC３（45.8ｇ，0.
22モル）の懸濁液を添加した。混合液を０℃で1/2時間
攪拌した後、氷水（２５０ｍ）に注ぎ入れた。層を分
離し、さらに水相をCH2C２で抽出し、有機層を水で洗
浄し、脱色炭処理した。乾燥し、溶媒を蒸発させて標記
化合物を得た（40.7ｇ）。
工程Ｅ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−６−メチルチエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−オン−２−スルホンア
ミドの製造 −３０℃に冷却した水酸化アンモニウム（106ｍ）に
温度を−２０〜−３０℃に維持してアセトン（１４０ｍ
）中工程Ｄで得た生成物（39.6ｇ，0.14モル）の溶液
を滴下した。混合液を０℃で１時間攪拌し、濃縮し固形
物を集め、水で洗浄し、乾燥して標記化合物を得た（3
1.6ｇ，８６％）。
工程Ｆ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシ−６−
メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホン
アミドの製造 無水エタノール（１１００ｍ）中工程Ｅで得た生成物
（30.0ｇ，0.11モル）の懸濁液に水素化ホウ素ナトリウ
ム（5.3ｇ，0.14モル）を添加した。混合液を２時間還
流した後、室温で一晩攪拌した。混合液を０℃に冷却
し、1N HCで酸性にし、重炭酸塩飽和溶液で塩基性に
し濃縮し、酢酸エチルで抽出した。乾燥し、溶媒を蒸発
させて標記化合物を得た（26.8ｇ，９２％）。
工程Ｇ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシ−６−
メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホン
アミド−７，７−ジオキシドの製造 メタノール（５００ｍ）中工程Ｅで得た生成物（26.8
ｇ，0.10モル）の溶液に水（５６７ｍ）中OXONE（10
4.5ｇ，0.17モル）の溶液を滴下し、得られた懸濁液を
室温で一晩攪拌した。混合液を濃縮し、水で希釈し、酢
酸エチルで抽出した。乾燥し、溶媒を蒸発させて生成物
を固形物として得た（27.9ｇ，９４％）。アセトニトリ
ルで再結晶して分析試料を調整した。m.p.１９５〜１９
７℃。
分析 C8H11NO5S3に対する 計算値Ｃ，32,31；Ｈ，3.73；Ｎ，4.71 測定値Ｃ，32,34；Ｈ，3.80；Ｎ，5.02 工程Ｈトランス−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−エチル
アミノ−６−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−
２−スルホンアミド７，７−ジオキシドおよびシス−
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−エチルアミノ−６−メチ
ルチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミ
ド７，７−ジオキシドの製造 N2下、ピリジン（８０ｍ）中工程Ｇで得た生成物（1
3.5ｇ，0.045モル）の懸濁液を−10℃に冷却し、塩化ｐ
−トルエンスルホニル（19.2ｇ，0.1モル）を滴下し
た。０℃で５時間後温度を１５℃以下に保持しながら７
０％水性エチルアミン（１９０ｍ）を滴下した。添加
完了後溶液を室温で２時間攪拌させておき、次に５０℃
で一晩加熱した。深い紫色の溶液を濃縮乾固した。残渣
を飽和NaHCO3と酢酸エチル（３回）に分配し、有機層を
乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル（７
０〜２３０メッシュ）中に乾燥充填し、シリカゲル（２
３０〜４００メッシュ）のスチルカラムに装填した。カ
ラムを４％CH3OH-CHC３で溶離してトランス異性体5.6
ｇ（３８％）を生成した後５％CH3OH-CHC３で溶離し
てシス−異性体5.6ｇ（３８％）を生成した。化合物を
塩酸塩に転化してトランス−塩酸塩、m.p.２７２〜２７
３℃およびシス−塩酸塩、m.p.270〜２７３℃を生成し
た。
工程Ｉトランス−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−エチル
アミノ−６−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−
２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドの製造の別法 −１０℃に冷却したCH3CN（１１０ｍ）中の工程Ｇで
得た生成物（9.2ｇ，0.31モル）の溶液に95.5％H2SO
4（３２ｍ，0.31モル）を滴下した。添加後、懸濁液
を室温に加温しておいた。一晩攪拌した後、溶液を氷い
注ぎ、１時間攪拌した。次に溶液を酢酸エチル（４回）
で抽出し有機抽出液をNaHCO3で逆洗浄し、乾燥、濾過、
濃縮乾固して５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−アセチルア
ミノ−６−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２
