JPS6094992A - グリゼオ−ル酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はグリゼオール酸訪導体に関するものであり、更
に詳しくは一般式 ［式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子
、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよい
アミノ基、置換されていてもよいメルカプト基、環状ア
ミノ基、アジド基またはハロゲン原子全示し、Ｒ３およ
びＲ４は同一または異なってカルボキシル基、保護され
たカルボキシル基または置換されていてもよいカルバモ
イル基を示し、Ａは式 （式中、Ｘは水素原子、置換されていてもよい水酸基、
置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい
メルカプト基、環状アミン基またはハロゲン原子を表わ
す。） （式中、Ｒ５は置換されていてもよいアルキル基、アル
ケニル基またはアラルキル基を示し、Ｙは酸素原子、硫
黄原子またはイぐ）基を表わす。）を示す。」 を有する！ｉＩｒ現なグリゼオールは誘導体に関するも
のである。

本発−考らは、前記一般式ψを有するグリゼオール＃１
２誘導体のｃＡＭＰ　５）−屏酵素［ホスホジェステラ
ーゼ（ＰＤＥ　）　］阻害作用をωを究した結果、これ
等の化合物が潰れたＰＤＩｌｆ阻害作用を有することを
見出した。ｃ　ＡＭＰはｃＡＭＰ＠成酵素（アデニル酸
サイクラーゼ）とｃＡＭＰ分解酵素［ホスホジェステラ
ーゼ（ＰＤＦｉ）Ｊのバランスの上に、動物組織（臓器
）ＶＣ広く分布し谷挿ホルモン作用のセカンド−メツセ
ンジャーとして作用し、生理、生化学的に重要な役割を
演じている。更に細胞の分裂、増殖、分化、心臓収縮、
造血、中枢神経系への作用、免疫反応、インスリン、ヒ
スタミンの放出などに開与していることが知られている
（、　ｃＡＭＰはこのように多岐にわたる生理作用を有
するものであるが、このｃＡＭＰを分解する酵素（（！
ＡＭＰ　ＰＤＰ　）の阻害物質は細胞内のｃ、ＡＭＰの
レベルを上昇させるので心血管用剤、抗喘息剤、平滑筋
弛緩剤、精神神経用剤、抗炎症剤、尚治療剤、抗糖尿病
剤などになシうると期待される。

そこで、本発明のグリゼオール酸誘専体（１）の薬理作
用を鋭意ダシ１死した結果、これらの化合物は優れた脳
代謝改善作用を有すること、制癌剤と併用した時に制癌
効果を、Ｌｗ強すること、及びインシュリンの作用を増
強すること、さらにまた毎性に関しては極めて弱いこと
を見出して本発明を完成するに至った。

前記一般式（１）においで、Ｒ１，Ｒ２およびＸの定義
における「置換されていてもよい水酸基」とは、好ａＶ
Ｃは水酸基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、インブトキシ、５ｅａ−ブトキシ
、ｔａｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシの
ような低級アルコキシ基；テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル
オキシのようなテトシヒドロビラニルオキシ基；ジメチ
ルイソグロビルシリル、オキシ、ｔθｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシのようなトリ低級アルキルシリルオキ
シ基；メタンスルホニルオキ’／、：ｒ−タンＸルホニ
ルオキシ、１−７”ロパンスルホニルオキシのような低
級アルキルスルホニルオキシ基；トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ、ペンタフルオロエタンスルホニルオキ
シのようなフッ素化された低級アルキルスルホニルオキ
シ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシのよウナアリ−ルｘルホニルオキシ基；アセ
トキシ、グロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、インブ
チリルオキシ、バレリルオキシ、インバレリルオキシ、
オクタノイルオキシ、ラウロイルオキシ、パルミトイル
オキシ、ステアロイルオキシのような脂肪族アシルオキ
シ饋；ベンゾイルオキシ、ｐ−トルオイルオキシ、ｐ−
アニソイルメキシ、ｐ−クロロベンゾイルオキシ、ｐ−
ニトロベンゾイルオキシのような芳香族アシルオキシ基
であり。

「Ｖｔ、換され−ていてもよいアミノ基」とは、好適に
はアミノ基；メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルア
ミノ、ジエチルアミノ、プロビルアミンいジプロピルア
ミノ、ブチルアミノ、イソブチリアミド、ＳθＣ−ブチ
ルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、
ヘキシルアミノのようなモノ若しくはジ低級アルキルア
ミノ基；２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシ
プロピルアミノのようなヒドロキシ１に換低級アルキル
アミノ基；２−アミノエチルアミノ、３−アミノグロピ
ルアミノのようなアミノ置換低級アルキルアミノ基；ベ
ンジルアミノ、ｐ−メチＡ／　ヘンシ／Ｉ／アミノ、ｐ
−メトキシベンシルアミ／ｓ　ｐ−クロロベンジルアミ
ノ、フェネチルアミノ、α若しくはβ−ナフチルメチル
アミノのようなアラルキルアミノ基；アニリノ、ｐ−ト
ルイジノ、ｐ−アニシジン、ｐ−クロロアニリノ、α若
しくはβ−ナフチルアミノのようなアリールアミノ糸；
ヒドロキシアミノ基；メトキシアミノ、エトキシアミノ
、グロボキシアミノのような低級アルコキシアミノ基；
ヒドラジノ基；アセトアミド、プロピオニルアミド、ジ
グロピオニルアミド、ブチリルアミド、ジブチリルアミ
ド、イソブチリルアミド、バレリルアミド、インバレリ
ルアミド、オクタノイルアミド、ラウロイルアミド、パ
ルミトイルアミド、ステアロイルアミドのような脂肪族
アシルアミド基；ベンズアミド、ジベンズアミドｓ　ｐ
−）ルオイルアミド、ジーｐ−）ルオイルアミド、ｐ−
アニソイルアミド、ジ−ｐ−アニソイルアミド、ｐ−ク
ロロベンズアミド、ジ−ｐ−クロロベンズアミド、ｐ−
ニトロベンズアミドのような芳養族アシルアミド基であ
り、 「置換されていてもよいメルカプト基」と１好適にはメ
ルカプト基；メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
インプロピルチオ、ブチルチオ、インブチルチオ、５ｅ
ａ−ブチルチオ、　ｔｅｒｔ−プチルチオ、ペンチルチ
オ、ヘキシルチオのような低級アルキルチオ基；アセチ
ルチオ、グー゛−ベンゾイルチオ、ｐ−） ルオイルチオ、ｐ−アニソイルチオ、ｐ−クロロベンゾ
イルチオのような芳香族アシルチオ基であシ、 「項状アミノ基」とは、好適ｔこは１−ピロリジニル、
ピペリジノ、モルホリノ、４−メチル−１−ヒドラジノ
基のような脂肪＆環状アミン基であり、 「ハロゲン原子」とは、好適にはフッ素、塩素、臭素、
または沃、素を示す。

また、ｌ（３およびＲ４の定義Ｖこおける［保映された
カルボキシル基」とは、好適にはメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニルのようす１ａ′級アルコキシカルボニル基；
ベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカル
ボニルのようなアラルキルオキシカルボニル基でメジ、
「置換されていてもよいカルバモイル基」とは、好適に
はカルバモイル基；メチルカルバモイル、ジメチルカル
バモイル、エチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル
、プロピルカルバモイルのような低級アルキル１ｉｔ！
Ｉｌ！！カルバモイル基であるＯ さらｊｒｃ　Ｒ５の定義における「置換されていてもよ
いアルキル基」とは、好適にはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、８θＣ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチルのような低級アルキル基；メトキ
シカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、プロ
ポキシカルボニルメチル、２−メトキシカルボニルエチ
ル、２−エトキシカルボニルエテルのような低級アルコ
キシカルボニル置換低級アルキル基でめり、「アルケニ
ル基」とは、好適にはアリル、２−ブテニルのような低
級アルケニル基であシ、「アラルキル基」とは、好適Ｖ
Ｃはベンジル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−メトキシベン
ジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、２゜
４．６−）！ｊメチルベンジル、フェネチル、ｐ−メチ
ルフェネチル、ｐ−メトキシフェネチル、１　タはｐ−
クロロフェネチルでメジ。

前記一般式（１）を有するグリゼオール酸誘導体は、そ
の構造式中に不斉ｋｇ））Ａ子を有し、立体異性体が４
１在するが、本発明の化合物はそれらの異性体およびそ
り混会物を包含するものである。例えば随４Ａ元Ｒ４が
水素原子でない場合ＶＣは、そのｈ己位はαあ◇いはβ
のいずれでぐ）つてもよく、また置挨鯖馬が水素原子で
ない場合には、その配位はＲｅおよびＲあるいはＳのい
ずれであってもよい。

また、本発明の化合物（１）は、薬埋上許各される無ｉ
Ｊ性項とすることができるが、そのような塩としては好
４Ｖこはナトリウム塩、カリウムまたはカルシウム塩の
ようなアルカリ４ｊｚ％またはアルカリ土類全駒の塩ｔ
あけることができる〇仄に本発明の化合物中の具体例を
以下に列挙するが、不織発明がこれらの化合物に限定さ
れるものではない。なお、その命名法髪まグリゼオール
酸（２）を基準とし−〔いる。

