JPH0631304B2 - ジヒドログリゼオ−ル酸誘導体 - Google Patents

ジヒドログリゼオ−ル酸誘導体

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JPH0631304B2
JPH0631304B2 JP60254224A JP25422485A JPH0631304B2 JP H0631304 B2 JPH0631304 B2 JP H0631304B2 JP 60254224 A JP60254224 A JP 60254224A JP 25422485 A JP25422485 A JP 25422485A JP H0631304 B2 JPH0631304 B2 JP H0631304B2
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Description

【発明の詳細な説明】 ＜発明の目的＞ 本発明は優れたcGMP分解酵素〔ホスホジエステラーゼ
（PDE）〕およびcAMP PDE阻害作用を有する新規なジヒ
ドログリゼオール酸誘導体およびその薬理上許容される
塩に関するものである。
（産業上の利用分野） cGMP（３′，５′−シクリツクグアノシンモノホスフエ
ート）やcAMP（３′，５′−シクリツクアデノシンモノ
ホスフエート）などの環状ヌクレオチドは合成酵素（シ
クラーゼ）と分解酵素（PDE）のバランスの上に産生さ
れ、フアースト・メツセンジヤーであるホルモン、神経
伝達物質などの生理活性物質によ生体膜受容機構に次
ぐ、セカンド・メツセンジヤーとして、動物組織に広く
分布し、細胞内において生理機能を調節している。特に
細胞分裂、増殖、分化、心筋血管、平滑筋に対する作
用、造血、中枢神経系への作用、免疫反応、利尿作用、
抗凝血作用およびインシユリン、ヒスタミンの放出など
に関与していることが知られている。従つて、本発明化
合物(I)は、この環状ヌクレオチドを分解する酵素を強
く阻害し、（特にcGMP PDEに対して選択的な強い阻害作
用を有する。）細胞内のcGMPのレベルを上昇させるの
で、心血管用剤、抗血栓薬、脳機能改善剤、利尿剤、精
神神経用剤、平滑筋弛緩剤および癌治療剤として有用で
ある。
（従来の技術） 従来cAMP PDEまたはcGMP PDEに対し、阻害活性を有する
ものとして、例えばクコベツツら、ナウニン−シユミー
デベルグス・アーチブズ・フアーマコロジー，129頁，3
10巻，1979年〔Kukovetz et・al.,Nanuyn-schmiedebergs
Arch.Pharmacology，129，310(1979)〕に記載されてい
る、パパベリン、ジピリダモール、核酸塩基タイプの化
合物であるテオフイリン若しくはＭ＆Ｂ22，948または
本発明の原料化合物であるグリゼオール酸（特開昭56-6
8695号公報に記載）が存在する。
（当該発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは、細胞内のcGMPのレベルを上昇させる薬剤
を目的として、グリゼオール酸誘導体の合成とその薬理
活性について、長年に亘り鋭意研究を行つた結果、グリ
ゼオール酸のアデニン核部分を各種塩基に変換した誘導
体が、cGMP PDEに対して従来のどの薬剤よりも強力で特
異的な阻害作用を示し、かつ低毒性であることを見い出
し本発明を完成した。
＜発明の構成＞ 本発明の新規なジヒドログリゼオール酸誘導体は、 一般式 〔式中、Ｒ1は水素原子または水酸基の保護基を示し、
Ｒ2およびＲ3は同一または異なつて、水素原子またはカ
ルボキシル基の保護基を示し、Ｒ4は水素原子または保
護されていてもよい水酸基を示し、Ｚは 式 （式中、Ｒ5およびＲ6は同一または異なつて、水素原
子、水酸基、アルキル基で置換されていてもよいメルカ
プト基、保護されていてもよいアミノ基またはハロゲン
原子を示す。但し、Ｒ6が水素原子を示す場合は、Ｒ4は
水素原子を示す。）； 式 （式中、Ｒ5′およびＲ6′は同一または異なつて、水素
原子、水酸基、アルキル基で置換されていてもよいメル
カプト基、保護されていてもよいアミノ基またはハロゲ
ン原子を示す。）；または 式 （式中、Ｒ7およびＲ8は同一または異なつて、酸素原
子、硫黄原子またはイミノ基を示す。）を示す。〕を有
する。但し、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4が水素原子を示
し、Ｚが式(IIa)を示し、Ｒ5がアミノ基を示し、Ｒ6が
水素原子を示す化合物を除く。
前記一般式(I)において、Ｒ1およびＲ4の定義における
「水酸基の保護基」部分としては、例えばホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、
ピバロイルのような低級脂肪族アシル基；ベンゾイル、
ｐ−トルオイル、ｐ−アニソイル、ｐ−クロロベンゾイ
ル、ｐ−ニトロベンゾイルのような芳香族アシル基；テ
トラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒド
ロピラン−４−イルのようなテトラヒドロピラニル基；
トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジ
メチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイ
ソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリ
イソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル
基；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
ヘキシルのような低級アルキル基；メトキシメチル、ｔ
−ブトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、2,2,
2−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエト
キシ）メチルのような低アルキルオキシメチル基；１−
エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１
−（イソプロポキシ）エチル、2,2,2−トリクロロエチ
ル、２−（フエニルゼレニル）エチルのような置換エチ
ル基；ベンジル、フエネチル、３−フエニルプロピル、
ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニト
ロベンジル、ｐ−ハロベンジル、ｐ−シアノベンジル、
ジフエニルメチル、トリフエニルメチル、α−ナフチル
ジフエニルメチル、ｐ−メトキシフエニルジフエニルメ
チルのようなアラルキル基；メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、2,2,2−ト
リクロロエトキシカルボニル、イソブトキシカルボニ
ル、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニルのよ
うな低級アルキルオキシカルボニル基；ビニルオキシカ
ルボニル、アリルオキシカルボニルのような低級アルケ
ニルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル、
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、3,4−ジメト
キシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
のようなアラルキルオキシカルボニル基またはピバロイ
ルオキシメチルオキシカルボニルのような生体内で加水
分解されやすい保護基をあげることができ、好適には低
級脂肪族アシル基、芳香族アシル基または生体内で加水
分解されやすい保護基である。
Ｒ2およびＲ3の定義における「カルボキシル基の保護
基」とは、例えばメチル、エチル、プロピピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルのような
低級アルキル基；2,2,2−トリクロロエチル、２−ハロ
エチル、2,2−ジブロモエチルのようなハロゲノ低級ア
ルキル基；ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ジフエニル
メチルのようなアラルキル基；メトキシメチル、エトキ
シメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソロポキシメチ
ル、ｎ−ブトキシメチル、メトキシエトキシメチルのよ
うな低アルキルオキシメチル基またはアセトキシメチ
ル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチルなどの脂肪族アシルオキシ
メチル基、１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−
エトキシカルボニルオキシエチル、１−プロポキシカル
ボニルオキシエチル、１−イソプロポキシカルボニルオ
キシエチル、１−ブトキシカルボニルオキシエチル、１
−イソブトキシカルボニルオキシエチルなどの１−低級
アルコキシカルボニルオキシエチル基、フタリジル基、
（２−オキソ−５−メチル−1,3−ジオキソレン−４−
イル）メチル基のような生体内で加水分解されやすいカ
ルボキシル基の保護基をあげることができ、好適には低
級アルキル基、アラルキル基または生体内で加水分解さ
れやすいカルボキシル基の保護基である。
Ｒ5，Ｒ6，Ｒ5′およびＲ6′の定義における「アルキル
基で置換されていてもよいメルカプト基」とは、例えば
メルカプト基；メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イブチルチオ、ｓ
−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシ
ルチオのような低級アルキルチオ基をあげることがで
き、好適にはメルカプト基である。
Ｒ5，Ｒ6，Ｒ5′および6′の定義における「保護されて
いてもよいアミノ基」とは、例えばアミノ基；メチルア
ミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミ
ノ、ジプロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルア
ミノ、イソブチルアミノ、sec−ブチルアミノ、ｔ−ブ
チルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノのような
モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基；２−ヒドロキシ
エチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノのような
ヒドロキシ置換低級アルキルアミノ基；２−アミノエチ
ルアミノ、３−アミノプロピルアミノのようなアミノ置
換低級アルキルアミノ基；ベンジルアミノ、ｐ−メチル
ベンジルアミノ、ｐ−メトキシベンジルアミノ、ｐ−ク
ロロベンジルアミノ、フエネチルアミノ、α若しくはβ
−ナフチルメチルアミノのようなアラルキルアミノ基；
アニリノ、ｐ−トルイジノ、ｐ−アニシジノ、ｐ−クロ
ロアニリノ、α若しくはβ−ナフチルアミノのようなア
リールアミノ基；ヒドロキシアミノ基；メトキシアミ
ノ、エトキシアミノ、プロポキシアミノのような低級ア
ルコキシアミノ基；ヒドラジノ基；アセトアミド、ジア
セチルアミド、プロピオニルアミド、ブチリルアミド
ド、イソブチリルアミドのようなモノ若しくはジ置換低
級脂肪族アシルアミドド基；ベンズアミド、ｐ−トルオ
イルアミド、ｐ−アニソイルアミド、ｐ−クロロベンズ
アミド、ｐ−ニトベンズアミドのような芳香族アシルア
ミド基をあげることができ、好適にはアミノ基、モノ若
しくはジ低級アルキルアミノ基、モノ若しくはジ置換低
級脂肪族アシルアミド基または芳香族アシルアミド基で
ある。
Ｒ5，Ｒ6，Ｒ5′およびＲ6′の定義における「ハロゲン
原子」とは、フツ素、塩素、臭素、沃素をあげることが
でき、好適には塩素または臭素である。
本発明の前記一般式(I)を有するジヒドログリゼオール
酸誘導体は、その構造式中に不斉炭素原子を有し立体異
性体が存在するが、本発明の化合物はそれら異性体およ
びその混合物を包含するものである。
また、本発明の化合物(I)は薬理上許容される無毒性塩
とすることができるが、そのような塩としては、好適に
はナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩のよう
なアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩をあげこと
ができる。
また、化合物(I)において、好適には (1) Ｒ1が水素原子、低級脂肪族アシル基、芳香族アシ
ル基または生体内で加水分解されやすい保護基である化
合物 (2) Ｒ2およびＲ3が同一または異なつて水素原子、低
アルキル基、アラルキル基または生体内で加水分解され
やすいカルボキシル基の保護基である化合物 (3) Ｒ4が水素原子、水酸基、低級脂肪族アシルオキシ
基または芳香族アシルオキシ基である化合物 (4) Ｚが式(IIa)または(IIb)を示す場合で、Ｒ5または
Ｒ5′が水素原子、アミノ基、モノ若しくはジ低級アル
キルアミノ基、またはモノ若しくは置換低級脂肪族アシ
ルアミド基の時、Ｒ6またはＲ6′が水素原子、アミノ
基、モノ若しくはジ置換低級脂肪族アシルアミド基また
はハロゲン原子の化合物 (5) Ｚが式(IIa)または式(IIb)を示す場合で、Ｒ5また
はＲ5′が水酸基、メルカプト基またはハロゲン原子の
時、Ｒ6またはＲ6′が水素原子、水酸基、ハロゲン原
子、アミノ基またはモノ若しくはジ置換低級脂肪族アシ
ルアミド基である化合物 (6) Ｚが式(III)を示す場合で、Ｒ7およびＲ8が同一ま
たは異なつて酸素原子またはイノ基である化合物 (7) Ｒ1が水素原子、低級脂肪族アシル基、芳香族アシ
ル基または生体内で加水分解されやすい保護基であり、
Ｒ2およびＲ3が同一または異なつて水素原子、低級アル
キル基、アラルキル基または生体内で加水分解されやす
いカルボキシル基の保護基であり、Ｒ4が水素原子、水
酸基、低級脂肪族アシルオキシ基または芳香族アシルオ
キシ基である化合物。
(8) Ｒ1が水素原子、低級脂肪族アシル、芳香族アシル
基または生体内で加水分解されやすい保護基であり、Ｒ
2およびＲ3が同一または異なつて水素原子、低級アルキ
ル基、アラルキル基または生体内で加水分解されやすい
カルボキシル基の保護基であり、Ｒ4が水素原子、水酸
基、低級脂肪族アシルオキシ基または芳香族アシルオキ
シ基であり、Ｚが式(IIa)または(IIIb)を示す場合でＲ5
またはＲ5′が水酸基、モノ若しくはジ低級アルキルア
ミノ基またはモノ若しくはジ置換低級脂肪族アシルアミ
ド基で、Ｒ6またはＲ6′が水素原子、アミノ基またはモ
ノ若しくはジ置換低級脂肪族アシルアミド基である化合
物 (9) Ｒ1が水素原子、低級脂肪族アシル基、芳香族アシ
ル基または生体内で加水分解されやすい保護基であり、
Ｒ2およびＲ3が同一または異なつて水素原子、低級アル
キル基、アラルキル基または生体内で加水分解されやす
いカルボキシル基の保護基であり、Ｒ4が水素原子、水
酸基、低級脂肪族アシルオキシ基または芳香族アシルオ
キシ基であり、Ｚが式(III)を示す場合で、Ｒ7およびＲ
8が酸素原子である化合物 を挙げることができる。
本発明によつて得られる前記一般式(I)を有する化合物
としては、例えば第１表に記載する化合物をあげること
ができるが、本願発明がこれらの化合物に限定されるも
のではない。
好適な化合物としては、上記例示化合物のうち、(1)，
(2)，(3)，(4)，(5)，(6)，(9)，(12)，(14)，(16)，(1
9)，(22)，(24)，(26)，(28)，(30)，(32)，(34)，(3
6)，(38)，(40)，(42)，(44)，(46)，(47)，(48)，(4
9)，(50)，(51)，(52)，(53)，(54)，(55)，(56)，(5
8)，(59)，(60)，(63)，(67)，(68)，(73)，(74)，(7
6)，(77)，(78)，(79)，(80)，(81)，(82)，(83)，(8
4)，(87)，(90)，(92)，(94)，(96)，(98)，(99)，(10
0)，(101)，(102)，(103)，(104)，(105)，(106)，(10
8)，(110)，(112)，(114)，(116)，(118)，(120)，(12
2)，(124)，(126)，(128)，(130)の化合物を挙げること
ができ、さらに好適な化合物としては、上記好適な例示
化合物のうち (1)，(2)，(3)，(5)，(6)，(57)，(58)，(59)，(60)，