−スルホンアミド−７，７−ジオキシド9.1ｇ（８７
％）を生成した。
ＴＨＦ（１８０ｍ）中でアセチルアミノ化合物（8.8
ｇ，0.026モル）の懸濁液を短絡蒸留ヘッドと適合さ
せ、ボラン−ジメチルスルフィド（９０ｍ，0.09モ
ル）の溶液を攪拌しながら滴下する一方混合液を加熱還
流した（短絡蒸留ヘッドは揮発性ジメチルスルフィドを
集めるために利用された）。1.5時間後、反応混合液を
濃縮乾固し、残渣を１２NHCで処理し、混合液を加熱
還流した。0.5時間後懸濁液を濃縮乾固し、残渣をNaHCO
3で処理した。混合液を酢酸エチル（４回）で抽出し、
有機層を乾燥、濾過、濃縮乾固してトランスおよびシス
−異性体の混合物（ＨＰＬＣ分析、８７／１３のトラン
ス：シス）8.1ｇ（９６％）を生成した。工程Ｈで記載
した通り、クロマトグラフィ処理して純粋なトランス−
異性体を生成した。
実施例２４，工程Ａ−Ｈで記載された操作を実質的に使
用して次の化合物を製造した。
α−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−イソブチルアミノ−
６−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スル
ホンアミド−７，７−ジオキシドマレイン酸塩、m.p.２
１８℃（CH3OH／２−プロパノール） β−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−イソブチルアミノ−
６−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スル
ホンアミド−７，７−ジオキシド塩酸塩半水和物、m.p.
２１０〜２１３℃（２−プロパノール） トランス−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−エチルアミノ
−６−エチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−ス
ルホンアミド−７，７−ジオキシド塩酸塩、m.p.１７２
〜６℃（CH3OH／２−プロパノール） シス−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−エチルアミノ−６
−エチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホ
ンアミド−７，７−ジオキシド塩酸塩、m.p.２５０℃
（CH3OH／２−プロパノール）シスおよびトランス−
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−メチルアミノ−６−メチ
ルチエノ〔２，３−ｂ〕−チオピラン−２−スルホンア
ミド−７，７−ジオキシド シスおよびトランス−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−メ
チルアミノ−６−エチルチエノ〔２，３−ｂ〕−チオピ
ラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド シスおよびトランス−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−メ
チルアミノ−６−（１−プロピル）〔２，３−ｂ〕−チ
オピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド シスおよびトランス−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−メ
チルアミノ−６−イソブチル〔２，３−ｂ〕−チオピラ
ン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド 工程Ｊトランス−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−エチル
アミノ−６−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕−チオピラン
−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドの分割 ｎ−プロパノール（３００ｍ）中標記化合物（2.8
ｇ、0.0086モル）および−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸
１水和物（0.85ｇ，0.0021モル）の混合液を沸騰するま
で加熱し、加熱溶液を木炭層を有する濾過助剤パッドに
より濾過した（ノーリットおよびダルコ(Norite and Da
rco)）。
濾液を沸騰することによって約７５ｍの容量に濃縮し
た後、結晶化させた。一晩方置した後、結晶を濾別し、
物質をｎ−プロパノール（７５ｍ）で２回以上再結晶
させて酸に対する遊離塩基２：１の塩を生成した。これ
らの再結晶で合わせた母液を工程Ｂのために貯えた。次
に塩をNaHCO3の飽和溶液で処理し混合液を酢酸エチル
（５回）で抽出した。有機抽出液を乾燥、濾過、濃縮乾
固して遊離塩基0.6ｇを生成した。塩酸塩を5.6N HCエ
タノールで調製し、CH3OH−イソプロパノールで結晶化
させて（＋）異性体0.53ｇを生成した、［α］24/D＝8.
