JPH06321815A - Ｘ線造影組成物及びｘ線造影製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 胃腸管の経口又は逆行検査用のＸ線造影組成
物及び胃腸管の診断放射線医学におけるそれらの使用方
法に関する。 【構成】 前記造影組成物は、胃腸管上に被膜を形成で
きるポリマー物質及び次式のＸ線造影剤を含んでなる。 【化１】 ［式中、Ｘは−ＣＯ−もしくは−ＳＯ_２−であり；Ｚは
水素、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_２０アルキル、低級アルコキシ、
等であり；Ｒはハロゲン低級アルコキシ、フルオロアル
キル等で置換されているＣ_１−Ｃ_２５アルキル、シクロ
アルキル、アリールもしくはハロ低級アルキルであり；
ｎは１〜５、ｙは０〜４、ｗは１〜４である］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、造影剤、ヨードフェニ
ルエステル及びヨードフェニルスルホネートを含有する
Ｘ線造影組成物及び胃腸管の診断用放射線医学における
それらの使用方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】骨折及び骨格系に関連する別の状態のＸ
線検査及びコンピュータ断層撮影（以下本明細書では、
ＣＴ）スキャン検査は、造影剤を使用することなく日常
的に実施されている。軟組織を含む器官、例えば、胃腸
（以下本明細書ではＧＩ）管のＸ線可視化は、Ｘ線放射
線を減衰させる造影剤の使用を要する。D.P. Swanson他
「Pharmaceuticals in Medical Imaging」，1990, MacM
illan Publishing Companyは、造影剤及び組成物を利用
して医療用イメージングの際に優れたバックグラウンド
を提供する。

【０００３】ＧＩ管のＸ線検査は、消化性疾患、腸の体
型の変化、腹痛及びＧＩ出血などの状態を示すためのも
のである。周囲軟組織からそれぞれの内腔もしくは粘膜
表面を明確に図示するために、Ｘ線検査をする前に、放
射線不透過性の造影剤を投与する必要がある。従って、
口、咽頭、食道、胃、十二指腸及び近位小腸を可視化す
るために、造影剤は経口的に投与される。遠位小腸及び
結腸の検査の際には、造影剤は直腸投与される。

【０００４】ＧＩ管の可視化に最も広範に使用される造
影剤は、懸濁液として経口投与又は浣腸として直腸投与
される硫酸バリウムである（例えば、米国特許第 2,65
9,690号、同第 2,680,089号、同第 3,216,900号、同第
3,235,462号、同第 4,038,379号及び同第 4,120,946号
明細書を参照されたい）。その比較的良好なコントラス
ト特性、経口投与又は直腸投与後のＧＩ管からのごくわ
ずかな吸収及び体内からの速やかな排出にもかかわら
ず、硫酸バリウムはある欠点を有する。腸液の存在下で
は、それは均一性に欠け、粘膜への付着性が乏しいため
に貧弱なＸ線画像が得られる。結腸では、浣腸として投
与したとき、それは綿状凝集して糞便物と共に不揃いの
塊を形成する。

【０００５】ヨウ素原子が有効なＸ線吸収体であるた
め、ヨウ素化された有機化合物もＧＩ造影剤として使用
される。それらは最高の有用性を有し、多種多様な方法
において利用される。それらはヨウ素が相互作用するＸ
線を非常に良く吸収し、そしてヨウ素含有媒体中に止め
られた光子により引き起こされるコントラストの大幅な
拡大である、いわゆる光電効果が生じる。コントラスト
の拡大は、相対濃度変化より予測されるレベルを越え
る。この拡大により、比較的低濃度の造影剤が利用でき
る。（ヨウ素化された薬剤については、例えば、米国特
許第 2,786,055号、同第 3,795,698号、同第 2,820,814
号、同第 3,360,436号、同第 3,574,718号、同第 3,73
3,397号、同第 4,735,795号及び同第 5,047,228号明細
書を参照されたい。）

【０００６】理想的なＧＩ造影剤についての要望として
は、良好な毒物学的プロフィール；内腔が膨張していな
いときに腸の存在を検出可能にするために、腸／内腔全
体を満たし、腸粘膜を一様に被覆する能力；腸粘膜に対
する非刺激性；及びアーチファクトを生成することなく
又は活発な腸の蠕動を刺激することなくＧＩ管を通過す
ることが挙げられる。

【０００７】数多くの研究者がこれらの要件について取
り組み、そしてかれらの努力は長年に渡って大きな改良
をもたらした。腸壁を効果的にカバーするために造影剤
で腸粘膜を一様に被覆するという要件は、かなり難し
い。これらの要件を満たすことなく高精度のＸ線画像を
得ることは不可能である。そのために、以下本明細書に
具体的に説明されるようにある種のポリマー添加剤の使
用が提案された。

【０００８】米国特許第 4,069,306号明細書は、体腔壁
に付着するようなＸ線造影製剤を開示する。該製剤は、
微粉砕水不溶性，無機Ｘ線造影剤及び水に不溶性である
が水膨潤性である親水性ポリマーの微粒子を含む。体腔
は、このような水ヘ懸濁せしめられた製剤で満たされ
る。Ｘ線造影剤は、前記ポリマー微粒子との混合物とし
て及び／又はその中に封じ込められて及び／又はそれに
付着せしめられている。

【０００９】米国特許第 4,120,946号明細書は、水性ビ
ヒクル中にコロイド硫酸バリウム及びポリアクリルアミ
ドを含む、消化管のバリウム不透明化用医薬組成物を開
示する。ポリアクリルアミドは、低濃度で硫酸バリウム
を懸濁液状に維持できる粘稠な溶液を形成し、同時にＸ
線の照射が望まれる器官の壁に対する良好な付着性を製
剤に与える。

【００１０】米国特許第 5,019,370号明細書は、放射線
写真的に不透明な元素、例えば、ヨウ素、臭素、サマリ
ウム及びエルビウムを担持する、生物分解性ポリマー球
体を含む生物分解性放射線写真造影剤を開示する。該造
影剤は、乾燥状態又は液状で提供され、静脈内投与、経
口投与及び動脈内投与できる。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】これらのポリマー物質
は、器官の壁に対してそれらの良好な可視化のために用
いられる造影剤の付着性を著しく増強するとはいえ、そ
れらはそこに均一な被膜を提供しない。このように、診
断用Ｘ線検査にかけられる軟組織を均一に被覆する改良
されたＸ線画像形成剤に対する必要性が、依然として存
在する。

【００１２】

【課題を解決するための手段】哺乳動物の胃腸管を被覆
してその上に有効な放射線不透過性被膜を形成せしめる
ことによりＧＩ管の診断検査が達成できる組成物を提供
することが、本発明の目的である。そのために、薄い被
膜がＧＩ管の内表面に形成される。これは、Ｘ線放射性
デバイスによる可視化の前に、ＧＩ管を被覆できるＸ線
造影剤を入れたポリマー被膜形成剤を経口摂取すること
により達成される。被膜の除去は、細胞の正常な回転に
より、即ち、約24〜48時間以内に行われる。そのような
組成物は、幾つかの要件：Ｘ線造影剤及び被膜形成剤が
両方とも非毒性でなければならないこと；患者に悪影響
を与える浸出性成分もしくは消化性成分を含有してはな
らないこと；並びに組成物が約５〜約８のpH範囲内で被
膜を形成できなければならないこと；を満たさねばなら
ない。

【００１３】本発明の目的は、Ｘ線造影剤、少なくとも
部分的に水溶性であり且つ分極性基もしくはイオン化基
を含有するポリマー物質、並びにＧＩ管の粘膜上の被膜
形成剤としてのポリマー物質の作用を増強するＭｇ⁺⁺、
Ｃａ⁺⁺、Ｚｎ⁺⁺及びＢａ⁺⁺からなる群より選ばれる二価
金属イオンを含んでなる組成物により達成される。造影
剤、ポリマー被膜形成剤及び二価金属イオンは、ＧＩ管
のＸ線可視化の際に哺乳動物に投与するために固体もし
くは液体媒体に組み入れられる。

【００１４】本発明に従えば、有効コントラスト生成量
の上記Ｘ線造影組成物の１つを患者に経口投与又は直腸
投与することを含んでなるＧＩ管のＸ線診断画像形成方
法が、更に提供される。ＧＩ管の放射線検査用組成物
は、次式の化合物又は医薬的に許容されるそれらの塩を
含んでなる。

【００１５】

【化９】

【００１６】上式中、

【化１０】

【００１７】Ｚ＝Ｈ、ハロ、Ｃ₁ −Ｃ₂₀アルキル、シク
ロアルキル、低級アルコキシ、シアノであって、ここ
で、アルキル基及びシクロアルキル基は、ハロゲン基も
しくはハロ低級アルキル基で置換されていてもよく、Ｒ
＝任意にハロ、フルオロ低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
ル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキレン
もしくは低級アルコキシカルボニルオキシで置換され
た、Ｃ₁ −Ｃ₂₅アルキル、シクロアルキル、アリールも
しくはハロ低級アルキルであり、ｎは、１〜５であり、
ｙは、０〜４であり、そしてｗは、１〜４である。

