JPH0631307B2 - グリゼオ−ル酸誘導体の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔目的〕 本発明は、グリゼオール酸誘導体を高収率および短工程
で製造する製法に関するものである。

グリゼオール酸誘導体、特にＮ^６−アルキル若しくはＮ
^６−アラルキルグリゼオール酸誘導体は脳機能改善剤、
心血管用剤、抗血栓剤、利尿剤、精神神経用剤、平滑筋
弛緩剤および癌治療剤として、毒性のない有用な化合物
である。

本発明者らは、目的化合物であるＮ^６−アルキル若しく
はＮ^６−アラルキルグリゼオール酸誘導体の製造法につ
いて長年に亘り、鋭意研究を行つた結果、下記の工程に
従つて反応を行うことにより、目的化合物を短工程でし
かも高収率で製造できることを見い出し本発明を完成し
た。

〔構成〕

本発明の製法は次式に示すように、 （式中、Ｒ_１は水素原子または水酸基の保護基を示し、
Ｒ_２は水素原子または保護されていてもよい水酸基を示
し、Ｒ_３およびＲ_４は同一または異なつて水素原子また
はカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ_５およびＲ_６は同
一で水素原子を示すか、あるいはＲ_５とＲ_６が一緒にな
つて単結合を形成していることを示す。Ｒ_７は低級アル
キル基またはアラルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子、
低級アルキルスルホニルオキシ基、フツ素化された低級
アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキ
シ基または低級アルキルスルホニルオキシ基を示す。） グリゼオール酸誘導体(I)とアルキル若しくはアラルキ
ル化剤(II)とを反応させ、得られた化合物(I′)を加熱
処理し、所望により保護基を除去することを特徴とする
グリゼオール酸誘導体(III)の製造法である。

Ｒ_１およびＲ_２の定義における「水酸基の保護基」分と
しては、例えばホルミル、アセチル、クロロアセチル、
ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロ
アセチル、メトキシアセチル、プロピオニル、ｎ−ブチ
リル、(E)−２−メチル−２−ブテノイル、イソブチリ
ル、ペンタノイル、ピバロイルのような低級脂肪族アシ
ル基；ベンゾイル、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾイ
ル、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾイル、ｐ−フエ
ニルベンゾイル、2,4,6−トリメチルベンゾイル、ｐ−
トリオイル、ｐ−アニソイル、ｐ−クロロベンゾイル、
ｐ−ニトロベンゾイル、ｏ−ニトロベンゾイル、α−ナ
フトイルのような芳香族アシル基；テトラヒドロピラン
−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イ
ル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テト
ラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒ
ドロチオピラン−４−イルのようなテトラヒドロピラニ
ル；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピ
ルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチル
ジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、
トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキル置換
シリル基；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシルのような低級アルキル基； メトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、２−メトキシエ
トキシメチル、2,2,2−トリクロロエトキシメチル、ビ
ス（２−クロロエトキシ）メチルのような低級アルキル
オキシメチル基； １−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチ
ル、１−（イソプロポキシ）エチル、2,2,2−トリクロ
ロエチル、２−（フエニルゼレニル）エチルのような置
換エチル基； ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、ｐ−シア
ノベンジル、ジフエニルメチル、トリフエニルメチル、
α−ナフチルジフエニルメチル、ｐ−メトキシフエニル
ジフエニルメチルのようなアラルキル基； メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキ
シカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエ
チルオキシカルボニルのような低級アルキルオキシカル
ボニル基； ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのよ
うな低級アルケニルオキシカルボニル基； ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカル
ボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキ
シカルボニル基またはピバロイルオキシメチルオキシカ
ルボニルのような生体内で加水分解されやすい保護基 を示し、好適には脂肪族アシル基、芳香族アシル基また
は生体内で加水分解されやすい保護基を挙げることがで
きる。