(63)，(67)，(68)，(73)，(74)，(76)，(77)，(78)，(8
0)，(81)，(83)，(84)，(103)，(104)である。
本発明の前記一般式(I)を有する新規なジヒドログリゼ
オール酸誘導体は、例えば以下に示すような反応工程に
よつて製造することができる。
出発原料となる式(A)で示されるグリゼオール酸は公知
化合物であり、例えば特開昭56-68695号に記載された方
法により、また同様に出発原料となる式(B)で示される
ジヒドロデスオキシグリゼオール酸も上記と同一の方法
によつてストレプトマイセス属に属するストレプトマイ
セス・グリゼオーランテイアカス（Streptmyces griseo
aurantiacus）SANK 63479（微工研菌寄第5223号）を培
養して製造することができる。
上記式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3．Ｒ5，Ｒ7およびＲ8は前記を
同意義を示し、Ｒ9は低級アルキル基を示し、Ｒ1′はＲ
1と同様の基を示し、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｙ1およ
びＹ2は同一または異なつて水素原子、水酸基、アルキ
ル基で置換されていてもよいメルカプト基または保護さ
れていてもよいアミノ基を示し、ｎは０乃至２の整数を
示す。
化合物(VIII)および化合物(XXV)は優れた選択的CGMP PD
E阻害作用を有する本発明化合物(I)を合成する上で非常
に有用な中間体である。
またプリン化合物を反応に使用する場合には上記式に示
した９位置換体（Ｚが式(IIa)を示す化合物(I)と同時に
７位置換体（Ｚが式(IIb)を示す化合物(I)）も生成し、
所望により常法に従つて各々単離することができる。
参考第１工程……化合物(A)のカルボン酸部分をジアゾ
メタン、ジフエニルジアゾメタンのようなジアゾ化合物
若しくはＮ−メチル−Ｐ−トリルトリアゼンのようなｐ
−トリルトリアゼン誘導体と反応させて前記Ｒ2および
Ｒ3基でカルボン酸を保護し化合物(IV)を製造する工程
である。溶媒は反応を阻害せず出発物質をある程度溶か
すものであれば特に制限はないが、通常はアセトン、テ
トラヒドロフラン若しくはジメチルホルムアミドまたは
水の混合溶液を用いる。反応温度は−20゜〜50℃まで特
に制限はなないが、通常は室温で反応させ、時間は１〜
24時間を要する。参考第５工程、第13工程および第16工
程も同様の工程である。なお、アルキル化の際ジアゾア
ルカンを試薬として長時間反応させる場合２′位の水酸
基もアルキル化された化合物を得ることができる。
参考第２工程……化合物(IV)のヒドロキシ基および／ま
たはアミノ基を、塩基の存在下に、例えばアセチルクロ
リド、ベンゾイルブロミドのような相当する酸ハライド
またはは無水酢酸のような相当する酸無水物を用いてエ
ステル化体(V)を合成する工程である。溶媒は反応を阻
害しないものであれば特に限定しないが、通常は塩基と
溶媒を兼ねたピリジンを用いる。反応条件は、特に制限
はないが通常−20℃〜室温で、１〜15時間程度反応を実
施する。参考第６工程、第14工程および第17工程も同様
の工程である。
参考第３工程……化合物(A)の６位のアミノ基を脱アミ
ノ化して６−デスアミノ−６−ヒドロキシ体(VI)を得る
工程であり、酢酸酸性下に、亜硝酸ナトリウムのような
亜硝酸塩を使用して反応を行なう。通常水を含む酢酸中
で実施するが、出発物質が溶けにくい場合はpH４の酢酸
緩衝液のようなものを用い、反応条件は、特に限定はな
いが好ましくは室温で15〜50時間反応を行う。参考第４
工程、第15工程および第18工程も同様の工程である。
参考第７工程……化合物（VI−２）の二重結合部へハロ
ゲン化水素を付加させて化合物（VI−３）を得る工程で
ある。溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶か
すものであれば特に限定はないが、好適には酢酸のよう
な有機酸を用い、試薬は塩化水素、臭化水素、ヨウ化水
素のようなハロゲン化水素を用いる。温度は通常０〜室
温で行うが、80゜〜100℃まで加熱してもよい。反応時
間は、溶媒および試薬により異なるが、好まましくは１
〜72時間である。参考第７′工程も同様の工程である。
参考第８工程……化合物（VI−３）の４′位のハロゲン
を還元し、化合物(VII)を製造する工程であり、好まし
くはベンゼンのような芳香族炭化水素類中でトリ−ｎ−
ブチルチンヒドリドのようなトリ置換チンヒドリド類を
反応させるか、または低級脂肪族カルボン酸類若しくは
アルコール類中で亜鉛末を反応させることにより実施す
る。トリ−ｎ−ブチルチンヒドドリドを用いる場合は溶
媒の沸点付近で２〜10時間、亜鉛末の場合は、室温〜10
0℃位で２〜20時間反応を行うのが好適である。参考第
８′工程も同様の工程である。
第１工程……化合物(VII)を例えば硫酸若しくはトリフ
ルオロメタンスルホン酸ならびに低級アルキルカルボン
酸およびその酸無水物と反応させることにより、１′位
の核酸塩基を低級脂肪族アシルオキシ基に置換し化合物
(VIII)を製造する工程である。溶媒は反応を阻害せず出
発物質をある程度溶かすものであれば特に限定はない
が、好適には試薬の低級脂肪族カルボン酸を用い、通常
は０℃ないし室温で反応させるが、80゜〜100℃まで加
熱してもよい。反応時間は反応溶媒および反応温度によ
り異なるが通常１乃至72時間である。第１′工程、第19
工程および第19′工程も同様の工程である。
第２工程……スザキら、ケミカル・フアーマシユーテイ
カル・ブルテイン18巻，172頁，1970年〔S.Suzaki；et.
al.chem.pharm.Bull.，18，172，（（1970）〕または、
ホルブルツケンら、ケミカル・ベリヒテ，106巻，3039
頁，1973年〔H.Vorbrueggen，et.al.Chem.Ber.，106，3
039，（1973）〕に記載の方法に従い、１′位低級脂肪
族カルボキシシユガー(VIII)とトリメチルシリル化され
た核酸塩基を、ルイス酸触媒の存在下反応させることに
より、グリコシデーシヨン反応を行い、化合物(IX)を得
る工程である。各種核酸塩基のトリメチルシリル化反応
は例えば、ピアースら、シリレーシヨン・オブ・オーガ
ニツク・コンパウンズ，434頁，1968年，〔A.E.Pierce.
et.al.Silylation of Organic Compounds，434，（196
8）〕に記載の方法で常法に従つて実施できる。触媒は
ルイス酸であれば限定しないが、好ましくは四塩化ス
ズ、トリメチルシリルトリフレートのような弱いルイス
酸が用いられる。溶媒は反応を阻害しないものであれば
特に限定はしないが、好適にはジクロロエタン、アセト
ニトリルのような極性溶媒がよい。反応温度は特に限定
しないが、室温〜150℃位が好適であり、24〜72時間反
応を実施するのが好ましい。式(IIa)または式(IIb)を有
する核酸塩基の置換基が水酸基、保護されたアミノ基、
アルキル基で置換されていてもよいメルカプト基、ハロ
ゲン原子、水素原子であるか、式(III)を有する核酸塩
基の置換基が酸素原子、硫黄原子およびイミノ基の場合
は、そのままシリル化反応を行うが、アミノ基の場合
は、例えばアセチル基などの低級脂肪族アシル基により
アミノ基を置換後シリル化するのが好ましい。また使用
する核酸塩基がプリン化合物である場合には、反応生成
物である７位と９位の異性体の生成比が反応温度により
変化し、例えば、ビストリメチルシリルＮ2−アセチル
グアニンを用いて実施する場合、室温でグリコシデーシ
ヨン反応を行うと７位置換体が９位置換体より多く生成
し、約80℃で反応すると生成比が逆転する。第５工程、
第７程、第９工程、第11工程、第20工程、第23工程、第
25工程、第27工程および第29工程も同様の工程である。
第３工程……化合物(IX)の水酸基に結合した保護基の除
去たは／およびカルボン酸部の保護基の除去を実施し、
化合物(X)を製造する工程である。
保護基の除去はその種類によつて異なるが、一般にこの
分野の技術において周知の方法によつて以下の様に実施
される。
まず水酸基の保護基の除去については、 水酸基の保護基が、トリ低級アルキルシリル基である場
合は、保護基の除去は、弗化テトラブチルアンモニウム
のような弗素アニオンを生成する化合物で処理すること
により実施することができる。使用される溶媒としては
特特に限定はないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類が好適である。反応は好適には、室