（１）　Ｎ’、　Ｎ６．０２°、０７゛−テトラベンゾ
イルグリセオール酸ジベンズヒドリルエステル （２）　Ｎ６．Ｎ’、ｏ２．ｏ”−テ）ラ−ｐ−）ルオ
イルグリゼオール敵ジベンズヒドリルエステル （ａ）　Ｎ６１Ｎ６１０２°、０７１−テトラ−ｐ−ク
ロルベンゾイルグリゼオール猷ジベンズヒドリルエステ
ル （４）　Ｎ’　、　Ｎ６．　Ｏ”　、　Ｑ”−テトラ−
ｐ−ニトロベンゾイルグリゼオール酸ジベンズヒドリル
エステル （５）　Ｎ’　、　Ｎ’　、　０”　、　Ｏ”−テトラ
−ｐ−アニソイルグリゼオール酸ジベンズヒドリルエス
テ（６）　１１６１Ｎ６１０’″−トリーｐ−トルオイ
ル−０２１−ベンゾイルグリゼオール敵ジベンズヒドリ
ルエステル （７）　Ｎ’ＩＮ’ＩＯ”−）リーｐ−アニソイｒＯ２
’−ベンゾイルグリゼオール關ジベンズヒドリルニスア
ル （ａ）　Ｎ６．　Ｎ６．　Ｏ”　、　Ｏ”−テトラプロ
ピオニルグリゼオール敵ジベンズヒドリルエステル（９
）　Ｎ６．Ｎ’、０２°、０７°−テトラブチリルグリ
ゼオール醒シヘンズヒドリルエステル （１０）　Ｎ６．　Ｑ２°、０７°−トリグロビオニル
グリゼオールｔ４Ｉジベンズヒドリルエステル （１１）　Ｎ’　、　ｏ”　、　ｏ’°−トリブチリル
グリゼオール眩シヘンズヒドリルエステル （１２）　Ｎ６．０２°、０７“−トリベンゾイルグリ
ゼオール叡ジベンズヒドリルエステル （１３）　Ｎ６．０”　、　０’°−トリアセチルグリ
ゼオール削シヘンズヒトリルエスデル （１４）　Ｎ６．　Ｏ”−ジアセチル−０２１−ベンゾ
イルグリセオール咳ジベンズヒドリルエステル（Ｉｓ）
　０２°、０７°−ジベンゾイルグリゼオール眩ジベン
ズヒドリルエステル （１６）　ｏ”　、　ｏ７１−ジグロビオニルグリゼオ
ール酸ジベンズヒドリルエステル （１７）　Ｏ”　、　Ｏ”−シフｆ＋）ｋグ１７−ｈ’
　、ｔ　、　ｋ　ｊＷ　’；　ヘ７ズヒドリルエステル （１８）　ｏ”　、　ｏ’°−ジアセチルグリゼオール
酸ジベンズヒドリルエステル （１９）　０２″−ベンゾイルグリゼオ−１１敗ジベン
ズヒドリルエステル （２０）　グリゼオール識ジベンズヒドリルエステル（
２１）　グリゼオール敵ジメチルエステル（２２）　０
２°，０７°−ジアセチルグリゼオール醒ジメチルエス
テル （２３）　Ｎ６，　０”　、　０”−）リベンゾイルグ
リゼオール叡ジメチルエステル （２４）　Ｎ６，　Ｏ”　、　Ｏ”−トリーｐークロル
ベンゾイルグリゼオール醒ジメチルエステル （２５）　グリゼオール敵ジアミド （２６）　Ｎ６．　Ｏ”　、　０７°−トリベンゾイル
グリゼオール酸二二ナトリウム場 （２７）　Ｎ’　、　Ｏ”　、　０”　−）リール−ト
ルオイルグリゼオールば二ナトリウム塩 （２８）　Ｎ’　、　０”　、　Ｏ’°−トリーｐ−ク
ロル−ベンゾイルグリゼオール酸二ナトリウム塩 （２９）　Ｎ’　、　Ｏ”　、　Ｏ”　−）リール−ニ
トロ−ベンゾイルグリゼオール酸二ナトリウム４ （３Ｇ）　Ｎ’　、　０２°、０７°−トリーｐ−アニ
ソイルグリゼオール＋ｙ二ナトリウム塩 （３１）　Ｎ’　、　Ｏ”−ジ−ｐ−１ルオイル−０２
１−ベンゾイルグリゼオール酸二ナトリウム塩 （３２）　Ｎ’　、　Ｏ”−ジ−ｐ−アニソイル−０２
１−ベンゾイルグリゼオール酸二ナトリウム塩 （３３）　Ｎ’　、　０”−ジアセチル−０２″−ベン
ゾイルグリゼオールｒＲ （３４）　Ｎ６．　Ｏ”　、　０”　−）リープチリル
グリゼオール酸 （３５）　Ｎ’　−ベンゾイルグリゼオール酸（３６）
　Ｏ”−ベンゾイルグリゼオール酸（３７）　Ｄ’″−
ベンゾイルグリゼオール酸（３８）　Ｎ６．０２’−ジ
ベンゾイルグリゼオール酸（３９）　Ｎ’、Ｏ”−ジベ
ンゾイルグリゼオール酸（４０）　（）”　、　ｏ７’
−ジベンゾイルグリゼオール酸（４１）　ｏ”　、　ｏ
”−ジアセチルグリゼオール酸（４２）　Ｎ’−メチル
グリセオール酸（４３）　Ｎ’−メチル−０７′−アセ
チルグリゼオール酸 （４４）　Ｎ’−ブチルグリゼオール酸（４５）　Ｎ’
−ベンジルグリゼオールｋ（４６）　Ｎ’−ベンジル−
０７°−アセチルグリゼオール酸 （４７）　Ｎ’−ベンジルグリゼオールばジベンズヒド
リルエステル （４Ｂ）　Ｎ１−アリルグリゼオール酸（４９）　Ｎ’
−メトキシカルボニルメチルグリゼオール酸 （ｂＯ）　Ｎ’−フェネチルグリゼオール酸（！１ｉ１
）　６−ナスアミノ−６−ヒドロキシグリゼオール酸 （５２）　６−ジスアミノ−６−クロルグリゼオール酸 （５３）　６−ジスアミノ−６−ヒドログリゼオール酸 （５４）　６−ナスアミノ−６−メルカプトグリゼオー
ル酸 （５５）　６−ジスアミノ−６−メチルメルカブトグリ
ゼオール醸 （５６）　６−ジスアミノ−６−アジドグリゼオールｌ
状 （５Ｔ）　Ｎ’−メチルオキシグリゼオール鍍（５８）
　Ｎ’−メチルグリゼオール酸（ｓｓ）　Ｎ’−ジメチ
ルグリゼオール酸（６０）　［ｉ−ナスアミノ−６−ヒ
ドラジノグリゼオールＶ械 （６１）　Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）グリゼオー
ル威 （６２）　Ｎ６−　（２−アミンエチル）グリゼオール
酸（６３）　Ｎ’−ベンジルグリゼオール酸（６４）　
Ｎ’−フェネチルグリゼオール酸Ｌ６５）　Ｎ’−α−
ナフチルメチルグリセオール酸（６６）　６−ナスアミ
ノ−６−ビペリジノク°リゼオール酸 （６７）　６−デメアミノー６−モルホリノグ１ノセオ
ール敏 （６１１）　６−ナスアミノ−６−ヒドロキシグリゼオ
ール敵ジベンズヒドリルエステル （ｓｓ）　０２°、０７゛−ジアセチル−６−ジスアミ
ノ−６−ヒドロキシブリゼメール酸 （１０，２＋　、　０７＋−ジベンゾイル−６−デスア
ミノ−６−ヒドロキシグリゼオール峻 （７１）　ｏ”　、　ｏ”−ジアセチル−６−デスアミ
ノ−６−ヒドロキシグリゼオール醒ジベンズヒドリルエ
ステル （７２）　０２°、０７°−ジアセチル−６−ジスアミ
ノ−６−クロルグリゼオールぽ （７３）　０２°、０７°−ジアセチル−６−ジスアミ
ノ−６−クロルグリゼオール削ジメチルエステル （７４）　６−デスアミノー６−クロルグリゼオ−ル咳
ジベンズヒドリルエステル （７５）　０２°、０７゛−ジアセチル−６−デスアミ
ノ−６−クロルグリゼオール酸ジベンズヒドリルエステ
ル （ｒｅ）　ｏ”−ベンゾイルグリゼオール酸ジメチルニ
ス７゛ル （７７）　０２°−ベンゾイル−０７“−メシルグリゼ
オール皺ジベンズヒドリルエステル （Ｔ８）　ｏ”−ベンゾイル−０７°−メシルグリゼオ
ール醒ジメチルエステル ０９）　Ｏ”−ベンゾイル−０７′−トリフルオロメタ
ンスルホニルグリゼオール酸ジベンズヒドリルエステル （ｇｏ）　ｏ”−ベンゾイル−，７）−トリフルオロメ
タンスルホニルクリセオール酸ジメチルエステル （８１）　？’−デオキシー１１−アジドグリゼオール
ば （８２）　Ｔ’−チオキシ−１１−アミノグリゼオール
ば （８３）　７’−デオキシ−ｒｌ−メルカプトグリゼオ
ール酸 （８４７７’−チオキシ−１′−メチルチオグリゼオー
ル酸 （８５）　？’−チオキシー１１−メチルアミノグ１ノ
ゼオール敵 （８６）　？’−デオキシー１１−ジメチルアミノグＩ
Ｊゼオール眼 （８７）　７’−テ：Ａｒキシー７’−ベンジルアミノ
グリゼオール咳 （８８）　７°−デオキシ−ｒｌ−クロログリゼオール
酸 （８９）　？’−チオキシーＴ１−ブロモグリゼオール
酸 （９０）　Ｔ’−デオキシ−１１−ヨード°り゛リゼオ
ール酸 （９１）　？’−デオキシー１１−フルオログＩノゼオ
ール敵 （１１２）　Ｔ’−デオキシ−１′−メチルアミノグリ
ゼオール酸 （９３）　７’−デオキシ−１′−アセトアミドグリゼ
オールｒ賀 （９４）　Ｉ’−チオキシ−７’−ベンズアミドグリゼ
オール酸 （ｓｓ）　ｏ”−メチルグリゼオールば（９６）　０”
−エチルグリゼオール酸（９７）　Ｏ”−プロピルグリ
ゼオール酸（９８）　０”−ブチルグリゼオール酸（９
９）　Ｏ’”−ベンジルグリゼオール酸（１０Ｇ）　Ｏ
’°−テトラヒドロピラニルグリゼオール酸 （１０１）　Ｏ”−テトラヒドロピラニルグリゼオール
酸ジメチルエステル （１０２）　Ｏ’°−テトラヒドロピラニルグリゼオー
ル敵ジベンズヒドリルエステル （１０３）　Ｏ”−メシル−０７′−テトラヒドロピラ
ニルグリゼオール酸ジメチルエステル （１０４）　０２°−メシル−０７゛−テトラヒドロピ
ラニルグリゼオール敞ジベンズヒドリルニス？Ａ／（１
０５）　Ｏ”−トリフルオロメタンスルフォニル−０２
′−テトラヒドロピラニルグリゼオール酸ジメチルエス
テル （１ｏｓ）　Ｏ”−）リフルオロメタンスルホニル−０
７１−テトラヒドロピラニルグリゼオール戚ジベンズヒ
ドリルエステル （１Ｇ？）　２°−チオキシ−２′−アジドグリゼオー
ル酸 （１０８）２′−チオキシ−２１−アミノグリゼオール
酸 （１υ９）２’−チオキシ−２’−、、’ロログリゼオ
ール戚 （１１０）　２’−チオキシ−２′−ブロモグリゼオー
ル酸（１１１）　２’−デオキシ−２′−ヨードグリゼ
オール酸（１１２）　２’−チオキシ−２°−フルオロ
グリゼオール酸 （１１３）　２’−チオキシ−２１−メチルアミノグリ
ゼオール酸 （１１４）　２’−デオキシ−２１−ジメチルアミノグ
リゼオール酸 （１１５）　２’−デオキシ−２′−ペンジルアミノグ
リゼオールを袋 （１１６）　２’−チオキシ−２１−アセトアミドグリ
ゼオール酸 （１１Ｆ）　２’−デオキシ−２′−ベンズアミドグリ
ゼオールｒ讃 （１１８）　０２°−メチルグリゼオール酸（１１９）
　Ｏ”−エチルグリゼオール酸（１２Ｇ）　０２°−プ
ロピルグリゼオール敵（１２１）　ｏ”−ブチルグリゼ
オール酸（１２２）　２’−デオキシ−２′−メルカプ
トグリゼオール敲 （１２３）　２　’−チオキシー２′−メチルメルカプ
トグリゼオール酸 （１２４）　６−ナスアミノ−６−メドキシグリゼオー
ル酸 （１２５）　Ｎ　−６−フェニルグリゼオール酸（１２
６）　Ｏ”−ベンゾイル−６−ナスアミノ−６−ヒドロ
キシグリゼオール酸 （１２ｉｒ）　Ｎ１−　（２，４，６−トリメチルベン
ジル）−６−ジスアミノ−６−ヒドロキシグリゼオール
敵 （１２８）　Ｏ”　、　０’°−ジアセチル−６−ナス
アミノ−６−ヒドロキシ−Ｎ’　−（２，４，６−）リ
メテルベンジル）グリゼオール赦ジベンズヒドリルエス
テル （１２９）　ｏ”　、　ｏ”−ジアセチル−６−ジスア
ミノ−６−ヒドロキシグリ・ゼオール酸ジメチルエステ
ル （１３０）　０２°−瀉ンソ゛イル−Ｔ・−デオキシ−
γ・−アジドグリゼオール醒ジベンズヒドリルエステル 書に示すような反応工程によって製造することができる
。出発原料となる式切で示されるグリゼオール酸は、公
知化付物でめり、例えば特開昭５ｅ−ｓａｊｓｓ号に記
載された方法によってストレプトマイセス属に属するス
トレプトマイセス・クリゼオ−ランティアカス（Ｓｔｒ
ｅｐｔｏｍｙｃｅｓｇｒｉｓｅｏａｕｒａｎｔｉａｃｕ
ｓ　）　８ＡＮＫ６３４７９　（倣工研菌を第５２２３
号）を培養して製造することができる。

→順＝Ｉト＝セト Ａ断＝１−＝本生 Ｃ１４）　彎　Ｑ乃 ｄ番＝＝Ｘ−＃− 上記式中、Ｒ，、Ｒ５およびＸは前述したものと同意義
を示し、Ｒ６は前述したＲ、、Ｒ２およびＸにおける水
酸基およびアミノ基のアシル置換分を示し、Ｒ７は前述
したＲ３およびＲ４におけるカルボキシル基の保護基を
示し、Ｒ８は水素原子またはベンズヒドリルのようなア
ラルキル基を示し、Ｒ，８０，、−は前述したＲ４およ
びＲ２における水酸基のスルホニル＠換分を示し、Ｒは
前述したＲ２に０ おける水酸基のテトラヒドロピラニルまたはトリ低級ア
ルキルシリル置換分を示し、Ｍはナトリウム、カリウム
のようなアルカリ金属原子を示し、２は塩素、臭素のよ
うなハロゲン原子を示す。

上記各工程における反応試薬及び反応条件を以下に述べ
る。

ｌ）カルボン酸部のエステル化工程（第１゜２２．２７
．３３工程） −）　ベンズヒドリルエステル化 カルボン醒とジフェニルジアゾメタンを反応させてジベ
ンズヒドリルエステルｔ？Ｇる工程である。

０反応溶媒：反応を阻害せず出発原料をある程度溶解す
るものであれば特に限定はないが、好適には水とアセト
ンの混合溶媒を用いる。

Ｏ反応温度二ＯＣ〜１００℃まで特に制限はないが、通
常れ室温で反応させる。

０反応時間：反応温度によってちがうが、室温で反応さ
せる場合は通常１５〜２４時間を要する。

ｂ）　ジアゾメタンを用いるメチルエステル化カルボン
配とジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタンある
いは１−メチル−３−ｐ−トリルトリアセンを用いるメ
チルエステル化の反応でおる。

０反応溶媒：反応を阻害せず出発物質をある程度溶かす
ものであれば特に制限はないが、通常はアセトンと水の
混液あるいはＤＭＦと水の混液を用いる。

Ｏ反応温度：特に制限はないが、通常は０℃〜室温の間
で行なう。

０反応時間：反応゛温度によってちがうが、θ℃〜室温
で反応させる場合はフないし数時間である。

ステル化 リド、クロル炭酸エチルなどを作用させていったんグリ
セオール酸の混合酸無水物を形成させ、これにメタノー
ル、エタノール、グロバノールなどの低級アルコールを
作用させてグリゼオール酸の低級アルコールエステルを
夷造する方法である。

０反応溶媒二出発物質をある程度溶かし反応を阻害しな
いものであれば特に制限はないが、通常は映遺しようと
するエステルのアルコールを用いる。

Ｏ反応温度ニー２０℃からｔｏｏ　′Ｃまで特に制限は
ないが好適には−ｔｏｔから室温である。

０反応時間：反応温度によって異なるが、室温で実施す
る場合は１５時間程度が好適である。

カルボン酸部分をエステルで１呆護したグリゼオール酸
を通常のアシル化に使用されるアセチルクロリド、ブチ
リルクロリド、バルミトイルクロリド、ベンゾイルクロ
リドのような酸ハロゲニド、無水酢酸、無水安息香酸の
ような酸無水物等を用いてトリエチルアミン、ピリジン
のような脱酸剤の存在下にアシル化し得る位置はすべて
アシル化する工程である。

Ｏ反応溶媒：反応を阻害しない溶媒であれば特に限定し
ないが、通常は脱酸剤と溶媒をかねたピリジンを用いる
のが好都合である。

０反応源度：％に制限はないが、通常は０℃〜室温で実
施する。

０反応時間：反応温度によって異なるが、Ｏ℃〜室温で
実施する場合ｔｉｔ〜１５時間程度が好適である。

ｂ）部分的アシル化（第６エ程） カルボ７０１部分をエステルで保護したグリゼオール酸
誘導体のＮ６位以外のアシル化し得る水酸基をすべてア
シル化する工程でアシル化剤としてＦＪ：　１！＃無水
物を使用し、脱酸剤としては炭酸カリウムのような無機
の炭酸塩を使用する無水条件下におけるアシル化の反応
である。

Ｏ反応浴婬：反応’ｆ−ＤＩ害しないものであれば特に
限定ｔＪ：ないが、“アセトンのような低級のケトン川
が好７ｊである。

０反応時間：反応温度によって異なるが、溶媒としてア
セトンを用いて還廃下に実施する場合は５〜２０時間で
ある。

Ｃ）部分的アシル化（第９工程） 全く保心されていないグリゼオール酸の２位の水ｔｙ基
のみ全特異的に°アシル化する工程であり、水酸化ナト
リウムのような塩基を徐々に加えながら反応液のｐＨを
１０〜１３に調節しなからアシル化剤を加えるか又はｐ
Ｈ１０〜１３の緩衝液にグリゼオール酸を溶かしてこれ
にアシル化剤を加えて２位水酸基のみをアシル化する方
法である。

Ｏ反応・溶媒：反応を阻害しないものであれば特に限定
しないが、水と混和しない溶媒類の方が好ましく、酢酸
エチルと水の混合溶媒を用いるのが好適である。

０反応源度二％に限定はないが、−２０℃から５０℃ぐ
らいが好ましく通常は水冷下から室温で実施するのが好
適である。

０反応時間：反応温度によってちがうが、水冷下あるい
は室温で実施する場合は１０〜１時間程度が好適である
。

１　２　、丁　５．１９，３０．３６　工　程　）酸性
条件下で除去出来るカルボン酸の保護基テするベンズヒ
ドリルエステルを除去する工程であり、トリフルオロ酢
酸のような酸で処理することを特徴とする工程である。

Ｏ反応溶媒：反応を阻害しなければ特に限定は円滑に進
行する。

０反応源度ニー２０℃〜５０℃まで特に限定はしないが
、Ｏ℃〜室温ぐらいが好適である。

Ｏ反応時間：反応温度によって異なるが、室温で実施す
る用台は１〜２０時間程度である。

ｂ）月見アルキルエステル（第（１４，１５）。

（１８，１９）、２Ｂ、３０．３６エ程）塩基性条件下
で除去出来るカルボン酸の保護基であるメチルエステル
等の氷解反応である。この工程の出発物員に水酸基のア
シル基が含まれる場合はそのアシル基もこの工程で除去
される。

