JPH0631273B2 - 生物適合性表面に関する改良 - Google Patents

生物適合性表面に関する改良

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JPH0631273B2
JPH0631273B2 JP60500553A JP50055385A JPH0631273B2 JP H0631273 B2 JPH0631273 B2 JP H0631273B2 JP 60500553 A JP60500553 A JP 60500553A JP 50055385 A JP50055385 A JP 50055385A JP H0631273 B2 JPH0631273 B2 JP H0631273B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、生物適合性表面およびこのような表面の製造
において有用な新規化合物に関する。
血液に接触する装置および人工器官の臨床的使用は、心
臓血管の外科および医学の他の分野において今日主要な
重要性をもつ。心臓弁および血管の人工器官、バルーン
ポンプおよびカテーテルは、毎日の外科の実施におい
て、心臓血管の機能を回復させあるいは診断するために
移植されている。人工器官は日常の血液の解毒において
吸収的血液還流によりおよび酸素化（膜の酸素化体およ
び心肺装置）において用いられている。ヨーロッパおよ
び米国において移植可能な人工的心臓系の発展および実
験的進展において、かなりの努力および資本が払われて
いる。これらの装置は一般にポリマー材料から構成さ
れ、そして、使用において、血液−ポリマーの接触が存
在する。この接触は再循環する血液において反応を生じ
させ、これは、材料の選択、設計のパラメーター、抗凝
固剤の流れまたは添加に依存して、蛋白質の沈着、赤血
球の接着および破壊（溶血）、血小板（栓球）の接着お
よび凝集および血液の凝固を導くことがあり、これらは
凝結の栓塞（血栓）の形成に導く。心臓血管の外科にお
ける血栓塞栓症の発生は、抗凝固剤の日常の処置にかか
わらず、問題となりつづけている。これらの理由で、生
物適合性の血栓を発生しない物質についての研究は過去
２０年間にわたって重要な研究目的であった。
われわれの概念は、できるかぎりにおいて、赤血球およ
び血小板の外側細胞表面の界面特性を模倣するように努
めることである。すべてのこれらの表面の最も簡単な共
通の因子は、生物学的膜の脂質である。
生物学的膜は体のすべての領域において重要である。す
べての細胞は外側の膜を有し、そして細胞内には、種々
の器官子、例えば、ミトコンドリア、核および小胞体を
区画するように作用する膜が存在する。膜は血球、例え
ば、赤血球および白血球のとくに重要な特徴である。赤
血球の膜を包含する種々の細胞膜は、極性脂質の非対称
脂質マトリックス上に構成されており、このマットリッ
クス内に内生蛋白質が分布している。脂質マトリックス
の外表面は、ホスファチジルコリン脂質およびスフィン
ゴミエリン質の両者から成る。脂質のこれらの部類の両
者は、同一の極性基を有する： この極性表面は赤血球、血小板、リンパ球などの外表面
の共通の特徴である。内表面は異り、そして通常優位を
占める負に帯電した脂質を含有する。
近年において、リン脂質および膜の物理化学についてか
なり研究されてきている。［チャップマン・デイ（Ｃｈ
ａｐｍａｎ，Ｄ．），クォータリー・リビュー・オブ・
バイオフィジックス（Ｑ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｐｈｓ．），
８，１８５，１９７５］。細胞系の研究［ズワール（Ｚ