Ｒ_３およびＲ_４の定義における「カルボキシル基の保護
基」とは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルのような低
級アルキル基；2,2,2−トリクロロエチル、２−ハロエ
チル、2,2−ジブロモエチルのようなハロゲノ低級アル
キル基； ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、
トリフエニルメチル、ジフエニルメチル、ビス（ｏ−ニ
トロフエニル）メチル、９−アンスリルメチル、2,4,6
−トリメチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−メト
キシベンジル、3,4,5−トリメトキシベンジル、ピペロ
ニルのようなアラルキル基； メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチ
ル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、メト
キシエトキシメチルのようなアルキルオキシメチル基ま
たはアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブ
チリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチルなどの脂
肪族アシルオキシメチル基、１−メトキシカルボニルオ
キシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル、１
−プロポキシカルボニルオキシエチル、１−イソプロポ
キシカルボニルオキシエチル、１−ブトキシカルボニル
オキシエチル、１−イソブトキシカルボニルオキシエチ
ルなどの１−低級アルコキシカルボニルオキシエチル
基、フタリジル基、（２−オキソ−５−メチル−1,3−
ジオキソレン−４−イル）メチル基のような生体内で加
水分解されやすいカルボキシル基の保護基を示し、好適
には低級アルキル基、アラルキル基または生体内で加水
分解されやすいカルボキシル基の保護基を挙げることが
できる。

Ｒ_７の定義における「低級アルキル基」および「アラル
キル基」は上記Ｒ_３およびＲ_４の「カルボキシル基の保
護基」に定義中に示したものと同意義を示す。

Ｘとしては、好適にはヨウ素、塩素、臭素のようなハロ
ゲン原子；メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニル
オキシ、１−プロパンスルホニルオキシのような低級ア
ルキルスルホニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシの
ようなフツ素化された低級アルキルスルホニルオキシ
基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基またはメ
トキシスルホニルオキシ、エトキシスルホニルオキシ、
１−プロポキシスルホニルオキシのような低級アルキル
オキシスルホニルオキシ基を挙げることができ、さらに
好適にはハロゲン原子である。

本発明の製法の第１工程は、グリゼオール酸誘導体(I)
を不活性溶媒中、アルキル若しくはアラルキル化剤(II)
と反応させることにより達成される。脱酸剤として、炭
酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩を用いることも
できる。使用される溶媒としては、例えばメタノール、
エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−
ブタノールのようなアルコール類；エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエ
ーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチル
ホスホロトリアミドのようなアミド類または、ジメチル
スルホキシドのようなスルホキシド類を挙げることがで
き、好適にはアミド類若しくはスルホキシド類である。

反応温度は０゜〜１００℃であり、好適には室温から７
０℃であり、反応に要する時間は、反応温度、溶媒また
は反応試薬により異なるが、通常３０分〜１０日間であ
り、室温で実施する場合は１〜７日、約７０℃で反応さ
せる場合は１〜２０時間である。

反応終了後、通常、製造された化合物(I′)を単離する
ことなく、反応混合液の溶媒を減圧下留去し、同一反応
容器内でそのまま第２工程の反応に付される。また所望
により、常法に従い化合物(I′)を単離し、これを第２
工程の反応に付することもできる。

第２工程は、ピリミジン環部分の開環および閉環反応、
さらに所望により保護基を除去する反応により化合物(I
II)を製造する工程である。前段の反応は前記反応混合
物の溶媒を留去することにより残つた残査をpH4〜１２
の緩衝液に溶かし、加熱するか、または定期的に反応液
のpHを調べて５〜８に調節して加熱することにより実施
される。使用される緩衝液としては、そのpHを維持でき
るものであれば特に限定はないが、好適にはリン酸緩衝
液または酢酸緩衝液を挙げることができる。

通常、緩衝液のPHは４〜１２の範囲であればよいが、好
適にはpH５〜８である。

反応温度は０℃〜１５０℃であるが、好適には２０℃〜
１００℃であり、反応に要する時間は反応基質、反応温
度ならびに使用される緩衝液のpHおよび種類により異な
るが、通常、１〜２４時間である。

反応終了後、目的化合物(III)は常法に従つて、反応混
合物から採取される。例えば、反応混合物を濃縮する
か、あるいは多量の水中に投入することにより析出する
目的化合物(III)を濾取することにより、あるいは析出
しない時は水と混合しない溶剤で抽出し、溶媒を留去す
ることにより、目的化合物を得ることができる。さら
に、必要ならば常法、例えば再結晶法、カラムクロマト
グラフイー等により精製することができる。

後段の反応は所望の工程で水酸基または／およびカルボ
キシル基の保護基を除去する工程である。

保護基の除去はその種類によつて異なるが、一般にこの
分野の技術において周知の方法によつて以下の様に実施
される。

まず水酸基の保護基の除去については、水酸基の保護基
が、トリ低級アルキルシリル基である場合は、保護基の
除去は、弗化テトラブチルアンモニウムのような弗素ア
ニオンを生成する化合物で処理することにより実施する
ことができる。使用される溶媒としては特に限定はない
が、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類が好適である。反応は好適には、室温付近において１
０乃至１８時間処理することによつて行われる。

