JPH06316577A

JPH06316577A - 胃腸の刺激と潰瘍の形成が著しく少ないケトロラック誘導体

Info

Publication number: JPH06316577A
Application number: JP6013935A
Authority: JP
Inventors: Carlos E A Monti; カルロス・エルネスト・アントニオ・モンティ; Aldoma Gustavo Enrique; グスタヴォ・エンリケ・アルドマ
Original assignee: Roemmers SAICF
Current assignee: Roemmers SAICF
Priority date: 1993-01-13
Filing date: 1994-01-12
Publication date: 1994-11-15
Also published as: KR940018387A; HU216841B; EP0606657B1; DE4300697C1; NO940109D0; FI940171A0; ZA94183B; US5574170A; EP0606657A1; HUT70410A; DE59304359D1; NO301013B1; FI105919B; HU9400006D0; ATE144775T1; CA2113226A1; NO940109L; FI940171L; DK0606657T3; US5508301A

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】一般式（Ｉ）で表される（±）−５−ベンゾ
イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カル
ボン酸、即ちケトロラック酸の２−（１−ピロリジニ
ル）エチルエステルおよび薬学的に許容されるその付加
塩、好ましくはシュウ酸塩、ならびに当該化合物または
その付加塩を含有する製薬組成物。【化１】【効果】市販のケトロラック（トロメタモール塩）
は、好ましからざる副作用（胃腸の刺激と潰瘍の形成）
があることで知られている。本発明の化合物を用いる
と、この好ましからざる副作用が顕著に少なくなり、鎮
痛・消炎剤として非常に有益である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ケトロラック（ｋｅｔ
ｏｒｏｌａｃ）、即ち（±）−５−ベンゾイル−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸の２−
（１−ピロリジニル）エチルエステル、薬学的に許容さ
れるこれらのエステルの付加塩、これらのものの調剤組
成物、および経口または非経口投与経路に用いる製剤の
製造にこれらのものを使用することに関する。

【０００２】

【従来の技術】関節炎のような慢性の炎症・刺激疾患の
治療には、一般に非ステロイド系の鎮痛・消炎剤が使わ
れる。しかしながら、長期にわたってこれらの薬剤を使
用すると数種の好ましからざる副作用が発生する。その
うち重篤なものとして、胃腸の刺激、及び潰瘍の形成が
あげられる。これら二つの副作用は、治療上の問題とし
て未解決のままになっている。

【０００３】アリール酢酸またはアリールプロピオン酸
から誘導されるタイプの、最も強力な非ステロイド系鎮
痛・消炎剤の場合、皮下投与であっても、（患者にとっ
て、はるかに便利な）経口投与であっても、治療効果と
好ましからざる副作用の相関関係はほとんど変わらない
ことが観察された。

【０００４】これについて、副作用は、胃腸の細胞に直
接接触する物質が可溶物を濃縮したものであるか、固体
であるかの点に依存しているのではなく、有効成分の血
漿濃度に依存すると考えられる（Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏ
編、Ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌＡｎｔｉｉｎｆｌａ
ｍｍａｔｏｒｙＤｒｕｇｓ；Ｏｔｔｅｒｎｅｓｓａ
ｎｄＢｌｉｖｅｎ、Ｃｈａｐｔｅｒ４、ｐｐ．２
２９−２３０を参照）。

【０００５】このため、これらカルボン酸系の鎮痛・消
炎剤性エステル類は、対応する酸類が持つ副作用が避け
られないと言われていた。したがって、これらの酸類の
うち、市販されているものは遊離酸（例えば、インドメ
タシン（Ｉｎｄｏｍｅｔａｃｉｎ）、ナプロキセン（Ｎ
ａｐｒｏｘｅｎ）、ケトプロフェン（Ｋｅｔｏｐｒｏｆ
ｅｎ）、イブプロフェン（Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ））か、
その塩（例えば、ジクロフェナック（Ｄｉｃｌｏｆｅｎ
ａｃ）のナトリウム塩、ケトロラック（Ｋｅｔｏｒｏｌ
ａｃ）のトロメタモール（ｔｒｏｍｅｔａｍｏｌｅ）
塩）のみであって、エステル類は市販されていない。エ
ステルの形での使用も提案されているが（例えば、ＥＰ
２８９２６２）、これは第四級アンモニウム塩であ
る。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】これまでに、治療効果
が高く、胃腸管に対する刺激が少なく、潰瘍の形成頻度
が低い、新規の非ステロイド系鎮痛・消炎剤を開発しよ
うとするいくつかの試みがなされた。しかしながら、現
在までのところ、これら新規薬剤に対する要求は充分に
満たされていない。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
（Ｉ）で表される組成物であるケトロラック、即ち
（±）−５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
ロリジン−１−カルボン酸の２−（１−ピロリジニル）
エチルエステル、または薬学的に許容される（Ｉ）の付
加塩、好ましくはシュウ酸塩を提供するものである。