温付近において10乃18時間処理することによつて行われ
る。
水酸基の保護基が、アラルキルオキシカルボニル基また
はアラルキル基である場合には、還元剤と接触させるこ
とにより除することができる。例えば、パラジウム炭
素、白金のような触媒を用い、常温にて接触還元を行う
か、または硫化ナトリウム、硫化カリウムのようなアル
カ金属硫化物を使用して実施される。反応は溶媒の存在
下で行われ、使用される溶媒としては本反応に関与しな
いものであれば特に限定はないが、メタノール、エタノ
ールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類または酢酸のような脂肪酸お
よびこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適である。
反応温度は通常、０℃乃至室温付近であり、反応時間は
原料化合物および還元剤の種類によつて異なるが、通常
は５分乃12時間である。
水酸基の保護基が、低級アルキル基、低級脂肪族アシル
基、芳香族アシル基またはアルキルオキシカルボニル基
である場合には、水性溶媒の存在下に塩基で処理するこ
とにより除することができる。使用される溶媒としては
通常の加水分解反応に使用されるもであれば特に限定は
なく、水あるいは水とメタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノールのようなアルコール類もしくはテトラヒドロ
フラン、ジオキサンのようなエーテル類のような有機溶
媒との混合溶媒が好適である。塩基としては、化合物の
他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はない
が、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなア
ルカリ金属炭酸塩またはアンモニアを用いて実施され
る。反応温度は特に限定はないが、副反応を抑制するた
めに０℃乃至室温付近が好適である。反応時間は原料化
合物の種類および反応温度などにより異なるが、通常１
乃至６時間である。
水酸基の保護基が、テトラヒドロピラニル基、低級アル
キルオキシメチル基たは置換されたエチル基である場合
には、溶媒中、酸で処理することにより、除去すること
ができる。使用される酸としては、好適には塩酸、酢酸
−硫酸またはトシル酸−酢酸などである。溶媒として
は、本反応に関与しないものであれば特に限定はない
が、メタノール、エタノールのようなアルコール類、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類また
はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適である。反
応温度は通常０℃乃至50℃で実施され、反応時間は原料
化合物および酸の種類によつて異なるが、通常10分乃至
18時間である。
水酸基の保護基がアルケニルオキシカルボニル基である
場合は、通常、前記水酸基の保護基が低級脂肪族アシル
基、芳香族アシル基またはアルキルオキシカルボニル基
である場合の除去反応の条件と同様にして塩基と処理す
ることにより脱離させることができる。なおアリルオキ
シカルボニルの場合は、特にパラジウムおよびトリフエ
ニルホスフインあるいはニツケルテトラカルボニルを使
用して除去する方法が簡便で、副反応が少なく実施する
ことができる。
なお、上記の様な水酸基の保護基を除去する操作によつ
て、カルボキシル基の保護基が同時に除去されることも
ある。
反応終了後、目的化合物は常法に従つて反応混合物から
単離することができる。例えば、再結晶、分取用薄層ク
ロマトグラフイー、カラムクロマトグラフイー等により
精製して、純品を得ることができる。
カルボキシル基の保護基の除去については、 カルボキシル基の保護基が低級アルキル基である場合に
は、塩基で処理することにより除去することができる。
反応条件は、水酸基の保護基が低級脂肪族アシル基、芳
香族アシル基またはアルキルオキシカルボニル基である
場合において記載した除去反応の条件と同様である。
カルボキシル基の保護基が、アラルキル基またはハロゲ
ノ低級アルキル基である場合には、還元剤と接触させる
ことにより除去することができる。還元剤としては、カ
ルボキシル基の保護基がハロゲノ低アルキル基である場
合には、亜鉛−酢酸が好適であり、アラルキル基である
場合には、パラジウム炭素、白金のような触媒を用い接
触還元を行うか、または硫化カリウム、硫化ナトリウム
のようなアルカリ金属硫化物を用いて実施される。反応
条件は、水酸基の保護基がアラルキルオキシカルボニル
基またはアラルキル基である場合において記載した除去
反応の条件と同様である。
カルボキシル基の保護基が、低級アルキルオキシメチル
基である場合には、酸で処理することにより除去するこ
とができる。反応条件はは、水酸基の保護基がアルキル
オキシメチル基または置換されたエチル基である場合に
おいて記載した除去反応の条件と同様である。
なお上記の様なカルボキシル基の保護基を除去する操作
によつて、水酸基の保護基が同時に除去されることもあ
る。
反応終了後、目的化合物は常法に従つて反応混合物から
採取される。例えば反応混合物より析出した不溶物を
去して後、有機溶剤層を水洗、乾燥し、溶媒を留去し、
例えば再結晶、分取用薄層クロマトグラフイー、カラム
クロマトグラフイー等により精製して、純品を得ること
ができる。
なお、上記の水酸基の保護基の除去反応およびカルボキ
シル基の保護基の除去反応は、順不同で、希望する除去
反応を順次実施することができる。
さらに所望により、水酸基または／およびカルボキシル
基を生体内で加水分解されやすい保護基で再び保護する
ことができる。
この反応は、一般にこの分野の技術において周知の方法
によつて実施される。
例えば、アセトキシメチルクロリド、プロピオニルオキ
シメチルブロミド、ピバロイルオキシメチルクロリドの
ような脂肪族アシルオキシメチルハライド類、１−メト
キシカルボニルオキシエチルクロリド、１−エトキシカ
ルボニルオキシエチルイオダイドのような低級アルキル
オキシカルボニルオキシエチルハライド類、フタリジル
ハライド類または（２−オキソ−５−メチル−1,3−ジ
オキソレン−４−イル）メチルハライド類を０℃乃至50
℃で反応させることにより、生体内で加水分解されやす
いカルボキシル基の保護基で保護されたエステル体を製
造することができる。反応溶媒は反応を阻害するもので
なければ特に限定はないが、好適にはジメチルホルムア
ミドのような極性溶媒を使用する。反応温度および反応
時間は出発物質、溶媒および反応試薬の種類によつて異
なるが、通常０℃から100℃の範囲で、0.5時間〜10時間
反応させる。第８工程、第12工程、第21工程、第26工程
および第30工程も同様の工程である。
第４工程……化合物(IX)の６位ハロゲン原子を選択的
に、アルキル基で置換されていてもよいメルカプト基、
水素原子、水酸基または保護されていてもよいアミノ基
に置換する工程である。例えば、タウンゼントら、ヌク
レイツク・アシツド・ミストリー，２巻，693頁，1978
年〔L.B.Townsend，Nucleic Acid Chemistry，２，69
3，（1978）〕に記載の方法に従つて、例えば水硫化ナ
トリウム、ナトリウムアルキルチオアルコラート、水酸
化ナトリウム、アンモニア、メチルアミン、ジメチルア
ミンのような種々の求核試剤と反応させる。溶媒は反応
を阻害しなければ特に限定はしないが、通常はメタノー
ル、エタノールのような低級アルコールを用いる。
反応は用いる求核試剤によつて異なるが好ましくは室温
〜150℃位の範囲で、封管中で実施され、通常は２〜20
時間行われる。この反応により、同時に保護基が除去さ
れた化合物(XI)を得ることができる。第22工程も同様の
工程である。
第６工程……第３工程と同様の工程であるがさらに、核
酸塩基の置換基が保護されていてもよいアミノ基である
場合、例えばアセチルアミノ基の場合、さらに所望によ
りこの保護基を除去することができる。好ましくは20％
アンモニア・メタノールを用い、室温にて24〜50時間反
応を実施することにより達成できる。第10工程、第24工
程および第28工程も同様の工程である。
反応終了後、上記の各工程の反応によつて得られる目的
化合物は常法に従つて反応混合物より採取することがで
きる。例えば反応混合物を必要ならば水洗して後、減圧