【００１８】

【具体的な態様】本明細書で用いられるハロゲン（もし
くはハロ）なる語は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ
素を意味する。本明細書で用いられるシクロアルキルな
る語は、環炭素原子のいずれかで１つ以上の低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基もしくはハロゲンによって置換
されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル及びシクロオクチルを包含
する３〜８個の環炭素原子を有する炭素環を意味する。

【００１９】本明細書で用いられる低級アルキル及び低
級アルコキシなる語は、分枝鎖基を包含する炭素原子数
１〜１０個の一価脂肪族基を意味する。従って、このよ
うな基の低級アルキル部分としては、例えば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチル−３
−ブチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、ネオ
ペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、３−メ
チルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、
２−ヘキシル、３−ヘキシル、１，１，３，３−テトラ
メチルペンチル及び１，１−ジメチルオクチルなどが挙
げられる。

【００２０】本明細書で用いられる低級アルケニル及び
低級アルキニルなる語は、炭素原子数３〜１０個の分枝
鎖基を包含する一価不飽和基を意味し、従ってそれらと
しては、１−エテニル、１−（２−プロペニル）、１−
（２−ブテニル）、１−（１−メチル−２−プロペニ
ル）、１−（４−メチル−２−ペンテニル）、４，４，
６−トリメチル−２−ヘプテニル、１−エチニル、１−
（２−プロピニル）、１−（２−ブチニル）、１−（１
−メチル−２−プロピニル）及び１−（４−メチル−２
−ペンチニル）などが挙げられる。

【００２１】本明細書で用いられるアルキレンなる語
は、炭素原子数２〜１０個の、分枝鎖基を包含し、そし
て異なる炭素原子上にそれらの自由原子価を有する二価
飽和基を意味し、従ってそのような語は、１，２−エチ
レン、１，３−プロピレン、１，４−ブチレン、１−メ
チル−１，２−エチレン及び１，８−オクチレンなどを
包含する。

【００２２】本明細書で用いられるアリールなる語は、
６〜１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を意味
する。好ましいアリール基は、フェニル、置換フェニ
ル、並びに低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ低級ア
ルキル、アルコキシ低級アルキル及びヒドロキシからな
る群より選ばれる１〜３つの同一もしくは異なるメンバ
ーで置換されたナフチルである。Ｘ線造影化合物は１分
子当たり１つ、２つ、３つもしくはそれ以上のヨウ素原
子を含むことができ、好ましい種は１分子当たり少なく
とも２つの、そしてより好ましくは１分子当たり少なく
とも３つのヨウ素原子を含有する。

【００２３】本発明の実施に際して有用な粒子形の固形
Ｘ線造影剤は、当該技術分野で既知である技法により調
製できる。固形剤は、エアジェットミルもしくは破砕ミ
ルを初めとする従来の微粉砕方法を用いて所望のサイズ
に粉砕される。本発明者らは、約 100μ未満の有効平均
粒子径によりＧＩ管中の良好な分布及び被膜が提供され
ることを見いだした。本明細書で用いられる粒子径と
は、例えば、沈降フィールドフローフラクショネーショ
ン及びディスク遠心分離などの従来の技法により測定さ
れる場合の数平均粒子径を称する。約 100μ未満の有効
平均粒子径とは、少なくとも約90％の粒子が、技術的に
認められた技法により測定された場合に約100μ未満の
重量平均粒子径を有することを意味する。

【００２４】ＧＩ管上に薄い被膜を形成するのに適する
ことが見いだされたポリマーは、アニオン、カチオン及
び中性ポリマーに分類でき、それらについては以下に記
載する。米国特許第 4,623,539号明細書は、そのような
ポリマーに関するものであり、その開示は引用すること
により本明細書中に組み入れられる。造影剤は、いずれ
か適当な技法により、例えば、混合することにより、配
合することにより又は造影剤をポリマー微粒子中に封じ
込めることにより二価カチオンと共にポリマー物質に組
み入れられる。

【００２５】次いで造影剤、ポリマー物質及び二価カチ
オンのブレンドは、生理学的に許容される担体もしくは
賦形剤を用いて当業者の技術範囲内の方法で適用に応じ
て処方される。医薬的に許容される助剤（例えば、界面
活性剤及び乳化剤）並びに賦形剤を添加して、造影剤を
水性媒体中に懸濁させるか又は部分的に溶解させると分
散体、溶液、懸濁液もしくは乳濁液が得られる。あるい
は、造影剤、ポリマー物質及び二価カチオンを固形物、
例えば、錠剤もしくはカプセル剤に製剤してもよい。

【００２６】本発明に従う医学的処置で使用するための
ＧＩ管の診断用画像の形成方法は、Ｘ線検査の必要な哺
乳類の患者に、有効コントラスト生成量の本発明の組成
物を経口投与又は直腸投与することを含んでなる。投与
後、投与された組成物を含有するＧＩ管の少なくとも一
部分にＸ線を照射して造影剤の存在に対応するＸ線画像
パターンを形成し、次いで当該技術分野で既知の技法を
用いてＸ線画像が可視化され解釈される。

【００２７】

【実施例】本発明の化合物は、市販の出発物質、中間体
及び試薬を用いて下記概略図の方法又は別の方法に従っ
て製造できる。出発物質、試薬及び溶剤は、化学的供給
者、例えば、Aldrich Company 、Baker Company 及びEa
stman Chemical Companyから入手できるか、又はそれら
は当該技術分野で既知の技法により調製してもよい。

【００２８】

【化１１】

【００２９】（上式中、Ｚ、Ｒ、ｎ及びｙは、先に定義
のとおりである。）以下の例は、本発明に用いられる化
合物を更に具体的に説明するものである。実施例１ ２，４，６−トリヨードフェニル＝２−エチルヘキサノ
エート

【００３０】

【化１２】

【００３１】ピリジン（ 150mL）に２，４，６−トリヨ
ードフェノール（20.0ｇ，42ミリモル）、２−エチルヘ
キサノイルクロリド（25mL， 144ミリモル， 3.5当量）
及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ；２ミリモ
ル， 250mg，0.05当量）を含む溶液を、室温で一晩攪拌
した。その溶液を１Ｎ水性塩酸（1000mL）に注ぎ入れ、
そして水性溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を、水性塩酸、水、飽和水性塩化ナトリウムで洗
浄し、次いで硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。次
いで酢酸エチル溶液を真空下で濃縮すると、油状物（30
ｇ）が得られ、それをシリカゲルクロマトグラフィー
（５％ 酢酸エチル／ヘキサン溶離液）により精製する
と、生成物が得られた。高真空下で濃縮すると、油状物
として所望のヘキサノエートエステル（21ｇ，79％）が
得られた。生成物をヘキサンに溶解し、そして塩基性ア
ルミナのパッドを介して濾過した。濾液を高真空下で濃
縮すると、分析的に純粋な生成物（16.9ｇ）が得られ
た。 タイトルの化合物： ¹Ｈ（ 300MHz ）及び¹³Ｃ（75MHz
）ＮＭＲスペクトルは、所望の構造と一致した。C₁₄H
₁₇I₃O₂についての計算値：Ｃ，28.12 ；Ｈ，2.87；Ｉ，
63.66 。実験値：Ｃ，28.27 ；Ｈ，2.79；Ｉ，63.62 。

【００３２】実施例２ ２，４，６−トリヨードフェニル＝２−メチルペンタノ
エート

【００３３】

【化１３】

【００３４】乾燥ピリジン（20mL）に２，４，６−トリ
ヨードフェノール（15.0ｇ，31.8ミリモル）、２−メチ
ルバレリルクロリド（ 4.6ｇ，34.2ミリモル，1.07当
量）及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（ 0.1
ｇ）を含む溶液から、２，４，６−トリヨードフェニル
＝２−エチルヘキサノエートの合成について記載した方
法を用いて、２，４，６−トリヨードフェニル＝２−メ
チルペンタノエートを25％の収率で固体（mp.66-68℃）
として調製した。 タイトルの化合物： ¹Ｈ（ 300MHz ）及び¹³Ｃ（75MHz
）ＮＭＲスペクトルは、所望の構造と一致した。C₁₂H
₁₃I₃O₂についての計算値：Ｃ，25.29 ；Ｈ，2.30；Ｉ，
66.80 。実験値：Ｃ，25.36 ；Ｈ，2.13；Ｉ，66.57 。