【化２】

【０００８】周知のように、市販されているケトロラッ
ク（トロメタモール塩）には、好ましからざる副作用
（胃腸の刺激と潰瘍の形成）がある。本発明の製品を使
用すると、驚くべきことに、前記の好ましからざる副作
用が顕著に減少し、この製品が非常に有益な鎮痛・消炎
剤となることが示唆されている。

【０００９】本発明の第二の内容は、治療に用いる、特
にヒトおよび動物の疼痛と炎症の治療に用いるケトロラ
ックの２−（１−ピロリジニル）エチルエステル、また
は薬学的に許容されるその付加塩を提供することにあ
る。

【００１０】本発明の第三の内容は、ケトロラックの２
−（１−ピロリジニル）エチルエステル、または薬学的
に許容されるその付加塩の治療有効量と、薬学的に許容
される賦形剤、特に経口または非経口投与経路に用いる
ガレン製剤（コンプリメイト（ｃｏｍｐｒｉｍａｔｅ
ｓ）、錠剤、糖衣錠、カプセル、シロップ、懸濁液、注
射液など）とを含有する製薬組成物を提供することにあ
る。

【００１１】本発明の第四の内容は、製品の治療有効量
に、薬学的に許容される賦形剤の適量を配合することを
含む、前記組成物の製造方法を提供することにある。

【００１２】本発明の第五の内容は、ケトロラックの２
−（１−ピロリジニル）エチルエステル、または薬学的
に許容されるその塩を、ヒトおよび動物の疼痛の治療に
用いる製剤の製造に使用することである。

【００１３】本発明の第六の内容は、２−（１−ピルリ
ジニル）エチルクロリド、もしくはこれと同等のアルキ
ル化剤によって（±）−５−ベンゾイル−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸をアルキル化
すること、及び結晶化によって単離される所望の付加塩
の形成に必要な酸または塩基を任意に添加することを含
む、ケトロラックの２−（１−ピロリジニル）エチルエ
ステルの製造方法を提供することにある。

【００１４】表１に示す比較試験では、ケトロラックの
２−（１−ピロリジニル）エチルエステルのシュウ酸塩
（表中のＢ）の医薬品としての効果は、市販されている
製剤であってトロメタモール塩でもあるケトロラック塩
（表中のＡ）の効果に類似していることが立証されてい
る。従来の技術から見ると驚くべきことであるが、この
両製品は相互に類似する鎮痛・消炎、および解熱効果を
もっているのである。

【００１５】さらに驚くべきことに、表２に示す比較試
験成績では、ケトロラックの２−（１−ピロリジニル）
エチルエステルのシュウ酸塩（Ｂ）の好ましからざる副
作用が、ケトロラックのトロメタモール塩（Ａ）よりも
遥かに少ないことである。詳しく言うと、（Ｂ）の潰瘍
形成指数は（Ａ）のそれの３分の１にすぎないこと、胃
の組織が（Ｂ）によって損傷されるか否かの実験では、
すべての実験動物に変化がなく、その半面（Ａ）ではす
べての実験動物に出血もしくは壊死が認められたこと、
および（Ｂ）の胃粘膜損傷指数は（Ａ）よりも著しく低
いことが観察される。（Ａ）と（Ｂ）共に、上記に加
え、急性毒性は許容され得るものであった。したがっ
て、ケトロラックの２−（１−ピロリジニル）エチルエ
ステルは、ケトロラックよりも治療上有利であることが
示唆されている。

