JPH08509721A

JPH08509721A - ヨウ素化ポリマービーズを含有するポリマーｘ線造影組成物

Info

Publication number: JPH08509721A
Application number: JP6524298A
Authority: JP
Inventors: アール．イリッグ，カール
Original assignee: スターリングウィンスロップインコーポレイティド
Priority date: 1993-04-26
Filing date: 1994-04-12
Publication date: 1996-10-15
Also published as: WO1994025075A1; US5342605A; AU6630394A; EP0695195A1; CA2161434A1

Abstract

(57)【要約】医薬的に受容できる坦体中で、二価カチオンと組み合わせて胃腸管に皮膜を形成することかできるポリマー物質及び約0.01〜約1000μの粒子サイズを有し、式（Ｉ）：

Description

【発明の詳細な説明】ヨウ素化ポリマービーズを含有するポリマーＸ線造影組成物関連出願に対する引用本願は、1992年５月１日出願の米国特許出願第07/877,690号の一部継続出願である。発明の背景発明の分野本発明は、コントラスト生成剤（contrast producing agent）としての水不溶性ヨウ素化ポリマービーズ及びフィルム形成性物質からなる哺乳類に経口又は逆行投与するためのＸ線造影（コントラスト）組成物に関する。報告された進展骨折及び骨格系に伴うその他の状態のＸ線及びコンピュータ連動断層撮影（以下、CTと言う）スキャンを使用するレントゲン写真検査は、日常造影剤を使用しないで行われている。胃腸（以下、GIと言う）管のような軟組織を含む器官のＸ線視覚化には、Ｘ線放射線を減衰させる造影剤を使用することが必要である。D. P.Swanson他は、「医学画像形成に於ける製剤（Pharmaceuticals In Medical Im aging）」、1990年、MacMillan Publishing Company刊で、造影剤及びそれを含む組成物を使用する医学画像形成に於ける優れた背景を与えている。理想的なGI造影剤のために必要なことには、良好な毒物学的プロフィール、腸／管腔全体に充満して腸粘膜を一様に被覆して管腔が拡張していないとき腸の存在を検出可能にする能力、腸粘膜に対する適合性（pa latability）及び非刺激性並びにアーチファクトを作るか又は激しい腸ぜん動を刺激することなくGI管を通過することが含まれる。 GI管の視覚化用に最も広く使用されている造影剤は、口から又は浣腸として直腸から懸濁液として投与される硫酸バリウムである。（例えば、米国特許第2,65 9,690号、同第2,680,089号、同第3,216,900号、同第3,235,462号、同第4,038,37 9号及び同第4,120,946号を参照）。その比較的良好な造影特性、経口又は直腸投与に続くGI管からの無視し得る吸収及び人体からの急速な排泄にもかかわらず、硫酸バリウムはある種の欠点を持っている。腸液の存在下で、これは均質性に欠け、劣ったＸ線画像になり得る。結腸に於いて、浣腸として投与したとき、これは固まって、糞便と共に不規則な塊を形成する。先行技術では、水不溶性の硫酸バリウムをGI管の粘膜に均一に付着させ、そしてこれを被覆して高品質のＸ線写真を得る際の困難さが厳しい問題として考えられている。粘膜への不適当な付着及びその不均一な被覆の結果として、Ｘ線の結果はしばしば劣っており、医者に誤診させ、画像形成操作を繰り返さなくてはならない。硫酸バリウム及びその他の固体無機微粒子Ｘ線不透過剤は、排泄の後であるがＸ線画像形成の前及び間に患者の体内で沈降し、再びＸ線画像の品質に有害な影響を与える傾向がある。