【００３５】実施例３ ２，４，６−トリヨードフェニル＝３−シクロペンチル
プロピオネート

【００３６】

【化１４】

【００３７】アセトニトリル（ 150mL）に２，４，６−
トリヨードフェノール（15.0ｇ，31.8ミリモル）、３−
シクロペンチルプロピオニルクロリド（14.6mL，95.4ミ
リモル，３当量）、ピリジン（2.83mL，35.0ミリモル，
1.1当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（ 200mg）
を含む溶液を、アルゴン下で21時間加熱還流し、次いで
冷却した。反応溶液を、水、飽和水性塩化ナトリウムで
洗浄し、次いで硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。
有機層を濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１％ 酢酸エチル
／ヘキサン）により精製すると、固形生成物（ 19.17
ｇ）が得られた。その固体をヘキサンから再結晶する
と、羽毛状の白色固体として最終生成物が得られた。 タイトルの化合物： ¹Ｈ（ 300MHz ）及び¹³Ｃ（75MHz
）ＮＭＲスペクトルは、所望の構造と一致した。C₁₄H
₁₅I₃O₂についての計算値：Ｃ，28.21 ；Ｈ，2.54；Ｉ，
63.88 。実験値：Ｃ，28.25 ；Ｈ，2.44；Ｉ，64.06 。

【００３８】実施例４ ２，４，６−トリヨードフェニル＝（２−プロピル）ペ
ンタノエート

【００３９】

【化１５】

【００４０】アセトニトリル（20mL）に２，４，６−ト
リヨードフェノール（ 2.0ｇ，4.24ミリモル）、２−プ
ロピルバレロイルクロリド（ 2.5mL，12.7ミリモル，３
当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ；20
mg）を含む混合物を、アルゴン下で一晩還流した。反応
混合物を冷却し、そして過剰の水性重炭酸ナトリウムに
注ぎ入れ、次いでジクロロメタンで抽出した。ジクロロ
メタン抽出物を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過
し、そして蒸発させると、ピンク色の固体として粗生成
物（2.42ミリモル，95％）が得られた。酢酸エチルから
再結晶すると、純粋な生成物（1.75ｇ，68％），mp99-1
01℃，が得られた。 タイトルの化合物： ¹Ｈ（ 300MHz ）及び¹³Ｃ（75MHz
）ＮＭＲスペクトルは、所望の構造と一致した。C₁₄H
₁₇I₃O₂についての計算値：Ｃ，28.12 ；Ｈ，2.87；Ｉ，
63.66 。実験値：Ｃ，28.35 ；Ｈ，2.80；Ｉ，63.74 。

【００４１】実施例５ ２，４，６−トリヨードフェニル＝ペルフルオロヘプタ
ノエート

【００４２】

【化１６】

【００４３】アセトニトリル（20mL）に２，４，６−ト
リヨードフェノール（ 2.0ｇ，4.24ミリモル）、ペルフ
ルオロヘプタン酸無水物（10.3mL，12.7ミリモル，３当
量）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ；20m
g）を含む混合物を、アルゴン下で５時間加熱還流し
た。冷却して得られた溶液を２層に分離し、その後下層
は固化した。固体を採取し、濾液を過剰の飽和水性重炭
酸ナトリウムに注ぎ入れた。水性混合物をジクロロメタ
ンで抽出し、硫酸マグネシウムを用いて有機層を乾燥
し、濾過し、そして真空中で濃縮すると、オフホワイト
の固体が得られた。その固体をメタノールから再結晶す
ると、白色針状物として所望の生成物（0.51ｇ，14％）
mp 71-73℃が得られた。 タイトルの化合物： ¹Ｈ（ 300MHz ）及び¹³Ｃ（75MHz
）ＮＭＲスペクトルは、所望の構造と一致した。C₁₄H₂
F₁₅I₃O₂についての計算値：Ｃ，19.38 ；Ｈ，0.23；
Ｉ，43.87 。実験値：Ｃ，19.16 ；Ｈ，0.02；Ｉ，43.7
8 。

【００４４】実施例６ ２，４，６−トリヨードフロログルシノール

【００４５】

【化１７】

【００４６】F.L.Weitle, J.Org.Chem.41, 2044-2045
(1976) の方法を、２，４，６−トリヨードフロログル
シノールを製造するために使用した。２，４，６−トリ
ヨードフロログルシノール（10.0ｇ，19.8ミリモル）、
２−エチルヘキサノン酸（17.1ｇ, 118.8 ミリモル）、
トリフルオロ酢酸無水物（ 149.7ｇ， 712.8ミリモル）
及び無水トルエン（50mL）の混合物を、18時間還流し
た。暗赤色の溶液を真空中で濃縮すると、茶色の油状物
が得られた。その油状物を、酢酸エチル（ 250mL）と５
％炭酸カリウム溶液（ 100mL）に分配し、そして酢酸エ
チル層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（ 100mL）、ブライ
ン（50mL）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムを用いて乾
燥した。真空中で濃縮すると、茶色の油状物が得られ
た。その油状物を、溶離液として５％酢酸エチル／ヘキ
サンを用いて、シリカゲル（ 713ｇ）を用いてフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製した。真空中で濃縮す
ると、黄色油状物として生成物（ 16.25ｇ，93％）が得
られた。 タイトルの化合物： ¹Ｈ（ 300MHz ）及び¹³Ｃ（75MHz
）ＮＭＲスペクトルは、所望の構造と一致した。ＦＡ
Ｂ／ＭＳ：（Ｍ＋１）⁺ 883 。

【００４７】実施例７ ２，４，６−トリヨードフェニル＝ドデカノエート

【００４８】

【化１８】

【００４９】ドデカノイルクロリド（2.95mL，12.8ミリ
モル）を、還流アセトニトリル（50mL）に２，４，６−
トリヨードフェノール（ 6.0ｇ，12.7ミリモル）を含む
懸濁液に添加し、そして混合物をアルゴン下で24時間加
熱した。反応混合物を冷却し、そして飽和水性重炭酸ナ
トリウムで洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて有機層
を乾燥し、濾過し、そして真空下で乾燥状態になるまで
蒸発させると、オフホワイトの固体が得られた。粗生成
物をメタノールから再結晶すると、所望のエステル（
6.9ｇ, 83％），mp 68-69℃が得られた。 タイトルの化合物： ¹Ｈ（ 300MHz ）及び¹³Ｃ（75MHz
）ＮＭＲスペクトルは、所望の構造と一致した。C₁₈H
₂₅I₃O₂についての計算値：Ｃ，33.05 ；Ｈ，3.85；Ｉ，
58.20 。実験値：Ｃ，32.91 ；Ｈ，3.75；Ｉ，58.25 。

【００５０】実施例８ ３−トリフルオロメチル−２，４，６−トリヨードフェ
ニル＝２−エチルヘキサノエート

【００５１】

【化１９】

【００５２】ジクロロメタン（78mL）／メタノール（30
mL）に、α，α，α−トリフルオロ−ｍ−クレゾール
（9.00ｇ，55.5ミリモル）、NaHCO₃（31.4ｇ， 374ミリ
モル）及びベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨ
ーデート（59.9ｇ， 172ミリモル）を含む混合物を窒素
下に置き、22時間攪拌した。混合物を濾過し、そしてNa
HCO₃をジクロロメタン（ 200mL）で洗浄した。濾液を１
Ｍ HCl（ 150mL）、５％NaHSO₃（ 100mL）及びブライン
（ 100mL）で洗浄した。Na₂SO₄を用いて溶液を乾燥し、
そして真空中で濃縮すると、茶色の固体（27.1ｇ）が得
られた。その固体を最低限の量のジクロロメタンに溶解
し、そして溶離液として30％ジクロロメタン／ヘキサン
を用いて、シリカゲル（ 678ｇ）を用いてフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製すると、ピンク色の固体と
して３−トリフルオロメチル−２，４，６−トリヨード
フェニル＝２−エチルヘキサノエート（ 13.55ｇ，45
％）が得られた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ 300MHz ）スペクトル
データは、所望の構造と一致した。

【００５３】乾燥ジクロロメタン（37mL）に２，４，６
−トリヨード−３−トリフルオロメチルフェノール（1
0.0ｇ， 18.53ミリモル）、２−エチルヘキサノイルク
ロリド（3.62ｇ，22.2ミリモル）及び４−ジメチルアミ
ノピリジン（ 0.226ｇ，1.85ミリモル）を含む混合物を
窒素下に置き、０℃に冷却した。トリエチルアミン（2.
25ｇ，22.2ミリモル）を滴下し、そして得られた溶液を
16時間室温で攪拌した。混合物をジクロロメタン（ 200
mL）と１Ｍ HCl （ 100mL）に分配し、そしてジクロロ
メタン層を飽和NaHCO₃溶液（50mL）及びブライン（ 100
mL）で洗浄した。Na₂SO₄を用いて溶液を乾燥し、そして
真空中で濃縮すると、茶色の油状物（ 12.80ｇ）が得ら
れた。その油状物を、溶離液として３％酢酸エチル／ヘ
キサンを用いて、シリカゲル（20ｇ）を用いてフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製した。真空中で濃縮す
ると、明黄色油状物として生成物（ 11.63ｇ，94％）が
得られた。 タイトルの化合物： ¹Ｈ（ 300MHz ）及び¹³Ｃ（75MHz
）ＮＭＲスペクトルは、所望の構造と一致した。ＦＡ
Ｂ／ＭＳ：Ｍ⁺ 666 。C₁₅H₁₆F₃I₃O₂についての計算値：
Ｃ，27.05 ；Ｈ，2.42；Ｉ，57.16 。実験値：Ｃ，27.4
7 ；Ｈ，2.42；Ｉ，56.88 。