下に溶剤を留去し、残留物を再結晶法、カラムクロマト
グラフイー、分取用薄層クロマトグラフイーなどの精製
手段によつて精製することによつて、目的化合物の純品
を得ることができる。
なお、第２工程、第５工程、第７工程、第９工程、第20
工程、第23工程、第25工程および第27工程においては、
図に記した９位置換体の他に７位置換体が用いる塩基及
び反応温度に依存して、種々の比率で得られる。
＜発明の目的＞ 前記一般式(I)を有する化合物およびその薬理上許容さ
れる塩は、強力で特異的なPDE阻害作用を示す。
以下にPDE阻害活性作用についての試験例を示して、更
に具体的に説明する。
試験例 ホスホジエステラーゼ（PDE）阻害活性 cAMP PDEはラツト脳由来の粗酵素液を用い、阻害活性測
定法はアンネ・リース・ピチヤード、ワイ・ユー・チユ
ン著、ジヤーナル・オブ・バイオロジカル ミストリ
ー、251巻、5726〜5737頁（1976年）に記載の方法に従
つて実施した。即ち14cでラベルしたcAMP（終末濃度0.1
4μＭ）を基質とし、本系統化合物（DMSO２〜５μｌに
溶解）、蛇毒液20μｌおよび粗酵素液40μｌを0.2Ｍト
リス−塩酸緩衝液（pH8.0）中で混合し、全量100μｌと
し30℃、20分間反応させる。反応終了後、反応液を樹脂
アンバーライトIRP-58で処理し、残存するアデノシンの
放射活性量からcAMP PDE阻害活性を100分率で算出し
た。また、cGMP PDE阻害活性測定はcAMPの代りに14cで
ラベルしたcGMPを基質として用い同様に行つた。
本系統化合物のcAMP PDE，cGMP PDEに対する阻害活性を
50％阻害値（Ｉ50）で示すと第２表の通りである。
第２表に示した如く、本系統化合物はcAMP PDE，cGMP P
DEに対し、著しく強くかつ特異的な阻害活性を有する。
特に実施例７の化合物はcGMP PDEに対して選択的に阻害
する。従つて、本発明化合物(I)は、優れた心血管用
剤、抗血栓薬、脳機能改善剤、利尿剤、精神神経用剤、
平滑筋弛緩剤および癌治療剤として有用である。
以上よりその投与形態としては、皮下注射、筋肉内注射
などの非経口的投与の他、経口投与があげられる。
経口投与の際固型製剤として用いる場合は、製剤上一般
に使用される糖類、セルロース調合物の様な賦形剤、で
んぷん、ペースト、メチルセルロースのような結合剤、
崩壊剤等の添加物を包含してもよい。その投与量は症
状、年令などによつて異なるが、例えば成人に経口投与
する場合は、１日0.1−100mg/kgの範囲で１回若しくは
数回に分けて用いることができる。
次に参考例、実施例をあげて、本発明をさらに具体的に
説明する。
参考例１ グリゼオール酸ジメチルエステル グリゼオール酸700mgをジメチルホルムアミド100mlに溶
かし、氷冷下に保つた。これに、１mlのジエチルエーテ
ルに1.0〜1.2mmolのジアゾメタンが溶けている溶液を撹
拌下、黄色く着色するまで加え、10分間反応させた。反
応終了後、酢酸を反応液の色が脱色するまで加え、減圧
下に乾固した。これにメタノールを加えて溶かし、過
した。液を減圧乾固し、水より再結晶し、目的化合物
540mgを得た。
NMRスペクトル，δ，ppm（DMSO-d6）： 8.37，1H，ｓ； 8.33，1H，ｓ（２−or8−Ｈ）； 6.53，1H，ｓ（１′−Ｈ）； 6.06，1H，dd（3.0，6.0）（３′−Ｈ）； 5.12，1H，ｄ（3.0）（５′−Ｈ）； 4.60，1H，ｄ（6.0）（２′−Ｈ）； 4.66，1H，ｓ（７′−Ｈ）． 参考例２ O2′，O7′−ジアセチル−グリゼオール酸ジメチルエス
テル 参考例１の化合物10をナス型コルベンに入れ、ピリジン
150mlにとかし、氷冷下、無水酢酸33mlを加え、室温に
て２時間反応させた。反応後、氷冷下に水15mlを加え、
減圧下に溶媒を留去し乾固させた。残査を塩化メチレン
400mlにとかし１規定塩酸400ml、水400ml、飽和炭酸水
素ナトリウム水400mlで洗い、さらに、塩化メチレンで
２回抽出した。塩化メチレン層を集め、無水硫酸マグネ
シウム乾燥後、溶媒を減圧留した。留去中、結晶として
析出した表記化合物6.70ｇを得た。
NMRスペクトル δ，ppm（DMSO−d6）： 8.36，1H，ｓ； 8.23，1H，ｓ（２−or8−Ｈ）； 6.89，1H，ｓ（１′−Ｈ）； 6.31，1H，dd（3.0，6.0）（３′−Ｈ）； 5.17，1H，ｄ，（3.0）（５′−Ｈ）； 5.66，1H，ｄ，（6.0（２′−Ｈ）； 5.73，1H，ｓ（７′−Ｈ）． 参考例３ O2′，O7′−ジアセチル−６−デスアミノ−６−ヒドロ
キシグリゼオール酸ジメチルエステル 参考例２の化合物1.82ｇを80％の酢酸水溶液に溶かし
て、氷冷下に亜硝酸ナトリウム2.55ｇを加えて、栓をし
て16時間放置した。この時点ではTLCでまだ出発物質が
残つていたためさらに１ｇの亜硝酸ナトリウムを加えて
３時間放置した。減圧下に溶媒を留去して得られた残査
をアセトンに溶かして、トルエンを加えて留去する操作
を３回くりかえした。
残査を水−クロロホルムムに溶かして、有機層を炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去して淡褐色のガラス状の物質
を得た。これをシリカゲルクロマトを用いて精製し、少
量のアセトンに溶かしてからベンゼンを加えて放置し、
生じた白色結晶を取した。こまかい白色結晶として目
的化合物1.28ｇを得た。
NMRスペクトル δ，ppm（DMSO−d6）： 8.34，1H，ｓ， 8.18，1H，ｓ（２−or8−Ｈ）； 6.88，1H，ｓ（１′−Ｈ）； 6.13，1H，dd（3.0，6.0）（３′−Ｈ）； 5.22，1H，ｄ，（3.0）（５′−Ｈ）； 5.62，1H，ｄ，（6.0）（２′−Ｈ）； 5.73，1H，ｓ（７′−Ｈ）． 参考例４ ６−デスアミノ−６−ヒドロキシグリゼオール酸 グリゼオール酸(A)5.31ｇを加熱して80％酢酸水溶液に
溶かし、室温にまで放冷してから亜硝酸ナトリウム9.60
ｇを加えて窒素置換してから密栓をして16時間放置し
た。減圧下に溶媒を留去して得た残査にエタノールを加
えて留去する操作を酢酸臭がなくなるまでくりかえし
た。残査を水50mlに溶かし、pHを氷冷下に濃塩酸を用い
て1.0に調節し、冷蔵庫に16時間放置し、析出した固体
を取し、少量の水で洗い、水−アセトンから再結晶し
て1.66ｇの表目目的化合物を得た。母液を濃縮してさら
に2.20ｇの粗結晶を得た。同様に再結晶して1.2ｇの目
的化合物を得た。
NMRスペクトル δ，ppm（DMSO−d6）： 8.33，1H，ｓ， 8.17，1H，ｓ（２−or8−Ｈ）； 6.50，1H，ｓ（１′−Ｈ）； 5.88，1H，dd，（3.0，6.0）（３′−Ｈ）； 5.12，1H，ｄ（3.0）（５′−Ｈ）； 4.57，1H，ｄ（6.0）（２′−Ｈ）； 4.50，1H，ｓ（７′−Ｈ）． 参考例5a ６−デスアミノ−６−ヒドロキシ−４′β−クロロ−
５′−ヒドロ−O2′，O7′−ジアセチル−グリゼオール
酸ジメチルエステル 参考例３の化合物４ｇを二勁コルベンに入れ、冷却管を
つけ、窒素ガスで置換した。これに、４％塩化水素−酢
酸を４０ml加え、８０℃で加熱した。２時間反応させた
後、溶媒を減圧留去し、残渣にトルエンと塩化メチレン
を加え、溶解し、減圧留去する操作を３回くり返した。
これを、飽和炭酸水素ナトリウム水と塩化メチレンにて
３回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下乾
固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトで、４％メタ
ノール−塩化メチレンを用いて精製し、表記化合物2.0
ｇを得た。
NMRスペクトル δ，ppm（DMSO−d6−D2O）： 8.47，1H，ｓ， 8.18，1H，ｓ（２−or8−Ｈ）； 6.55，1H，ｄ（5.9）（１′−Ｈ）； 5.28，1H，ｄ（4.5）（３′−Ｈ）； 3.32，1H，ｄ（15.0）（５′−Ｈ）； 3.75，1H，ｄ（150）（５′−Ｈ）； 6.28，1H，dd（4.5，5.9）（２′−Ｈ）； 6.00，1H，ｓ（７′−Ｈ）。
参考例５ｂ ６−デスアミノ−６−ヒドロキシ−O2′，O7′−ジアセ
チル−４′β−ブロモ−５′−ヒドドログリゼオール酸
ジメチルエステル 参考例３の化合物５００mgを１０％臭化水素酸−酢酸に
加えて密栓をして、約３０分間超音波処理して溶かしそ
のまま室温で６４時間放置した。減圧下に溶媒を留去
し、残渣にアセトンとトルエンを加えて留去する操作を