これらの欠点は、長年にわたって多数の研究者及びその努力により処理され、大きな改良になった。粘膜への不十分な付着を伴う粘膜の不均一な被覆の欠点は、解決することがかなり困難であることが証明された。最後に、以下に述べるようなある種のポリマー添加剤を使用することが提案された。米国特許第4,069,306号には、体腔の壁に付着すると言われるＸ線造影調合剤が開示されている。この調合剤は、微粉状の水不溶性無機Ｘ線造影剤及び水に不溶性であるが水膨潤性である親水性ポリマーの微細な粒子からなっている。体腔には水中に懸濁されたこのような調合剤が入れられる。Ｘ線造影剤は上記微細なポリマー粒子との混合物で及び／又は上記粒子に含有されて及び／又は上記粒子に付着して存在している。米国特許第4,120,946号には、水性賦形剤中のコロイド状硫酸バリウム及びポリアクリルアミドからなる消化管のバリウム不透明化用医薬組成物が開示されている。このポリアクリルアミドは、懸濁液中に硫酸バリウムを保持することを可能にし、同時にＸ線検査しようとする器官の壁に調合剤を良好に付着させるようにする低濃度で粘稠な溶液を形成する。米国特許第5,019,370号には、ヨウ素、臭素、サマリウム及びエルビウムのような放射線的に不透明の元素を有する生物分解性ポリマー球体からなる生物分解性放射線造影媒体が開示されている。この造影媒体は乾燥状又は液状で提供され、静脈注射で、経口で及び動脈注射で投与することができる。これらのポリマー物質は、器官をよりよく視覚化するためにそれと共に使用される造影剤の器官の壁への付着を大きく増大させるが、ポリマー物質は器官の壁への均一な皮膜を与えない。それで、診断Ｘ線検査を受ける軟組織を均一に被覆する改良されたＸ線画像形成媒体についての要求がなお存在する。米国特許出願第07/938,786号には、腸の粘膜の均一な皮膜が、高品質のＸ線結果を得るためにフィルム形成性物質と組み合わせた硫酸バリウムによって得ることができることが開示されている。本発明者等は、フィルム形成性物質と組み合わせた水不溶性ヨウ素化ポリマービーズからなる配合物を使用することによって高品質のＸ線結果が得ることができることを見出した。発明の開示本発明の目的は、それによってGI管の診断検査を行うことができる、その上に有効なＸ線不透過性皮膜を形成するための哺乳類の胃腸管の被覆用組成物を提供することである。最後に、Ｘ線放射装置による視覚化の前に、その中に含有された水不溶性ヨウ素化ポリマービーズを有し、GI管を被覆し得るポリマーフィルム形成材を取り込むことによって影響を受けるGI管の内表面上に、薄い皮膜が形成される。GI画像形成検査が完結した際に、この皮膜の除去は正常な細胞の交代の結果として、即ち約24〜48時間以内に起こる。このような組成物は、幾つかの必要条件、即ち、フィルム形成材は非毒性でなくてはならないこと、患者に有害な影響を与える浸出性又は消化性成分を含有してはならないこと及び組成物が約５〜約８のpH範囲内でフィルムを形成できなくてはならないことを満たさなくてはならない。本発明の目的は、水不溶性ヨウ素化ポリマービーズ；少なくとも部分的に水溶性で分極性又はイオン化性基を含むポリマー物質並びにGI管の粘膜へのフィルム形成材としてのポリマー物質の効果を増強するMg⁺⁺，Ca⁺⁺，Zn⁺⁺及びBa⁺⁺からなる群から選択される二価金属イオンからなる組成物によって達成される。水不溶性ヨウ素化ポリマービーズ、ポリマーフィルム形成材及び二価金属イオンは、GI管のＸ線視覚化のために哺乳類へ投与するための固体又は液体媒体中に含有されている。ヨウ素化ポリマービーズは約0.01〜約1000μの粒子サイズを有する微粉状で水不溶性、非水膨潤性である。