【００１６】従来の技術では、ケトロラックを２−（１
−ピロリジニル）エチルエステルにすると、好ましから
ざる副作用が驚くほど少なくなることが分からなかっ
た。おおまかに言うと、ピロリジン・リングが五員環で
あるために副作用が少なくなるのであるが、このことは
重要なので次に説明する。

【００１７】存在する原子に水素原子２個を加えて、ピ
ロリジン・リングを結ばせず、開形させたままにする
と、薬品としての効果はほとんど変わらないが、好まし
からざる副作用が少なくなる利点が失われてしまう。表
１と表２は、ケトロラックの２−（ジエチルアミノ）エ
チルエステルマレイン酸塩を対照サンプルとする比較試
験成績を示すものであるが、これらの表のうち、（Ｃ）
を見ると上記の点が分かる。表２によると、２−（ジエ
チルアミノ）エチルエステルの潰瘍形成指数は２−（１
−ピロリジニル）エチルエステルの２倍高い。また、２
−（ジエチルアミノ）エチルエステルによって胃粘膜を
損傷する危険は、２−（１−ピロリジニル）エチルエス
テルより遥かに高い。

【００１８】トロメタモール塩と比較してもほとんど同
じ成績となる。さらに、試験対象としたエチル基をメチ
ル基に代えたものと、２−（ジメチルアミノ）エチルエ
ステルとを比較しても（表には載せていない）、類似す
る成績が観察される。

【００１９】五員環のピロリジンリングでなく、六員環
であるものを持つ２−（１−ピペリジニル）エチルエス
テル、およびこれに対応する２−（４−モルフォリニ
ル）エチルエステルの二つの化合物を試みても（表には
載せていない）、前記の利点を得ることはできない。

【００２０】ケトロラックの２−（１−ピロリジニル）
エチルエステルと薬学的に許容されるその付加塩は、薬
品として高い効果を発揮する。さらに、ケトロラック、
および（初めて調製された）構造的に類似するそのエス
テル類と比較すると、好ましからざる副作用が驚くほど
少ない。したがって、本発明の製品は鎮痛・消炎剤とし
て、特に有用であり、有益である。

【００２１】

【実施例】実施例１：薬品としての効果の比較試験表１は、（市販の）ケトロラックのトロメタモール塩
（Ａ）、ケトロラックの２−（１−ピロリジニル）エチ
ルエステルシュウ酸塩（本発明の主題）（Ｂ）、および
ケトロラックの２−（ジエチルアミノ）エチルエステル
マレイン酸塩（Ｃ＝対照薬剤）をラットに経口投与し
て、その鎮痛、消炎、解熱効果を比較した試験成績を示
したものである。

【００２２】鎮痛効果は、酢酸（３％）０．１ｍＬの腹
腔内投与によって捻転を作り、これに対する抑制効果を
試験することにより測定した。

【００２３】消炎効果は、足浮腫法（Ｐａｗ−Ｅｄｅｍ
ａｍｅｔｈｏｄ）によって評価した。この方法は、カ
ラゲニン（１％）によりラットの足の体積を増大させ、
その減少効果のパーセントを測定するものである。

【００２４】解熱効果は、ビールイースト（ｂｅｅｒ
ｙｅａｓｔ）によりラットの体温を２０％上昇させ、投
与後５、６、７および８時間目で直腸の温度を計ること
により測定した。測定は、対照サンプルに対比した体温
上昇のパーセントを計算して行った。

【００２５】

【表１】

【００２６】実施例２：好ましからざる副作用の比較試験表２は、（市販の）ケトロラック・トロメタモール塩、
本発明によるケトロラックの２−（１−ピロリジニル）
エチルエステルシュウ酸塩、およびケトロラックの２−
（ジエチルアミノ）エチルエステルマレイン酸塩（対照
製剤）をラットに経口投与して、急性毒性、潰瘍形成効
果、胃組織病変の可能性、および胃粘膜の損傷を比較し
た試験成績を示したものである。急性毒性をＬＤ₅₀で表
した。急性毒性は、三種の誘導体について似た程度であ
り、許容できる範囲内であった。