水酸基の保護基が、アラルキルオキシカルボニル基また
はアラルキル基である場合には、還元剤と接触させるこ
とにより除去することができる。例えば、パラジウム炭
素、白金のような触媒を用い、常温にて接触還元を行う
か、または硫化ナトリウム、硫化カリウムのようなアル
カリ金属硫化物を使用して実施される。反応は溶媒の存
在下で行われ、使用される溶媒としては本反応に関与し
ないものであれば特に限定はないが、メタノール、エタ
ノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類または酢酸のような脂肪酸
およびこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適であ
る。反応温度は通常、０℃乃至室温付近であり、反応時
間は原料化合物および還元剤の種類によつて異なるが、
通常は５分乃至１２時間である。

水酸基の保護基が、低級アルキル基、低級脂肪族アシル
基、芳香族アシル基またはアルキルオキシカルボニル基
である場合には、水性溶媒の存在下に塩基で処理するこ
とにより除去することができる。使用される溶媒として
は通常の加水分解反応に使用されるものであれば特に限
定はなく、水あるいは水とメタノール、エタノール、ｎ
−プロパノールのようなアルコール類もしくはテトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類のような有
機溶媒との混合溶媒が好適である。塩基としては、化合
物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定は
ないが、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのよう
なアルカリ金属炭酸塩またはアンモニアを用いて実施さ
れる。反応温度は特に限定はないが、副反応を抑制する
ために０℃乃至室温付近が好適である。反応時間は原料
化合物の種類および反応温度などにより異なるが、通常
１乃至６時間である。

水酸基の保護基が、テトラヒドロピラニル、テトラヒド
ロチオピラニル基、アルキルオキシメチル基または置換
されたエチル基である場合には、溶媒中、酸で処理する
ことにより、除去することができる。使用される酸とし
ては、好適には塩酸、酢酸−硫酸またはトシル酸−酢酸
などである。溶媒としては、本反応に関与しないもので
あれば特に限定はないが、メタノール、エタノールのよ
うなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンの
ようなエーテル類またはこれらの有機溶媒と水との混合
溶媒が好適である。反応温度は通常０℃乃至５０℃で実
施され、反応時間は原料化合物および酸の種類によつて
異なるが、通常１０分乃至１８時間である。

水酸基の保護基がアルケニルオキシカルボニル基である
場合は、通常、前記水酸基の保護基が低級アルキル基、
低級脂肪族アシル基、芳香族アシル基またはアルキルオ
キシカルボニル基である場合の除去反応の条件と同様に
して塩基と処理することにより脱離させることができ
る。なおアリルオキシカルボニルの場合は、特にパラジ
ウムおよびトリフエニルホスフインあるいはニツケルテ
トラカルボニルを使用して除去する方法が簡便で、副反
応が少なく実施することができる。

なお、上記の様な水酸基の保護基を除去する操作によつ
て、カルボキシル基の保護基が同時に除去されることも
ある。

反応終了後、目的化合物は常法に従つて反応混合物から
単離することができる。例えば、再結晶、分取用薄層ク
ロマトグラフイー、カラムクロマトグラフイー等により
精製して、純品を得ることができる。

カルボキシル基の保護基の除去については、 カルボキシル基の保護基が低級アルキル基である場合に
は、塩基で処理することにより除去することができる。
反応条件は、水酸基の保護基が低級アルキル基、低級脂
肪族アシル基、芳香族アシル基またはアルキルオキシカ
ルボニル基である場合において記載した除去反応の条件
と同様である。

カルボキシル基の保護基が、アラルキル基またはハロゲ
ノ低級アルキル基である場合には、還元剤と接触させる
ことにより除去することができる。還元剤としては、カ
ルボキシル基の保護基がハロゲノ低級アルキル基である
場合には亜鉛−酢酸が好適であり、アラルキル基である
場合には、亜鉛−酢酸が好適であり、アラルキル基であ
る場合には、パラジウム炭素、白金のような触媒を用い
接触還元を行うか、または硫化カリウム、硫化ナトリウ
ムのようなアルカリ金属硫化物を用いて実施されるる。
反応条件は、水酸基の保護基がアラルキルオキシカルボ
ニル基またはアラルキル基である場合において記載した
除去反応の条件と同様である。

カルボキシル基の保護基が、アルキルオキシメチル基で
ある場合には、酸で処理することにより除去することが
できる。反応条件は、水酸基の保護基がアルキルオキシ
メチル基または置換されたエチル基である場合において
記載した除去反応の条件と同様である。