【００５４】実施例９ ２，４，６−トリヨードレゾルシノール

【００５５】

【化２０】

【００５６】ジクロロメタン（13mL）／メタノール（５
mL）に、レゾルシノール（1.00ｇ，9.08ミリモル）、炭
酸カルシウム（6.12ｇ，61.1ミリモル）及びベンジルト
リメチルアンモニウムジクロロヨーデート（ BTMAICl₂,
9.80ｇ，28.2ミリモル）を含む混合物を窒素下に置
き、４時間攪拌した。混合物を濾過し、そして真空中で
濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル（ 100mL）と飽
和NaHCO₃溶液（50mL）に分配した。酢酸エチル層をブラ
イン（25mL）で洗浄し、そしてNa₂SO₄を用いて乾燥させ
た。真空中で濃縮すると、焦げ茶色の固体が得られた。
その固体を最低限の量の酢酸エチルに溶解し、そして溶
離液として20％酢酸エチル／ヘキサンを用いて、シリカ
ゲル（ 100ｇ）を用いてフラッシュクロマトグラフィー
により精製した。溶離させた最初の 125mLには何も含ま
れていなかったが、純粋な生成物は次の 224mLで溶離し
た。真空中で濃縮すると、クリーム色の固体として２，
４，６−トリヨードレゾルシノール（2.78ｇ，63％）が
得られた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ 300MHz ）スペクトルデータ
は、所望の構造と一致した。

【００５７】乾燥ジクロロメタン（２mL）に２，４，６
−トリヨードレゾルシノール（ 0.500ｇ，1.03ミリモ
ル）及び２−メチルペンタノイルクロリド（ 0.304ｇ，
2.26ミリモル）を含む混合物を窒素下に置いた。乾燥ジ
クロロメタン（２mL）にトリエチルアミン（ 0.207ｇ，
2.05ミリモル）及びジメチルアミノピリジン（ 0.125
ｇ，1.03ミリモル）を含む溶液を、攪拌しながら滴下し
た。添加完了後、得られた薄茶色の溶液を窒素下で30分
間攪拌した。溶液をジクロロメタン（50mL）と１ＭHCl
（50mL）に分配した。ジクロロメタン層を飽和NaHCO₃溶
液（50mL）及びブライン（25mL）で洗浄した。Na₂SO₄を
用いて溶液を乾燥し、そして真空中で濃縮すると、茶色
の油状物（ 0.677ｇ）が得られた。その油状物を、溶離
液として５％酢酸エチル／ヘキサンを用いて、シリカゲ
ル（20ｇ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製した。真空中で濃縮すると、無色油状物として生
成物（ 0.622ｇ，88％）が得られ、それを７日間かけて
ゆっくり固化した。 タイトルの化合物： ¹Ｈ（ 300MHz ）及び¹³Ｃ（75MHz
）ＮＭＲスペクトルは、所望の構造と一致した。ＦＡ
Ｂ／ＭＳ：（Ｍ＋１）⁺ 685 。C₁₈H₂₃I₃O₄についての計
算値：Ｃ，31.60 ；Ｈ，3.39。実験値：Ｃ，31.79 ；
Ｈ，3.32。mp 44.5-47.0℃。

【００５８】実施例１０ ２，４，６−トリヨードフェニル＝ヘキサンスルホネー
ト

【００５９】

【化２１】

【００６０】二塩化メチレン（ 250mL）に２，４，６−
トリヨードフェノール（10ｇ， 0.021モル）を含む溶液
を、トリエチルアミン（12.6mL）と共に氷浴中で攪拌し
た。この溶液に、塩化メチレン（50mL）中のヘキサンス
ルホニルクロリド（ 8.5ｇ，0.046モル）を滴下した。
次いで反応混合物を室温で18時間攪拌した。水を添加し
て分離させた後、有機層を飽和炭酸カリウム及びブライ
ンで洗浄した。MgSO₄を用いて溶液を乾燥し、濾過し、
そして濃縮すると、粗生成物（13.5ｇ）が得られた。10
％酢酸エチル／ヘキサンを用いて、シリカゲル（ 250
ｇ）を用いてクロマトグラフィーにかけると、生成物
（ 9.8ｇ）が得られ、それをヘキサンから２回再結晶す
ると、２，４，６−トリヨードフェニル＝ヘキサンスル
ホネート（ 6.5ｇ，50％）が得られた。mp 70-71℃。 タイトルの化合物： ¹Ｈ（ 300MHz ）及び¹³Ｃ（75MHz
）ＮＭＲスペクトルは、所望の構造と一致した。Ｍ
Ｓ；ＭＨ⁺ 621 ，Ｍ⁺ 620 。C₁₂H₁₅O₃SI₃ についての計
算値：Ｃ，23.47 ；Ｈ，2.44；Ｓ，5.17；Ｉ，61.40 。
実験値：Ｃ，23.26 ；Ｈ，2.31；Ｓ，5.21；Ｉ，61.32
。

【００６１】実施例１１ ２，４，６−トリヨードフェニル＝ヘプタンスルホネー
ト

【００６２】

【化２２】

【００６３】２，４，６−トリヨードフェニル＝ヘキサ
ンスルホネートについての方法と同様の方法を用いて、
２，４，６−トリヨードフェノール（15ｇ， 0.032モ
ル）から収率33％で２，４，６−トリヨードフェニル＝
ヘプタンスルホネートを調製した。mp 78-80℃。 タイトルの化合物： ¹Ｈ（ 300MHz ）及び¹³Ｃ（75MHz
）ＮＭＲスペクトルは、所望の構造と一致した。Ｍ
Ｓ；ＭＨ⁺ 635 。C₁₃H₁₇O₃SI₃ についての計算値：Ｃ，
24.63 ；Ｈ，2.70；Ｓ，5.06；Ｉ，60.04 。実験値：
Ｃ，24.71 ；Ｈ，2.59；Ｓ，5.06；Ｉ，59.96 。

【００６４】実施例１２ ２，４，６−トリヨードフェニル＝デカンスルホネート

【００６５】

【化２３】

【００６６】クロマトグラフィー段階を行わなかったこ
とを除いて、２，４，６−トリヨードフェニル＝ヘキサ
ンスルホネートについての方法と同様の方法を用いて、
２，４，６−トリヨードフェノール（10ｇ， 0.021モ
ル）から収率59％で２，４，６−トリヨードフェニル＝
デカンスルホネートを調製した。mp 71-72℃。 タイトルの化合物： ¹Ｈ（ 300MHz ）及び¹³Ｃ（75MHz
）ＮＭＲスペクトルは、所望の構造と一致した。Ｍ
Ｓ；ＭＨ⁺ 677 。C₁₆H₂₃O₃SI₃ についての計算値：Ｃ，
28.42 ；Ｈ，3.43；Ｓ，4.71；Ｉ，56.31 。実験値：
Ｃ，28.47 ；Ｈ，3.28；Ｓ，4.73；Ｉ，56.53 。

【００６７】本発明の組成物 造影剤は、生理学的に許容される担体もしくは賦形剤を
用いて当業者の技術範囲内の方法で適用に応じて処方さ
れる。医薬的に許容される助剤（例えば、界面活性剤及
び乳化剤）並びに賦形剤を添加して、化合物を水性媒体
中に懸濁させるか又は部分的に溶解させると、分散体、
溶液もしくは懸濁液が得られる。しかしながら、油状造
影剤は、好ましくは乳濁液に調製される。

【００６８】本発明の組成物は、以下の医薬的に許容さ
れる成分を下記量 w/v％含む。 非水性相 １〜50 ポリマー物質 0.001〜15 二価カチオン 0.001〜15 造影剤 0.001〜75 賦形剤 0〜20 助剤（界面活性剤／乳化剤） 0.01〜15 水 100 までの十分な量 本発明の組成物の特定の具体例を、実施例１３〜１５に
示す。

【００６９】実施例 No.１３ ２，４，６−トリヨードフェニル＝２−エチル ヘキサノエート 23.7％（w/v) サフラワー油 20.0％（w/v) カッパカラゲニン 2.0％（w/v) 乳酸カルシウム 2.0％（w/v) トゥイーン21（Tween 21） 2.5％（w/v) ヒドロキシプロピルメチルセルロース（4000 cps） 0.5％（w/v) 100容量％までの十分な量の水を加えて振盪

【００７０】実施例 No.１４ ２，４，６−トリヨードフェニル＝２−メチル ペンタノエート 55.3％（w/v) Dow Corning Medical Antifoam AF 40.0％（w/v) ペクチン 4.0％（w/v) 乳酸カルシウム 2.0％（w/v) 100容量％までの十分な量の水を加えて振盪

【００７１】実施例 No.１５ ２，４，６−トリヨードフェニル＝３−シクロペンチル プロピオネート 25.9％（w/v) Simplesse （商標）Dietary Fat Substitute 30.0％（w/v) ヘパリン 1.0％（w/v) 炭酸マグネシウム 1.0％（w/v) ヒドロキシプロピルメチルセルロース（4000 cps） 0.5％（w/v) 100容量％までの十分な量の水を加えて振盪