23（Ｃ，0.9CH3OH），m.p.238〜２８５℃。合わせた母
液をNaHCO3の飽和溶液で処理して混合液を酢酸エチル
（５回）で抽出した。有機抽出液を乾燥、濾過、濃縮乾
固した。残渣をジ−ｐ−トリオイル−Ｌ−酒石酸１水和
物（0.85ｇ，0.0021モル）およびｎ−プロパノール（２
００ｍ）で処理し、前述の方法により異性体を分離し
て（−）異性体0.7ｇを得た、 ［α］24/D＝8.34（Ｃ，1.0CH3OH），m.p.２８３〜２８
５℃。
トランスおよびシス−５，６−ジヒドロ−４−エチルア
ミノ−６−エチル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピ
ラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドを使用
するほかは工程Ｊで記載した操作を実質的に使用して次
の化合物を製造した。
トランス（＋）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−エチル
アミノ−６−エチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−
２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド塩酸塩、m.p.
２７５〜２７７℃、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸
（ＤＰＴＤＴＡ）からＨＰＬＣによる光学純度９９％ トランス（−）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−エチル
アミノ−６−エチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−
２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド塩酸塩、m.p.
２７７〜２８０℃、 ［α］25/D＝−9.43、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸
（ＤＰＴＤＴＡ）からＨＰＬＣによる光学純度97.6％ シス（＋）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−エチルアミ
ノ−６−エチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−
スルホンアミド−７，７−ジオキシド塩酸塩、m.p.２５
２〜２５３℃、ＤＰＴＤＴＡからＨＰＬＣによる光学純
度９９％、 シス（−）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−エチルアミ
ノ−６−エチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−
スルホンアミド−７，７−ジオキシド塩酸塩、m.p.２４
８〜２５０℃、ＤＰＴＤＴＡからＨＰＬＣによる光学純
度９９％、 シス（−）５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−エチルアミノ
−６−エチルチエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−ス
ルホンアミド７，７−ジオキシド塩酸塩、m.p.２４８〜
２５０℃、ＤＰＴＬＴＡからＨＰＬＣにより光学純度９
９％ 同様に本実施例２４の工程Ｉの後に記載した他のシスお
よびトランス−ジアステレオマーの各々を実質的に工程
Ｊで記載した操作によりその鏡像異性体に分割すること
ができる。
実施例２５ ５，６−ジヒドロ−６，６−ジメチル−４−ヒドロキシ
−５−（（２−メチルプロピルアミノ）メチル）−４Ｈ
−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミ
ド−７，７−ジオキシド塩酸塩水和物 工程ＡＮ′−（５，６−ジヒドロ−６，６−ジメチル−
（４Ｈ−４−オキソ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン
−２−スルホニル）−NN−ジメチルホルムアミジン）ス
ルホンアミドの製造 アセトニトリル（５００ｍ）中５，６−ジヒドロ−
６，６−ジメチル−４Ｈ−４−オキソ−チエノ〔２，３
−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド（１７ｇ）の溶
液を氷浴中で攪拌し、ジメチルホルムアミドメチルアセ
タール（９ｍ）で処理した。２５℃で２時間攪拌を続
け、アセトニトリルを真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エ