粉砕又は当該技術分野で公知のその他の方法によってビーズが作られるヨウ素化ポリマーは、ポリマーのデイ重量（day weight）基準で35重量％を越えるヨウ素含有量を有し、式：（式中、Ａはポリマーの主鎖中の繰り返し有機単位であり、そしてＸはヨウ素化芳香族基及び親水性基を含む有機単位であり、該有機単位はＸの分子量基準で約40〜80重量％の範囲内のヨウ素含有量を有する）の繰り返し単位を含有している。本発明の好ましい態様は、式Ｉ（式中、Ａは付属したヒドロキシル基を有するポリマーの主鎖内の繰り返し単位の残基を表し、ヒドロキシル基は架橋部位及び単位Ｘを結合させるための反応部位を与える）の架橋したヨウ素化ポリマーを特徴とする。ヨウ素化ポリマービーズ、ポリマーフィルム形成材及び二価金属イオンは、GI 管のＸ線視覚化のために哺乳類に投与するための固体又は液体媒体中に含有させる。発明の詳細な説明出発物質、試薬及び溶媒は、Aldrich社、Baker社、DuPont社及びEastman Chem ical社のような化学メーカーから得ることができるか又は先行技術で公知の方法によって製造してもよい。 GI管に薄い皮膜を形成するために適していることがわかったポリマーは、アニオン性、カチオン性及び中性ポリマーとして分類することができ、それについて後で記載する。米国特許第4,623,539号（その開示を参照して本明細書に含める）はこのようなポリマーに関するものである。本発明で使用される水不溶性ヨウ素化ポリマービーズは、米国特許第4,406,87 8号（その開示を参照して本明細書に含める）に開示されている。本発明のヨウ素化ポリマーの一般的構造式は前記構造式Ｉによって表わされる。ヨウ素化ポリマーの主鎖は（ｉ）ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリエポキシド、ポリエーテル、フェノール−ホルムアミドポリマー及び等価の縮合ポリマーのような縮合ポリマー、（ii）１種又はそれ以上の重合性不飽和二重結合を含む付加重合性モノマー、例えばビニルモノマーの重合によって製造される付加ポリマー、これにはポリ（ビニルアルコール）、ポリ（アルキルメタクリレート）、ポリ（アルキルアクリレート）及び等価の付加ポリマーのような付加ポリマーが含まれる、又は（iii）天然に生じるポリマー、例えば、デンプン、グリコーゲン、セルロース、セルロース誘導体及び等価の天然に生じるポリマーのような繰り返しグルコース単位を含有する多糖類を表すことができる。好ましくは、式Ｉの繰り返し単位Ａは、ポリ（ビニルアルコール）の繰り返し単位、ポリエポキシドの繰り返しエポキシ単位、ポリ（ヒドロキシエチルアクリレート）のようなヒドロキシル化アクリルポリマーの繰り返し単位又は天然に生じる多糖類の繰り返しグルコース単位のような付属するヒドロキシル基を有する繰り返し単位の残基を表す。付属するヒドロキシル基は、架橋部位として又は式Ｉの有機単位Ｘの前駆体化合物用の反応部位として機能することができる。このような前駆体化合物は、付属するヒドロキシル基との縮合反応を介してポリマー主鎖の繰り返し単位に化学的に結合することができる。上記式Ｉの有機部分Ｘは、ヨウ素化芳香族基及び１個又はそれ以上の親水性基からなるヨウ素含有有機断片を表す。本発明で使用されるポリマーの高ヨウ素含有量特性のために、ヨウ素化芳香族基は芳香族炭素環原子に直接結合した複数個のヨウ素置換基を有している。これらのヨウ素化芳香族基の中で、３個、好ましくは４個の、ヨウ素によって置換された炭素環原子を含む芳香族基が特に好ましい。好ましいヨウ素化芳香族基はヨウ素化フェニル環であるけれども、ナフチル環及び５〜７個の環原子を含む窒素含有複素環を使用することもできる。特に好ましいヨウ素化芳香族環は炭素環原子の４位にヨウ素置換基を有するフェニル環である。Ｘの親水性基（群）は典型的に、ヨウ素化芳香族基の１個又はそれ以上の炭素環原子に直接又は化学結合基を介して間接的に結合している置換基（群）として存在している。