ｗａａｌ）ら，ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ），２６８，
３５８−３６０，１９７７］により、凝固促進剤の脂質
は細胞の内表面に存在するが、外表面に存在しないこと
が示された。
この問題に対するわれわれの新しいアプローチは、そえ
ゆえ、現存の材料、例えば、ガラスおよびポリマーの表
面特性を化学的変更により、細胞外表面の脂質極性部分
を模倣することである。
この目的はある種の現存する材料を化学的に変更して、
これらの極性基を含有する共有結合を形成することであ
る。これはこの材料の機械的性質を保持するが、界面性
質は膜表面の界面性質を模倣するように変化される。
われわれの最近の研究のいくつか［ヘイワード（Ｈａｙ
ｗａｒｄ）およびチャプマン（Ｃｈａｐｍａｎ），バイ
オマティーリアルス（Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ），
５，１３５−１４１，１９８４］において、われわれは
適当な極性基を含有する表面被膜を検査した。リポソー
ムの調製物の血液適合性を、類別した脂質分散液の存在
下にクエン酸処理した正常血漿のプールの再石灰化血餅
形成時間を比較することにより推定した。脳の脂質抽出
物（大量の負に帯電したリン脂質を含有する）は、濃度
依存性の方法で血餅の形成速度を著しく促進する。対照
的に、ジミリストイルホスファチジルコリンから調製し
たリポソームはブランクの血餅形成時間を減少しない。
同様に、血餅形成時間は、モノマーまたはポリマーの形
態で存在するとき、ジアセチレン系ホスファチジルコリ
ンにより影響を受けない。これらの結果は生物適合性表
面についてのわれわれの概念を支持する。しかしなが
ら、処理した材料への極性基の共有結合は、機械的安定
性を最高にするために必要である。われわれが知るかぎ
りにおいて、われわれが提案する型の変性は存在しなか
った。
生物適合性とすべき表面上にホスファチジルコリン型ま
たはホスファチジルエタノールアミン型の残基を付着
（ｄｅｐｏｓｉｔ）するために、前記表面に共有結合す
ることのできるホスファチジルコリンまたはホスファチ
ジルエタノールアミンの誘導体または類似体である新規
な化合物の１群をわれわれは発見した。本発明の新規な
化合物は、式： 式中、Ｘ１は生物適合性とすべき物質の表面上の反応性
基と反応して共有結合を形成することのできる反応性基
であり、Ｘ２は基−Ｏ またはこのような基の前駆体で
あり、ｎは２、３または４であり、Ｙは−Ｎ Ｒ３Ａ
であり、ここで各Ｒは、同一もしくは相異り、Ｃ１−Ｃ
４アルキル基であり、そしてＡ はＸ２が電気的に中性
の基であるかあるいはＹが であるとき存在する陰イオンであり、ここでＲ１はＸ２
と一緒になって窒素原子とリン原子との間の直接結合を
形成する、 の化合物である。
本発明の化合物において、Ｒがメチルを表わしかつｎが
２であることは、ホスファチジルコリン残基が表面上に
導入されるが、定義した型のホスファチジルコリンの類
似体および同族体を等しく良好に導入できるので、好ま
しい。別法として、あるいは好ましくはそれと組み合わ
せて、ホスファチジルエタノールアミン型残基を表面上
に導入する。
Ｘ１の精確な化学的性質は、生物適合性とすべき表面上
の反応性基の化学的性質に依存する。生物適合性としよ
うとするほとんどすべての表面は、通常その表面上に遊
離の反応性アルコール性ヒドロキシル基を含有するか、
あるいはこのような遊離の反応性アルコール性ヒドロキ
シル基を、例えば、アルカリ金属水酸化物を使用した表
面のエステル基またはハロゲノ基を加水分解することに
より、容易に導入することができる表面である。結局、
Ｘ１はアルコール性ヒドロキシル基と反応して、例え