３回くりかえした。得られた残渣に酢酸エチル３０mlを
加えて超音波処理して不溶物を取した。これを酢酸エ
チル３０ml、５％炭酸水素ナトリウム水３０mlに溶かし
て分液し、有機層を飽和食塩水２０mlで洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルのカラムクロマトで精製し、表記目的化合物６
０mgをベンゼンから凍結乾燥した白色粉末として得た。
NMRスペクトル δ，ppm（DMSO−d6）： 8.47，1H，ｓ， 8.17，1H，ｓ（２−or8−Ｈ）； 6.53，1H，ｄ（6.6）（１′−Ｈ）； 5.35，1H，ｄ（4.2）（３′−Ｈ）； 3.47，1H，ｄ（15.6）（５′−Ｈ）； 2.98，1H，ｄ（15.6）（５′−Ｈ）； 6.32，1H，dd（6.6，4.2）（２′−Ｈ）； 5.57 1H，ｓ（７′−Ｈ） 参考例６ ６−デスクアミノ−６−ヒドロキシ−４′β，５′−ジ
ヒドロ−O2′，O7′−ジアセチルグリゼオール酸ジメチ
ルエステル 参考例５ａの化合物５００mgとAIBN（2,2′−アゾビス
イソブチロニトリル）１０mgを、二勁コルペンに入れ、
窒素置換した。これに、窒素置換したベンゼン２０mlを
加え溶解した。さらに、トリ−ｎ−ブチルチンヒドドリ
ド3.1mlを注射筒で加え、撹拌下に還流した。約２時間
で反応を終了し、減圧下に溶媒を留去した。残渣を塩化
メチレンで溶解し、シリカゲルカラムクロマトに付し、
３％メタノール−塩化メチレンで溶出し、減圧下に留去
することにより表記化合物３５０mgを得た。
NMRスペクトル δ，ppm（CDCl3−d2O）： 8.13，1H，ｓ， 8.48，1H，ｓ（２−or8−Ｈ）； 6.48，1H，ｄ（7.5）（１′−Ｈ）； 5.00，1H，ｄ（4.5）（３′−Ｈ）； 2.40〜2.70，2H，ｍ（５′−Ｈ）； 5.88，1H，dd（4.5，7.5）（２′−Ｈ）； 5.62，1H，ｓ（７′−Ｈ）。
実施例１ａ １′−デアデニノ−１′β−アセトキシ−４′，５′−
ジヒドロ−O2′，O7′−ジアセチルグリゼオール酸ジメ
チルエステル 参考例６の化合物５００mgを酢酸と無水酢酸４対１の混
液１００mlに溶かし、窒素ガスにて置換した。これに氷
冷下濃硫酸２mlを加え、室温にて１４時間反応させた。
反応後酢酸ナトリウム１５ｇを加え減圧下留去し、残渣
を塩化メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム水に溶かし塩
化メチレンにて三回抽出した。塩化メチレン層を集め無
水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下乾固した。残渣をシ
リカゲルクロマトに付し、シクロヘキサンと酢酸エチル
の混液（２対１）にて丁寧に分離し、２番目の分画を減
圧下乾固すると、表化合物２９２mgを得た。
NMRスペクトル δ，ppm（CDCl3）： 6.29，1H，ｄ（2.9）（１′−Ｈ）； 5.02，1H，dd（2.9，4.0）（２′−Ｈ）； 5.15，1H，dd（4.0，2.5）（３′−Ｈ）； 4.98，1H，dd（2.5，6.4）（４′−Ｈ）； 2.44，1H，dd（6.4，14.7）， 2.65，1H，dd（14.7，3.0）（５′−Ｈ）； 5.72，1H，ｓ，（７′−Ｈ）。
マススペクトル（m/e）：474（M+43） ＦＡＢマススペクトル（m/e）：431（M+） 実施例１ｂ １′−デアデニノ−１′α−アセトキシ−４′，５′−
ジヒドドロ−O2′，O7′−ジアセチルグリゼオール酸ジ
メチルエステル 実施例１ａと同様に反応を実施し、シリカゲルカラムク
ロマトにて分離した１番目の分画を減圧下乾固すること
により、表記化合物３３mgを得た。
NMRスペクトル δ，ppm（CDCl3）： 6.38，1H，ｄ（4.9）（１′−Ｈ）； 5.05〜5.07，1H，ｍ（２′−Ｈ）； 4.94〜4.99，2H，ｍ（３′−および４′−Ｈ）； 2.67，1H，dd（7.4，15.1）， 2.98，1H，dd（15.1，2.9）（５′−Ｈ）； 5.61，1H，ｓ（７′−Ｈ） マススペクトル（m/e）44（M+43） ＦＡＢマススペクトル（m/e）：431（M+） 実施例２ １′−デアデニノ−１′β−アセトキシ−４′，５′−
ジヒドロ−O2′，O7′ジベンゾイルグリゼオール酸ジメ
チルエステル ６−デスアミノ−６−ヒドロキシ−４′，５′−ジヒド
ロ−O2′，O7′−ジベンゾイルグリゼオール酸ジメチル
エステル４００mgを酢酸と無水酢酸４対１の混液８０ml
に溶かし、窒素ガスにて置換した。これに氷冷下濃硫酸
２mlを加え、室温にて１４時間反応させた。反応後酢酸
ナトリウム１５ｇを加え減圧下留去し、残渣を塩化メチ
レンと飽和炭酸水素ナトリウム水に溶かし塩化メチレン
にて三回抽出した。塩化メチレン層を集め無水硫酸マグ
ネシウムで乾後減圧下乾固した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトに付し、シクロヘキサンと酢酸エチルの混液
（２対１）にて分離し、減下乾固すると表記化合物２４
３mgを得た。
NMRスペクトル δ，ppm（CDCl3）： 6.50〜6.58，1H，ｍ（１′−Ｈ）； 5.48，5.52，1H，ｍ（２′−Ｈ）； 5.06〜5.16，2H，ｍ（３′−and4′−Ｈ）； 2.50〜2.60，1H，ｍ， 2.96〜3.04，1H，ｍ（５′−Ｈ×２）； 5.88，1H，ｓ（７′−Ｈ）。
元素分析値 C27H26O12として 計算値：Ｃ；59.78％，Ｈ；4.83％，Ｎ；０％ 実測値：Ｃ；59.59％，Ｈ；4.80％，Ｎ；0.01％ マススペクトル（m/e）：585（M+43） 実施例３ １′−デアデニノ−１′β−（ウラシル−１−イル）−
４′，５′−ジヒドロ−O2′，O7′−ジアセチルグリゼ
オール酸ジメチルエステル 実施例１ａの化合物７０mgを二勁コルベンに入れ、乾燥
して窒素ガスで置換した。これにビストリメチルシリル
ウラシル0.4mlと1,2−ジクロロエタン２０mlを加え氷冷
し、四塩化スズ0.13mlを加え一夜撹拌した。反応後、溶
媒を減圧下乾固し、残渣を塩化メチレンと飽和炭酸水素
ナトリウム水に溶かし、塩化メチレンで３回抽出した。
塩化メチレン層を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトに付
し、３％メタノール−塩化メチレンで溶出すると表記化
合物65.5mgを得た。
NMRスペクトル δ，ppm（CDCl3）： 5.98，1H，ｄ（6.8）（１′−Ｈ）； 5.48，1H，dd（6.8，4.4）（２′−Ｈ）； 4.98，1H，ｔ（4.4）（３′−Ｈ）； 5.12〜5.15，1H，ｍ（４′−Ｈ）； 2.77，1H，dd（1.5，15.1）， 2.49，1H，dd（6.3，15.1）（５′−Ｈ）； 5.79，1H，ｓ（７′−Ｈ）； 7.20，1H，ｄ（8.3）； 5.76，1H，ｄ（8.3）（５−or6−Ｈ）。
▲〔α〕25 D▼−66゜（ｃ＝0.1，塩化メチレン） ＵＶスペクトル；λmax（メタノール）： 257.5ｎｍ（ε＝9900） 実施例４ １′−デアデニノ−１′β−（ウラシル−１−イル）−
４′，３′−ジヒドログリゼオール酸 実施例３の化合物４０mgを１規定水酸化ナトリウム５ml
に氷冷下溶かし、室温で４時間反応させた。反応後、１
規定塩酸でPH１に合わせメルク社製プレパックドカラム
ＲＰ−１８逆相カラムに付し、５％アセトニトリル−水
にて溶出し、凍結乾燥すると表記化合物25.5mgを得た。
NMRスペクトル δ，ppm（DMSO−d6）： 5.90，1H，ｄ（6.9）（１′−Ｈ）； 4.25，1H，ｍ（２′−Ｈ）； 4.52，1H，ｔ（4.8）（３′−Ｈ）； 4.90〜4.95，1H，ｍ（４′−Ｈ）； 2.54，1H，dd（2.7，1.44）； 2.39，1H，dd（7.5，14.4）（５′−Ｈ）； 4.28，1H，ｓ（７′−Ｈ）； 7.69，1H，ｄ（7.5）； 5.65，1H，ｄ（7.5）（５−or6−Ｈ）。
ＵＶスペクトル：λmax（水）： 280.2ｎｍ（ε＝9200） 実施例５ ６−デアミノ−６−ヒドロキシ−２−アセトアミド−２
−デヒドロ−４′，５′−ジヒドロ−O2′，O7′−ジベ
ンゾイルグリゼオール酸ジメチルエステル 実施例２の化合物200mgとビストリメチルシリル−N2−
アセチルグアニン２００mgを二勁コルペンに入れ、乾燥
して窒素ガスで置換した。これに1,2−ジクロロエタン
４０mlを加え氷冷し、トリメチルシリルトリフレート0.