【００７２】非水性相は、植物油、例えば、サフラワー
油；非代謝性脂肪代用品、例えば、シンプレス（Simple
sse)；フッ素化炭化水素、例えば、ペルフルオロデカリ
ン；鉱油及びシメチコンを含む。製剤に都合良く用いら
れる賦形剤としては、粘度調節剤及び安定剤、例えば、
微晶質セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース及びアラビアゴムが挙げられる。
また、生理学的に許容される物質、例えば、クエン酸ナ
トリウム、塩化ナトリウム、治療薬、制酸薬及び矯味矯
臭剤も包含される。またある種の製剤には、抗菌／防腐
剤、例えば、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒド
ロキシ安息香酸エチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピ
ル、安息香酸もしくはソルビン酸を含めることが望まし
いであろう。

【００７３】当業者らに既知であるように、界面活性剤
もしくは乳化剤は、２つの不混和性相、即ち、水性媒体
中油型の相間の界面張力を低減できる。これらの薬剤
は、単独で又は別の乳化剤及び界面活性剤と組み合わせ
て使用できる。例えば、30 w/v％ポリジメチルシロキサ
ン（シメチコン）及びシリカエーロゲル，14 w/v％ステ
アレート乳化剤並びに 0.075 w/v％ソルビン酸を含み水
でバランスを取った組成物であるDow Corning Medical
Antifoam AF を単独で用いてもよい。脂肪酸の乳濁液で
あるIntralipid（脂質内剤）は、本発明の造影剤を用い
て許容される乳濁液を形成するために懸濁化剤の存在を
必要とする。そのような界面活性剤の量は、水性製剤の
0.01〜15 w/v％の範囲内でありうるとはいえ、一般的に
は、その量はできるだけ少なくされ、好ましくは0.05〜
５ w/v％の範囲内である。界面活性剤は、カチオン、ア
ニオン、非イオン、双性イオンもしくは２つ以上のそれ
らの薬剤の組み合わせであってもよい。

【００７４】適当なカチオン界面活性剤としては、セチ
ルトリメチルアンモニウムブロミドが挙げられる。適当
なアニオン薬剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ヘ
プタデシル硫酸ナトリウム、アルキルベンゼンスルホン
酸及びそれらの塩、ブチルナフタレンスルホン酸ナトリ
ウム並びにスルホスクシネートが挙げられる。双性イオ
ン界面活性剤は、水に溶解したときに、それらが２プロ
トン性の酸として挙動し、そしてそれらがイオン化した
ときに、それらが弱塩基及び弱酸の両方として挙動する
物質である。分子上の２つの電荷が相互に外へバランス
を取るため、分子は中性分子として作用する。双性イオ
ン濃度が最大であるときのpHは、等電点として既知であ
る。本発明の製剤の所望のpHで等電点を有する特定のア
ミノ酸を初めとする化合物が、本発明の実施に際して有
用である。

【００７５】本発明の製剤を調製する際には、本発明者
らは、非イオン造影剤と同様に、アニオン、カチオンも
しくは双性イオン薬剤のものよりも優れた毒物学的プロ
フィールを所有する非イオン乳化剤もしくは界面活性剤
を使用することを好む。非イオン乳化剤については、親
水性基及び疎水性基の割合がほぼ互角にバランスが取れ
ている。分子上に電荷が存在しないために、それらはア
ニオン及びカチオン界面活性剤とは異なり、その理由
で、それらはカチオンもしくはアニオン界面活性剤より
も一般的に刺激性が低い。非イオン界面活性剤として
は、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、エトキシ
ル化アルキルフェノール及びエトキシル化脂肪族アルコ
ールが挙げられる。

【００７６】或る特別なタイプのカルボン酸エステル非
イオン界面活性剤は、例えば、約８〜約１８個の炭素原
子の脂肪酸及び樹脂酸と、多価アルコール、例えば、グ
リセロール、グリコール、例えば、モノ、ジ、テトラ及
びヘキサエチレングリコール、ソルビタンなどとの反応
により生成される部分、例えば、モノ−エステル、並び
に変動性モル比のエチレンオキシドを脂肪酸のヒドロキ
シ基に直接付加することにより生成される同様の化合物
である。

【００７７】別のタイプのカルボン酸エステルは、脂肪
及び樹脂部分酸（例えば、モノ）エステルとエチレンオ
キシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソ
ルビタン及びソルビトールの脂肪酸もしくは樹脂酸エス
テル、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン，モノタ
ル油エステルである。これらは、例えば、１分子当たり
約３〜約80のオキシエチレン単位及び炭素原子数約８〜
約18個の脂肪酸基もしくは樹脂酸基を含有できる。使用
してもよい天然産の脂肪酸混合物の具体例は、ヤシ油及
び獣脂であり、そして単一脂肪酸の具体例は、ドデカノ
ン酸及びオレイン酸である。

【００７８】カルボン酸アミド非イオン界面活性剤は、
炭素原子数約８〜約18のアシル鎖を有する脂肪酸とアン
モニア、モノエチルアミン及びジエチルアミンとのアミ
ドである。エトキシル化アルキルフェノール非イオン界
面活性剤としては、種々のアルキルフェノールのポリエ
チレンオキシド縮合物、特に、アルキル基が分枝鎖又は
特に直鎖配置のどちらかの約６〜約12個の炭素原子を含
有するモノアルキルフェノールもしくはジアルキルフェ
ノール、例えば、オクチルクレゾール、オクチルフェノ
ールもしくはノニルフェノールと、エチレンオキシド
（該エチレンオキシドは、アルキルフェノール１分子当
たりエチレンオキシド約５〜約25モルに等しい量で存在
する）との縮合生成物が挙げられる。

【００７９】エトキシル化脂肪族アルコール非イオン界
面活性剤としては、直鎖又は分枝鎖配置のどちらかの約
８〜18個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、例え
ば、オレイルもしくはセチルアルコールと、エチレンオ
キシド（該エチレンオキシドは、アルコール１分子当た
りエチレンオキシド約30〜約60モルに等しい量で存在す
る）との縮合生成物が挙げられる。

【００８０】好ましい非イオン界面活性剤としては、以
下のものが挙げられる。次式で示されるソルビタンエス
テル（商品名スパン（Span）のもとで市販されてい
る）：

【００８１】

【化２４】

【００８２】（上式中、ソルビタンモノエステルについ
てはＲ₁ ＝Ｒ₂ ＝OH，Ｒ₃ ＝Ｒであり、ソルビタンジエ
ステルについてはＲ₁ ＝OH，Ｒ₂ ＝Ｒ₃ ＝Ｒであり、ソ
ルビタントリエステルについてはＲ₁ ＝Ｒ₂ ＝Ｒ₃ ＝Ｒ
であり、ここで、ラウレートについてはＲ＝（C₁₁H₂₃)C
OOであり、オレエートについてはＲ＝（C₁₇H₃₃)COOであ
り、パルミテートについてはＲ＝（C₁₅H₃₁)COOであり、
ステアレートについてはＲ＝（C₁₇H₃₅)COOである）。次
式で示されるポリオキシエチレンアルキルエ−テル（即
ち、ブリジス（Brijs)）：

【００８３】

【化２５】

【００８４】（上式中、（ｘ＋１）は、アルキル鎖中の
炭素原子数であり、典型的には以下の通りであり： １２ラウリル （ドデシル） １４ミリスチル （テトラデシル） １６セチル （ヘキサデシル） １８ステアリル （オクタデシル） そしてｙは、親水性鎖中のエチレンオキシド基の数であ
り、典型的には10〜60である）。ポリソルベート20、4
0、60、65、80及び85の商品名のもとで市販されている
ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル。ポリエチレン
ステアレート、例えば、ポリ（オキシ−１，２−エタン
ジイル）−α−ヒドロ−ω−ヒドロキシオクタデカノエ
ート、ポリエチレングリコールモノステアレート、及び
ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）−α−（１−オ
キソオクタデシル）−ω−ヒドロキシポリエチレングリ
コールモノステアレート。

【００８５】本発明に従って用いられる被膜形成剤ポリ
マー物質としては、アニオンポリマー、カチオンポリマ
ー及び中性ポリマーが挙げられる。

【００８６】Ｉ．アニオンポリマー アニオンポリマーは、イオン化型で負の電荷を運搬し、
そして主として静電力により細胞表面にバインディング
できる。適当なアニオンポリマーとしては、以下のもの
が挙げられる。