なお上記の様なカルボキシル基の保護基を除去する操作
によつて、水酸基の保護基が同時に除去されることもあ
る。

反応終了後、目的化合物は常法に従つて反応混合物から
採取される。例えば反応混合物より析出した不溶物を
去して後、有機溶剤層を水洗、乾燥し、溶媒を留去し、
例えば再結晶、分取用薄層クロマトグラフイー、カラム
クロマトグラフイー等により精製して、純品を得ること
ができる。

なお、上記の水酸基の保護基の除去反応およびカルボキ
シル基の保護基の除去反応は、順不同で、希望する除去
反応を順次実施することができる。

さらに所望により、水酸基または／およびカルボキシル
基を生体内で加水分解されやすい保護基で再び保護する
ことができる。

この反応は、一般にこの分野の技術において周知の方法
によつて実施される。

例えば、アセトキシメチルクロリド、プロピオニルオキ
シメチルブロミド、ピバロイルオキシメチルクロリドの
ような脂肪族アシルオキシメチルハライド類、１−メト
キシカルボニルオキシエチルクロリド、１−エトキシカ
ルボニルオキシエチルイオダイドのような低級アルキル
オキシカルボニルオキシエチルハライド類、フタリジル
ハライド類または（２−オキソ−５−メチル−1,3−ジ
オキソレン−４−イル）メチルハライド類を０℃乃至５
０℃で反応させることにより、生体内で加水分解されや
すいカルボキシル基の保護基で保護されたエステル体を
製造することができる。反応溶媒は反応を阻害するもの
でなければ特に限定はないが、好適にはジメチルホルム
アミドのような極性溶媒を使用する。反応温度および反
応時間は出発物質、溶媒および反応試薬の種類によつて
異なるが、通常０℃から１００℃の範囲で、0.5時間〜
１０時間反応させる。

本発明の原料化合物であるグリゼオール酸誘導体(I)
は、例えば以下に示すような反応工程によつて製造する
ことができる。

出発原料となる式(A)で示されるグリゼオール酸は公知
化合物であり、例えば特開昭５６−68695 号に記載され
た方法により、また同様に出発原料となる式(B)で示さ
れるジヒドロデスオキシグリゼオール酸も上記と同一の
方法によつてストレプトマイセス属に属するストレプト
マイセス・グリゼオーランチアカス（Streptomyces gri
seoaurantiacus）SANK63479（微工研菌寄第5223号）を
培養して製造することができる。

上記式中、Ｒ_１，Ｒ_３およびＲ_４は前記と同意義を示
し、Ｘａは臭素、塩素、沃素のようなハロゲン原子を示
し、Ｒ_１′はアシル基を示し、Ｒ_８はＸにおいて定義し
た低級アルキルスルホニルオキシ基，フツ素化された低
級アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニ
ルオキ基と同様の基を示す。

参考第１工程−−化合物(A)のカルボン酸部分をジアゾ
メタン、ジフエニルジアゾメタンのようなジアゾ化合物
若しくはＮ−メチル−ｐ−トリルトリアゼンのようなｐ
−トリルトリアゼン誘導体と反応させて前記Ｒ_３および
Ｒ_４基でカルボン酸を保護し化合物(IV)を製造する工程
である。溶媒は反応を阻害せず出発物質をある程度溶か
すものであれば特に制限はないが、通常はアセトンのよ
うなケトン類、テトラヒドロフランのようなエーテル類
若しくはジメチルホルムアミドのようなアミド類または
水との混合溶媒を用いる。反応温度は−２０℃〜５０℃
まで特に制限はないが、通常は室温で反応させ、時間は
１〜２４時間を要する。参考第５工程および参考第８工
程も同様の工程である。

また、化合物(A)のアルカリ金属塩を、メチルイオダイ
ド、ベンジルブロミド、アセトキシメチルブロミド、１
−メトキシカルボニルオキシイオダイド、（２−オキソ
−５−メチル−１、３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ルブロミドのようなハロゲン化物を常法に従つて反応さ
せることによつて、相当する保護基によりカルボキシル
基が保護された化合物が得られる。

参考第２工程−−化合物(IV)のヒドロキシ基を塩基の存
在下に、アセチルクロリド、ベンゾイルブロミドのよう
な相当する酸ハライド、無水酢酸のような相当する酸無
水物またはトリメチルシリルイオダイドのような保護基
のハロゲン化物を用いてエステル化体(V)を製造する工
程である。溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限
定しないが、通常は塩基と溶媒を兼ねたピリジンを用い
る。反応条件は、特に制限はないが通常−２０℃〜室温
で、１〜１５時間程度反応を実施する。参考第６工程も
同様の工程である。