ば、ホスファチジルコリン型物質またはホスファチジル
エタノールアミン型物質のアルコール性ヒドロキシル基
およびホスホン酸残基からホスホン酸エステル基を形成
することにより、共有結合を形成する基であろう。この
ようなホスホン酸エステル基は、Ｘ１がハロゲン、とく
に塩素を表わす本発明の化合物から調製することができ
るが、アルコール性ヒドロキシル基に依存して、他のハ
ロゲン、例えば、フッ素または臭素を使用することもで
きる。
ハロゲノ誘導体を使用する代わりに、Ｘ１は、また、
式： （ｂ） 式中、各Ｒは、同一もしくは相異り、Ｃ１−Ｃ４アルキ
ル基、好ましくは両方共メチルであり、そしてＸ３は生
物適合性とすべき物質の表面上の反応性基と反応して共
有結合を形成することのできる基を表わす、 で表わすことができる。Ｘ１の場合において、Ｘ３の精
確な化学的構造は生物適合性とすべき表面の反応性基の
性質に依存するが、前述理由で、生物適合性とすべき表
面上の反応性基は通常アルコール性ヒドロキシル基であ
り、そして、再び、これは前述のように、基Ｘ３は便利
にははハロゲノ基、典型的には塩素であるが、再び、ア
ルコール性ヒドロキシル基に依存して、他のハロゲン、
例えば、塩素または臭素を使用することができることを
示す。
本発明のそれ以上の実施態様において、Ｘ１は、 （ｃ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−ＯＴ１ III （ｄ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−ＮＨ２ IV または （ｅ） 式中、ｙは１〜１０の整数であり、そしてＸ３は上に定
義した通りである、 の基を表わすことができる。
基Ｘ２は通常−Ｏ であり、こうして変性された表面は
ホスファチジルコリン型またはホスファチジルエタノー
ルアミン型の残基を有するが、本発明の新規な化合物中
のＸ２は−Ｏ 基の前駆体、例えば、塩素を表わすこと
が好ましく、こうしてこの前駆体の基は基Ｘ１の反応に
より共有結合の形成の前、間または後に−Ｏ に転化さ
れる。
本発明に新規な化合物に関連することが必要な陰イオン
Ａ は、任意に陰イオンであることができ、好ましくは
生物適合性陰イオンである。この陰イオンは無機酸また
は有機酸の陰イオンであることができ、そして典型的に
はハロゲンのイオン、例えば、塩素イオンであるか、あ
るいはアルカン酸、例えば、酢酸の陰イオンである。
本発明の新規な化合物は、式： Ｙ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ VI の化合物を、オキシハロゲン化リン、例えば、ＰＯＣｌ
３と反応させて、Ｘ１がハロゲンを表わし、そしてＹが
−Ｎ Ｒ３Ａ であるとき、Ｘ２がまたハロゲンである
式Ｉの化合物を生成せしめることにより製造することが
できる。オキシハロゲン化リンの類似体を使用してＸ１
およびＸ２が他の反応性基を表わす式Ｉの誘導体を生成
せしめることができ、あるいはこの反応はオキシハロゲ
ン化リンを使用して実施してジハロホスフェートを生成
せしめることができ、そしてハロゲノ残基の一方または
双方を引き続いてそれ自体既知の方法により他の反応性
基に転化し、こうしてＸ１を生物適合性とすべき表面上
の反応性基と反応させて共有結合を形成することができ
る。
Ｘ１が上に示した式IIの基を表わす本発明の化合物は、
Ｙが基−Ｎ Ｒ３Ａ を表わす化合物、例えば、上に示
したオキシハロゲン化リンと反応させて、アセチルコリ
ンのジクロロホスフェトまたはその類似体を形成するこ
とによって得ることができる。
塩素残基を、例えば、水性重炭酸ナトリウムまたは炭酸