【００８７】

【化２６】

【００８８】上式中、Ｒは、ポリマー鎖であり、

【化２７】 Ｍ⁺⁺は、二価カチオンである。

【００８９】本発明の実施に際して有用な特定のアニオ
ンポリマーとしては、以下のものが挙げられる。 （１）次式の硫酸化多糖類

【００９０】

【化２８】

【００９１】（上式中、Ｒは、Ｃ−４を介してＤ−ガラ
クトースに結合した３，６−アンヒドロ−Ｄ−ガラクト
ース（カッパカラゲニン）、Ｄ−ガラクトースに結合し
たα−Ｄ−ガラクトース単位（１−３）（ラムダカラゲ
ニン）、Ｄ−ガラクトースに結合した３，６−アンヒド
ロ−Ｄ−ガラクトース（イオータカラゲニン）、Ｄ−ガ
ラクトースに結合した３，６−アンヒドロ−Ｌ−ガラク
トース（寒天）、３，６−アンヒドロ−Ｄ−ガラクトー
ス（フルセラレン (Furcellaren)）、Ｄ−グルコピラノ
ース（ラミナリン硫酸）、ガラクタン（ガラクタン硫
酸）及びガラクトサミノ−グルクロナン（コンドロイチ
ン硫酸）であり、そしてＭ⁺⁺は、Ｍｇ⁺⁺、Ｃａ⁺⁺、Ｚｎ
⁺⁺、Ｂａ⁺⁺及びそれらの混合物である）。 （２）次式のカルボキシル化多糖類

【００９２】

【化２９】

【００９３】（上式中、Ｒは、Ｄ−ガラクツロノグリカ
ン（ペクチン）、並びにアンヒドロ−Ｄ−マンヌロン酸
及びアンヒドロ−Ｌ−グルロン酸（アルギン）の残基で
あり、そしてＭ⁺⁺は、Ｍｇ⁺⁺、Ｃａ⁺⁺、Ｚｎ⁺⁺、Ｂａ⁺⁺
及びそれらの混合物である）。 （３）次式のセルロース誘導体

【００９４】

【化３０】

【００９５】（上式中、Ｒは、アンヒドログルコース残
基であり、Ｒ′は、CH₃ 、C₂H₅もしくはC₃H₇であり、
Ｒ″は、CH₃ もしくはC₂H₅であり、そしてＭ⁺⁺は、Ｍｇ
⁺⁺、Ｃａ⁺⁺、Ｚｎ⁺⁺、Ｂａ⁺⁺及びそれらの混合物であ
る）。セルロース誘導体の具体例としては、硫酸エチル
セルロースナトリウム、酢酸硫酸セルロースナトリウム
及びカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられ
る。

【００９６】（４）次式の硫酸化、スルホン化又はカル
ボキシル化合成ポリマー

【化３１】

【００９７】（上式中、Ｒは、脂肪族もしくは芳香族炭
化水素、例えば、ポリスチレン、ポリ（スルホン）樹脂
もしくはカルボキシル化（ポリ）ビニルであり、そして
Ｍ⁺⁺は、Ｍｇ⁺⁺、Ｃａ⁺⁺、Ｚｎ⁺⁺、Ｂａ⁺⁺もしくはそれ
らの混合物である）。

【００９８】II．カチオンポリマー カチオンポリマーは、イオン化型で正の電荷を運搬す
る。本発明の実施に際して適するポリマーとしては、デ
ルマタン硫酸、ケラト硫酸、ヒアルロン酸、ヘパリン及
びキチンが挙げられる。

【００９９】III.中性ポリマー 分極性電子を含有する原子、例えば、酸素、窒素、硫
黄、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を有する中性ポリマ
ーも、本発明の実施に際して適当である。カチオン、例
えば、Ｍｇ⁺⁺、Ｃａ⁺⁺、Ｚｎ⁺⁺もしくはＢａ⁺⁺の存在
下、ポリマーは部分的に分極され、それによってポリマ
ーと腸壁の間に分子内相互作用を提供する。これらのポ
リマーの具体例としては、 （ａ）多糖類、例えば、デンプン、グリコーゲン、グル
カン、フルクタン、マンナン、ガラクトマンナン、グル
コマンナン、ガラクタン、キシラン、グリクラナン、デ
キストラン及びデンプンアミロース； （ｂ）セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、
ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び
ヒドロキシプロピルセルロース；並びに （ｃ）合成ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、
ポリビニルアルコール及びエチレンオキシドポリマー；
が挙げられる。

【０１００】本発明方法に従って用いられる造影剤の薬
用量は、用いられる造影剤の正確な性質に従って変化す
るだろう。しかしながら好ましくは、薬用量は、コント
ラストを強調されたイメージングの達成と矛盾しない程
度に低く維持すべきである。できるだけ少量の造影剤を
使用することにより、潜在的毒性が最低限に抑えられ
る。本発明のほとんどの造影剤について、薬用量は、Ｇ
Ｉ管の通例のＸ線可視化について、ヨウ素約 0.1〜約1
6.0ｇ／体重１kgの範囲内であり、好ましくはヨウ素約
0.5〜約 6.0ｇ／体重１kgの範囲内であり、そして最も
好ましくはヨウ素約1.2〜約 2.0ｇ／体重１kgの範囲内
である。ＣＴ走査については、本発明の造影剤はヨウ素
約１〜約 600mg／体重１kgの範囲内であり、好ましくは
ヨウ素約20〜約 200mg／体重１kgの範囲内であり、そし
て最も好ましくはヨウ素約40〜約80mg／体重１kgの範囲
内である。

【０１０１】造影剤の濃度は、製剤の約 0.001 w/v％〜
約75 w/v％の範囲内であり、好ましくは約0.05 w/v％〜
約50 w/v％の範囲内であり、そして最も好ましくは約
0.1 w/v％〜約20 w/v％の範囲内であるべきである。被
膜形成性ポリマー物質の濃度は、用いられる特定のポリ
マーに依存するが、しかしながら、それは、二価物質、
例えば、 0.001〜15 w/v％の濃度範囲の乳酸カルシウム
と組み合わさって、 0.001〜約15 w/v％以上の範囲内で
あるべきである。ポリマー物質の薬用量レベルは、約２
〜約15g/体重１kg以上の範囲内でありうる。

【０１０２】本発明の組成物は、実質的に均一な被膜を
胃腸管壁の上に形成することにより、胃腸管壁に対して
非常に良好な付着性を有する。本発明を十分に記載して
きたが、変更及び修正が、それらの精神及び範囲から逸
脱することなく可能であることは、当業者に明らかであ
ろう。

【０１０３】本発明の更なる具体的な態様 特許請求の範囲を参照して、本発明の更なる具体的な態
様を以下に列挙する。 ３８． 水性で医薬的に許容される担体中に、二価カチ
オンと組合わさった、分極性電子を含有する原子を有す
る、胃腸管上に被膜を形成できるポリマー物質、及び次
式、

【化３２】 （上式中、

【化３３】 Ｚ＝Ｈ、ハロ、Ｃ₁ −Ｃ₂₀アルキル、シクロアルキル、
低級アルコキシ、シアノであって、ここで、アルキル基
及びシクロアルキル基は、ハロゲン基もしくはハロ低級
アルキル基で置換されていてもよく、Ｒ＝任意にハロ、
フルオロ低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、低級アルキレンもしくは低級アル
コキシカルボニルオキシで置換された、Ｃ₁ −Ｃ₂₅アル
キル、シクロアルキル、アリールもしくはハロ低級アル
キルであり、ｎは、１〜５であり、ｙは、０〜４であ
り、そしてｗは、１〜４である）で示されるＸ線造影剤
又は医薬的に許容されるそれらの塩、を含むＸ線造影製
剤を、患者に経口投与又は直腸投与することを含んでな
る、患者の胃腸管のＸ線検査方法。

【０１０４】３９． 前記造影剤が、２，４，６−トリ
ヨードフェニル＝２−エチルヘキサノエート、２，４，
６−トリヨードフェニル＝２−メチルペンタノエート、
２，４，６−トリヨードフェニル＝３−シクロペンチル
プロピオネート及び２，４，６−トリヨードフェニル＝
（２−プロピル）ペンタノエートからなる群より選ばれ
る具体的な態様３８記載の方法。

【０１０５】４０． 前記造影剤が、２，４，６−トリ
ヨードフェニル＝ペルフルオロヘプタノエート、２，
４，６−トリヨードフロログルシノール、２，４，６−
トリヨードフェニル＝ドデカノエート及び３−トリフル
オロメチル−２，４，６−トリヨードフェニル＝２−エ
チルヘキサノエートからなる群より選ばれる具体的な態
様３８記載の方法。 ４１． 前記造影剤が、２，４，６−トリヨードレゾル
シノール、２，４，６−トリヨードフェニル＝ヘキサン
スルホネート、２，４，６−トリヨードフェニル＝ヘプ
タンスルホネート及び２，４，６−トリヨードフェニル
＝デカンスルホネートからなる群より選ばれる具体的な
態様３８記載の方法。

【０１０６】４２． 前記患者に投与される造影剤の量
が、胃腸管の通例のＸ線可視化について、ヨウ素約 0.1
〜約16.0ｇ／体重１kgの範囲内である具体的な態様３８
記載の方法。 ４３． 前記患者に投与される造影剤の量が、胃腸管の
ＣＴ走査可視化について、ヨウ素約１〜約 600mg／体重
１kgの範囲内である具体的な態様３８記載の方法。