０反応溶媒：反応を阻害しないものであれば特に限定り
しないが、通常は一１規定水酸化ナトリウムのようなア
ルカリ水溶液を用いるのが好適である。

０反応源度：特に限定しないが、通常は室温で実施する
。

Ｏ反応時間：反応温度によって異なるが、室温で実施し
た場合は１〜１５時間である。

３６エ程） グリセオール酸の水酸基に結合したアシル基を除去する
工程であり、カルボン酸部が無（ｔ　護又はアルキルエ
ステルであり、アシル基とエステルの氷解を同時に除去
する事を目的とする場合は１規定水酸化ナトリウムのよ
うなアルカリ水溶液を用いて反応温度や反応時間にはあ
まり制限はない。しかしカルボン酸部がベンズヒドリル
基で保護されており、このベンズヒドリル基を残したま
ま水酸基のアシル基を除去する場合は、２０％のアンモ
ニア性メタノールを用いて水冷下で１０〜１００分間反
応させるのが好適である。

ｂ）部分的脱アシル化（第８，１３工程）グリゼオール
酸のカルボン酸部分が無保護で二つの水酸基が同一のア
シル基で保Ｉｔｌされ曹 ているものから２位のアシル基のみを、・」択的的に除
去する工程である。反応試薬としては、アンモ−アセ１
４メタノールを使用する。

Ｏ反応溶媒二特に限定はないか２０％のアンモニア性メ
タノールを用いるのが好適である。

０反応源度ニー３０℃〜５０℃まで特に限定はないが、
通常は０℃〜室温下で実絶する。

０反応時間：０℃で反応を実施する場合１０〜’　２０
０分が好適である。

Ｃ）部分的脱アシル化（第５工程） グリゼオール酸の水酸基ならびにＮ６位がアシル化され
た化合物から水酸基に結合したアシル基のみを選択的に
除去する工程であり、用いる反応試薬としてＵＮ’位の
アミドのＮＨ基が解離する程度のアルカリ水溶液を用い
るのが好ましく、通常は１規定の水酸化ナトリウム水溶
液を用いる。

０反応源度：特に限定はないが、室温で実施するのが好
適である。

０反応時間：反応温度によって異なるが、室温で実施し
た場合は１０〜２０時間が好適である。

■）　アルキル化工程（第１０’、１１，１６゜１１工
程） 本工程はカルボン酸部及び水酸基が保護され、あるいは
保護されていないグリゼオール酸あるいは６−ジスアミ
ノ−６−ヒドロキシグリゼオール酸のＮ位をアルキル化
又はアラルキル化する工程である。使用する反応試薬は
沃化メチル、臭化エチルのようなハロゲン化アルキル又
はベンジルプロミド、フェネチルプロミドのようなハロ
ゲン化アラルキルであり、脱酸剤として炭酸カリのよう
な炭酸塩を用いる場合もある。

０反応溶媒゛：反応を阻害しないものであれば特に限定
はしないが、ＤＭＦのような極性溶媒が好適である。

０反応源度二用いる反応試薬及び出発原料によって異な
るが、無保護のグリゼオール酸から出発する場合は室温
が好適であり、保ｇり基がついている場合はｌＯ℃程度
に加熱する。

０反応時間：室温で反応させる場合は１〜１日、１０℃
で反応させる場合ｔｉｔ〜２０時１１４１が好適である
。

ｖｌ　）　脱アミノ化反応工程（第２０．２１゜３１工
ａ） グリゼオール酸の６位のアミノ基を脱アミノ化して６−
ジスアミノ−６−ヒドロキシグリゼオール醇訪導体を得
る工程であり、用いる試薬としては酢酸および亜硝酸ナ
トリウムのような敲怜二条件下で亜硝酸塩を使用して反
応全行なう。

Ｏ反応溶媒二連常水を含む酢酸中で実施するが、出発物
質が溶けにくい場合性、ｐＨ４の酢敲緩（ｉｉｊ　ｒ（
！ｉ、のようなものを用いてもよい。

０反応源度：通常は室温で実施する。

Ｏ反応時間二通常は室温の場合で１５〜５０時間である
。

Ｖｌｌ）６位ノ・ロゲン化工程（第２４工程）糖部水酸
基ならびにカルボン酸部分を適当な保護基で保護した６
−ジスアミノ−６−ヒドロキシグリゼオール醒銹導体の
６位水酸基を適当なハロゲン化試薬を用いてハロゲン化
する工程である。

０反応試薬二通常複素環式化合物の水酸基をノ・ロゲン
化出来る試薬であれば特に限定けしないが、好適にはオ
キシ塩化リン、オキシ臭化リン等であり、触媒として酸
補足剤を用いる場合には、ジエチルアニリン、ジメチル
アニリンのような芳香族第三級アミン、トリエチルアミ
ンのような脂肪族第三級アミンが好適でる”る。

Ｏ反応済媒：反応を阻害しなければ特に限定はしないが
、通常はノ・ロゲン化試薬そのものを溶媒として用いる
かあるいは酢酸エチルのようなエステル類を過剰のノ・
ロゲン化剤とともに用いてもよい。

０反応源度：通常ｄ用いる溶媒の沸点が好適である。

０反応時間：クロル化剤としてオキシ塩化リンを用いる
場合は１０分間から５時間ぐらいが好適である。

Ｖｌｌｌ）、６位檻１Ｋ）反応工１１　（ｆｇ　２５工
程）グリゼオール酸の６位のアミノ基をノーロゲンで置
換した化合物をナトリウムメトキシド、水硫化ナトリウ
ム、ナトリウムアジド、ヒドラジン、メチルアミン、ジ
メチルアミン、β−ヒドロキシエチルアミン、ベンジル
アミン、ナフチルアミン、ピペリジン、モルホリンのよ
うな種々の核試剤と反応させて６位の置換されたグリゼ
オール酸誘導体を得る工程である請求核試剤がアミン類
である場合は巷には脱酸剤を用いず過剰量のアミンと反
応させるが、アミン以外の場合はトリエチルアミンのよ
うなそれ自体は核試剤どして働かない脱酸剤を使用する
のが好ましい。

０反応溶媒：反応を阻害しなければ特に限定はしないが
、通常はメタノール、エタノールのような低級アルコー
ルを用いるのが好適である。

０反応源度二特に限定はなく通常は室温乃至用いる溶媒
の沸点で実施する。

Ｏ反応時間：用いる核試剤によって異なるが、通常は室
温で２０時間、沸点では６時間程度である。

１×）　ピラニル化（第３１工程） グリゼオール酸の水酸基をピラニル化する工程でおり、
用いる試薬としては３，４−ジヒドロ−α・ピランを塩
酸のような酸触媒の存在下に反応させる。

０反応溶媒：反応を阻害しなければ特に限定しないが、
クロロホルム、酢敵エチル、ジオキサン、ＤＭＦ等が好
適である。

Ｏ反応温度−二特に限定はしないが室温が好適である。

Ｏ反応時間＝１〜２０時間が好適である。

×　シリル化ニーｏ（第３１工程） ０７蕗の水酸基にジメチル−第三級ブチルシリル基のよ
うなトリアルキルシリル基を導入する反応であり、用い
る試薬としては、ジメチル−第三級ブチルシリルクロリ
ドのようなトリアルキルシリルハライドと触媒としてイ
ミダゾールを用いる。反応溶媒としては、ＤＭＦのよう
な極性溶媒がよく、反応は室温で行ない、反応時間は２
〜３０時間である。

ｘｌ　）　エステルの水カ〒工程（第３２工程）１位に
塩基性条件下で安定な保護基金銭して、ほかの部分のエ
ステルを完全に除去する工程である。一般的に１規定水
酸化ナトリウム水溶液を用いて室温で１〜１５時間反応
させる事により目的ｖｉ−達し得る。

ｘｉ）　スルボニル化工程（第２８．３４工程）グリゼ
オール酸の２位あるいｈｒ位の水酸基を別々にあるいは
同時にスルホニル化する反応であり用いる反応試剤とし
てはメタンスルボニルクロリド、パラトルエンスルホニ
ルあるいはジメチルアミノピリジンなどの脱酸剤ととも
に反応させる。

Ｏ反応溶剤：反応を阻害しなければ特に限定はしないが
、塩化メチレン、クロロホルムなどが好適である。

０反応源度：特に限定しないが、−１０Ｃ〜室温が好適
である。

０反応時間：用いる反応試剤が反応温度によっても異な
るが、１〜２０時間が好適である。

工程） ２°位又は１°位にスルホニル基の入ったグリゼオール
酸誘導体にｗｉｌｌ　）項であげたような適当する工程
であり、用いる核試剤としてはアミン類はそのまま過剰
量を使用し、アミン以外の核試剤についてはピリジン、
トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのよ
うな適当なる脱酸剤の存在下に反応させる。

０反応溶ｉ：反応をｊｉｌｔ　臀するものでなければ特
に限定はしないがＤＭＦ、ＤＭ８０．ＨＭＰＡ。

トリエチルポスフェードなどの樋性溶媒が好適である。

Ｏ反応温度：用いる出発９り貢及び溶媒によってもちが
い０℃から１５０１：：まで特に限定しないが、出発物
タダとしてトリフルオロメタンスルホニル誘導体を用い
て、溶姪としてＨＭＰＡを用いる場合は室温で反応させ
るのが好適である。

０反応時間：反応温度、求核試剤、出発原料によってち
がうが、上記ＨＭＰＡ中で室温での反応でｔよ１〜１０
時間が好適である。

ｘ＋ｖ）　１１Ｍ形成工程（第４工程）カルボン酸アル
カリ家へ塩を形成する工程で、常法に従って、カルボン
配化合物を水と酢酸エチルのような含水有機溶剤に溶が
し、重曹若しくは炭酸カリウム水溶液のようなアルカリ
金属炭酸塩水溶液を０℃乃至室温付近において加えてｐ
Ｈ７付近として、析出した沈澱を濾取することによって
目的を達し得る。

反応終了後、上記の各工程の反応によって得られる目的
化合物は常法に従って反応混合物より採取することがで
きる。例えば反応混合物を必要ならば水洗して後、減圧
下に溶剤を留去し、残留物を再結晶法、カラムクロマト
グラフィー、分取用薄層クロマトグラフィーなどの精製
手段によって精製することによって、目的化合管の純品
を得ることができる。

本発明のグリゼオール酸誘轡体の薬理作用について詳し
く述べると、本系統化合物（１）は強力なＰＤＥ阻害作
用を示し、酸素欠乏による脳機能障害に対し脳様能回袈
促進作用を有すること、脳虚血にしたラットの脳内糖代
謝ならびに高エネルギー燐酸代謝を改善すること、アシ
ド−ジスにより低下した赤血球の柔軟性回復作用を有す
ること、ウサギの脳血流ｆｔ増加させること、脳虚血に
したラットの脳機能（正向反射）回復を促進させること
、制癌剤と併用した時に制癌効果をＪ′７を強させるこ
とおよびインシュリンの作用を増強させることなどの薬
理作用を表わす。

以下にその薬理作用に関しての試験例を示して更に具体
的に説明する。

試験例１ ホスホジェステラーゼ（ｐＤＥ）Ｉ５１１害活性ｃＡＭ
Ｐ　ＰＤＰはラット脳由来の粗酵素液を用い、阻害活性
測定法はアンネ・リース・ピチャード。

ライ・ニー・チュン著、ジャーナル・オフ゛・バイオロ
ジカル　ケミストリー、μす巻、５１２６〜５γ３Ｔ頁
（１９１６年）に＆’＝載の方法に従って実施した。

４ 即ち　ＣでラベルしたｃＡＭＰ（終末０度ｏ、１４μＭ
）全基質とし、本系統化合物（ＤＭ８０２〜５μｔに溶
解）、蛇拘峨２０μｔおよび粗酵素液４ｏμｔを０．２
　Ｍ　）リス−塩酸緩衝液（ｐＨ８，０）中で混合し、
全１．ｉｉ：　１００μｔとし３０Ｃ，２０分間反応さ
せる。反応終了後、反応液を樹脂アンバーライ）　Ｉ　
ＲＰ−５８テ処理し、残存す°るアデノシンの放射活性
叶からｃＡＭＰＰＤＥ阻害活性を１００分率で算出した
。尚ｃＧＭＰＰＤＢはｃＡＭＰの代りに１４ｃでラベル
したｃＧＭＰを基質として同様に行った。

本系統化合物のｃ−ＡＭＰ　ＰＤＢ　、　ｃＧＭＰＰＤ
Ｐに対する阻害活性を５０％阻害値（Ｉ、。）で示すと
第１表の通りである。

第１表に示した如く、本系統化合物はｃ　−ＡＭＰＰＤ
Ｅ、ｃ−ＧＭＰ　ＰＤＥに対し、著しく強くかつ特異的
な阻害活性をもっていることがわかる。公知の本酵素の
阻害物質であるテオフィリンの工、。

値がｃＡＭＰ　ＰＤＥに対して３６０μＭ、ＣＧＭＰ　
ＰＤＥに対して１９６μＭであるのと比較して、本物質
がＰＤＥ阻害物質として非常に強い阻害活性を有し第１
表　ｃＡＭＰ　ＰＤＥｊｃＧＭＰ　ＰＤＥに対する工、
。値 化合物　ｃ−ＡＭＰ　ＰＤＰ　ｃＧＭＰ　ＰＤＦｉ（ｊ
２）　９．３　２４３ （１４）　６．８　４８ （３１）　３．２　９０ （３５）　０．３１　２．９ （３５）　３３　１１１ （４４）　０．６　１．２ （４９）　１．８　０．９ （３６）　０．３２　０．１３ （ＦＭ５）　１０　４．９ （１）　７．４　９゜７ （６０）　３１　３９ （５７）　１９　９．１ （５８）　５．４　４．８ （５９）　２．０　１４ （６９）　１４　１．２ （７５）　４．４　１３ 試験例２ 酸素欠乏による脳機能障害に対する回復促進作用 臭化パンクロニウムの投与により不動化したラットの人
工呼吸を一定時間停止し、脳波を平坦化せしめ、その後
人工呼吸を再開したあと脳波が回復するまでの時間に及
ぼす本系統化合物の影響について試験した。

予め頭蓋骨に電極をＩｋ着したラットに、麻酔下に気管
カニユーレを挿入したあと、臭化パンクロニウムにより
不動化にし、自発性脳波を記録した。麻酔から覚醒後、
本系統化合物をカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）
に懸濁して腹腔内に投与し、３０分後に人工呼吸を１２
０秒間停止し、その後人工呼吸を再開したあと、脳波が
再びあられれるまでの時間（回復時間）を開側した。試
験結果を第２表にまとめた。