ナトリウムで処理することにより加水分解すると、ジク
ロロホスフェートは式： のホスファチジルコリンの誘導体またはその類似体に転
化し、そしてこれを式： 式中、ＲおよびＸ３は上に定義したとおりであり、そし
てｈｌａはハロゲノ基である、 のシランとさせて、上の定義した基IIを導入することが
できる。
Ｙが基−Ｎ Ｒ３Ａ であり、そしてＸ１が式IIIの基
である本発明の化合物は、式： の化合物を ＴｌＯＲ IIIＡ またはIIＡと反応させることによって調製することがで
きる。
化合物VIIIは、Ｉを式： のエチルビニルエーテルモノ保護ジオールと反応させ、
次いで保護基を酸性化氷水、濃縮および重炭酸ナトリウ
ム処理により除去することにより調製される。
Ｙが基−ＮＲ３Ａであり、そしてＸ１が式IVの基である
化合物は、Ｉをアルカノールアミンと反応させ、次いで
かくして生成したオキサザホランＸを、水性酸および引
き続いて塩基、例えば、重炭酸ナトリウムの使用により
開裂させることによって調製される： Ｙが−ＮＨである式（Ｉ）の化合物は、同一の方法にお
いて、適当な出発物質を使用して調製することができ、
こうして、例えば、次のようにしてオキシハロゲン化リ
ンをエタノールアミンと反応させて２−クロロ−２−オ
キソ−１，２，３−オキサザホランを生成する： 本発明のすべての化合物は、Ｘ１がそれぞれ表面のハロ
ゲンおよび酸塩化物基と反応する式IIIまたは式Ｖの基
である本発明の化合物を除いて、生物適合性とすべき表
面中のヒドロキシル基と反応して、ホスフアチジルコリ
ン型またはホスフアチジルエタノールアミン型を前記表
面に共有結合させられる。すべての場合ホスフアチジル
コリン型またはホスフアチジルエタノーチルアミン型基
は前記表面に共有結合する。
反応性塩素原子を含有する２−クロロ−２−オキソ−
１，２，３−オキサザホランの場合において、ヒドロキ
シル基と接触させると、これは次のように付着（ｄｅｐ
ｏｓｉｔ）する： オキサザホラン間は希酢酸で最終的に開裂させて、エタ
ノールアミン残基を得る： 同様な方法を用いて、他のホスファチジルエタノールア
ミン型基を表面上に導入することができる。
本発明の外の面によれば、基Ｘ１が生物適合性とすべき
表面上の反応性基と反応して共有結合を形成して前記表
面に式Ｉの化合物を適用することを特徴とする表面を生
物適合性とする方法が提供される。
本発明の化合物は溶媒、例えば、クロロホルム、石油エ
ーテル、四塩化炭素またはテトラヒドロフラン中に非常
には可溶性でなく、そしてそれらが認められうる程度に
可溶性である溶媒、例えば、水またはアルカノールと反
応する傾向があるので、表面の処理に希釈しない状態で
使用することが好ましい。Ｘ１が基IVである化合物は水
またはアルカノールのいずれともと反応しないが、表面
の酸塩化物基（これはこれらの場合においてＸ１と反応
することを意味する）はこれらの溶媒と反応するであろ
う。
本発明は、原理的には、人間または動物の中に導入すべ
き人工器官の表面あるいは体液、例えば、培養における
体外の基準（ｅｘｔｒａｃｏｒｐｏｒｅａｌ ｂａｓｉ
ｓ）で血液、細胞または組織と接触されるようになる表
面の処置に適用することができる。細胞および組織の培
養において使用する装置、ことに培養容器の表面を処理
して生物適合性とすることはまた有利である。本発明の
利益を明らかにするために、ガラス、ポリビニルアルコ
ール、パースペックス（ｐｅｒｓｐｅｘ）、ポリヘマ
（ｐｏｌｙｈｅｍａ）、酢酸セルロースおよびＰＴＦＥ
の表面を使用して、そして表面を変性して表面中にヒド
ロキシル基を存在させたポリメチルメタクリレートの表
面を使用して実験を実施した。しかしながら、他の物
質、例えば、金属、または種々のポリアクルまたはポリ