4mlを加え、室温にて４日反応させた。反応後、実施例
３と同様に後処理を行い、３％メタノール−塩化メチレ
ンを溶出液としてシリカゲルカラムクロマトにて精製す
ると、２番目の分画より表記化合物54.8mgを得た。
NMRスペクトル δ，ppm（DMSO−d6）： 6.47，1H，ｄ（4.5）（１′−Ｈ）； 6.11，1H，dd（4.5，3.9）（２′−Ｈ）； 5.12〜5.32，1H，ｍ（３′−Ｈ）； 5.32〜5.63，1H，ｍ（４′−Ｈ）； 2.59〜2.96，2H，ｍ（５′−Ｈ）； 5.83，1H，ｓ（７′−Ｈ）； 8.32，1H，ｓ（8-H）。
元素分析値 として 計算値：Ｃ；56.14％，Ｈ；4.50％，Ｎ；10.23％ 実測値：Ｃ；56.28％，Ｈ；4.53％，Ｎ；9.93％ 実施例６ ６−デアミノ−６−ヒドロキシ−２−アセトアミド−２
−デヒドロ−４′，５′−ジヒドログリゼオール酸 実施例５の化合物４０mgを用いて、実施例４と同様の操
作を行い表記化合物22.0mgを得た。
NMRスペクトル δ，ppm（D2O）： 5.97，1H，ｄ（（6.8）（１′−Ｈ）； 4.60〜4.75，3H，ｍ（２′−，４′−and7′−Ｈ）； 5.10〜5.16，1H，ｍ，（３′−Ｈ）； 2.58，1H，dd（6.5，15.4）， 2.76，1H，dd（15.4，1.5）（５′−Ｈ）； 8.20，1H，ｓ（８−Ｈ）。
実施例７ ６−デアミノ−６−ヒドロキシ−２−アミノ−２−デヒ
ドロ−４′，５′−ジヒドログリゼオール酸 実施例６の化合物２１mgをナス型コルベンに入れ窒素ガ
ス置換した。これに氷冷下２０％アンモニア−メタノー
ル１０mlを加え、密栓して室温にて１日間反応させた。
反応後、溶媒を減圧下留し、残渣に0.5規定塩酸を加え
溶解し、メルク社製プレパツクドカラムＲＰ−１８逆相
カラムに付し、３％アセトニトリル−水にて溶出し、凍
結乾燥すると表記化合物１６mgを得た。
NMRスペクトル δ，ppm（D2O）： 5.89，1H，ｄ（7.3）（１′−Ｈ）； 4.54〜4.77，3H，ｍ（２′−，４′−and7′−Ｈ）； 5.01〜5.05，1H，ｍ（３′−Ｈ）； 2.49，1H，dd（6.3，15.5）， 2.64，1H，dd（15.5，1.5）（５′−Ｈ）； 8.00，1H，ｓ（8-H） 実施例８ １′−デアデニノ−１′β−（N2−アセチルグアニン−
７−イル）−４′，５′−ジヒドロ−O2′，O7′−ジベ
ンゾイルグリゼオール酸ジメチルエステル 実施例５と同様に実施し、シリカゲルカラムクロマトで
精製した時に、１番目の分画画より表化合物102.0mgを
得た。
NMRスペクトル δ，ppm（DMSO−d6）： 6.52，1H，ｄ（6.0）（１′−Ｈ）； 6.13，1Hdd（6.0，3.3）（２′−Ｈ）； 5.01〜5.20，1H，ｍ（３′−Ｈ）； 5.38〜5.62，1H，ｍ（４′−Ｈ）； 2.62〜2.88，2H，ｍ（５′−Ｈ）； 5.87，1H，ｓ（７′−Ｈ）； 8.50，1H，ｓ（8-H）。
実施例９ １′−デアデニノ−１′−（N2−アセチルグアニン−７
−イル）−４′，５′−ジヒドログリゼオール酸 実施例８の化合物８０mgを用いて、実施例６と同様に処
理し表記化合物28.0mgを得た。
NMRスペクトル δ，ppm（D2O）： 6.02，1H，ｄ（6.6）（１′−Ｈ）； 4.65〜4.79，3H，ｍ（２′−，４′−and7′−Ｈ）； 5.11〜5.16，1H，ｍ（３′−Ｈ）； 2.47，1H，dd（6.4，15.1）， 2.67，1H，dd（15.1，1.6）（５′−Ｈ）； 8.22，1H，ｓ（8-H）。
実施例１０ １′−デアデニノ−１′−（グアニン−７−イル）−
４′，５′−ジグリゼオール酸 実施例９の化合物２４mgを用いて、実施例７と同様の反
応を室温にて２日間行つた。反応後同様に後処理を行い
表記化合物１６mgを得た。
NMRスペクトル δ，ppm（D2O）： 5.92，1H，ｄ（7.3）（１′−Ｈ）； 4.49〜4.66，3H，ｍ（２′−，４′−and7′−Ｈ）； 4.99〜5.01，1H，ｍ（３′−Ｈ）； 2.36，1H，dd（15.8，6.5） 2.48，1H，dd（15.8，1.6）（５′−Ｈ）； 3.05，1H，ｓ（8-H）。
実施例１１ ６−デアミノ−６−ヒドロキシ−４′α，５′−ジヒド
ロ−７′−デスオキシグリゼオール酸 ジヒドロデスオキシグリゼオール酸１００mgを１mlに溶
かし、これに酢酸ナトリウム２３０mg、酢酸0.5mlおよ
び水２mlよりなる溶液を加え、氷冷下、さらに亜硝酸ナ
トリウム６００mgを水１mlに溶かした液を加えた。５時
間後、反応液をダイヤイオンＨＰ−２０（１０ml）のカ
ラムにかけ、水洗後、２０％アセトン−水で溶出し、ア
セトン留去後凍結乾燥を行ない、目的化合物７３mgを得
た。
NMRスペクトル δ，ppm（D2O）： 6.21，1H，ｓ（１′−Ｈ）； 4.44，2H，ｍ（２′−，４′−Ｈ）； 4.00，1H，dd（３′−Ｈ）； 2.31，2H，ｍ（５−Ｈ）； 3.09，1H，ｄ， 2.88，1H，ｄ（７′−Ｈ）； 8.06，1H，ｓ， 8.01，1H，ｓ（２−，８−Ｈ）。
実施例１２ N6−メチル−４′α，５′−ジヒドロ−７′−デスオキ
シグリゼオール酸 １′−デアデニノ−１′−アセトキシ−O2′−アセチル
−７′−デスオキシ−４′α，５′−ジヒドログリゼオ
ール酸ジメチルエステル３６０mgとビストリメチルシリ
ルN6−メチルアデニン３２２mgを三勁コルペンにとり、
窒素ガスで置換した。乾燥1,2−ジクロルエタン４０ml
とトリメチルシリルトリフレート0.4mlを加えて室温で
４日間反応させた。実施例３の方法に従つて処理しシリ
カゲルクロマト主生成物を精製し、１４５mgのカラメル
状物質を得た。これをメタノール１０mlと１規定水酸化
ナトリウム水溶液に溶かして３時間放置した。次に、減
圧下にメタノールを留去して得られた水溶液を１規定塩
酸を用いてＰＨを2.3に調節し、メルク社製プレパツク
ドカラムＲＰ−８を用いて精製した。主ピークを集めて
凍結乾燥し、表記目的化合物６５mgを白色粉末として得
た。
ＵＶ吸収スペクトル：λmax（ε） ＰＨ1.0 262ｎｍ（17700） H2O 264ｎｍ（16700） ＰＨ１３ 266ｎｍ（17100） NMRスペクトル：δ，ppm（d6−DMSO+D2O） 8.26，1H，ｄ（２又は８−Ｈ）； 8.26，1H，ｓ（２又は８−Ｈ）； 6.16，1H，ｓ（１′−Ｈ）； 4.37〜4.46，3H，ｍ（２′，３′及び４′−Ｈ）； 2.80〜3.03，5H，ｍ； 2.28〜2.31，2H，ｍ。
実施例１３ ４′α，５′−ジヒドロ−７′−デスオキシグリゼオー
ル酸ジメチルエステル ジヒドロデスオキシグリゼオール酸１００mgをジメチル
スルホキシド１mlとメタノール１０mlに溶かし、これに
氷冷下、ジアゾメタンのエーテル溶液を黄色が残るよう
になるまで過剰に加えて一夜放置した。反応後、溶媒を
できるだけ留去し、残渣にシリカゲル１ｇを加えてまぶ
し、これを、シリカゲル（１０ｇ）をクロロホルムで充
填したカラムの上にのせ、クロロホルムで展開後、さら
に酢酸エチル、酢酸エチル−メタノール（９０：１０）
で展開すると、目的化合物５０mgを得た。