チル（１５０ｍ）−ヘキサン（５０ｍ）で結晶化さ
せて生成物１２ｇを得た。m.p.１２２〜１２４℃ C17H16N2O3S3に対する分析 計算値Ｃ，43.35；Ｈ，4.85；Ｎ，8.43 測定値Ｃ，43.27；Ｈ，5.27；Ｎ，8.64 工程ＢＮ′−（５，６−ジヒドロ−６，６−ジメチル−
４Ｈ−５−メチレン−４−オキソ−チエノ〔２，３−
ｂ〕チオピラン−２−スルホニル）Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミジンの製造 工程Ａで得た生成物（5.35ｇ）、パラホルムアルデヒド
（1.7ｇ）、ジメチルアミン塩酸塩（９ｇ）および酢酸
（２ｍ）の混合液を蒸気浴中で３時間攪拌した。こう
して生成した５−ジメチルアミノメチル中間体にジメチ
ルホルムアミドを添加し、１時間加熱を続けた。反応混
合液を氷H2Oに注ぎ入れて、２−プロパノール−H2Oで再
結晶させた後生成物を白色固形物として得た、m.p.１１
８〜１２０℃ C13H16N2O3S3に対する分析 計算値Ｃ，45.33；Ｈ，4.68；Ｎ，8.13 測定値Ｃ，45.65；Ｈ，4.83；Ｎ，7.84 工程Ｃ５，６−ジヒドロ−６，６−ジメチル−４Ｈ−２
−メチレン−４−オキソ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピ
ラン−２−スルホンアミドの製造 工程Ｂで得た生成物（11.5ｇ）ＴＨＦ（300ｍ）およ
び6N HC（１５０ｍ）の攪拌溶液を６時間加熱還流
した。ＴＨＦを真空中で蒸発させて粗生成物をフィルタ
ーで集め、２−プロパノール中で２０分間攪拌し、濾過
し、乾燥して生成物を4.6ｇを得た、m.p.１５４〜１５
６℃。
C10H11NO3S3に対する分析 計算値Ｃ，41.50；Ｈ，3.83；Ｎ，4.84 測定値Ｃ，41.69；Ｈ，3.80；Ｎ，5.03 工程Ｄ５，６−ジヒドロ−６，６−ジメチル−５−
（（２−メチルプロピルアミノ）メチル）−４Ｈ−４−
オキソ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホ
ンアミド塩酸塩の製造 ベンゼン（１５ｍ）中工程Ｃで得た生成物（0.4
ｇ）、イソブチルアミン（２ｍ）およびアルミナ(II
I)（0.7ｇ）の混合液を２５℃で１時間攪拌し、濾過
し、真空中でベンゼンを蒸発させた。残渣をH2O（２５
ｍ）、わずかに過剰のHC次にわずかに過剰の重炭酸
ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出し、水洗し、Mg
SO4で乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をエタノール
（３ｍ）に溶解し、わずかに過剰のエタノール性HC
（ＩＯＮ）で処理した後、エーテル（60m）に注ぎ入
れた。分離した生成物をフィルター上に集め、乾燥し
た。
C14H22N2O3S2・HCに対する分析 計算値Ｃ，42.14；Ｈ，5.81；Ｎ，7.02 測定値Ｃ，42.42；Ｈ，6.09；Ｎ，7.02 工程Ｅ５，６−ジヒドロ−６，６−ジメチル−４−ヒド
ロキシ−５−（（２−メチルプロピルアミノ）メチル）
−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホ
ンアミド−７，７−ジオキシド塩酸塩水和物の製造 メタノール（５０ｍ）中工程Ｄで得た生成物（1.1
ｇ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(136mg)を５分間
にわたって添加した。１時間攪拌した後、H2O（１５ｍ
）中Oxone（2.51ｇ）の溶液を添加し、一晩攪拌を続
けた。メタノールを真空中で蒸発させ水性残渣を過剰の
重炭酸ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出し水洗
し、MgSO4で乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をCHC
３-CH3OH（４：１）で溶離するシリカゲル（４０ｇ）に
よるクロマトグラフィによって精製した。適切画分を蒸
発させ、残渣をエタノール（４ｍ）に溶解し、エタノ
ール性HCで処理し、エーテル１００ｍに注ぎ入れ
た。分離した生成物を濾過し、乾燥した。
C14H24N2O5S3・HC・H2Oに対する分析 計算値Ｃ，37.28；Ｈ，6.03；Ｎ，6.21 測定値Ｃ，37.20；Ｈ，5.94；Ｎ，6.08 実施例２６ ５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソフラ
ノ〔２，３−ｂ〕−チオフェン−２−スルホンアミドの
製造 工程Ａエチル−２−（２−メルカプト−４−メチルオキ