【０１０７】４４． 前記造影剤が乳濁液状である具体
的な態様３８記載の方法。 ４５． 前記医薬的に許容される担体が少なくとも１つ
の界面活性剤を含有する具体的な態様３８記載の方法。

【０１０８】４６． 前記界面活性剤が、カチオンであ
る具体的な態様４５記載の方法。 ４７． 前記界面活性剤が、アニオンである具体的な態
様４５記載の方法。 ４８． 前記界面活性剤が、双性イオンである具体的な
態様４５記載の方法。 ４９． 前記界面活性剤が、非イオンである具体的な態
様４５記載の方法。

【０１０９】５０． 前記カチオン界面活性剤が、セチ
ルトリメチルアンモニウムブロミド及びドデシルジメチ
ルアンモニウムブロミドからなる群より選ばれる具体的
な態様４６記載の方法。 ５１． 前記アニオン界面活性剤が、ラウリル硫酸ナト
リウム、ヘプタデシル硫酸ナトリウム、アルキルベンゼ
ンスルホン酸、ブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム
及びスルホスクシネートからなる群より選ばれる具体的
な態様４７記載の方法。

【０１１０】５２． 前記非イオン界面活性剤が、カル
ボン酸エステル、カルボン酸アミド、エトキシル化アル
キルフェノール及びエトキシル化脂肪族アルコール、ソ
ルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテ
ル及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルか
らなる群より選ばれる具体的な態様４９記載の方法。

【０１１１】５３． 前記ポリマー物質が、次式

【化３４】 （上式中、Ｒは、ポリマー鎖であり、

【化３５】 Ｍ⁺⁺は、二価カチオンである）で示されるアニオンであ
る具体的な態様３８記載の方法。

【０１１２】５４． 前記アニオンポリマー物質が、次
式

【化３６】 （上式中、Ｒは、Ｃ−４を介してＤ−ガラクトースに結
合した３，６−アンヒドロ−Ｄ−ガラクトース（カッパ
カラゲニン）、Ｄ−ガラクトースに結合したα−Ｄ−ガ
ラクトース単位（１−３）（ラムダカラゲニン）、Ｄ−
ガラクトースに結合した３，６−アンヒドロ−Ｄ−ガラ
クトース（イオータカラゲニン）、Ｄ−ガラクトースに
結合した３，６−アンヒドロ−Ｌ−ガラクトース（寒
天）、３，６−アンヒドロ−Ｄ−ガラクトース（フルセ
ラレン）、Ｄ−グルコピラノース（ラミナリン硫酸）、
ガラクタン（ガラクタン硫酸）及びガラクトサミノ−グ
ルクロナン（コンドロイチン硫酸）であり、そしてＭ⁺⁺
は、Ｍｇ⁺⁺、Ｃａ⁺⁺、Ｚｎ⁺⁺、Ｂａ⁺⁺もしくはそれらの
混合物である）で示される硫酸化多糖類である具体的な
態様５３記載の方法。

【０１１３】５５． 前記アニオンポリマー物質が、次
式

【化３７】 （上式中、Ｒは、Ｄ−ガラクツロノグリカン（ペクチ
ン）、並びにアンヒドロ−Ｄ−マンヌロン酸及びアンヒ
ドロ−Ｌ−グルロン酸（アルギン）の残基であり、そし
てＭ⁺⁺は、Ｍｇ⁺⁺、Ｃａ⁺⁺、Ｚｎ⁺⁺、Ｂａ⁺⁺もしくはそ
れらの混合物である）で示されるカルボキシル化多糖類
である具体的な態様５３記載の方法。

【０１１４】５６． 前記アニオンポリマー物質が、次
式

【化３８】 （上式中、Ｒは、アンヒドログルコース残基であり、
Ｒ′は、CH₃ 、C₂H₅もしくはC₃H₇であり、Ｒ″は、CH₃
もしくはC₂H₅であり、そしてＭ⁺⁺は、Ｍｇ⁺⁺、Ｃａ⁺⁺、
Ｚｎ⁺⁺、Ｂａ⁺⁺もしくはそれらの混合物である）のセル
ロース誘導体である具体的な態様５３記載の方法。

【０１１５】５７． 前記セルロース誘導体が、硫酸エ
チルセルロースナトリウム、酢酸硫酸セルロースナトリ
ウム及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからな
る群より選ばれる具体的な態様５６記載の方法。

【０１１６】５８． 前記アニオンポリマー物質が、次
式

【化３９】 （上式中、Ｒは、脂肪族もしくは芳香族炭化水素であ
り、そしてＭ⁺⁺は、Ｍｇ⁺⁺、Ｃａ⁺⁺、Ｚｎ⁺⁺、Ｂａ⁺⁺も
しくはそれらの混合物である）で示される硫酸化、スル
ホン化又はカルボキシル化合成ポリマーである具体的な
態様５３記載の方法。

【０１１７】５９． 前記ポリマー物質が、デルマタン
硫酸、ケラト硫酸、ヒアルロン酸、ヘパリン及びキチン
からなる群より選ばれるカチオンである具体的な態様３
８記載の方法。 ６０． 前記ポリマー物質が、多糖類である具体的な態
様３８記載の方法。

【０１１８】６１． 前記多糖類が、デンプン、グリコ
ーゲン、グルカン、フルクタン、マンナン、ガラクトマ
ンナン、フルコマンナン、ガラクタン、キシラン、グリ
クラナン、デキストラン及びデンプンアミロースからな
る群より選ばれる具体的な態様６０記載の方法。

【０１１９】６２． 前記ポリマー物質が、セルロース
誘導体である具体的な態様３８記載の方法。 ６３． 前記セルロース誘導体が、メチルセルロース、
ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチル
セルロース及びヒドロキシプロピルセルロースからなる
群より選ばれる具体的な態様６２記載の方法。 ６４． 前記ポリマー物質が、ポリビニルピロリドン、
ポリビニルアルコールもしくはエチレンオキシドポリマ
ーである具体的な態様３８記載の方法。

【０１２０】６５． 前記Ｘ線造影組成物が、更に懸濁
化剤を含んでなる具体的な態様３８記載の方法。 ６６． 前記Ｘ線造影組成物が、更に安定剤を含んでな
る具体的な態様３８記載の方法。 ６７． 前記Ｘ線造影組成物が、更に酸化防止剤を含ん
でなる具体的な態様３８記載の方法。 ６８． 前記Ｘ線造影組成物が、更に浸透圧調節剤を含
んでなる具体的な態様３８記載の方法。

【０１２１】６９． 前記Ｘ線造影組成物が、更に緩衝
化剤を含んでなる具体的な態様３８記載の方法。 ７０． 前記Ｘ線造影組成物が、更にpH調節剤を含んで
なる具体的な態様３８記載の方法。 ７１． 前記Ｘ線造影組成物が、更に矯味矯臭剤を含ん
でなる具体的な態様３８記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/38 Ｚ 7433−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 69/63 9279−4Ｈ (72)発明者 ソル ジェイ．ダウム アメリカ合衆国，ニューヨーク 11208, アルバニー，ウエスト ローレンス スト リート 468 (72)発明者 キンバリー ジー．エステップ アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19464, ポッツタウン，エリス ウッズ ロード 420 (72)発明者 カート エー．ジョセフ アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19087, ウェイン，ジェネラル スコット ロード 640 (72)発明者 ブレント ディー．ドウティ アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19320, コーテスビル，ストランスバーグ ロー ド，ルーラル デリバリー３，ボックス 475ビー (72)発明者 カール アール．アイリグ アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19460, フェニックスビル，ジョナサン ドライブ 25