また、常法に従つて、化合物(IV)を酸の存在下（例え
ば、塩酸）、ジヒドロピランのような不飽和複素環化合
物と反応させることによつて、相当する保護基によつて
水酸基の保護された化合物が得られる。

参考第３工程−−化合物(V)の二重結合部へハロゲン化
水素を付加させて化合物(IV)を得る工程である。溶媒
は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶かすものであ
れば特に限定はないが、好適には酢酸のような有機酸を
用い、試薬は塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素のような
ハロゲン化水素を用いる。温度は通常０℃〜室温で行う
が、８０℃〜１００℃位まで加熱してもよい。反応時間
は溶媒および試薬により異なるが、好適には１〜７２時
間である。

本工程でトリメチルシリル、テトラヒドロピラニルのよ
うな酸性条件で除去される水酸基の保護基が除去された
場合には、所望により前記参考第２工程に従つて保護化
反応を行うことができる。

参考第４工程−−化合物(VI)の４′位のハロゲンを還元
する工程であり、好適にはベンゼンのような芳香族炭化
水素類中でトリ−ｎ−ブチルチンヒドリドのようなトリ
置換チンヒドリド類を反応させるか、または低級脂肪酸
カルボン酸若しくはアルコール類中で亜鉛末を反応させ
ることにより実施する。トリ−ｎ−ブチルチンヒドリド
を用いる場合は溶媒の沸点付近で２〜１０時間、亜鉛末
の場合は、室温〜１００℃位で２〜２０時間反応を行う
のが好適である。

参考第７工程−−化合物(A)の２′位の水酸基のみを特
異的にアシル化し化合物(X)を得る工程である。反応は
水酸化ナトリウムのような塩基を徐々に加え、反応液の
pHを１０〜１３に調節しながらアシル化剤を加えるか、
またはpH１０〜１３の緩衝液にグリゼオール酸を溶かし
てこれにアシル化剤を加えて２′位水酸基のみをアシル
化する。反応溶媒は反応を阻害しないものであれば特に
限定しないが、水と混合しない溶媒類の方が好ましい。
反応温度および反応時間は、反応溶媒、塩基および試薬
により異なるが、通常−２０℃〜５０℃で、１〜１０時
間実施する。

参考第９工程−−化合物(XI)の７′位の水酸基をスルホ
ニル化し、化合物(XII)を製造する工程である。反応試
薬としてはメタンスルホニルクロリド、パラトルエンス
ルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロ
リドなどのスルホニルハライド類をピリジン、ジメチル
アミノピリジンのような脱酸剤とともに反応させる。反
応溶媒は、反応を阻害しなければ特に限定はないが、塩
化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素
類が好適である。反応温度および反応時間は反応基質、
試薬などにより異なるが、通常−１０℃〜室温で、１〜
２０時間実施する。

参考例１０工程−−化合物(XII)の７′位のスルホニル
オキシ基を水素原子に置換し化合物(XIII)を製造する工
程である。反応は化合物(XII)を反応溶媒を兼ねて酢酸
水にとかし、亜鉛末を加えて実施する。反応温度および
反応時間は反応基質により異るが、通常０℃〜１００℃
で、１〜１０時間実施される。

また、所望により、常法に従つてアルカリ加水分解によ
り（例えば、水酸化ナトリウム−含水メタノール）、Ｒ
_１″基を除去する反応および得られた水酸基を前記参考
第２工程と同様にして、保護化反応を行うことができ
る。

以下に実施例を示し、本発明を具体的に述べる。

実施例１ Ｎ^６−メチルグリゼオール酸 ａ） グリゼオール酸ジメチルエステル1.63ｇを20mlの
ジメチルホルムアミドに溶かし、２mlのヨウ化メチルを
加えて密栓をして室温で４８時間撹拌した。減圧下に溶
媒を留去して、残渣にアセトンおよびトルエンをそれぞ
れ１０mlずつ加えて留去する操作を３回くりかえした。
得られた残渣を水３０mlに溶かし、0.1規定水酸化ナト
リウム水溶液を用いて溶液のpHを5.7に調節した。３０
分毎にpHを5.7に調節しながら１００℃で2.5時間加熱し
た。減圧下に反応液を１０mlになるまで濃縮し、２規定
水酸化ナトリウム水溶液１０mlを加えて、室温で２時間
放置した。反応液のpHを2.3として、メルク社製プレパ
ツクドカラムＲＰ−８を用いて精製し、主ピークを集め
て凍結乾燥した。得られた白色粉末を水から結晶化して
６９０mgの表記目的化合物を得た。