サゾリル）イソブチレートの製造 エタノール３００ｍ中２−メルカプト−４−メチルオ
キサゾール３０ｇ（0.26モル）およびエチル−２−ブロ
モ−イソブチレート50.8ｇ（0.26モル）の溶液をK2CO3
１８ｇ（0.13モル）で処理し、２時間加熱還流した。次
に反応液を冷却し、室温で１５時間攪拌した。次に混合
液をH2O１に注ぎ入れ、エーテル２００ｍずつ３回
抽出した。合わせたエーテル層を食塩水で洗浄し、無水
MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮してII50.84ｇ（８５％）
を粘稠な油状物質として得た。1 NMR CDC３δ7.45(q,J=1.2Hz,1H),4.17(q,J=7.1Hz,2
H),2.16(d,J=1.2Hz,3H),1.63(s,6H),1.23(t,J=7.1Hz,3
H). 工程Ｂ２−（２−メルカプト−４−メチルオキサゾリ
ル）イソ酪酸の製造 １の丸底フラスコに１５０ｇ（0.218モル）および1N
NaOH５００ｍを充填した。Ｉのすべてが溶解するまで
混合液を４時間激しく攪拌した。反応液をH2O１で希
釈し、エーテル１００ｍで抽出した。次に水相をpH2
に酸性にし、エーテルで繰り返し抽出した。エーテル層
を合わせ、MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮して酸II41.3
ｇ（９４％）を得た。ＭＰ＝９３℃，1H NMR CDC３δ
7.46(brs,1H)，2.20(brs,3H)，1.67(s,6H)，C8H11NO3S
に対する高分解能質量スペクトル計算値201.0459，測定
値201.0464 工程Ｃ２−（２−メルカプト−４−メチルオキサゾリ
ル）−Ｎ，Ｏ−ジメチルイソブチリルヒドロキシアミド
の製造 ０℃でＤＭＦ３０ｍ中カルボン酸１１０ｇ（49.7ミリ
モル）の溶液をカルボニルイミダゾール9.66ｇ（59.6ミ
リモル）で少量ずつ処理した。別のフラスコにＯ，Ｎ−
ジメチルヒドロキシルアミン8.72ｇ（89.44ミリモル）
およびＤＭＦ６０ｍの溶液をＮ−メチルピペリジン9.
85ｇ（99.38ミリモル）で処理し、沈殿を濾別した。次
に残存する２つの溶液を０°で合わせた。反応液を室温
に加温し、５時間攪拌した。次に反応混合液を氷冷却水
７００ｍに注ぎ入れエーテル２００ｍずつで３回抽
出して生成物を分離した。合わせたエーテル層を氷冷却
0.2N HC５０ｍおよび食塩水５０ｍで１回順次洗
浄した。次にエーテル溶液をMgSO4で乾燥し、真空中で
濃縮した。残渣を溶離剤として１：１の酢酸エチル／ヘ
キサンを使用するシリカゲルによりクロマトグラフィ処
理してアミドII6.9ｇ（５７％）を粘稠な油状物質とし
て得た。1H NMR CDC３δ7.45(brs,1H)，3.80(s,3H)，
3.26(s,3H)，2.16(brs,3H)，1.63(s,6H)．C10H16N2O3S
に対する高分解能質量スペクトル計算値244,0881，測定
値244.0872 工程Ｄ５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−４−オキ
ソフラノ〔２，３−ｂ〕−チオフェンの製造 ０°でＴＨＦ１５０ｍ中トリメチルシリルアセチレン
4.82ｇ（49.11ミリモル）の溶液をリチウムビストリメ
チルシリアルアミド１Ｍ溶液49.1ｍで処理した。この
溶液を０°で５分間攪拌した後、ＴＨＦ２０ｍ中２−
（２−メルカプト−４−メチルオキサゾリル）−２−メ
チル−Ｎ，Ｏ−ジメチルプロピオニルヒドロキシアミド
１０ｇ（40.93ミリモル）の溶液を添加し、反応液を室
温に加温した。室温で1/2時間攪拌した後溶液をH2O５０
０ｍに注ぎ入れ、エーテルで抽出した。合わせエーテ
ル層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮
した。次に粗物質をMeOH２００ｍに溶解し、真空中
で濃縮して脱シリル化を行なった。次に粗物質をエチル
ベンゼン４００ｍに溶解し、不活性雰囲気中で１時間
加熱還流した。反応液を室温に冷却し、真空中に濃縮
し、３：２のヘキサン／塩化メチレンを使用するシリカ
ゲルによりクロマトグラフィ処理して５，５−ジメチル
−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−フラノ〔２，３−
ｂ〕チオフェン4.33ｇ（６３％）を粘稠な油状物質とし
て得た。1H NMR CDC３δ7.53(d,J=2.1Hz,1H)，6.64
(d,J=2.1Hz 1H)．1.68(s,6H) 工程Ｅ５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−４−オキ
ソフラノ〔２，３−ｂ〕−チオフェン−２−スルホンア