ビニルの物質に基づくポリマーまたはコポリマーである
プラスチックスおよびオレフィン結合を含有する他の物
質の表面は、必要に応じて、二重結合を、例えば、ハロ
ゲノ、ヒドロキシまたは酸クロライド基により置換した
後、本発明に従い編成するのに適する。
次に実施例により、本発明を説明する。
実施例１ コリンアセテートジクロロホスフェート（Ｉ）（ａ）の
調製： オキシ塩化リン（２３ｇ；０．１５モル）を無水四塩化
炭素（５０ml）中に溶解し、氷／塩混合物を含有する浴
中に入れ、アセチルコリン（１６．３ｇ；０．１モル）
の滴下により３０分にわたって処理した。この添加の
間、乾燥窒素の流れを混合物中に通過させ、これを反応
時間を通じて激しく攪拌した。アセチルコリンの添加
後、この混合物を０℃において窒素を通過させながらさ
らに１時間攪拌した。
反応混合物の上層を集め、無水四塩化炭素（５０ml）で
１回洗浄し、次いで揮発性物質を除去（４０℃、１５mm
Hg）すると、黄色油（Ｉ）（ａ）が７０％より大きい収
率で得られた。この物質は水と高度に反応性であって塩
化水素の発生伴ない、そして放置すると徐々に分解する
が、気密ガラス容器内で乾燥窒素のもとに３週間まで貯
蔵することができる。
実施例２ 化合物の（Ｉ）（ｂ）の調製： 実施例１に記載するようにして得られたアセチルコリン
ジクロロホスフェート（Ｉａ）（１０ｇ）を氷浴中に入
れ、攪拌し、次いで氷水の滴下（１０〜１５ml）により
処理した。未反応の水の大部分を蒸発させ（６０℃：１
５mmHg）、残留物をメタノール（４０ml）中に溶解し、
そしてそれ以上のガス発生が認められなくなるまで、固
体の重炭酸ナトリウムで処理した。固体を濾過により除
去し、メタノール（１０ml）で１回洗浄し、そして固体
を廃棄した。合わせた濾液を蒸発乾固（６０℃；１５mm
Hg）し、そして揮発性物質を含有しないこの残留物を
０．１mmにおいて五酸化リンの存在下に真空デシケータ
ー内に一夜貯蔵した。
上のようにして得られたホスファチジルコリンを、激し
く攪拌したジクロロジメチルシラン（５０ml）へ４５分
かけて滴下した。生成したＨＣｌガスを乾燥窒素の流れ
を反応混合物に通入することによりフラッシング除去し
た。ホスファチジルコリンの添加が完結した後、この混
合物をさらに３０分間攪拌した。反応混合物の揮発性物
質（これはほとんどが未反応のシランと多少のＮＣｌガ
スである）を留去（５０℃；１５mmHg）すると、（Ｉ）
（ｂ）が灰色がかつた、粘稠な、非揮発性物質として得
らた。それは水に対してした活性であることがわかっ
た。
実施例３ エチレングリコールホスファチジルコリン（Ｉ）（ｃ）
の調製： ｉ）エチレングリコールの半保護エチルビニル付加物： （１−エトキシエチル−２−ヒドロキシエチルエーテ
ル） 乾燥エチレングリコール（１２４ｇ；２モル）を氷／塩
混合物中に入れ、攪拌し、そしてｐ−トルエンスルホン
酸（０．２５ｇ）の存在下に２時間かけてエチルビニル
エーテル（７５ｇ；１．０モル）の滴下により処理し
た。次いで、この混合物を８０〜８６℃において蒸留し
た。
ｉｉ）エチレングリコールホスファチジルコリン（Ｉ）
（ｃ）： 化合物（Ｉ）（ａ）（２８．１ｇ；０．１モル）をよく
攪拌しかつ１−エトキシエチル−２−ヒドロキシエーテ
ル（１３．４ｇ；０．１モル）の滴下により１時間かけ
て処理した。外部から冷却して温度を１５℃付近に制御
した。発生する塩酸を反応混合物から乾燥窒素の一定し
た流れにより除去した。添加が完了したとき、この混合
物を室温においてさらに１５分間攪拌した。
濃塩酸（２ml）および砕いた氷（１００ｇ）の混合物を
添加し、そして攪拌を続けた。約１５分間攪拌した後、