第２表　１２０秒間の人工呼吸停止によって生ずる平坦
脳波から呼吸再開後脳波が 回ｔＭするまでの時間におよほす効果 薬　物　投与ｍ　動物数　回復時間 対照　−ａ２ｏ、ａ±ｚ５秒 １０ｍ９７に９　Ｂ１４．５４１．２ 実施例２１化合物 ３０　Ｂ、、１Ｂ、Ｂ±１，３ ＊ｐ＜ｏ、ｏｓ 対照にｌ；ｉ　ＣＭ　Ｃｆ／３ｊ濁液を同様に投与した
。

表２から明らかな如く、実施例２１化合物は酸素欠乏に
由来する脳機能不全からの回復を促進させた。

試験例３ ラットを用いて脳虚血にし、その脳内糖ならびに高エネ
ルギー燐酸代謝について検討した。

ラットの両側総頚動厭を結紮し、結紮と同時に被検化合
物を腹腔内に投与した。そのＶｆ：１時間の脳内糖（グ
ルコース、乳酸）および高エネルギー燐酸（ＡＴＰ）の
含量をＬｏｗｒｙとｐａｓｓｏｎｎｏａｕの方法（Ａ　
１ｅｘｉｂｌｅ　ｓｙｓｔｅｍ　ｏｆ　ｅｎｚｙｍａｔ
ｉｃａｎａｌｙｓｉｓ　、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓ
ｓ　、Ｎｅｗ　Ｙｏｏｋ　、　１９７２）に従って測定
した。

実施例２１化合物ｔｌｌ；’／ｋｇ及び１０ｍ９／に９
を投与すると脳虚血ラット脳のブドウ糖嬶度の上昇、乳
酸濃度の低下、ＡＴＰ濃度の上昇が見られ、脳虚血ラッ
トの糖ならびに高エネルギー燐酸代謝の一部もしくは全
てを改養していることが示唆された。

試験例４ アシド−ジスにより低下した赤血球の柔軟性回復作用 雄性成熟ラツ）ｔ＝１群５匹を使用した。被検化合物’
ｉｉ　ＣＭＧで懸濁し経口投与２時間後にベンドパルビ
タール麻酔下圧心臓から採血（５−）し為血液をｐＨ５
，１に放置后、Ｊ、ｃｌｉｎ、Ｐａｔｈｏｌ、　。

２９．８５５−８５８（１９７６）の方法を一部改変し
て赤血球の流動性を調べた。結果を第３表に示す。尚、
対照はＣｕｃｉｔのみを投与し、同様に処理した。

第３表　酸性血液における赤血球の流動性に及ばず影響 対照　５．１２．４±０．１３ 実施例３８化合’＃？Ｉ　５０　５．１　１．０−Ｊ：
　０．１６”実施例２１化合物　５０　５．１　３．３
±０．２８＊有意差は対照との間で検定　＊ｐ（０，０
５第３表からＩＪＩＪらかのごとく、実施例３８および
２１化合物は酸性血液の赤血球の流動性を有意に改善し
た。

試験例５ 成熟家兎を使用し脳血流を萩原ら（日薬理誌１１巻、Ｔ
０９−１２５頁、１９７５年）の方法に従って熱電対法
でおこなった。その試験結果を第４表に示す。

（分）（ＩＩＩｌｌＩＨｔ） ／９ｆ”ＣリンＩ　Ｉｌｌ！ｉｉ’／ｌｃ’９　１．０
　２．４　−７．８ビンカミン　１　１７　３．２　−
２ ２．５　３．２　２．１　−２２ ニカルジピン　００１　３１　１４　−１２実施例３６
化合物　１ｏ　ａ、ｏ　）ｓｏ　変化なしく＊１）脳血
流の増加　Ｖｐ（パパベリン比）二灼櫂ベリン１　ｍ９
／に６１投与した時の増加ヲ１．０とした時の相対値（
＊２）持続（Ｔ　）二作用の持続時間を活性が１／２に
低下１／２ する時間で表示。

第４表で明らかなように、実施例３６化合物は脳血流全
増加させる。この増加は対照薬物に較べて持続性が長く
血圧を全く変化させないことが特徴である。

従って本発明の化合物中は、Ｊｋイ循甲系疾患治療剤、
例えば脳卒中後遺症治療剤、脳梗塞後遺症治療剤、およ
び脳代謝賦活剤、例えば老人性痴呆症治ｈ；（剤、外傷
性脳障害治療剤として有用である。その投与形態として
は、皮下注射、筋肉内注射などの非経口的投与の他、経
口投与があけられる。

経口投与の際固型製剤として用いる場合は、製剤上一般
に使用される糖類、セルロース調合物の様な賦形剤、で
んぷん、ペースト、メチルセルロースのような結合剤、
崩壊剤等の添加物を包含してもよい。その投与承は症状
、年令などによって異なるが、例えば成人に経口投与す
る場合ね５．１日０．１−１０（１〜の範囲で１回若し
くは数回に分けて用いることができる。

次に実施例をあけてさらに詳しく述べる。実施例にあげ
た化合物の物理化学的性質については１実施例のＩ￥ｔ
４１に一括して第５〜１０表に掲げる。

実施例１ グリゼオール酸１０ｊ’ｉアセトン４００＊／、水５０
ｍｄの混液にケンダクさせ１００＋＊ｄのアセトンに溶
かしたジフェニルジアゾメタン１５４ｖを加えて遮光し
て室瀞で１６時間晴拝する。反応液を２ｔのヘキサン中
に指拌しながら注下し生じた粉末状物質を濾取し、ヘキ
サン５００　ｍで洗い、ｓｓ〜ｓｓｃで１０時間、１〜
２１ｍＨｆで乾燥し、ＩＴ、９５ｆの白色粉末状物質と
して目的化合物を９５．６チの収率で得た。

実施例２ グリゼオール酸ジメチルエステル １）ジアゾメタンを用いる方法： グリゼオール酸ｒｏｏｍｐｔジメチルホルムアミド１０
０ｄに溶かし、水冷下に保つ。これに、１−のジエチル
エーテルに１．０〜１．２　ｍｍｏｌのジアゾメタンが
溶けている溶液を撹拌下、黄色く着色するまで加え、１
０分間反応させる。反応終了後、酢酸を反応液の色が脱
色するまで加え、減圧下に乾固する。これにメタノール
を加えて溶かし、濾過する。濾液を減圧転向し、水より
再結晶し、目的化合物ｓａｏｍｐを得た。

ｌ）混合型醒無水物を経由する方法： グリゼオール＃１．１４ｇをメタノール２０＋１１７に
ケンダクさぜ、ベンゾイルクロ刃ド１．３９　ｘｉを水
冷下に加えてから室温で１６時間放置する。減圧下に溶
媒を留去して得た残渣をエーテルで処理して生じた白色
固体を濾取する。この固体を小量の水に溶かしてｐＨｆ
ｒ　Ｉ　Ｋ調節して冷蔵庫に放置する。生じた結晶を濾
取して１０８　ｆの目的化合物を得た。

ＨＡｃ 実施例１の化合物１．０６　ｆ　ｋ無色ピリジン１０ａ
／！に溶かし氷水冷却下に無水酢＆　１．１３　ｒｉｄ
を加えて、そのまま３０分間攪拌した後、５０℃で１６
時時間短する。水冷下にメタノール２０ｉｕを加えてそ
のまｔ３０分間攪拌し、減圧下に溶媒を留去する。エタ
ノール、水を加えて留去する操作を４回繰返し、ピリモ
ノ臭がしなくなったら１５Ｍ／のベンゼンに溶かして凍
結乾燥して目的化合物の組成物１．２１　ｔを得た。こ
の黄色粉末はそのままで次の反応に使用し得るが、分析
用サンプルはさらに１％のメタノールを含む塩化メチレ
ンを展開溶媒としてシリカゲルカラムでオ゛ｊｔ製して
イ；また。

実施例３において無水酢酸のかわりに無水グロピオン酸
を用いて室温で反応させる以外はほぼ同様の操作を行な
って目的イＬ合物を得た。

実施例３において無水酢酸のかわりに無水酪酸を用いて
星；品で反応を行なう以外ははゾ同様の操作を行なって
目的化合物を得た。

実施例６ 実施例１の化合物１１．８ｆを無水ピリジンに溶かし、
水冷下にベンゾイルクロリドｆ　１１１．５　ｍｔ加え
て湿気ｔｌ−断って１６時間室温で放置する。反応液を
氷冷し、水１０＊／を加えて室温で一時間攪拌後、減圧
下に溶媒を留去する。残渣を酢酸エチル１（ｌｏｗ／、
水５０ｍ／の？ｉ！、液に溶かし、酢酸エチル層を分離
し、稀塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で
洗う。有機層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧下に留去して淡黄色の残渣を萄る。これを塩化
メチレン少滑を加えて溶かし、エチルアルコールを加え
てからアスピレータ−減圧下に溶媒をゆっくり留去して
いくと戟色粉末状物質が生じるので、これをａＩ■取し
、エタノールで洗って乾燥し、黄色粉末として９．１２
の目的化合物′ｆｃ９２．５％の収率で萄だ。分析用サ
ンプルはシリカケルカラム金用いて精製したものをベン
ゼンより凍結乾燥して得た。

実施例１〜１３までの化合物は実施例６の操作で、出発
物質を実施例１あるいは２の化合物から対応するのｔ−
ｉ択し、ベンゾイルクロリドのかわりに対応する酸クロ
リドまたは酸無水物を選択する以外は同様にして得られ
た。

実施例Ｔ 実施ψ１１９ 実施例１０ 実施例１１ ルエステル ６２’７−）す（Ｐ−クロルベンゾイル）Ｎｏ　０ １ グリゼオール醗ジメチルエステル 実施例１４ グリゼオール酸１８１ｆｖｉ−０，５Ｍのリン酸三ナト
リウム水溶液１２ｔＪＩｄに溶がし、酢酸エチル１２０
ｍ１！を加えて水冷下に接伴しながらベンゾイルクロリ
ド１８１Ｒビを加えて、そのまま３時間持拌する。反応
液を分液ロードに移して、水層を分離し、有機層を水、
２０＃Ｉ／で洗う。水層を合せて酢酸エチル５０−で洗
う。水層に新たに１００ＷＬ／の酢酸エチルを加えて汐
塩醒で水層のｐＨを２．０になるように水冷下で調節す
る。固体物質が析出するが、そのまま冷蔵庫に一夜放置
する。固体を濾取し少世の水で洗って転線させ、ｙ、ｓ
ｅ　ｔの目的化合物を得た。

実施例１５ 実施例１の操作で出発物質としてグリゼオール酸のかわ
りに実施例１４の化合物を用いるほかは同様にして目的
化合物を得た。

実施例１６〜１８の化合物は実施例６の反応操作におい
て出発物質として、実施例１の化合物分用いるかわりに
実施例１４の化合物を用い、ベンゾイルクロリドのかわ
りに、対応する酸クロリドまたは酸無水物を用いて同様
に反応させることにより得られた。

ンズヒドリルエステル 実施例１の化合物ｒ、１１ｔ４アセトン２００　ｍに溶
かし、無水安息香酵２２．６　ｔ　％無水炭献ナトリウ
ム２７．６　ｆを加えて１時間還流する。不溶性の無機
物を錨去し、減圧下に溶媒を留去して淡黄色のカラメル
状残ｉｎ　’ｔ：　得る。１％のメタノールを含む塩化
メチレンを展開溶媒として、メルク社製シリカゲルプレ
バックカラムを用いて主生成物を精製しベンゼンから凍
結乾燥して４．３２の目的化合物を得た。

実施ν１１１の化合物１．３７９　ｆピリジン２０−に
ケンダクさせて、氷冷［に無水酢酸０．９４　ａＩ！を
加えて湿気ｋ　ｌｔｌ’ｉつて４時間攪拌する。水冷下
にエチルアルコールを加えて３０分間攪拌し、減圧下に
溶媒を留去して刊た残渣をクロロホルム３１１ｄＫ苗か
して水洗する。有機層を分離して減圧下に溶媒を留去し
て得た残渣を１０％のメタノールを含むベンゼンを展開
溶媒として分取用薄層クロマトで分離精成し、ベンゼン
より凍結乾燥して９３６〜の白色固体として目的化合物
を得た。

実施例２２の化合物５．２ｆを酢酸エチル３００−１水
ｉａａ　ｍｌｑこケンダクさせて恍（ギする。不溶物か
はとんとなくなったところで、水冷下に３規定塩叡でｐ
Ｉ（１，３とし、酢瀬エテルノーを分離する。有機層を
飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去して２γＯｄにまで濃縮する。ｎ−ヘキサン２
７１１Ｊｉ加えて、生じた白色粉末状物質を濾取し、ｎ
−ヘキサンで洗って乾燥し、４．３７　ｆの目的化合物
を得た。

実施例６の化合物２Ｇ、２　ｔをアニソール５２１１１
／に溶かし、水冷下にトリフルオロ酢酸５７ｍ１！金加
えて室温で４時間４資拌する。溶媒を減圧下に留去し、
残削ヲア七トンに溶かしてトルエンを加えて留去する操
作を３回繰返えす。残渣をアセトン１５０１Ｒｔに溶か
して、２．５１のｎ−ヘキサン中へ攪拌下に注下する。

生じた沈澱を濾取しｎ−ヘキサンで洗い、乾燥してＩＴ
ｆの白色粉末を得る。これを酢酸エチル３５（１＋／、
水１ｉＱａ１／に溶かし、活性炭処、ａｉ後、ａ当針の
炭酸水素ナトリウムを水ｇｇａ／に溶かして攪拌下に加
える。

２時間技拌後、生じた固体を濾取し、目的化合物の粗製
物１１ｊｆを得る。この粗製物を水、アセトンの混合溶
媒から活性炭を用いて再結晶し１５．７Ｆの目的化合物
を得た。

実施例２３から３０までの化合物は実施例２２の操作に
おいて出発物質として実施例６の化合物のかわりにそれ
ぞれ実施例７，８，９，１０゜１７．１８．ｉ６，５の
化合物を用いるほかははゾ同様の反応操作で得られた。

実施例２４ 実施例２６ ゼオール酸 実施例３０ 実施例３１ Ｖ 実施例１９の化合物２．８０９をアニソール１゜−に溶
かし、水冷下にトリフルオロ酢酸１０ｍ／を加えて、室
温で一時間放置する。減圧下に溶媒を留去して得られた
残金をアセトンに餅がしてトルエンを加えて留去する操
作を３回くシかえず。得られた黄色のカラメルをアセト
ン２゜−に溶かしてｎ−ヘキサン２００−中へ攪拌下に
注下し、３０分攪拌を続けた後、沈澱を１取する。この
沈澱を５％の炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液２０−１水
２０−にケンダクさせ、酢酸エチル５０−を加えて、濃
塩酸を用いてｐＨをｏ、５〜１にして完全圧潰かす。次
に炭酸水素ナトリウムを用いてｐＨを２．０に調節し生
じた白色結晶状物質を１取し、水１００−１ｎ−ヘキサ
ン１０〇−で洗って、乾燥し、２．２７．９の白色粉末
状物質として目的化合物を得た。