ミドの製造 ０°で塩化メチレン１０ｍ中ケトン１ｇ（5.94ミリモ
ル）の溶液を酢酸無水物６０６mg（5.94ミリモル）次に
硫酸５８酸mg（5.94ミリモル）で処理した。反応液を室
温に１時間にわたって徐々に加温した。ヘキサン（〜５
ｍ）を添加して結晶化を誘発させ蒸発させ上澄み液を
傾瀉した。塩化メチレンを添加し、懸濁液を０℃に冷却
し、五塩化リン1.85ｇ（8.91ミリモルで処理した。反応
液を０℃で１1/2時間攪拌した後、1/2時間室温に加温し
た。次に暗紫色の反応混合液を氷水に注ぎ入れ、酢酸エ
チルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で１回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗
塩化スルホニルをアセトン５０ｍに溶解し、過剰の濃
水酸化アンモニウムで処理した。次に混合液を濃縮して
アセトンを除去し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。
合わせた有機分を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、真空中で濃縮した。溶離剤として４０％酢酸エ
チル／ヘキサンを使用するシリカゲルによりクロマトグ
ラフィ処理して酢酸がエチル／ヘキサンで結晶化させた
後５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４−オキソ−
フラノ〔２，３−ｂ〕−チオフェン−２−スルホンアミ
ド５４２mg（３７％）を得た。ＭＰ＝１６７〜９°C8H9
NO4S2に対する高分解能質量スペクトル計算値248,003
7，測定値248.0051 Ｃ８Ｈ９ＮＯ４Ｓ２に対する燃焼分析 計算値Ｃ，38.85；Ｈ，3.66；Ｎ，5.66 測定値Ｃ，38.92；Ｈ，3.79；Ｎ，5.69 実施例２７ ５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ
フラノ〔２，３−ｂ〕−チオフェン−２−スルホンアミ
ドの製造 室温でエタノール２０ｍ中１５２０mg（2.1ミリモ
ル）の溶液を水素化ホウ素ナトリウム９５mg（2.5ミリ
モル）で処理した。反応液を室温で１時間攪拌した後、
濃縮してエタノールを除去した。残渣を酢酸エチルと飽
和重炭酸ナトリウムに分配し、水相をさらに酢酸エチル
で２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下で濃縮して実質的に純粋な物質５０６mg（９６
％）を得た。アセトン／ジクロロエタンで結晶化させて
１４７°で融解した物質１９５mgを得た。1 HNMR DMSO-D6δ7.67(s,2H)，6.99(s,1H),5.59(d,J=6.8
Hz,1H)，4.40(d,J=6.8Hz,1H)，1.56(s,3H),1.52(s,3H). Ｃ６Ｈ１１ＮＯ４Ｓ２に対する分析 計算値Ｃ，38.54；Ｈ，4.44；Ｎ，5.61 測定値Ｃ，38.30；Ｈ，4.67；Ｎ，5.55 実施例２８ ５−６−ジヒドロ−４Ｈ−６−（４−ヒドロキシ−３−
ジメチルアミノメチルフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕
チオピラン−２−スルホンアミド −７，７−ジオキシド １mg １５
mg 一塩基性リン酸 9.38mg 6.10mg ナトリウム２H2O 二塩基性リン酸 28.48mg 16.10mg ナトリウム１２H2O 塩化ベンザルコニウム 0.10mg 0.1mg 注射用水 適量 1.0m 1.0m 新規な化合物、リン酸塩緩衝液、および塩化ベンザルコ
ニウムを添加し、水に溶解した。組成物のpHを6.8に調
整し、容量まで希釈した。組成物を電離性放射線によっ
て滅菌した。
実施例２９ ５−６−ジヒドロ−４Ｈ−６−（４−ヒドロキシ−３−
ジメチルアミノメチルフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕
チオピラン−２−スルホンアミド −７，７−ジオキシド ５mg ワセリン 適量 １ｇ 化合物とワセリンを無菌的に混和した。
実施例３０ ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−６−（４−ヒドロキシ−３−
ジメチルアミノメチルフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕
チオピラン−２−スルホンアミド −７，７−ジオキシド １mg ヒドロキシプロピルセルロース 適量12mg 上記成分の粉末混合物を３００゜F（148.9℃）で１〜４
分間圧縮力12,000 １ｂｓ（ゲージ）(5443.2kg)にかけ