Claims (37)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 二価カチオンと組合わさった、分極性電
   子を含有する原子を有する、胃腸管上に被膜を形成でき
   るポリマー物質、及び次式、 【化１】 （上式中、 【化２】 Ｚ＝Ｈ、ハロ、Ｃ₁ −Ｃ₂₀アルキル、シクロアルキル、
   低級アルコキシ、シアノであって、ここで、アルキル基
   及びシクロアルキル基は、ハロゲン基もしくはハロ低級
   アルキル基で置換されていてもよく、 Ｒ＝任意にハロ、フルオロ低級アルキル、低級アルコキ
   シ、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
   ル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキレン
   もしくは低級アルコキシカルボニルオキシで置換され
   た、Ｃ₁ −Ｃ₂₅アルキル、シクロアルキル、アリールも
   しくはハロ低級アルキルであり、 ｎは、１〜５であり、 ｙは、０〜４であり、そしてｗは、１〜４である）で示
   されるＸ線造影剤又は医薬的に許容されるそれらの塩、
   を含んでなる経口又は逆行検査用のＸ線造影組成物。
2. 【請求項２】 前記Ｘ線造影剤が、２，４，６−トリヨ
   ードフェニル＝２−エチルヘキサノエート、２，４，６
   −トリヨードフェニル＝２−メチルペンタノエート、
   ２，４，６−トリヨードフェニル＝３−シクロペンチル
   プロピオネート及び２，４，６−トリヨードフェニル＝
   （２−プロピル）ペンタノエートからなる群より選ばれ
   る請求項１記載の組成物。
3. 【請求項３】 前記Ｘ線造影剤が、２，４，６−トリヨ
   ードフェニル＝ペルフルオロヘプタノエート、２，４，
   ６−トリヨードフロログルシノール、２，４，６−トリ
   ヨードフェニル＝ドデカノエート及び３−トリフルオロ
   メチル−２，４，６−トリヨードフェニル＝２−エチル
   ヘキサノエートからなる群より選ばれる請求項１記載の
   組成物。
4. 【請求項４】 前記Ｘ線造影剤が、２，４，６−トリヨ
   ードレゾルシノール、２，４，６−トリヨードフェニル
   ＝ヘキサンスルホネート、２，４，６−トリヨードフェ
   ニル＝ヘプタンスルホネート及び２，４，６−トリヨー
   ドフェニル＝デカンスルホネートからなる群より選ばれ
   る請求項１記載の組成物。
5. 【請求項５】 前記分極性電子を有する原子が、酸素、
   窒素及び硫黄からなる群より選ばれる請求項１記載のＸ
   線造影組成物。
6. 【請求項６】 前記二価カチオンが、Ｃａ⁺⁺、Ｍｇ⁺⁺、
   Ｚｎ⁺⁺、Ｂａ⁺⁺及びそれらの混合物からなる群より選ば
   れる請求項１記載のＸ線造影組成物。
7. 【請求項７】 前記医薬的に許容される担体が、液体で
   ある請求項１記載のＸ線造影組成物。
8. 【請求項８】 前記医薬的に許容される担体が、固体で
   ある請求項１記載のＸ線造影組成物。
9. 【請求項９】 前記ポリマー物質が、次式 【化３】 （上式中、 Ｒは、ポリマー鎖であり、 【化４】 Ｍ⁺⁺は、二価カチオンである）で示されるアニオンであ
   る請求項１記載のＸ線造影組成物。
10. 【請求項１０】 前記アニオンポリマー物質が、次式 【化５】 （上式中、 Ｒは、Ｃ−４を介してＤ−ガラクトースに結合した３，
    ６−アンヒドロ−Ｄ−ガラクトース（カッパカラゲニン
    （carrageenan)）、Ｄ−ガラクトースに結合したα−Ｄ
    −ガラクトース単位（１−３）（ラムダカラゲニン）、
    Ｄ−ガラクトースに結合した３，６−アンヒドロ−Ｄ−
    ガラクトース（イオータカラゲニン）、Ｄ−ガラクトー
    スに結合した３，６−アンヒドロ−Ｌ−ガラクトース
    （寒天）、３，６−アンヒドロ−Ｄ−ガラクトース（フ
    ルセラレン）、Ｄ−グルコピラノース（ラミナリン硫
    酸）、ガラクタン（ガラクタン硫酸）及びガラクトサミ
    ノ−グルクロナン（コンドロイチン硫酸）であり、そし
    てＭ⁺⁺は、Ｍｇ⁺⁺、Ｃａ⁺⁺、Ｚｎ⁺⁺、Ｂａ⁺⁺もしくはそ
    れらの混合物である）で示される硫酸化多糖類である請
    求項９記載のＸ線造影組成物。
11. 【請求項１１】 前記アニオンポリマー物質が、次式 【化６】 （上式中、 Ｒは、Ｄ−ガラクツロノグリカン（ペクチン）、並びに
    アンヒドロ−Ｄ−マンヌロン酸及びアンヒドロ−Ｌ−グ
    ルロン酸（アルギン）の残基であり、そしてＭ⁺⁺は、Ｍ
    ｇ⁺⁺、Ｃａ⁺⁺、Ｚｎ⁺⁺、Ｂａ⁺⁺及びそれらの混合物であ
    る）で示されるカルボキシル化多糖類である請求項９記
    載のＸ線造影組成物。
12. 【請求項１２】 前記アニオンポリマー物質が、次式 【化７】 （上式中、 Ｒは、アンヒドログルコース残基であり、 Ｒ′は、CH₃ 、C₂H₅もしくはC₃H₇であり、 Ｒ″は、CH₃ もしくはC₂H₅であり、そしてＭ⁺⁺は、Ｍｇ
    ⁺⁺、Ｃａ⁺⁺、Ｚｎ⁺⁺、Ｂａ⁺⁺もしくはそれらの混合物で
    ある）のセルロース誘導体である請求項９記載のＸ線造
    影組成物。
13. 【請求項１３】 前記セルロース誘導体が、硫酸エチル
    セルロースナトリウム、酢酸硫酸セルロースナトリウム
    及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群
    より選ばれる請求項１２記載のＸ線造影組成物。
14. 【請求項１４】 前記アニオンポリマー物質が、次式 【化８】 （上式中、 Ｒは、脂肪族もしくは芳香族炭化水素であり、そしてＭ
    ⁺⁺は、Ｍｇ⁺⁺、Ｃａ⁺⁺、Ｚｎ⁺⁺、Ｂａ⁺⁺及びそれらの混
    合物である）で示される硫酸化、スルホン化又はカルボ
    キシル化合成ポリマーである請求項１記載のＸ線造影組
    成物。
15. 【請求項１５】 前記ポリマー物質が、デルマタン硫
    酸、ケラト硫酸、ヒアルロン酸、ヘパリン及びキチンか
    らなる群より選ばれるカチオンである請求項１記載のＸ
    線造影組成物。
16. 【請求項１６】 前記ポリマー物質が、多糖類である請
    求項１記載のＸ線造影組成物。
17. 【請求項１７】 前記多糖類が、デンプン、グリコーゲ
    ン、グルカン、フルクタン、マンナン、ガラクトマンナ
    ン、フルコマンナン、ガラクタン、キシラン、グリクラ
    ナン、デキストラン及びデンプンアミロースからなる群
    より選ばれる請求項１６記載のＸ線造影組成物。
18. 【請求項１８】 前記ポリマー物質が、セルロース誘導
    体である請求項１記載のＸ線造影組成物。
19. 【請求項１９】 前記セルロース誘導体が、メチルセル
    ロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキ
    シエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロース
    からなる群より選ばれる請求項１８記載のＸ線造影組成
    物。
20. 【請求項２０】 前記ポリマー物質が、ポリビニルピロ
    リドン、ポリビニルアルコールもしくはエチレンオキシ
    ドポリマーである請求項１記載のＸ線造影組成物。
21. 【請求項２１】 水性分散物状の請求項１記載のＸ線造
    影組成物。
22. 【請求項２２】 乳濁液状の請求項１記載のＸ線造影組
    成物。
23. 【請求項２３】 前記医薬的に許容される担体が少なく
    とも１つの界面活性剤を含有する請求項１記載のＸ線造
    影組成物。
24. 【請求項２４】 前記界面活性剤が、カチオンである請
    求項２３記載のＸ線造影製剤。
25. 【請求項２５】 前記界面活性剤が、アニオンである請
    求項２３記載のＸ線造影製剤。
26. 【請求項２６】 前記界面活性剤が、双性イオンである
    請求項２３記載のＸ線造影製剤。
27. 【請求項２７】 前記界面活性剤が、非イオンである請
    求項２３記載のＸ線造影製剤。
28. 【請求項２８】 前記カチオン界面活性剤が、セチルト
    リメチルアンモニウムブロミド及びドデシルジメチルア
    ンモニウムブロミドからなる群より選ばれる請求項２４
    記載のＸ線造影製剤。
29. 【請求項２９】 前記アニオン界面活性剤が、ラウリル
    硫酸ナトリウム、ヘプタデシル硫酸ナトリウム、アルキ
    ルベンゼンスルホン酸、ブチルナフタレンスルホン酸ナ
    トリウム及びスルホスクシネートからなる群より選ばれ
    る請求項２５記載のＸ線造影製剤。
30. 【請求項３０】 前記非イオン界面活性剤が、カルボン
    酸エステル、カルボン酸アミド、エトキシル化アルキル
    フェノール及びエトキシル化脂肪族アルコール、ソルビ
    タンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエ−テル及
    びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルからな
    る群より選ばれる請求項２７記載のＸ線造影製剤。
31. 【請求項３１】 更に、懸濁化剤を含んでなる請求項１
    記載のＸ線造影製剤。
32. 【請求項３２】 更に、安定剤を含んでなる請求項１記
    載のＸ線造影製剤。
33. 【請求項３３】 更に、酸化防止剤を含んでなる請求項
    １記載のＸ線造影製剤。
34. 【請求項３４】 更に、浸透圧調節剤を含んでなる請求
    項１記載のＸ線造影製剤。
35. 【請求項３５】 更に、緩衝化剤を含んでなる請求項１
    記載のＸ線造影製剤。
36. 【請求項３６】 更に、pH調節剤を含んでなる請求項１
    記載のＸ線造影製剤。
37. 【請求項３７】 更に、矯味矯臭剤を含んでなる請求項
    １記載のＸ線造影製剤。