【００２７】腫瘍形成効果は、一群６匹、合計３群のラ
ットを用いて測定した。上記３種の誘導体をそれぞれ６
２．５、１００、１００ｍｇ／ｋｇづつを経口投与し
た。腫瘍形成効果の測定はつぎのようにして行った。先
ず、各ラットを顕微鏡で検査して結果を下記のように０
〜５の６段階に分けて数値化した。（０＝正常；１＝小出血；２＝かなりな出血；３
＝小潰瘍；４＝２ｍｍ以上の大潰瘍；５＝穿孔性潰
瘍）。潰瘍形成指数＝（個々の動物について上に定義した検査
結果の数値の和）×（反応した個体数）÷（個体総数）
²×１００、として計算した。

【００２８】胃組織病変の可能性については、上記と同
じラットを顕微鏡検査した。検査結果による可能性の度
合を病変なし、出血あり、壊死ありに分類した。

【００２９】胃粘膜の損傷は次のようにして測定した。
先ず、ラットに化合物ＡとＢを１００ｍｇ／ｋｇを経
口により単回投与するか、または１日当り２５ｍｇ／ｋ
ｇを７日間経口により連続投与した。これらのラットか
ら胃粘膜の内容物を採取した。これを細胞防御因子とし
て胃粘膜の損傷を測定した。実験毎に１群６匹、合計３
群を使用し、この中の１群を対照群とした。細胞防御因
子の減少値と対照群のそれとの差をパーセントで表して
試験成績とした。

【００３０】

【表２】

【００３１】実施例３；製品の製造ケトロラックの２−（１−ピロリジニル）エチルエステ
ルを次のようにして製造した。（±）−５−ベンゾイル
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン
酸（ケトロラック）２．５５ｇ（１０ｍｍｏｌ）と、炭
酸ナトリウム４．２ｇの混合物を、約３０分間還流し
た。これに２−（１−ピロリジニル）エチルクロリド塩
酸塩２．００ｇ（１５ｍｍｏｌ）を加え、約１５時間激
しく撹伴しながら還流を続けた。減圧下でこの溶液から
溶媒を除いて濃縮し、残滓をジクロロメタンに懸濁し、
塩化ナトリウムを飽和させた水溶液で数回洗った。有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、真空蒸留に
より溶媒を蒸発させた。油分を無水エタノールに溶解
し、これに無水シュウ酸１．２６ｇを加えた。これを結
晶化して、収率８２％でケトロラックの２−（１−ピロ
リジニル）エチルエステルシュウ酸塩を得た。エタノー
ルからの結晶後、融点を測定したところ、１６７〜１６
９℃であった。

【００３２】２−（１−ピロリジニル）エチルクロリド
塩酸塩を塩化２−（ジエチルアミノ）エチル塩酸塩に代
え、シュウ酸をマレイン酸に代えた以外は、同様にして
収率８４％でケトロラックの２−（ジエチルアミン）エ
チルマレイン酸エステルを得た。アセトンからの結晶
後、融点を測定したところ９０〜９２℃であった。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）で表される（±）−５
−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−
１−カルボン酸の２−（１−ピロリジニル）エチルエス
テル、および薬学的に許容されるその付加塩。【化１】
【請求項２】上記付加塩がシュウ酸塩であることを特
徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】治療に用いることを特徴とする請求項１
または請求項２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】ヒトおよび動物の疼痛と炎症の治療に用
いることを特徴とする請求項１または請求項２のいずれ
かに記載の化合物。
【請求項５】治療に有効な量の請求項１または請求項
２のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される適
量の賦形剤からなる製薬組成物。
【請求項６】上記薬学的に許容される賦形剤が、経口
または非経口投与経路に用いるガレン製剤であることを
特徴とする請求項５に記載の製薬組成物。
【請求項７】ヒトおよび動物の疼痛または炎症の治療
用製剤の製造での、請求項１または請求項２のいずれか
に記載の化合物の使用。
【請求項８】２−（１−ピロリジニル）エチルクロリ
ドもしくはその塩、またはこれらと同等のアルキル化剤
によって（±）−５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸をアルキル化し、か
つ所望の付加塩の形成に必要な対応する酸を任意に添加
することを特徴とする請求項１または請求項２のいずれ
かに記載の化合物の製造方法。
【請求項９】所望量の適当なかつ薬学的に許容される
賦形剤に、治療に有効な量の請求項１または請求項２の
いずれかに記載の化合物を添加することを含む、製薬組
成物の製造方法。