るカーバープレスにより調製される圧縮成形フィルムか
ら眼科用インサートを製造した。フィルムを加圧下プラ
テン中を循環する冷水で冷却する。次に棒状パンチを用
いてフィルムを眼科用インサート個別に切断した。各イ
ンサートをヴァイアルに充填した後調湿キャビネット
（３０℃で８８％Ｒ．Ｈ．）内に２〜４日間置いた。調
湿キャビネットから取り除いた後、ヴァイアルに栓をし
てふたをした。次に水和物インサートを含むヴァイアル
を２５０゜F（121.1％）で1/2時間オートクレーブにかけ
た。
実施例３１ 本発明の高眼圧治療用眼科処方剤の眼内圧上昇に対する
眼圧低下作用。
本発明の処方剤； ５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メチル−４
Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンア
ミド−７，７−ジオキシド ・塩酸塩 ２％ 塩化ベンザルコニウム ヒドロキシエチルセルロース ０．５％ pH ６．０ １） 偽薬； 塩化ベンザルコニウム ヒドロキシエチルセルロース 方法： 対象高眼内患者４８人を、本願処方剤投与群及び偽薬群
に分け、２９日間にわたり、一日３回、８時間毎に、各
眼に、上記２％本発明処方剤、または偽薬を一滴ずつ点
眼し、各患者の眼における眼内圧を測定した。なお、最
終日まで点眼を続けた患者は両群あわせて４３人であっ
た。
結果： 以下の表に、眼内圧の平均測定値を示す。
尚、表における数値は、平均眼内圧(mmHg)を表し、std
は標準偏差を示す。
上記の表から明らかな様に、４週間にわたる、本発明の
活性化合物２％を含有する処方剤は、眼内圧を2.9乃至
5.5mmHg低下させ、一方、偽薬は有意に眼内圧を低下さ
せないことがわかる。
更に、本発明処方剤を１か月にわたり高眼内圧を有する
患者に投与した場合でも、臨床的に有意な副作用は認め
られなかった。
従って、本発明の処方剤は優れた眼内圧低下作用を有
し、しかも安全性も高いことから高眼圧の治療剤として
有用であることがわかる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 495/04 １１６ 9165−4Ｃ (72)発明者 マーシヤ イー．クリステイ アメリカ合衆国，19426 ペンシルヴアニ ア，カレツジヴイル，ラークウツド コー ト 139

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記構造式の化合物： （上記式中、 は 又は である） その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマーも
    しくは混合物、又はその眼科的に許容される塩： 〔上記式中、 Ｘは−Ｓ−，−ＳＯ−又は-SO2-である； Ｙは−Ｓ−，−Ｏ−又はNR19（R19はＨ，C1-3アルキル
    又はベンジル）である； ｍは0.1又は２である； R13はａ）水素 ｂ）非置換の又は下記の１以上で置換されたいずれかの
    フェニル： １）ヒドロキシ、 ２）C1-3アルコキシ、 ３）R17R18N-C1-5アルキル （R17及びR18はそれぞれ独立して： ｉ）水素 ii）C1-5アルキル、又はそれらが結合せしめられている
    窒素と一緒になってモルホリン、ピペリジン、ピロリジ
    ン及びピペラジンから選択されるヘテロ環を形成してい
    る、 から選択される） ｃ）-OH、 ｄ）＝Ｏ；又は ｅ）-NR17R18である； R14はａ）水素、 ｂ）-CN、 ｃ）-C1-5アルキル ｄ）R17R18N-C1-3アルキル ｅ）フェニル−C1-3アルキル（フェニルは非置換である
    か又は下記の１以上で置換されている： １）ヒドロキシ、 ２）C1-3アルコキシ、又は ３）R17R18N-C1-5アルキル である； ▲Ｒ１４ α▼はａ）水素、又は ｂ）C1-5アルキルである； R15はａ）水素、 ｂ）C1-5アルキル、 ｃ）フェニル−C1-3アルキル（フェニルは非置換である
    か又は下記の１以上で置換されている： １）ヒドロキシ ２）C1-3アルコキシ ３）R17R18N-C1-3アルキル ｄ）非置換の又は下記の１以上で置換されたいずれかの
    フェニル： １）ヒドロキシ ２）C1-3アルコキシ ３）R17R18N-C1-3アルキル又は ４）ハロゲン ｅ）非置換の又はR17R18N-C1-3アルキルで置換されたい
    ずれかのフリル、ピリジル又はチエニルのような五もし
    くは六員芳香族ヘテロ環、又は ｆ）-NR19R20で置換されたC1-5アルキル （R19及びR20はそれぞれ独立して： ｉ）水素 ii）非置換の又はヒドロキシ、C1-3アルコキシ、-NH2、-
    NH（C1-3アルキル）、-N(C1-3アルキル）２で置換され