好ましい結合基には、炭素数１〜４の、短鎖の脂肪族基、例えばアルキレン基、アミド基及び等価の脂肪族基が含まれる。典型的に親水性基はカルボキシル基；スルホ基；アミノ基；カルボン酸塩、スルホン酸塩、アンモニウム塩のようなこれらの塩；グルコース基のようなポリオール及び等価の親水性基が含まれる。典型的に、式Ｉの有機部分Ｘが誘導される前駆体には、ポリマー主鎖の繰り返し単位と共に化学結合基を形成する反応性基が含まれる。ポリマー主鎖の繰り返し単位がヒドロキシル基を有する繰り返し単位の残基を表す本発明の好ましい態様に於いて、Ｘの前駆体に含まれる反応性基はヒドロキシ基と反応性である基である。例えば、この反応性基は、主鎖の付属するヒドロキシ基と縮合してポリマー主鎖のヨウ素化芳香族単位を結合するエステル基を形成するカルボキシル基であってよい。ヒドロキシ基と反応してエーテル、アミド、チオエステル、カーボネート、カルバメート、スルフィド及び等価物のような化学結合基を形成する種々のその他の反応性基を使用することもできる。式Ｉの部分Ｘのための前駆体の一部には、例えば、３−（３−アミノ−２，４，６−トリヨードフェニル）−２−エチルプロピオン酸、３−（３−ヒドロキシ −２，４，６−トリヨードフェニル）−２−エチルプロピオン酸、ナトリウム３ −（３−ブチリルアミノ−２，４，６−トリヨードフェニル）−２−エチルアクリレート、３，５−ジヨード−４−ピリドン−Ｎ−酢酸、３−アセトアミド−２，４，６−トリヨード安息香酸、テトラヨードフタル酸無水物等が含まれる。その高いヨウ素含有量のためにテトラヨードフタル酸無水物が特に有用である。上記に基づいて、ある種の好ましいヨウ素化ポリマーの構造式は下記のように示すことができる。（式中、Ａは前記式Ｉに於いて定義した通りであり、Ｘは前記式Ｉに於いて定義した通りであり、Ｌは、例えば、エステル、エーテル、アミド、チオエステル、カーボネート、カルバメート、スルフィド等のような前記の結合基の一つを表し、そして同じか又は異なっていてよいＲ¹〜Ｒ⁶の夫々は、水素、ヨウ素含有置換基又は親水性基含有置換基を表すが、Ｘのヨウ素含有量は（Ｘの分子量基準で）約40〜80％である）好ましいヨウ素化ポリマーは架橋されている。このことはポリマーの水不溶性及び耐膨潤性を増大させることができる。架橋は適当な架橋部位をポリマー主鎖又は部分Ｘ又は両方に含有させることによって行うことができる。例えば、ポリマーが付属するヒドロキシル基及び親水性基としてカルボキシル基を含む側鎖基Ａを有する繰り返し主鎖単位を含む好ましい態様に於いて、一方のポリマーの主鎖に付属しているヒドロキシル基が他方のポリマーの側鎖Ｘに付いているカルボキシル基と反応して、それによってエステル結合を介して二つのポリマーを架橋させることができる。本発明のポリマー造影剤には親水性基及び疎水性基の両方が含まれている。式Ｉの繰り返し主鎖部分Ａは、部分Ｘの多くの部分がそうであるように実質的に疎水性である。勿論Ｘにはまた１個又はそれ以上の親水性基が含まれている。親水性基と疎水性基とのこの組合せが、特有のポリマー表面及び電気的特性を与え、そうして人体器官及び組織との特有のポリマー適合性を与えるために重要であると思われる。このヨウ素化ポリマーは任意の種々の従来の重合法及び化学反応法によっても製造することができる。好ましい反応順序は側鎖基Ｘのための前駆体化合物を適当な反応部位として機能する付属基、例えばヒドロキシル基を含む予め形成したポリマーと化学的に反応させることである。予め形成したポリマーはポリマーに依存して付加重合又は縮合重合により製造することができるか又は天然に生じるポリマー、例えば多糖類の場合に天然に生じる資源から得ることができる。単位Ｘのための前駆体化合物は、この反応によって形成される前記式IIの結合基Ｌの性質に依存して、種々の公知の反応方法によってポリマー主鎖の反応部位と反応させることができる。