実施例３２ 実施例２０の化合物１．ＯＩＩをアニソール１０ｍに溶
かし、水冷下にトリフルオロ酢酸１０−を加えてから室
温で３０分間放置し、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残金をアセトンに溶かしてトルエンを加えて抽出する
操作を３回くりかえし、黄白色の残金を得る。これをア
セトン１０−に溶かしてΩ−ヘキサン２５０　ｍｔ中へ
攪拌下に注下し、生じた白色沈澱を１取し、ｎ−ヘキサ
ンで洗って乾燥する。この白色同体を飽和炭酸水素ナト
リウム水浴液１０−に水冷下で溶かし、６規定塩酸で酸
性にしていくと白色沈澱が生じる。ｐｎを０．５〜１．
０にすると古び溶けて澄明な溶液が得られるので、これ
をメルク社製逆相カラムクロマト用プレパックカラムＲ
Ｐ　−９にかけて、水洗後１０チのアセトニトリルを含
む水溶液で溶出させる。？＋［、出液のメインピークを
集めて凍結乾燥し、目的化合物を黄白色の粉末として４
１２■得た。

実施例３３ 実施例３１の化合物１．１７４＃を２０％のアンモニア
性メタノールに溶かし、水冷下に２時間放置する。減圧
下に溶媒を留去して得た白色残査を水３０−．エーテル
３０−にケンダクさせｐＨＯ〜１になるまで澄塩酸を加
える。最初白色不溶物が生じるがすぐ溶ける。木屑を分
離しさらにエーテル３０ｍ１で洗う。水層をビーカーに
移して、撹拌しなからｐＨが２．０になるまで固体の炭
酸水素ナトリウムを加える。生じた白色沈澱物をｔ１取
し、乾燥して白色粉末状物質を得る。

水−アセトンより再結晶して、白色粉末状物質として目
的化合物ｒｏｏｍｇを得た。

実施例３４ 実施例２２の化合物１．４７＃を１規定水酸化ナトリウ
ム水溶液に浴かし、室温で１５時間放置する。酢酸エチ
ル３０＋＋／を加えて水冷下に２規定塩酸を用いてｐ）
１を２．ＯＫ調節する。不溶物が生じるのでそのまま２
０分撹拌してから１取する。Ｐ取した１６１体をアセト
ン−水よシ再結晶し、黄白色粉末状結晶として目的化合
物７２５■を得た。

実施例３５ 実施例２２の化合物１．７１１を水冷下、８．５規定水
酸化す）　ＩＪウム溶液１７−にとかし、一時間攪拌す
る。その後３規足塩酸でＩ）Ｈ２とし。

メルク社製逆相クロマト用プレパックカラムＲＰ　−９
で分離Ｍ製し、４６０ｖｙの目的化合物を得た。

実施例３６ グリゼオール酸５．３１１ｊを加熱して８０チ酢酸水溶
液に溶かし、室温にまで放冷してから亜硝酸ナトリウム
９．６０．９を加えて窒素置換してから密栓をして１６
時間放置する。減圧下に溶媒を留去して得た残置にエタ
ノールを加えて留去する操作を酢酸臭がなくなるまでく
シかえす。残置を水５０−に溶かし、ｐＨを水冷下に濃
塩酸な用いて１．０　ＶｃｉＪ／Ｊ即し、冷蔵庫［１６
時間放置し、析出しまた固体をｐ取し、少量の水で洗い
、水−アセトンから古結晶してｉ、ｓｅ　ｙの表記目的
化合物を得る。母液ない縮してさらＫ　２．２０　＃の
粗結晶を得る。同様［４ＪＪ結晶して１．２ｇの目的化
合物を得た。

実施例３７ １）実施例１の操作において出発物質としてグリゼオー
ル酸を用いるかゎＤＫ実施例３６の化合物を用いる以外
は同様の反応操作を１１ない目的化合物をイ４Ｉた。

Ｉ）実施例１の化合物２Ｂ、５．９を！ｊ’ｔ’敞５６
０ｍｆ！＃Ｃやや加温してとかし、水１４０ｍ１を加え
、水冷下窒素置換後攪拌せずに亜硝酸尖トリウムを少量
ずつ加え、密栓してそのまま一夜放俗する。反応液に水
を加え、溶媒を留去する。この操作をくり返した後、析
出物を１取し、充分水洗し、目−的化合物を２８．５　
ｇ得た。

実施例３Ｂから４２までの化合物は、実施例３１のＩＩ
）＆Ｉ：おける操作のうち出発物質として実施例１の化
合物を用いるかわシに、それぞれ実施例２０、１９　、
１５　、３２及び３１の化合物を用いるほかはほぼ同様
の反応操作を行なって得られた。

実施例３８ エステル Ｈ 実施例３９ ルエステル Ｒ 実施例４０ 実施例４１ 実施例４２ 実施例４３ グリゼオール酸７５８ｍ！９をジメチルホルムアミド２
０ｔｎｔＫケンダクさせ氷玲下にヨウ化メチル２−を加
えて密栓して室温で２日間攪拌する。

減圧下に溶媒を留去する操作を３回くシがえし、得られ
た残置ｒｃメタノール１０ｍ、濃アンモンニア水１０−
を加えて溶かし、密栓をして室温で４時間放置する。減
圧下に溶媒を留去して残置を夕月の水＆Ｃ溶かし、１規
定塩酸でｐｎを１に調節し、メルク社製、連相クロマト
用プレバックカラムＲｐ　−９を用いて分離精製する。

生ピークを集めてｔａ縮乾乾１＾１、得られた残置をで
きるだけ少量のメタノールに溶かしてベンゼンを加えて
凍結乾燥する。黄白色粉末として目的化合物４ｏｏ＊ｙ
を得た。

実施例４４　、４５の化合物は、実施例４３の操作のう
ち、実施例４４の化合物の合成に際しては、反応試薬と
し１ヨウ化メチルのかわシにベンジルブロマイドを用い
、実施例４５の化合物の合成に際しては、出発物質と１
反応試薬として実施例３６の化合物、（２，４，６−）
　ＩＪメチルベンジル）プロミドを用いる以外は同様の
反応操作によって得ることができた。

実施例４４ 実施例４５ デスアミノ−６−ヒドロキシグリゼオール酸実施例４６ ルエステル 実施例１の化合物１．４２９をジメチルホルムアミド１
０ｄＩＩことかし、水冷下、づンジルブロミド４Ｗｔを
加える。室温に戻し、五昼夜、静置する。溶媒を溜去し
、アセトンにとかし、ｎ−ヘキサン中に注ぐ。沈澱をア
セトンにとかし減圧下に濃縮乾固する。シリカゲルクロ
マトグラフィーにて精製し、目的化合物８５０■を得た
。

実施例４７ ジル）グリセオール叡ジベンズヒドリルエステ実施例４
６の操作において出発物質として、実施例３８の化合物
を用い、反応試薬として（２、４，６−）リーメチルベ
ンジル）プロミドを用いるほかはほば同様の反応操作を
行うことによって目的化合物を得た。

実施例４８ 実施例２０の化合物７７１１９をジメチルホルムアミド
１０　ｍｌに溶かしてヨウ化メチル１７！を加えて密栓
し、２日間室温で放置する。減圧下に溶媒を留去して、
残置をトルエンに溶かして留去する操作を３回くシかえ
、し、得られた残置をメルク社製順相用プレパックカラ
ムを用いて精製し、目的物を含むピークをベンゼンから
凍結乾燥して８５０ｍｇの黄白色粉末を得る。この粉末
状物’Ｊ［Ｈ９ｍｇをアニソール５−に溶かし、水冷下
にトリフルオロ酢酸１０−を加えて、室温で３０分間放
置する。減圧下に溶媒を留去して、残置にトルエンを加
えて留去する操作を３回（シかえず。残置をクロロホル
ム水に溶かして、水層を分離し、再度クロロホルムで洗
った後、濃縮乾固して無色透明なカラメル状物質を得る
。

この物質を２０％アンモニア性メタノール２〇−に溶か
して室温で３０分間放置し、溶媒を減圧下に留去する。

残置をメルク社装逆相用グレパツクカラムを用いて精製
して、目的物を含むピークを集めて水から凍結乾燥して
、目的化合物１０■を得た。

実施例４９ 実施例４８の反応操ｆ／ｒ−において１反応試薬として
ヨウ化メチルを用いるかわシにベンジルプロミドを用い
る以外は全く同じような反応操作によって目的化合物を
得た。

実施例５０ 実施例１１の化合物１．８２　ｇを８０％の酢酸水溶液
に溶かして、水冷下に亜硝酸ナトリウム２．５５１を加
えて、密栓をして１６時間放（６ニする。この時点では
ＴＬＬＩでまだ出発物質が残っていただめさらＫ　１１
のｎ＋＜硝酸ナトリウムを加えて３時間放置する。減圧
下に溶媒を留去して得られた残有をアセトンに溶かして
、トルエンを加えて留去する操作を３回くシかえず。

残有を水クロロホルムに浴かして、有機層を炭酸水素ナ
トリウム水浴液、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去して淡褐色のガラス状の物質を得
る。これをシリカゲルクロマトグラフィを用いて精に！
Ｌ、夕飯のアセトンに溶かしてからベンゼンを加えて放
置し、生じた白色結晶をＰ取する。こまかい白色結晶と
して目的化合物１．２８．９を得た。

実施例５１ 実施例５０の化合物４９２ｖｒｇを酢酸エチル１０ｄに
ケンダクさせオキシ塩化リン１０−を加えてからジエチ
ルアニリン０．２４　ｍｅを加えて、湿気を断って３０
分間加熱還戒する。減圧下に溶媒を留去して、残置に酢
酸エチルを加えて留去する操作を３１ｉａｌ　＜ルかえ
ず。残逸：を酢酸エチル２０−に溶か【うて飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得た残査をシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製する。目的物を含んだ
ピークを集めて濃縮し、残有をベンゼンから凍結乾燥し
て目的化合物４８２■を得た。

実施例５２ 実施例３８の化合物１２．２ｇにモレキュラーシーブで
乾燥した酢酸エチル１２０−を加え、さらに蒸留したオ
キシ塩化リン１２０ｍ１．　Ｎ　、　Ｎ−ジエチルアニ
リン３６６−を加え、３時間加熱Ｍ流する。溶媒を留去
し、酢酸エチルと水にとかし、酢酸エチル層を分離後、
希塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーで分肉（【精製して、目的化
合物１０．２．Ｐを得た。

実施例５３ 実施例３８の化合物１８．９に酢酸エチル１．８ｍｌ。

オキシ」臨化リン１８０ｍ／とＮ、Ｎ−ジエチルアニリ
ン５．４　ｍ７！を加え、２０分加熱還流する。溶媒を
留去し、＾ｉ：　ｔ′ｌ１２エチルと水を加え、酢敵エ
チル層を分離し、ｚ（１％ＬＡ酸水素ナトリウム水浴液
で２回抽出し、水層をα′キ塩酸でｐＨ２とし析出結晶
を１取して、表’ＢＬ目的化合物６９ｇ（収率６３％）
を得る。さらｅ（水層に塩化ナトリウムを配相し、１′
「酸エチルで２回抽出し、目的化合物２，４１を得た。

実施例５４ 実施例５２の化合′４ｖＩＪｓｙに氷冷下、２０％アン
モニアを含むメタノール溶液ヲ１５０　ｔｄ加え、５゜
分攪拌する。溶媒を低温で留去し、カラムクロマトグラ
フィーで分離精製し、目的化合物３１ｙを得た。

実施例５５ 実施例５４の化合物３．７．９をアニソール２５−にと
かし、水冷下トリフルオロ酢酸を加え、室温で３０分放
置し、溶媒を留去し、アセトン−トルエンで留去をくり
返した後、アセトン少量にとかし、ｎ−ヘキサン３００
ｍ１中にあけ、粉末物を得る。これを２０％炭酸水素ナ
トリウム水溶液にとかし、３規定塩酸でｐＨ２とし、　
メルク社製逆相クロマト用プレバックカラムＲｐ　−９
で分離精製し、目的化合物１．４６　Ｆを得た。

実施例５６ ローデスアミノ−６−メトキシグリゼオール酸 実施例５１の化０’ｌｌｌ！Ｉ　４０ｆｌ　ｍｇを無水
メタノール１６−に懸濁させ−２０〜−１０℃に６却し
、１規定のナトリウムメチラートのメタノールｈａを加
え０℃以下で２時間〜２．５時間撹拌する。溶媒を留去
し、水４　ｍｅを加え室温で３時間攪拌した後、３規定
塩酸でｐｌ（２とし、析出結晶を１取し、目的化合物２
５１■（７９，７チ）を得た。

実施例５Ｔ ル酸 実施例５３の化合物１．０１１をジメチルホルムアミド
３０ｒｄにとかし、望素に換後、水硫化ナトリウム１．
５ｇを加え、室温で一夜撹拌する。屋素気流中、蘭塩酸
で、ｒ波性とし、溶媒を留去後、残留物に、１規定水酸
化ナトリウム浴赦２０ｒｎｌを加え、室温で一夜放置後
、濃塩酸でｐＨ２とし、メルク社製逆相クロマト用プレ
パックカラムＲｐ−１１で分離精製し、目的化合物０．
４４．９を得た。

実施例５８ 実施例５５の化合物１、Ｏｇをメタノール１２０　ｍに
とかした後、抱水ヒドラジン１．８５−を加え、室温で
１６時間から２０時間撹拌する。浴奴を留去し、３規定
地岐でｐ）１２とし、メルク社製連相クロマト用フレパ
ックカラムＲｐ−８で分離精製し目的化合物ｏ、　ｓ　
ｇ（収率５０７チ）を得た。

実施例５９ 実施例５３の化合物２．５１をメタノール２０ｍにとか
し、メチルアミンの４０％メタノール浴液４−を加え、
室温で５時間攪拌する。溶媒を留去し、１規定水酸化ナ
トリウム溶液２０−を加え、室温に一夜放散後、瀞塩酸
でｐＨ２とし冷所に一夜放１ｔｊ”、　Ｌ、析出した結
晶をｔ：′Ｉ取して、目的化合物１．４５９を得た。