この混合物は温度が上昇しならびに暗色になった。（こ
れより大きい規模、例えば、１モルの反応はこの段階に
おいて熱くなったが、温度は室温付近に制御しなくては
ならない）。
揮発性物質を蒸発（６０〜７０℃；１５mmHg）し、そし
て残留物をメタノール（７５ml）中に溶解した。この溶
液を固体の重炭酸ナトリウムで、それ以上のガス発生が
認められなくなるまで処理した。この固体を濾過し、メ
タノール（１０ml）で洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾
固（７０℃；１５mmHg）して揮発性物質を除去した。次
いで、それをＰ２Ｏ５の存在下に０．１mmHgにおいて２
４時間貯蔵した。
実施例４ ホスファチジルコリンエチレングリコールタレート
（Ｉ）（ｄ）の調製： エチレングリコールホスファチジルコリン（Ｉ）（ｃ）
（５．６７ｇ；０．０２５モル）を無水アルコール（２
５ml）中に溶解し、攪拌し、そしてタロスエトキシド
（ｔｈａｌｌｏｕｓ ｅｔｈｏｘｉｄｅ）（６．２２
ｇ；０．０２５モル）で処理した。白色の瞬間的沈殿が
形成し、これは使用する溶媒に非常に難溶性であること
がわかった。それは、また、アセトニトリルおよびベン
ゼン中に不溶性であることがわかった。この物質は分解
し、そして水中に溶解した。
実施例５ ホスファチジルコリンエチレングリコールタレート
（Ｉ）（ｅ）の調製： エチレングリコールホスファチジルコリン（Ｉ）（ｃ）
（２２．７ｇ；０．１モル）をよく攪拌したジクロロジ
メチルシラン（１２９ｇ；１．０モル）中に滴下した。
外部から冷却して温度を約２０℃に維持した。添加は３
０分以内で完結し、そして攪拌をさらに３０分間続け、
その後この混合物からすべての揮発性物質を除去（４０
℃；１５mmHg）して、（Ｉ）（ｅ）をほこり様灰色がが
ったゲルの粘稠な液体として得た。この物質は水と塩酸
の発生を伴って反応した。
実施例６ ホスファチジルコリンエタノールアミン（Ｉ）（ｆ）の
調製： コリンアセテートジクロロホスフェート（２８．１ｇ；
０．１モル）をよく攪拌し、氷／塩浴中でよく攪拌し、
そして非常に注意してエタノールアミン（６１ｇ；０．
１モル）の小滴により１時間かけて処理した。この作業
の間、乾燥窒素の細い流れを反応器に通過させて形成し
た密な曇を除去した。この混合物は、１０分後、沈降し
て赤みががった半固体になった。次いで、それを希酢酸
（１０％ｗ／ｖ、１００ml）で処理した。それは希酢酸
中に溶解しなかった。しかしながら、それを一夜反応さ
せると均質な溶液が得られた。揮発性物質を蒸発させ
（５０〜６０℃；１５mmHg）そして残留物をメタノール
中に溶解した。次いで、それを固体の重炭酸ナトリウム
で処理し、そして固体を濾過により除去した。液体から
揮発性物質を再び除去し、そしてこうして得られた残留
物（Ｉ）（ｆ）を０．１mmHgにおいてＰ２Ｏ５の存在下
に２４時間貯蔵した。
実施例７ （Ｉ）（ａ）と次の物質との反応： ｉ）ガラス ｉｉ）ポリビニルアルコール ｉｉｉ）ポリヘマおよび ｉｖ）酢酸セルロース。
前述の物質のすべては遊離−ＯＨ基を表面上に有する。
化合物（Ｉ）（ａ）の薄いフィルムを上に列挙した物質
へ適用した。それらをデシケーター内にＰ２Ｏ５の存在
下に５分間まで入れ、その後試薬の過剰量を水で洗浄除
去し、次いでエタノールおよび重炭酸ナトリウム溶液
（５％ｗ／ｖ）で洗浄した。それらを水で再び洗浄し、
次いでアルコールで洗浄し、そして加温空気で乾燥し
た。
この手順は次のように反応式で示すことができる： 処理したポリビニルアルコール、ポリヘマおよび酢酸セ
ルロースのシートはリンおよび窒素について陽性のＥＳ
ＣＡ分析を与えた。ガラスビーズは、参照として未処理