ｂ） グリゼオール酸18.95ｇを２３０mlのジメチルホ
ルムアミドに溶かし、ヨウ化メチル２５mlを加えて密栓
をして室温で４２時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去
し、エタノールおよびトルエン各７０mlを加えて留去す
る操作を４回くりかえした。残渣に３００mlのエタノー
ルを加えて粉末化させ、さらに減圧下に濃縮し、得られ
た粉末状残渣に酢酸エチル８００mlを加えて超音波洗浄
器上に放置し、完全に粉末化させ冷蔵庫に一夜放置し
た。不溶物を濾取して乾燥し、27.2ｇの黄白色粉末を得
た。この粉末を１規定水酸化ナトリウム水溶液に溶かし
てpHを7.0に調節し、水を加えて２００mlとした。これ
に５０mlのpH7.0の0.5Ｍリン酸緩衝液を加えて３時間加
熱還流した。１規定水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH
を7.0に調節し、さらに２時間加熱還流を続けた。濃塩
酸を加えて反応液のpHを2.3とし、活性炭処理をした
後、減圧下に濃縮していき、液量が約１３０mlになつた
らメルク社製プレパックドカラムＲＰ−８のカラムを用
いて精製し、主ピークを集めて濃縮し、水から結晶化し
て表記目的化合物12.73ｇを得た。母液よりさらに2.01
ｇの目的化合物を得た。

ＵＶスペクトルλmax(H₂O)ｎｍ（ε）： 265(17200) ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6）δ，ppm： 4.52 （1H,s） 4.60 （1H,d,J＝6.0Hz） 5.10 （1H,d,J＝3.0Hz） 6.08 （1H,dd,J＝3.0,6.0Hz） 6.53 （1H,s） 8.31 （1H,s） 8.35 （1H,s） 実施例２． Ｎ^６−メチル−４′α，５′−ジヒドロ−
７′−デスオキシグリゼオール酸 ７′−デスオキシ−４′α，５′−ジヒドログリゼオー
ル酸１００mgをジメチルホルムアミド２０mlに溶かし、
ヨウ化メチル１mlを加えて密栓をして室温で２４時間放
置した。減圧下に溶媒を留去し、残渣にアセトン、トル
エンを各１０mlずつ加えて留去する操作を２回くりかえ
した。残渣にpH7.0で0.5Ｍリン酸緩衝液２０mlを加えて
３時間加熱還流した。反応液をメルク社製プレパツクド
カラムＲＰ−８を用いて精製し主ピークを凍結乾燥して
表記目的化合物の白色粉末６７mgを得た。

ＵＶ吸収スペクトル：λmax（ε） pH1.0 262ｎｍ(17700) H₂O 264ｎｍ(16700) pH13 266ｎｍ(17100) ＮＭＲスペクトル；δ，ppm(d₆-DMSO+D₂O) 8.26,1H,d（２又は８−Ｈ）；8.28,1H,s（２又は８−
Ｈ）；6.16,1H,s（１′−Ｈ）；4,37〜4,46,3H,m
（２′，３′及び４′−Ｈ）；2.80〜3.03,5H,m;2.28〜
2.31,2H,m

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中、Ｒ_１は水素原子または水酸基の保護基を示し、
   Ｒ_２は水素原子または保護されていてもよい水酸基を示
   し、Ｒ_３およびＲ_４は同一または異なつて水素原子また
   はカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ_５およびＲ_６は同
   一で水素原子を示すか、あるいはＲ_５とＲ_６が一緒にな
   つて単結合を形成していることを示す。）を有する化合
   物と、 一般式 Ｒ_７−Ｘ (II) （式中、Ｒ_７は低級アルキル基またはアラルキル基を示
   し、Ｘはハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ
   基、フツ素化された低級アルキルスルホニルオキシ基、
   アリールスルホニルオキシ基または低級アルキルオキシ
   スルホニルオキシ基を示す。）を有する化合物を反応さ
   せ、得られた化合物を溶媒中で加熱し、所望により保護
   基を除去することを特徴とする一般式 （式中、R₁,R₂,R₃,R₄,R₅,R₆およびＲ_７は前記と同意義
   を示す。）を有する化合物およびその塩の製法。