実施例６０〜６Ｂまでの化合物は、実施例５ｇの操作で
メチルアミンのかわりに対応するアミン類を選択する以
外は同様にして得られた。

実施例６０ 実施例６１ 実施例６２ 実施例６３ 実施例６４ 実施例６５ 実施例６６ 実施例６７ 実施例６８ 実施例６９ 実施例５４の化合物１．８３　Ｊを８０％酢酸水浴液に
とかし、亜鉛末５Ｉを加え室温で、３時間〜４時間撹拌
する。沿媒を留去し、酢酸エチルと水にとかし、酢酸エ
チル層をさらに２０％炭酸水素ナトリウム俗液、及び飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、Ｐ去して、溶媒を留去し、シリカゲルクロ
マトグラフィーにて精製し、１．９１の目的化合物のジ
ベンズヒドリルエステルを得る。上記化合物１．２１１
をアニソール６ｄにとかし、水冷下、トリフルオロ酢酸
６−を加え、１５分放置後。

溶媒を留去し、アセトン−トルエンを加え留去をくシ返
した後、少量のベンゼンを加え、Ｑ−ヘキサン２０〇−
中に攪拌下に加え粉末とし、これを１取した後２０チ屍
敵水素ナトリウム溶液にとかし、３規定塩酸でｐ）１２
としメルク社製逆相クロマト用プレパックカラムＲｐ　
−９で分離精製し、目的化合物０．５ｙを得た。

実施例１０ ｏ”ｂｕｓ 実施例１５の化合物２．１７ｇを無水ピリジン３０Ｔｎ
ｌＩ／ｃ鹸かし、水冷下にメタンスルホニルクロリド０
．６９３ｍ１を加えて室温に１５時間放置する。反応混
合物ｐｃ水３　＋１１／！　ｆ氷水冷却下に加えてその
まま３０分間作、拌うる。減圧下［ｆｉ媒を留去して、
酢酸エチルＶＣ俗かして、水、飽和食塩水で洗い、有機
層を乾燥すると同時に活性炭処理をしてから溶媒を留去
して、黄白色の残量を得る。この残置を夕月の塩化メチ
レンＫｍかし、エタノールを加えで水ｂＩＬポンプで減
圧下に快つ＜＃）濃縮していくと白色沈澱状物質が生じ
るので、これをＰ収、乾燥して目的化合物１．３０．９
を得た。

実施例１１ 実施例１５の化合物７．９９　＃　ジメチルアミノピリ
ジン１．４６　＃を１００−用三瑣丸底フラスコにとシ
、五酸化リン存在下に減圧乾燥する。五酸化リン存在下
に蒸留した塩化メチレン５０ｍ１をこの三唄フラスコに
加えて、湿気を断って水冷下にトリフルオロメタンスル
ホニルクロリド２．０２ｄ！を加えてそのまま２時間撓
拌する。水１〇−を加えて１５分間水冷下で攪拌する。

反応液を分液ロートに移して０．１規定塩取２０−を加
えて有機層を洗う。次ｖｃｉｉＱ相食塩水、飽４ｕ炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗い、無水Ｗｊ　（ｄｉナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去する。得られた残置
をシリカゲルカラムを用いて、１チのメタノールを含む
塩化メチレンを展開剤として精製し、主生成物を含む分
画な集めて濃縮し、ベンゼンから凍結転線して７．３８
１／の黄白色の目的化合物を得た。

実施例Ｔ２ 実施例１１の化合物９３５１．９をよく乾燥したヘキサ
メチルフォスフオロトリアミド５−に溶かし、水から凍
結乾燥してよく乾燥したアジ化ナトリウム６ｆ１．３　
Ｍ９を加えで、湿気を断って２時間室温で反応δせる。

反応液を氷水中にあけて生じた不溶物を１取し、水洗後
乾燥して得た固体を分取用シリカゲルクロマト板を用い
て精製し、生バンドを抽出後、ベンゼンよシ保結乾燥し
て、目的化合物を黄白色の粉末として４５５１１ｇ得た
。

この化合物の赤外吸収スペクトルを調べると２１００α
−１に非常ＶＣ強いアジドに起因する吸収が見られる。

実施例Ｔ３ ｒ−デオキシ−Ｔ′−アジドグリ、ゼオール酸芙施例Ｔ
２の化合物３００ｍｇをア二ンール５−Ｖｃ溶かし、水
冷下に５　ｍｅのトリフルオロ酢酸を加えて密栓をして
３０分間放置する。減圧下に酪媒を留去し、残有をアセ
トンに亀かしてからトルエンを加えて留去する操作を３
回くシかえず。残有をアセトン１０　ｍｅ　Ｉｃ　浴か
してｎ−ヘキサン１００ｍ７！中へ注ぎ、生じた沈澱を
１取しヘキサンでよく洗って乾燥する。得られた黄白色
の固体を２０チアンモニア性メタノール２０ｍ１．に溶
かして一夜放置する。減圧下に溶媒を留去して、得られ
た残有を少量の水に浴かして、ｐＨを２．０に調節し、
エーテル少量で洗った後、メルク社製プレパックカラム
、Ｒｐ−８にかける。カラムを水洗後、１０％のアセト
ニトリルを含む水で溶出させて、生ピークを集めて溶媒
を留去して、水から凍結乾燥して黄白色の粉状物質とし
て目的化合！？　７０　Ｑを４！、ｆ’　ｆＣｏ本化合
物の赤外吸収スペクトルを測定すると２１１０〆１　Ｖ
Ｃ強いアジドに起因する吸収が見られる。

第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ、’　識別記号　庁内整理番号０発明者
　岩　１）　宜　芳　東京部品用区広町所内 ＠発明者Ｃ中　川　文　雄　東京部品用区広町所内 １丁目２番５８号　三共株式会社生物研究１丁目２番関
号　三共株式会社醗酵研究手続補正書（自発） 昭和５８年１２月２２日 ｌ、事件の表示 昭和５８年特許願第２０２３６２号 ２、発明の名称 グリゼオール酸誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の
６名称　（１８５）三共株式会社 代表者　取締役社長　河村喜典 ４、代理人 居所　〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内 １、　明細書第２９頁最下行の 「 を （！り′ 」 「 Ｈ【 （！り　唾）　」 工する。

第３１頁１行目の 釦式中、Ｊ　＋　Ｒ５およびＸは」を 釦式中、Ｒ１＋　Ｒ２＋　”５およびＸは」と訂正する
。

３　同第４１頁１０行目の ｒ３７エ程）」を ［３７，３８工４４ｊ　）　Ｊと訂正する。

４．１用冴ル４Ｔ頁下からｒ　＋ｊ目の「１〜１０時間
が好適である。」を 「１〜１００時間が好適である。なお、本置換反応で得
られる２′位又は７′位がアジド基あるいは塩素原子若
しくは臭素原子である化合物を、還元処理することによ
ってアミン基あるいは水系原子である化合′吻に変換す
ることができる。」と」正する。

５、　同第６４頁１イ］目の 「対応するのを」を 「対応するものを」とｎ」圧する。

６　同第８５頁９行目の １、　同第１１３貞４行目の 「実施例７３０Ｗ（２載」の後に下記の語句を挿入す「
実施例１４ 実施例５１の化合物０４４Ｊを１規定水酸化ナトリウム
水溶液２０　ｍｅにとかし、ヨウ化メチル０、４　ｍ７
！を加え室温で一夜放置する。溶媒を留去し、濃塩酸で
ｐ）１２．５としメルク社製逆相クロマト用プレパック
カラムＲｐ−８で分離精製し、目的化合物０．４ｇを得
た。

実施例７５ 実施例５８の化合物０．２６．９を５チ酢酸水浴液４−
にとかし、水冷下、窒素気流中、水１〇−にとかした亜
（１肖ｔｒ＋ナトリウム、θ、Ｑ５１？を加え、２時間
攪拌する。３規定塩酸でｐＨ２とし、　メルり社製逆相
クロマト用プレノくツクカラムＲｐ−８で分離精製し、
Ｌｊ的化合物０．１８　ｇを得だ。

実施例７６ 実施例５５の化合物１．０ｇをメタノールに懸濁させ窒
素置換後、メトキシアミン２．３ｇを加え６０℃で１時
間、さらにメトキシアミン１．８ｇを加え８０℃で１５
時間反応させる。溶媒を留去し、３規定塩酸でｐＨ３と
しメルり社製逆相クロマト用プレパックカラムＲｐ−８
で分離精製し、目的化合物０゜２８Ｉを得た。

実施例１１ 実施例２０の化合物４０ｇをジメチルホルムアミドに塔
かし、水冷下、ヨウ化ブチル１２．８ｍｇを加え、１０
℃で４８時間反応させ１ζ。減圧下に溶媒を乾固し、飽
和１にそう水と塩化メチレンにて抽出し、有ｔＪ＆層を
、侃酸マグネシウムで乾燥後、減圧乾固した。残炎を５
チーメタノール−塩化メチレンを溶出溶媒とし、シリカ
ゲルカラムクロマトにて分離精製し、３．３１ｉの水酸
基およびカルボキシル基が保映恣れたＮ′−ブチル体を
単離した。この化合物２．５ｇに水冷下で２０チーアン
そニア−メタノールを加え、水冷下に１時間放置した。

減圧下に溶媒を留去し、残有に、ジフェニルジアゾメタ
ンのアセトン溶液な加え、室温３０分放置し、溶液を濃
縮、乾固した。残置な７４−メタノール−塩化メチレン
を溶出溶媒とし、シリカゲルカラムクロマトにて分離Ｍ
製し、１．７ｇのＮ１−ブチルグリゼオール酸ジベンズ
ヒドリルエステルを単離した。この化合物１．２Ｉをア
ニソールに溶がし、水冷下、トリフルオロ酢酸１０ｍｅ
を加え室温１０分放置後、溶媒を減圧留去した。残置に
、トルエンを加え、減圧下に濃縮、乾固の操作を２回く
り返した。残置な３チアセトニトリル−〇、０２チ酢酸
−水を溶出溶媒とし、逆相カラムＲＰ−ａ　にて分離精
製を行ない、表記目的化合物４００ｍ９を得た。

実施例７８ 実施例２０の化合物４、ｏ！ｉをジメチルホルムアミド
に溶かし、水冷下、ヨウ化アリル９．４　ｔｄを加え、
室温で一日反応させた。減圧下に溶媒を乾固し、飽和重
そう水と塩化メチレンにて抽出し、有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧乾固した。残置を５チーメタノー
ル−塩化メチレンを溶出溶媒とし、シリカゲルカラムク
ロマトにて分離精製し、３．２．９の水酸基およびカル
ボキシル基が保護されたＮ−ブチル体を単離した。この
化合物２．５ｇに水冷下、２０％−アンモニア−メタノ
ールを加え、水冷下、１時間放置した。溶媒を減圧下に
留去し、残置に、ジフェニルジアゾメタンのアセトン溶
液を加え、３０分放置したのち乾固し、１％−メタノー
ル−塩化メチレンを溶出溶媒としてシリカゲルカラムク
ロマトにて分離精製し、２．０１１０　Ｎ１−アリル−
グリゼオール酸ジベンズヒドリルエステルを単離した。

この化合物　１．５ｇをアニソールにとかし、水冷下、
トリフルオロ酢酸１〇−を加え、室温１０分放置後、減
圧留去した。残置に、トルエンを加え、乾固の操作を２
回（シ返した。残置を、３％アセトニトリル−０，０２
％酢酸−水を浴出溶媒とし、逆相カラムＲＰ−ｅ　にて
分離精製を行ない、目的化合物３７（ＩＩＩ？を得た。

実施例Ｔ９ 実施例Ｔ１の化合物２．８４．９を５０ｒｎｔのジメチ
ルホルムアミドに溶かし、無水リチウムクロリド１．２
７９を加えて湿気を肋ち、１００℃で１時間加熱攪拌す
る。シリカゲルのＴＬＬ！　（５％のメタノールを含む
塩化メチレンを展開溶媒とする）で出発物質が残ってい
ないことを確認した後、減圧下に溶媒を留去して得た残
置を水３０−１酢酸エチル５０　ｍｌに浴かして、有機
層を分離する。

有機層を水洗後、乾燥、濃縮して淡褐色の残置な得る。

これをシリカゲルカラムクロマトを用いて分離、精製し
て、淡黄色のカラメルとして水酸基およびカルボキシル
基が係数された表記目的化合物１．７４９を得た。

この化合物１．３４　Ｉ！をアニソール１０づに溶かし
、水冷下にトリフルオロ酢酸を加えて３０分間室温に放
置する。減圧下に溶媒を留去し、残置をアセトンに浴か
してトルエンを加えて留去する操作を３回くりかえす。

残ｌを少墓のアセトンに浴かして１００−のｎ−ヘキサ
ン中へ撹拌下に加える。生じた白色の沈ｓｙｃ取し、乾
燥して８６０ｍ９の白色粉末を得る。これを２０％のメ
タノール注アンモニヤ２０−に溶かして密栓をして、室
温で２時間放置する。減圧下に溶媒を留去し、残置を水
３０ｔｈｌＫ溶かしてエーテル２０ｒｎ１．で２回洗い
、濃塩酸を用いてｐＨを２．０に調節する。メルク社製
プレパックカラムＲＰ−ｓを用いて分離精製し、表記目
的化合物を含むフラクションを集めて凍結乾燥し、寅白
色の粉末として表記目的化合物５２５■を得た。

実施例８０ 実施例Ｔ９の化合物５００嘘を３０−の８０係酢酸に溶
かし、はげしく撹拌しながら亜鉛末６００ηを３回ＶＣ
わけて１時間毎に加えて、そのまま３時間攪拌する。不
溶物暑ｅ去し、１液ン濃縮乾固して得られた残有な１規
定塩酸を用いてｐＨを２．０に調節し、メルク社製プレ
パックカラムＲＰ−ａ？、！？用いて分Ｍｌ　ｌｉ製後
、水から凍結乾燥して、白色粉末として表記目的化合物
２５（ｌｌＩ？Ｙ得た。」 ８、　同第１１９負の「第１０表の記載」の後に下記の
語句を挿入する。

手続補正書（自発） 昭和５９年７月９１日 特許庁長官　志　賀　学齢 ■、事件の表示 昭和５８年特許願第２０２３６２号 ２、発明の名称 グリゼオール酸誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の
６名称　（１８５）三共株式会社 代表者　取締役社長　河村喜典 ４、代理人 居所　〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内 ５、補正によシ増加する発明の数　なし６、補正の対象
　明細書の発明の詳細な説明の欄１、明細書落１１３頁
４行目の 「実施例７３の記載」、 昭和５８年１２月２２日提出の手続補正書（自発）第１
１頁の 「実施例８０の記載」の後に下記の語句を挿入する。