のビーズを使用することにより陽性のリン酸塩の決定を
与えた。
実施例８ （Ｉ）（ｂ）とｉ）ガラスおよびｉｉ）酢酸セルロース
との反応 この処理の手順は実施例７に記載するものに従う。
酢酸セルロースおよびガラスビーズは、リンおよび窒素
について陽性のＥＳＣＡを与えた。
実施例９ （Ｉ）（ｅ）とガラスとの反応 この処理の手順は実施例７に記載するものに従う。
物質（Ｉ）（ａ）は、有機物質を処理しようとすると
き、物質（Ｉ）（ｂ）および（Ｉ）（ｅ）よりもすぐれ
る。（Ｉ）（ａ）をＣ−ＯＨ基と反応させるとき得られ
る化学結合の安定性は、自然に生ずるもの（例えば、グ
リセロホスファチジルコリン（ＧＰＣ）において）より
も安定性にすぐれかつそれに類似する。しかし、（Ｉ）
（ｂ）および（Ｉ）（ｅ）を有機ＯＨ基で処理して得ら
れる型の結合（Ｃ−Ｏ−Ｓｉ）は加水分解に対する安定
性に劣る。他方において、化合物（Ｉ）（ｂ）および
（Ｉ）（ｅ）は、カラスの処理を必要とするとき、
（Ｉ）（ａ）よりもすぐれる。結合（Ｓｉ−Ｏ−Ｐ）
は、ガラス表面の処理に使用するとき、加水分解を受け
やすい。
実施例１０ （Ｉ）（ｆ）によるペルスペックスの処理 この手順は次の反応式で示すことができる： ペルスペックス片を４０％ｗ／ｖの水性ＫＯＨ中で８０
℃において１２時間攪拌することにより、ペルスペック
ス表面を加水分解させた。上の処理したペルスペックス
を希塩酸で中和し、そしてこの表面上に遊離−ＣＯＯＨ
基を発生させた。次いで、これらの片を塩化チオニル中
に５秒間まで入れ、そして塩化チオニルでなお湿潤して
いる間、（Ｉ）（ｆ）を含有するフラスコ内に落下させ
た。フラスコの内容物をよく混合し、そしてプラスチッ
ク片を回収し、熱メタノール、水および再びメタノール
で洗浄し、そして加温空気中で乾燥した。
実施例１１ （Ｉ）（ｄ）によるハロゲン化表面の処理 この手順は次の反応式で示すことができる： エタノール（５０ml）およびアセトニトリル（５０ml）
中に懸濁させた（Ｉ）（ｄ）（６．２２ｇのタロスエト
キシドから酸化させた）を含有するフラスコに、清浄な
塩化ポリビニルまたはＰＴＦＥの片を添加した。この混
合物を乾燥窒素のもとに４８時間攪拌しかつ加熱（３０
〜４０℃）した（ＰＴＦＥに試料は９６時間加熱し
た）。プラスチック片を回収し、そして蒸留水およびア
ルコールで洗浄し、乾燥した。
実施例１２ ２−クロロ−２−オキソ−１，２，３−オキサザホラン
の調製 オキシ塩化リン（６０ｇ；０．３９モル）を冷却した
（０℃）テトラヒドロフラン（１００ml）で希釈し、そ
して激しく攪拌しながらトリエチルアミン（２５ｇ）の
滴下により処理した。乾燥窒素のおだやかな流れを攪拌
した混合物に通過させ、温度をなお０℃に維持しなが
ら、この混合物をエタノールアミン（２３．９２ｇ；
０．３９モル）の小滴で３０分間かけて処理し、次いで
さらに１時間攪拌した。揮発性物質を蒸留（４０℃；１
５mmHg）し、そしてゴム様暗オレンジ色の半固体を乾燥
ニトロメタン（４×４０ml）で抽出した。ニトロメタン
抽出液を濃縮して溶媒を除去（５０℃；１５mmHg）し
て、要求する物質を暗赤色の油として得た。これは水と
高度に反応性であった。
ニトロメタン溶液中に新しく溶解した物質はヒドロキシ
ル基含有表面（例えば、ガラス）の被覆に使用すること
が可能であったが、この化合物はニトロメタン溶液中に
２４時間放置すると不活性となった。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ 式中、 ｎは２、３または４であり、 Ｘ１は （ａ）ハロゲン、 （ｂ） ここで、各Ｒは同一もしくは相異り、Ｃ１−Ｃ４アルキ
    ル基であり、そしてＸ３は生物適合性とすべき表面上の