NMRスペクトル δ，ppm（d6−DMSO）： 6.15，1H，ｓ（１′−Ｈ）； 4.45，3H，ｍ（２′−，３′−，４′−Ｈ）； 2.31，2H，ｄ（５′−Ｈ）； 3.13，1H，ｄ， 2.96，1H，ｄ（７′−Ｈ）； 3.73，3H，ｓ（OCH3）， 3.59，3H，ｓ（OCH3）， 8.31，1H，ｓ， 8.15，1H，ｓ（２−，８−Ｈ）。
マススペクトル m/e 394，362，334，178，164，136 実施例１４ O2′−メチル４′α，５′−ジヒドロ−７′−デスオキ
シグリゼオール酸ジメチルエステル 実施例１３の実験で得られた、クロロホルム溶出部を集
め溶媒を留去した。残渣を水５０mlに溶解し、ダイヤイ
オンＨＰ−２０のカラム（３０ml）に付し、水洗後、１
０％〜５０％のアセトン−水で展開し、目的化合物１５
mgを得た。
NMRスペクトル δ，ppm（d6−DMSO）： 6.26，1H，ｓ（１′−Ｈ）； 4.30，1H，ｄ（２′−Ｈ）； 4.60，1H，dd（３′−Ｈ）； 4.35，1H，ｔ（４′−Ｈ）； 2.33，2H，ｄ（５′−Ｈ）； 3.12，1H，ｄ，2.94，1H，ｄ（７′−Ｈ）； 3.74，3H，ｓ（OCH3）； 3.59，3H，ｓ（OCH3）； 3.40，3H，ｓ（OCH3）； 8.32，1H，ｓ，8.16，1H，ｓ（２−，８−Ｈ）。
マススペクトル m/e 408，348，249，192，164，153，136，127。
実施例１５ O2′−メチル−４′α，５′−ジヒドロ−７′−デスオ
キシグリゼオール酸 実施例１４で得られた化合物５mgを、水３mlに溶解し、
それに３規定水酸化ナトリウム水溶液0.5mlを加えて３
時間撹拌した。反応後、１規定塩酸でPH3.0とし、ダイ
ヤイオンCHP-20Pのカラム（１０ml）に付し、水洗後、
１０％アセトン−水で溶出し、目的化合物4.1mgを得
た。
NMRスペクトル δ，ppm（D2O）： 6.34，1H，ｓ（１′−Ｈ）； 4.12，1H，ｄ（２′−Ｈ）； 4.31，1H，dd（３′−Ｈ）； 4.36，1H，ｍ（４′−Ｈ）； 2.31，1H，dd，2.26，1H，dd（５′−Ｈ）； 2.99，1H，ｄ，2.77，1H，ｄ（７′−Ｈ）； 3.36，3H，ｓ（OCH3）； 8.22，1H，ｓ，8.20，1H，ｓ（２−，８−Ｈ）。
実施例１６ N6，N6，O2′−トリアセチル，N6，2′−ジアセチルお
よびN6−アセチル−４′α，５′−ジヒドロ−７′−デ
スオキシグリゼオール酸ジメチルエステル 実施例１３で得られた化合物１０mgを無水ピリジン0.5m
lに溶解し、これに無水酢酸0.1mlを加えて室温で一夜放
置した。ピリジンおよび過剰の試薬を減圧下留去し、残
渣を薄層クロマトを用いて分離した。（クロロホルム−
メタノール（１２：１）） N6，N6，O2′−トアセチル−４′α，５′−ジヒドロ
−７′−デスオキシグリゼオール酸ジメチルエステルの
データ NMRスペクトル δ，ppm（CDCl3）： 6.35，1H，ｓ（１′−Ｈ）； 5.59，1H，ｄ（２′−Ｈ）； 4.94，1H，dd（３′−Ｈ）； 4.46，1H，ｍ（４−Ｈ）； 2.51，2H，ｍ（５′−Ｈ）； 3.10，1H，ｄ，3.00，1H，ｄ（７′−Ｈ）； 3.88，3H，ｓ（OCH3）； 3.73，3H，ｓ（OCH3）； 2.37，6H，ｓ（COCH3×2）； 2.18，3H，ｓ（COCH3）； 8.98，1H，ｓ，8.68，1H，ｓ（２−，８−Ｈ） マススペクトル m/e 519，488，460，418，343，319，262，178，135，
108。
N6，Ｏ２′−ジアセチル−４′α，５′−ジヒドロ−
７′−デスオキシグリゼオール酸ジメチルエステルのデ
ータ NMRスペクトル δ，ppm（CDCl3）： 6.31，1H，ｓ（１′−Ｈ）； 5.50，1H，ｄ（２′−Ｈ）； 4.91，1H，dd（３′−Ｈ）； 4.42，1H，ｍ（４′−Ｈ）； 2.50，2H，ｍ（５′−Ｈ）； 3.10，1H，ｄ3.00，1H，ｄ（７′−Ｈ）； 3.88，3H，ｓ（OCH3）； 3.72，3H，ｓ（OCH3）； 2.63，3H，ｓ（COCH3）； 2.18，3H，ｓ（COCH3）； 8.68，1H，ｓ，8.03，1H，ｓ（２−，８−Ｈ）。
マススペクトル m/e 478，418，343，319，262，178，135，108。
N6−アセチル−４′α，５′−ジヒドロ−７′−デス
キシグリゼオール酸ジメチルエステルのデータ NMRスペクトル δ，ppm（CDCl3）： 6.28，1H，ｓ（１′−Ｈ）； 5.50，1H，ｄ（２′−Ｈ）； 4.91，1H，dd（３′−Ｈ）； 4.40，1H，ｍ（４′−Ｈ）； 2.50，2H，ｍ（５′−Ｈ）； 3.10，1H，ｄ，3.00，1H，ｄ（７′−Ｈ）； 3.87，3H，ｓ（OCH3）； 3.71，3H，ｓ（OCH3）； 2.17，3H，ｓ（COCH3）； 8.34，1H，ｓ，7.84，1H，ｓ（２−，８−Ｈ）。
マススペクトル m/e 436，376，277，220，178，164，136，127，108。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 山崎 光郎 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 飯島 康輝 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (56)参考文献 特開 昭60−246396（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−100593（ＪＰ，Ａ)

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 〔式中、Ｒ1は水素原子または水酸基の保護基を示し、
    Ｒ2およびＲ3は同一または異なつて、水素原子またはカ
    ルボキシル基の保護基を示し、Ｒ4は水素原子または保
    護されていてもよい水酸基を示し、Ｚは 式 （式中、Ｒ5およびＲ6は同一または異なつて、水素原
    子、水酸基、アルキル基で置換されていてもよいメルカ
    プト基、保護されていてもよいアミノ基またはハロゲン
    原子を示す。但し、Ｒ6が水素原子を示す場合は、Ｒ4は
    水素原子を示す。）； 式 （式中、Ｒ5′およびＲ6′は同一または異なつて、水素
    原子、水酸基、アルキル基で置換されていてもよいメル
    カプト基、保護されていてもよいアミノ基またはハロゲ
    ン原子を示す。）；または 式 （式中、Ｒ7およびＲ8は同一または異なつて、酸素原
    子、硫黄原子またはイミノ基を示す。）を示す。〕を有
    するジヒドログリゼオール酸誘導体およびその薬理上許
    容される塩。但し、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4が水素原子
    を示し、Ｚが式(IIa)を示し、Ｒ5がアミノ基を示し、Ｒ
    6が水素原子である化合物を除く。
JP60254224A 1985-04-19 1985-11-13 ジヒドログリゼオ−ル酸誘導体 Expired - Lifetime JPH0631304B2 (ja)

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