実施例７２の化合物１．２Ｏｆをピリジン１５−に溶か
し、水５−を加えて窒素ガスを５分間ｔ１ど通じた後、
硫化水素ガスを水冷下に３０分間通じ、フラスコ内を窒
素ガスで置換した後、密栓をして室温で１７時間放置す
る。窒素ガスを室温で反応液に一時間通じて、過剰の硫
化水素ガスを除き、酢酸１０−を加えて減圧下に溶媒を
留去する。残渣にエタノール１０−を加えて留去する操
作を２回くり返し、残渣な酢酸エチル３〇−１水２０ｍ
１Ｋ溶かして分液する。有機層を０．ＩＮ−ＨＣＬ　−
５％　ＮａＨＣＯｓ水、飽和食塩水容２０−で洗い無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して黄
白色残液を得る。これをメルク社製シリカゲルプレノ臂
ツクカラムを用いて、２チのメタノールを含む塩化メチ
レンを展開溶媒として分離精製し、メインビークをベン
ゼンよシ凍結乾燥して、４９４１１９の黄白色の固体と
して表記目的化合物を得た。

実施例８２　７’−デスオキシ−７′−エピアミノグリ
ゼオール酸 実施例８１の化合物４３４ｑをアニソール５−に浴かし
て、水冷下にトリフルオル酢酸５ｄを加えて、密栓をし
て室温に３０分間靜装置る。

減圧下に溶媒を留去して得られた残渣にアセトン５−、
トルエン５−を加えて留去する操作を３回行なう。得ら
れた残渣をエタノール５−、アセトン５−に溶かしてｎ
−ヘキサンとアセトンの５０チ混合溶液５〇−中へ攪拌
下に注ぎ、生じた沈澱を炉取し、ｎ−ヘキサンで洗って
乾燥する。得られた黄土色の粉末を２０−のアンモニア
性メタノール２０＋ｄに溶かし密栓をして室温で１７時
間放置する。減圧下に溶媒を留去し残液に水、２０−を
加えて溶かしＩＮ−塩酸で酸性にしていくと不溶物が生
じるが−が１となると再び溶ける。この溶液を酢酸エチ
ル２〇−で洗い、水層の−をＮａＨＣＯｓを加えて約７
として、メルク社製プレパックカラムＲｐ−８を用いて
分離精製し、メインビークを集めて水から凍結乾燥し、
１３３〜の黄白色固体として表記目的化合物を得た。

実施例８３　７’−ｊ神でＶキシ−７′−エピ−ブロム
−０２−ベンゾイルグリゼオール酸ジベンズヒドリルエ
ステル 実施例７１の化合物ｉ４．ｉｒをジメチルホルムアミド
５０−に溶かし、臭化リチウム１３ｆを加えて９５℃で
２２分加熱する。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと
水を加え、有機層を分離後、飽和食塩水で洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥、炉去後溶媒を留去後、シ
リカゲルクロマトで分離精製し、目的物６．９ｔを得た
・ 実施例８４７′−デスオキシ−７′−エビーブロムグリ
ゼオール酸 実施例８３の化合物８７８哩をアニソール１〇−に溶か
し、水冷下にトリフルオロ酢酸１０ｄを加えて室温に３
０分間静置し、減圧下に溶媒を留去する。残液にアセト
ン５ｒｎ１１トルエン５−を加えて留去する操作を３回
くシかえし、残渣を少量のアセトンに溶かして、攪拌下
にｎ−ヘキサン１００−中へ注ぎ生じた沈澱を炉取しｎ
−へキサンで洗って乾燥する。これ【２０％のアンモニ
ア性メタノール２０−に溶かして密栓をして１７時間放
置し、減圧下に溶媒を留去して得られた残渣に水を加え
て溶かし、ＰＩｌを２．３に調節しメルク社ＩＭプレパ
ックカラムＲｐ−８で分離精製し、２５０ηの表記目的
化合物を得た。

実施例８５６−ジスアミノ−６−ヒドロキシ実施例８０
の化合物３００ｑを８０チ酢酸１００ｔｄに加熱して溶
かし、窒素ガスを１５分間通じた後、不冷し、亜硝酸ナ
トリウム６００■を加えて密栓をして２４時間室温で放
置する。

窒素ガスを３０分間通じ、減圧下に溶媒を留去して得た
残渣にアセトン及びトルエンを各１０−加えて留去する
操作を３回くシかえし、残渣に水３０−″を加えてＰＨ
ｔ−濃塩酸を用いて水冷下に０．５としてから濃縮乾固
する。残渣を水５〇−に溶かしてＲＰ−８のプレノｆツ
クカラムで、１０チのアセトニトリルを含む水を展開溶
媒として分離精製し、メインピークを凍結乾燥し、白色
粉末として表記化合物２６０”ｔを得た。

実施例８６７′−デスオキシ−７′−二ピーアセ溶融し
て乾燥した酢酸ナトリウム３．２１を５０−の酢酸に加
えて９５℃に加熱して溶かす。これに実施例７１の化合
物３．７９Ｆを加えて湿気を断って９５℃に一時間攪拌
する。減圧下に溶媒を留去して、残渣にアセトン及びト
ルエン各１０−を加えて留去する操作を３回くシかえず
。

残液を１０％の水を含むアセトンに溶解して１規定塩酸
を用いて−を〜１とし、赤色が消えなくなるまでジフェ
ニルジアゾメタンを加える。室温で約一時間反応させた
後、酢酸を用いて過剰のジフェニルジアゾメタンをこわ
し、溶媒を減圧下に留去し残渣を酢酸エチル５０−１水
５０ｍｇに溶かし、分液後有機層を５−ＮａＨＣＯｓ水
、飽和食塩水で洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

乾燥剤を炉去し、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲル
カラムクロマトを用いて分離精製し、２．３３ｆの黄白
色カラメルとして表記化合物を得た。

実施例８６の化合物２．２３１をアニソール２〇−、ト
リフルオロ酢酸２０−に溶かして水冷下に一時間放置す
る。減圧下に溶媒を留去して、残渣にアセトン及びトル
エン各１０−を加えて留去する操作を３回くりかえして
得られた白色残渣をアセトン２（ｌｄに溶かして、ｎ−
へキサン３０Ｏｗｊ中へ攪拌下に注ぐ。生じた沈澱を炉
取し乾燥して６９０ｓｙの白色粉末を得る。これを２０
俤のアンそニア性メタノール３０−に溶かして一夜放置
し、減圧下に溶媒を留去して得た残渣を水に溶かして濃
塩酸で−を２．３としメルク社製逆相用クロマトカラム
Ｒｐ−８を用いて分離精製し、１０％のアセトニトリル
を含む水で最初に出てきた−一りを集めて凍結乾燥し、
負白色の粉末として表記化合物３００キを得た。

実施例８７の化合物のＲｐ−８による精製の段階で、１
０チのアセトニトリルを含む水で流出されてくる第二の
ピークを集めて凍結乾燥し、黄白色粉末として表記化合
物２００Ｗを得た。

実施例８９２’−０−ベンゾイル−グリゼオ−実施例１
４の化合物２８．６９をメタノール５００−に懸濁させ
、水冷攪拌下、ベンゾイルクロライド４１．２１ｎｔを
約１５分で滴下する。そのまま１時間攪拌後、室温で２
６時間攪拌する。

溶媒を留去し、酢酸エチルと２０％炭酸水素ナトリウム
水溶液にとかし有機層を分離後、水洗する。酢酸エテル
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去する。残留物
を酢酸エチルとエタノールにとかし留去していくと、結
晶析出する・ｐ取し、１３．８ｆうる。さらに、母液を
約１００艷くらいまで留去し、ｎ−ヘキサン１！中に攪
拌下にあけ、粉末を枦取した後、シリカゲルクロマトグ
ラフィーで分離精製し、１２．５ｔた得た。

（８２，５チ） 実施例８９の化合物２５．６　Ｆをジオキサン２５０　
ｍＫＪｌｆｆｔｍ　サセ、１１−）ルエンスルフォン酸
１０．５ｆを加えると、黄色澄明溶液となる。これに、
２，３−ジヒドロビランを加え、室温で、２．５時間攪
拌する。反応液に無水炭酸カリウム４．２ｔを加え、溶
媒を留去する。残留物に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えとかし、有機層を分離後、水洗し、
蕉水硫酸マグネシウムで乾燥炉去後、溶媒を留去する。

残留物に１−へキサンを加え、上澄を除いた後、シリカ
ゲルクロマトグラフィーで分離精製し、２６．１ｆ（８
７，６チ）を得た。

実施例９０の化合物２０ｔを無水メタノール１５０−に
とかし、水冷下に、１規定−ナトリウムメチ２−ト、１
６．８−を加え、２時間攪拌する。

酢酸を加え、ＰＩ（８＜らいとし、溶媒を留去する。

残留物に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離後、水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥炉去して、溶媒を留去
後、シリカゲルクロマトグラフィーで分離精製して、１
６．３ｆ（９８，６チ）を得た。

実施例９１の化合物１６．３ｆ、ジメチルアミ／に’リ
ジン８．１ｔを乾燥塩化メチレン３００ｍにとかし、窒
素気流中、ドライアイスーア七トンで冷却し、トリフル
オロメタンスルホニルクロライド、７．０４−を加え、
水冷下に、３時間攪拌する。反応液に氷水を加え、有機
層を分離後、氷水洗、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗い、さらに、飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグネ
シウムて乾燥炉去後溶媒を留去し、シリカゲルクロマト
グラフィーで分離精製し、１４．８ｆ（７１，６チ）を
得た。

実施例９０の化合＃ｆｉ２６．１ｆにメタノール１７．
５−と１規定−水酸化ナトリウム水溶１［１７５ｍｊを
加え、室温で約２０時間攪拌反応させる。〜３０℃で溶
媒を留去後、アセ１フ５００ルフ００ｍ＆水１００〜１
５０−にとかして、遮光してジフェニールジアゾメタン
を加え、３−規定塩酸でｐＨ１，５とし攪拌する（ｐＨ
３１で上昇する）。２．５〜４時間後、反応液に２０チ
災酸水素ナトリウム水溶液を加え、ＰＨ８〜９として、
溶媒を留去するＯ残留物を酢酸エチルと水にとかし、有
機層を分離後、水洗した後、無水硫酸マグネシウムで、
乾燥後枦去して、シリカゲルクロマトグラフィーで分離
精製し、１６．ｏｒ（４ｓ％）の目的物を得た。

実ＨＡ例９４　０”−）リフルオロメタンスルホニ実施
例９３の化合物１２．８Ｆ、ジメチルアミノピリジン５
．９１を乾燥塩化メチレン３００＋ｄに溶かし、窒素気
流中、ドライアイス−アセトンで冷却して、トリフルオ
ロメタンスルホニルクロライド、５．１７−を加える。

室温で２〜２．５時間攪拌後、反応液に氷水を加え、有
機層を分離後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後
、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後炉−去し、溶媒を留去して見られた残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーで分離精製し、ベンゼンで凍結
乾燥して、１０．５４ｆ（７１，５チ）の目的化合物を
得た。

実施例９５　２’−デスオキシ−２′−エピクロログリ
ゼオール酸 実施例９２の化合物２　ｐｌＮ　、Ｎ−ジメチルホルム
アミド２０−にとかし、無水リチウムクｌド ロライド１．４ｒを加え、６０ビ四′時間加熱撹拌する
。溶媒を留去し、酢酸エチルと水にとかし直し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で、Ｐ１１４．５〜６とし、酢
酸エチルで、抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥炉去
し、溶媒を留去して、２′−デオキシ−２′−クロロ−
７′−〇−テトラヒドロピラニルーグリゼオール酸ジメ
チルエステルを得る。得られたカラメルを８０チ酢酸水
溶液にとかし、１時間加熱還流した後溶媒を留去すると
、２′−デオキシ−２′−クロｐ−グリセオール酸−ジ
メチルエステルを得る。これをｌ規定−水酸化ナトリウ
ム水溶液にとかし、室温で４時間攪拌後、反応液を濃塩
酸で−１２とし、メルク社製プレパックカラムＲｐ−８
で分離精製して（０，０２％酢酸を含む５％アセトニト
リル水溶液で溶肝゛）、０．１８ｆ（１４，２チ）の目
的化合物を得た。

グリゼオール酸 実施例９２の化合物を用いて、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド中、無水リチウムブロマイドで と６０Ｍ０〜５０分加熱攪拌する。以下実施例９５と同
様に処理し目的物を得た。

実施例９７２′−デスオキシ−グリゼオール酸実施例９
４の化合物２．５ｆを、ヘキサメチルホスホルアミド、
１２ＷｔＫとかし、無水リチウムブロマイドを加え、超
音波洗浄器上（〜３５℃）で４〜５時間反応させ死後、
室温で一夜攪拌する。反応液を、食塩を含んだ氷水中に
あけ、析出物を炉取し、氷水法、ｎ−ヘキサンで洗う。

酢酸エチルに溶かし、無水硫酸マグネシウムでピラニル
−グリゼオール酸−ジベンズヒドリルエステルをうる。

この化合物を塩化メチレン５ＩＩＩｔにとかし、エタノ
ール１５〜２０　ｍｔ：　ピリジンｐ−）ルエンスルホ
ナー）０．７：ｌを加え、６０℃で１０〜１２時間加熱
反応させた後、溶媒を留去し、塩化メチレンにとかし、
水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、Ｖ去後、溶媒を
留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分
離精製し、０．９ｔの２１−デオキシ−２′−ブロモ−
グリゼオール酸−ジベンズヒドリルエステルを得る。上
記化合物０．８３　ｆとアルファ、アルファ′−アゾビ
ス−（インブチロニトリル）、約１０Ｗｑをベンゼン２
０−に溶かし、窒素気流中、トリープチルチンノ・イド
ライド０．７−を加え、４５分加熱還流□する。溶媒金
留去した後、シリカゲルクロマトグラフィーで分離精製
して、２Ｉ−デスオキシ−グリゼオール酸−ジベンズヒ
ドリルエステル０．７２Ｆを得る。この化合物をアニソ
ール５−にとかし、氷冷下で、トリフルオロ酸Ｗ１５ｍ
ｌを加え、１５分放置後、乾燥トルエンを加え、溶媒を
留去する。アセトンとトルエンを加え、留去する操作を
〈シ返した後、アセトン少量に懸濁させ、ｎ−ヘキサン
を加え、粉末とし、これを炉取して、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液にとかし、３規定−塩酸でｐｉ（２，３と
して、メルク社製ゾレノ臂ツクカラムＲｐ−８で分熱精
製して、（ｏ、ｏ２％酢酸を含む３ｔＩｂアセトニ実施
例９４の化合物２ｔをヘキサメチルホスホルアミド８＋
ｄにとかし、アジ化ナトリウム０．２８ｆｔ−加え室温
で３時間攪拌する。反応液を食塩を含む氷水中にあけ、
析出物を枦取、水洗する。析出物を酢酸エチルにとかし
、無水硫酸マグネシウムで、乾燥後、溶媒を留去し、シ
ピ７ニルクリゼオール酸ジベンズヒドリルエステルを０
．８６ｆうる。上記化合物０．８６Ｆと、ピリジンｐ−
トルエンスルホチー）０．１３ｆをルエンスルホナー）
０．１３ｒを加え、６０℃で１７時間反応させた後、溶
媒を留去し、塩化メチレンにとかし水洗後、無水硫酸マ
グネシウムキシ−２′−アシド−グリゼオール酸・ゾペ
ンズヒドリルエステルを得る。前記化合物０．３６　ｔ
をアニソール３　ｍｌにとかし、氷水帝王、トリフルオ
ロ酢酸を加え、１５分放置する。反応液に乾燥トルエン
を加え溶媒を留去し、ア七トン−トルエンを加えて留去
する操作を２回くり返す。