    反応性基と反応して共有結合を形成することのできる基
    を表わす、 （ｃ）-O-(CH2)y-NH2 および （ｄ） ここで、ｙは１〜１０の整数である、 から選ばれる反応性基であり、 （ｉ）Ｘ２は基−Ｏ またはハロゲンであり、そしてＹ
    は基−Ｎ Ｒ３Ａ であり、ここで、各Ｒは同一もしく
    は相異なり、Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、そしてＡ
    はＸ２がハロゲンであるときに存在するアニオンであ
    り、あるいは （ii）Ｙは であり、ここで、Ｒ１はＸ２と一緒になって窒素原子と
    リン原子との間の直接結合を形成する、 の化合物。
  2. 【請求項２】Ｘ１またはＸ３が塩素である請求の範囲第
    １項に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｙが−Ｎ Ｒ３Ａ であり、そして各Ｒが
    メチルである請求の範囲第１または２項に記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】ｎが２である請求の範囲第３項に記載の化
    合物。
  5. 【請求項５】Ｙが であり、そしてｎが２である請求の範囲第１または２項
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】コリンアセテートジクロロホスフエート、
    コリンクロロジメチルシリルホスフエート、ホスフアリ
    ジルコリンエチレングリコールジメチルシリルクロライ
    ド、 ホスフアチジルコリンエタノールアミン、および ２−クロロ−２−オキソ−１，２，３−オキサザホスホ
    ラン から選択される請求の範囲第１項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】式Ｉ 式中、 ｎは２、３または４であり、 Ｘ１は （ａ）ハロゲン、 （ｂ） ここで、各Ｒは同一もしくは相異り、Ｃ１−Ｃ４アルキ
    ル基であり、そしてＸ３は生物適合性とすべき表面上の
    反応性基と反応して共有結合を形成することのできる基
    を表わす、 （ｃ）-O-(CH2)y-NH2 および （ｄ） ここで、ｙは１〜１０の整数である、 から選ばれる反応性基であり、 （ｉ）Ｘ２は基−Ｏ またはハロゲンであり、そしてＹ
    は基−Ｎ Ｒ３Ａ であり、ここで、各Ｒは同一もしく
    は相異なり、Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、そしてＡ
    はＸ２がハロゲンであるときに存在するアニオンであ
    り、あるいは （ii）Ｙは であり、ここで、Ｒ１はＸ２と一緒になって窒素原子と
    リン原子との間の直接結合を形成する、 の化合物を製造するにあたり、式VI Ｙ（ＣＨ２）n-ＯＨ VI 式中、ｎおよびＹは上記の定義のとおりである、 の化合物をオキシハロゲン化リンと反応させるか、ある
    いは式VII 式中、ｎおよびＲ３は上記の定義のとおりである、 の化合物を式IIＡ 式中、ＲおよびＸ３は上記の定義のとおりであり、そし
    てｈａｌはハロゲンである、 のシランと反応させて、Ｘ１が である式Ｉの化合物を生成させるか、あるいは式VIII の化合物を上記のシラン（IIＡ）と反応させて、 Ｘ１が である式Ｉの化合物を生成させるか、あるいは式Ｘ のオキサザホスホランを開裂させることを特徴とする前
    記式Ｉの化合物の製造方法。
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