    たいずれかのC1-5のアルキル、又は iii）それらが結合せしめられている窒素と一緒になっ
    てモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン又
    はＮ−メチルピペラジンのようなヘテロ環を形成してい
    る、 から選択されるが、但しR15が-CH2NR19R20である場合、
    R19及びR20の一方は水素又は非置換C1-5アルキル以外で
    ある） である； R16はａ）水素、 ｂ）C1-3アルキル、又は ｃ）C1-3アルキレンである；あるいはR15及びR16は、ア
    ルキル基である場合に、互いに一緒になって三〜七員の
    スピロ環を形成しているが、但しR13がフェニル又は置
    換フェニル以外でかつR14及び▲Ｒ１４ α▼が水素であ
    る場合には、R15及びR16の一方は水素以外である〕。
  2. 【請求項２】Ｘが-SO2、R13がＨ又は-NR17R18、▲Ｒ１４
    α▼及びR14が水素、R16が水素又はC1-3アルキル、かつ
    R15が非置換のもしくはR19R20N-で置換されたC1-5アル
    キル又はヒドロキシ及び／又はR17R18N-C1-3アルキルで
    置換されたフェニルである、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】R13が-NR17R18、▲Ｒ１４ α▼Ｒ１４及びR
    16が水素、かつR15がC1-5アルキルである、請求項２記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】下記構造式： の、請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】下記化合物： ５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メチル−４
    Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンア
    ミド−７，７−ジオキシド； ５，６−ジヒドロ−４−（２−メチルプロピルアミノ）
    −６−メチル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン
    −２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド； ５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メチル−４
    Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンア
    ミド−７，７−ジオキシド； ５，６−ジヒドロ−６，６−ジメチル−４−エチルアミ
    ノ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スル
    ホンアミド−７，７−ジオキシド；又は ５，６−ジヒドロ−６−（エチルアミノエチル）−４Ｈ
    −チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミ
    ド−７，７−ジオキシド のシスもしくはトランス−ジアステレオマー又はジアス
    テレオマーの左施性もしくは右施性−エナンチオマー、
    又は異性体の混合物。
  6. 【請求項６】化合物５，６−ジヒドロ−４−エチルアミ
    ノ−６−メチル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラ
    ン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドのシスも
    しくはトランス−ジアステレオマー又はジアステレオマ
    ーの左施性もしくは右施性−エナンチオマー又は異性体
    の混合物。
  7. 【請求項７】化合物５，６−ジヒドロ−４−エチルアミ
    ノ−６−メチル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラ
    ン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドのシスも
    しくはトランス−ジアステレオマー又はジアステレオマ
    ーの左施性もしくは右施性−エナンチオマー又は異性体
    の混合物。
  8. 【請求項８】眼科的に許容される担体及び有効眼圧低下
    量の請求項１記載の化合物を含有する高眼圧治療用眼科
    処方剤。
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