アセトン少量にとかし、ｎ−へキサンを加え粉末とし、
これを枦取して、飽和炭酸水素す）　１７ウム水溶液に
溶かし、３規定塩酸で１＋２．４として、メルク社製ブ
レパックカラムＲｐ−８で分離精製して（０，０２％酢
酸を含む５チアセトニトリル水溶液で溶出）、０．１４
　ｔの目的物を得た。

実施例９８の化合物０．１２に水１．５−、ピリジン６
ゴを加え、窒素置換後、室温で硫化水素を飽和し、密栓
をして、７〜８時間室温に放置後、５℃に一夜放置する
。溶媒を留去し、水を加え留去をくシ返した後、残留物
を、０．ＩＮ−塩酸にとかし、不溶物をｐ去彼、飽オロ
炭酸水素ナトリウム水溶液でｐ）１２．３として、メル
ク社製ブレパックカラム１ｐ−ｓで分１４１　精製して
（０，０２チ酢酸を含む３チアセトニトリル水溶液で溶
出）目的物９３〜を得た。

実施例Ｚｏｏ　２’一杯イキシー２′−エビヨードー実
施例９４の化合物１．３７Ｆをヘキサメチルホスホルア
ミド４−にとかし、無水ヨウ化リチウム０．８ｔを加え
、室温で５〜６時間、さらにヘキサメチルホスホルアミ
ド１ｔＲ１を加え、超音波洗浄器上（〜４０℃）で６〜
７時間反応させる。

反応液を氷水中にあけ、析出物を枦取し、水洗後酢酸エ
チルにとかし、無水硫酸マグネシラムード−０７′−テ
トラノ１イドロピラニルーグリゼオール酸ジベンズヒド
リルエステルを０．５ｆ４る。

前記化合物０．５２を塩化メチレ／１−にとかし、ピリ
ジンｐ−トルエンスルホチー）　０．１４９　トエタノ
ール１０−を加え、６０℃で８時間加熱する。溶媒を留
去して見られた残留物を酢酸工チルと水にとかし、有機
層を分離後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去する。シリカゲルクロマトで分離精製して、０．３５
ｆ０２′−ス ンヴｔシー２′−工ぎヨード−グリゼオール酸ゾベンズ
ヒドリルエステルをうる。上記化合物０、３２　Ｆをア
ニソール３ｔｎｔにとかし、氷水で冷却下、トリフルオ
ロ酢酸を加え、そのまま３０分放置する。反応液に乾燥
トルエンを加え、溶媒を留去する。アセトンとトルエン
を加え留去する操作を２回くシ返した後、アセトン少量
に懸濁させてｎ−ヘキサンを加え、析出物ｔ−Ｆ取する
。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にとかし、不溶
物をＶ去後、３規定塩酸でｐｌ（２，４として、析出物
をｐ取、水洗、乾燥して、目的化合物１６０りをうる。

母液をメルク社製プレパックカラム１ｔｐ−ｓ　（０，
０２チ酢酸を含む５％アセトニトリル水溶液で溶出）で
分離精製後、目的化合物のフラクションを凍結乾燥し、
ｏ、ｏｉｒの目的物を得た。」 ２、　明細書第１１９頁の 「第１０表の記載」、 同手続補正書第１２頁の 「第１１表の記載」の後に下記の語句を挿入する。

３、　明細書第５１頁の 「第１表の記載」における ｒ　（７３）　４．４　１３　Ｊの後に下記の語句を挿
入する。

ｒ　（８２）　２．０　４．２ （７９）　１．５　１４．８ （８４）　３．４　１９．０ （８０）　０．１４　１．１ （８５）　０．１４　０．０５ （８７）　０．７６　２．８ （８８）　０．２２　１．０５ （９５）　０．１５　２．５ （９６）　０．６９　４．１ （９７）　０．１９　１．１ （９８）　０．４５　６．４ （９９）　３．２　１２．７ （１００）　０．４４　２．８　Ｊ ４、　明細書第５６頁の 「第４表の記載」における 「実施例３６化合物　１０　３．０　）６０変化なしの
後に下記の語句を挿入する。

「実施例８０　１０　１０　＞６０　変化なし化合物 実施例８５　１０　５．５　＞６０　変化なシ化合物 実施例８８　１０　９．２　＞６０　変化なし」化合物 ５、明細書法５７頁２行目の 「が特徴である。」の後に下記の語句を挿入する。

［試験例６ 血液粘度改善作用 方法 １群５匹のウィスター系雄性ラットを使用した。Ｐｅｎ
ｔｏｂａｒｂｉｔａｌ麻酔と同時に薬物又はｖｅｈｌａ
ｌｅ（ＣＭＣＷｊ液）を経口的に投与し、直ちに頚部を
切開、頚静脈から０．５−採血し、回転粘度針（東京計
器）を用いて血液粘度ｔ−測測定た。薬物投与後３０分
に両側線頚動脈を結紮し、さらに１時間後（薬物投与後
９０分）に同量の血液」　を同じく頚静脈から採血し、
同様に血液粘度を測定した。

回転粘匿計は４段階のズリ速度（３７，５，７５゜１５
０　および３７５Ｆ４−’）　を用い、各ズリ速度にお
ける平均血液粘度および標準誤差を算出、各群における
結紮前および結紮後６ｏ分の値の間で、を−検定を行い
、両者の間で有意（Ｐく０．０５）な血液粘度の上昇の
みとめられなかったズリ速度の数を（→の数で表示した
。即ち、全てのズリ速度で結紮前後で有意な粘度差がみ
とめられなかとき冊になる。なおこの時、同時におこな
ったｖｅｈｉａｌｅ投島群において州土であることを確
認した。

結果 下の表に示すように実施例２１化合物（３０ｍｙ／ｋｇ
以上）、５７化合物（５ｏａｇ／＋＜ｙ以上）オヨび４
化合物（５０ｖ／ｋｙ以上）において、いずれも有意な
血液粘度改善作用がみとめられた。

第１３表 ２１　＋餅種 ５７＋■ ４　冊冊 」 以上 手続補正：ｉｔ！、（自発） 昭和５９年１１月６日 特許庁長官　志　賀　掌紋 ■、事件の表示 昭和５８年７１ｔ＋ｊ許願第２０２６６２号２、発明の
名称 グリゼオール酸誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の
６名称　（１８５）三共株式会社 代表者　取締役社長　河村喜典 ４、代理人 居所　〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内 ６、補正の対象　明細有の発明の詳細な説明の欄１、　
明細書第５頁３行目の ［グリゼオール酸誘導体（Ｋ）」を 「グリゼオール酸誘導体（ト）」と訂正する。

２、同第５頁５行目の 「脳代謝改善作用」を 「脳機能改善作用」と訂正する。

６、同第４頁１４行目の 「インスリン」を 「インシュリン」と訂正する。

４、同第１１頁１４行目の 「本発明の化合物中」を 「本発明の化合物中」と訂正する。

５、同第１２頁４行目の 「Ｎ６．Ｎ６１０２１０７′」を Ｉ　Ｎ６　、′Ｎ６　、　ｏ２’　、　０７’　、４と
訂正する。

６、　同第１７頁１５行目のｒ　Ｎ’−ツメチル」を１
Ｎ’、Ｎ６−ジメチル」と訂正する。

ｌ　同第５０頁１行目の「ｃＧＭＰＰＤＥＪをｒ　ＣＧ
ＭＰ　ｐＤｎ　阻害活性測定」と訂正する。

ａ　同第２３貞１６行目の ［Ｎ−６−フェニルグリゼオール酸ｊを「Ｎ６−フェニ
ルグリゼオール酸」と訂正する。

９、　同第２７頁６行目の ２）　（ハ）　」 と訂正する。

１α　同第３８頁９行目の 「グリセオール酸」を 「グリゼオール酸」と訂正する。

１１、同第３６頁１４行目の「１０〜１」を「１〜１０
」と訂正する。

１２、同第４５頁１１行目の 「７′位」を 「０７′位」と訂正する。

１３、同第４６頁１４行目の 「２′位又は７′位」を 「０２′位又は０７′位」と訂正する。

１４、同第５７負最下行の 「第５〜１０表」全１第５〜１２表」と訂正する。

１５、同第６０頁１０行目の 「無色ピリジン」ｔ「無水ピリジン」とｆｉｌ正する。

１６、同第６４員５行目の ｒ　Ｎ６．　Ｎ’　、　Ｏ”　、　Ｏ’　Ｊ全「Ｎ’　
、　Ｎ６．　Ｏ’　Ｉ　Ｏ２′Ｊと訂正する。

１Ｚ　同第４１頁１４〜１５行目の 「試薬としては酢酸および亜硝酸ナトリウムのような酸
性条件下で亜硝酸塩を使用して」奮「試薬としては、亜
硝酸ナトリウムのような亜硝酸塩を使用して、酸性条件
下に」と訂正する。

１ａ　同第１１４貞３行目のＵＶスペクトルの部分の「
Ｈ２Ｃ」を削除する。

１９、同第１１４貞８行目のＵＶスペクトルの部分のｒ
’　２７１５　Ｊをｒ２７１．５Ｊと訂正する。

２０、同第１１５）１３３行目ＵＶスペクトルの部分の
Ｉｎ２ｏ、、１を削除する。

２１、同第１１６負３行目のＵＶスペクトルの部分の「
Ｈ２Ｃ」を削除する。

２２、同第１１７Ｎ５行目のＵＶスペクトルの部分のＩ
’Ｈ２０Ｊを削除する。

２＆　同第１１８ｊＩ３行目のＵ’Ｖスペクトルの部分
の「Ｈ２Ｃ」を削除する。

２４、同第１１９負６行目のＵＶスペクトルの部分の「
Ｈ２Ｃ」會削除する。

２５、同第５５負９行目の１４．０±０．０６Ｊ’ｉｒ
４．（１０±０．０６Ｊと訂正する。

２６、同第５５負１０行目の「２．４±０．１３Ｊをｒ
２．４０±０．１３４と訂正する。

２１　同第５５頁１１行目の「３．０±０．１６Ｊをｒ
５．ｏｏ±０．１６Ｊと訂正する。

２ａ　同第５５頁１２行目の「５．６±０．２８」を１
５．５０±０．２８Ｊと訂正する。

２９、同第６３頁下から４行目の「精製したもの全」ｔ
−１−１０％アセトン−９０チベンゼンを溶出溶媒とし
て精製したものを」と訂正する。

３［］、同第８８頁下から６行目の「抽出する」を「留
去する」と訂正する。

６１、同第８９頁７行目の「溶媒を留去する操作」を「
溶媒を留去し、エタノールを加えて留去する操作」と訂
正する。

６２、同第１００）４ａ行目の「トリフルオロ酢酸」ヲ
「トリフルオロ酢酸２５−」と訂正する。

３五　同第１００負１０打目の「トルエンで留去」ヲ「
トルエンを加えて留去」と訂正する。

３４、同第１０８負下から５行目の［ベンゾイル−７１
−メシルＪ’ｔｒベンゾイル−０７１−メシル」と訂正
する。

６５、同第１１７負笑施例番号「４６」のｒ　５’−Ｈ
Ｊの部分のｒ５．２０−５．５８．３Ｈ，ｄｓＪｔ　ｒ
　５．２０−５．３８，３Ｈ，ｄＪと訂正する。

６６、同第１０４自５行目のｒ　Ｎ’−ジメチル」ｔ「
Ｎ６　、　Ｎ６−ジメチル」と訂正する。

５Ｚ　昭和５８年１２月２２日提出の手続補正書（自発
）第１２頁５行目のＵＶスペクトルの部分の「Ｈ２Ｏ」
を削除する。

５ａ　昭和５９年７月６１日提出の手続袖正書（自発）
第２負１０行目の と訂正する。

６２　同第８頁２行目の 「トキシー２′−ベンゾイル」を「トキシー０２′−ベ
ンゾイル」と訂正する。

４０、同第８　Ｐｉ　４行目の と訂正する。

４１、同第１１頁１行目の ［２’−〇−ベンゾイルＪ　ｋ　ｒ’　０２’−ベンゾ
イル」と訂正する。

４２、同第２７頁３行目の、ＵＶスペクトルの所の「Ｈ
２Ｏ」全削除する。

４５、同第２８貞３行目の、ＵＶスペクトルの所の「）
１２０」を削除する。

４４、同第１２負２行目の１０７′−ビラニール」を「
０７′−テトラヒドロピラニル」と１圧する。

４５、同第１２頁８行目の［２，３−ソヒドロピ２ン」
？ｆ−ｒ２．３−ジヒドロビ２７１３７ｄｌと訂正する
。

４６、同第１５負６〜７行目の 「ジフェニールジアゾメタンを加え、３−規定塩酸」ｔ
１６当負のジフェニルジアゾメタンを加え、６規定塩酸
」と訂正する。

４７、同第１７真下から５行目のｒ７’−０−テトラ」
を「０７′−テトラ」と訂正する。

４ａ　同第５１員１１行目の「冊である」を「は、各４
段階のズリ速度において血液粘度の顕著な上昇がみられ
る」と訂正する。

４９　同第６２頁の第１３表を以下の様に訂正する。

［第１３表 ２ｉ　ＮＴ＊）＋４１４　冊 ｓ７　ＮＴ　Ｉｆ　４什　ＮＴ ４　冊　冊　ＮＴ 」 以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子
   、置換されていてもよい水酸基、！換されていてもよい
   アミノ基、置換されていてもよいメルカプト基、環状ア
   ミノ基、アジド基またはハロゲン原子を示し、Ｒ３およ
   びＲ４は同一または異なってカルボキシル基、保−され
   たカルボキシル基または置換されていてもよいカルバモ
   イル基を示し、Ａは式 （式中、Ｘは水素原子、置換されていてもよい水酸基、
   ｊｉｌｔ換されていてもよいアミノ基、置換されていて
   もよいメルカプト基、環状アミノ基、アジド基またはハ
   ロゲン原子を表わす。）（式中、Ｒ５は置換されていて
   もよいアルキル基、アルケニル基またはアラルキル基を
   示し、Ｙは酸素原子、硫黄原子またはイミノ基を表わす
   。）を示す０］ を有するグリゼオール酸銹導体およびその薬理　′上許
   容される無毒性塩。