有利には、これらの前駆体化合物の反応は乳化条件下で行い、得られるポリマーは微粉状の粒子形で得られる。架橋はポリマー主鎖への部分Ｘの結合の間に又はこれに続いて行うことができる。例１ DuPontから商品名Elvanol 52-22で購入したポリ（ビニルアルコール）、PVA5. 5ｇをピリジン300mL中で一夜攪拌して膨潤させた。この混合物をテトラヨードフタル酸無水物65ｇと共に室温で４日間攪拌して、PVAを無水物と反応させた。次いでこの混合物を60℃で８時間加熱して、架橋を行った。ヨウ素化ポリマー反応生成物の多量の沈殿物が生成した。これを濾取し、水で洗浄し、乾燥した。分析によって、ポリマー反応生成物は完全反応についての73.0％の理論値と比較して 61.7％のヨウ素含有量を有していることが示された。このヨウ素化ポリマー反応生成物の繰り返し単位の構造は下記の通りであった。上記のような水不溶性及び非水膨潤性のヨウ素化ポリマーを得て、ポリマーを粉砕又は微粉砕処理に付して適当なサイズ範囲のポリマー粒子を得ることがきる。勿論、ポリマーをビーズ重合又は乳化条件のような適当な条件下で製造した場合には、ポリマーは既に適当な粒子サイズを有しており、追加の微粉砕又は粉砕は必要ないであろう。これらのポリマー粒子の有用な粒子サイズは、約0.01〜1000ミクロン、好ましくは0.1〜100ミクロンの範囲内である。ヨウ素化ポリマービーズ、ポリマー物質及び二価カチオンを一緒にブレンドし、次いで、生理学的に受容できる担体又は賦形剤を用いて当該技術分野の技術範囲内の方法で投与用に処方する。ヨウ素化ポリマービーズは（界面活性剤及び乳化剤のような）医薬的に受容できる助剤及び賦形剤を添加して、水性媒体中に懸濁させて分散液、懸濁液又はエマルジョンにすることができる。また、ヨウ素化ポリマービーズ、ポリマー物質及び二価カチオンは、錠剤又はカプセル剤のような固体状に処方することができる。本発明の固体組成物には、液体組成物に用いられる界面活性剤／乳化剤及び水の代わりに、増量剤及び組成物を適合性にするために有利に用いられる他の医薬的に受容できる成分が含まれる。Ｘ線検査組成物を錠剤として処方する場合には、増量剤は良好な圧縮特性を有していなくてはならない。適当な増量剤は当該技術分野で公知であり、これには砂糖、例えばスクロース並びに多価アルコール、例えばマンニトール、ソルビトール及びキシリトール並びにこれらの混合物のような甘味料が含まれる。錠剤として処方する場合には、この組成物にステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム及びタルクのような１種又はそれ以上の錠剤滑剤を含有させることが好ましい。錠剤滑剤並びに固体組成物を容易に製造するために必要な全てのその他の成分の量は、熟練した処方者が容易に決定することができる。それに追加の望ましい性質を与えるために、固体組成物には香味料及び着色剤のような任意の医薬的に受容できる成分を含有させてもよい。組成物本発明の液体組成物は％ｗ／ｖ基準で下記の医薬的に受容できる成分からなる。ポリマー物質 0.001〜25 二価カチオン 0.001〜20 ヨウ素化ポリマービーズ 5〜95 賦形剤 0〜20 助剤（界面活性剤／乳化剤） 0.01〜20 水 100にするに十分な量本発明の固体組成物は％ｗ／ｗ基準で下記の医薬的に受容できる成分からなる。ポリマー物質 0.001〜25 二価カチオン 0.001〜20 ヨウ素化ポリマービーズ 5〜95 増量剤／滑剤／フレーバー 100にするに十分な量この処方で有利に使用される賦形剤には、微結晶セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びアラビアゴムのような粘度調節安定剤が含まれる。クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、治療物質、制酸物質及び香味料のような生理学的に受容できる物質が含まれていてもよい。パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸エチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、安息香酸又はソルビン酸のような抗菌／防腐剤を含有させることもある種の処方では望ましい。界面活性剤又は乳化剤を単独で又は他の乳化剤及び界面活性剤と組み合わせて使用することができる。例えば、30％ｗ／ｖのポリジメチルシロキサン及びシリカエーロゲル、14％ｗ／ｖのステアレート乳化剤及び0.075％ｗ／ｖのソルビン酸、残りが水である組成物であるDow Corninig Medical Antifoam AFを単独で使用することができる。脂肪酸のエマルジョンであるIntralipidは、本発明の造影剤を含む受容できるエマルジョンを形成するために、それ用の懸濁剤を存在させることを必要とする。このような界面活性剤の量は水性処方物の0.01〜5％ｗ／ｖの範囲であってよいが、この量は一般にできるだけ低く、好ましくは0.05〜2 ％ｗ／ｖの範囲内に保持される。界面活性剤はカチオン性、アニオン性、非イオン性、両性イオン性界面活性剤又はこれらの界面活性剤の２種又はそれ以上の混合物であってもよい。適当なカチオン性界面活性剤には、セチルトリメチルアンモニウムブロミドが含まれる。適当なアニオン性界面活性剤には、ラウリル硫酸ナトリウム、ヘプタデシル硫酸ナトリウム、アルキルベンゼンスルホン酸及びその塩、ブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム並びにスルホコハク酸塩が含まれる。両性イオン性界面活性剤は、水に溶解したときそれが二プロトン酸として挙動し、それがイオン化したときそれが弱塩基及び弱酸の両方として挙動する物質である。分子の２個の電荷は互いにバランスしているので、これは中性分子として挙動する。両性イオン濃度が最大になるpHは等電点として知られている。本発明の処方物の所望の pHで等電点を有するある種のアミノ酸のような化合物は、本発明の実施で有用である。本発明の処方物の製造に於いて、本発明者等は、非イオン性造影剤と同様に、アニオン性、カチオン性又は両性イオン性界面活性剤のそれよりも優れた毒性プロフィルを有する非イオン性乳化剤又は界面活性剤を使用することがよいと思う。非イオン性乳化剤に於いて、親水性基と疎水性基との比率はほぼ等しくバランスしている。これは分子に電荷が存在しないことによってアニオン性界面活性剤及びカチオン性界面活性剤とは異なっており、この理由のために一般的にカチオン性界面活性剤又はアニオン性界面活性剤よりも刺激性が少ない。非イオン性界面活性剤にはカルボン酸エステル、カルボン酸アミド、エトキシル化アルキルフェノール及びエトキシル化脂肪族アルコールが含まれる。カルボン酸エステル非イオン性界面活性剤の一つの特別の種類は、例えば炭素数約８〜約18の脂肪酸及び樹脂酸と、多価アルコール、例えばグリセリン、モノ −、ジ−、テトラ−及びヘキサエチレングリコールのようなグリコール、ソルビタン等との反応により形成される部分エステル、例えばモノエステル、並びに脂肪酸のヒドロキシル基へのモル比を変えたエチレンオキシドの直接付加により形成される同様の化合物である。カルボン酸エステルの他の種類は、ポリオキシエチレンソルビタン及びソルビトールの脂肪酸又は樹脂酸エステル、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノトール油エステルのような、エチレンオキシドの脂肪及び樹脂部分酸の縮合生成物、例えばモノエステルである。これらには例えば、１分子当たり約３〜約80個のオキシエチレン単位及び炭素数約８〜約18の脂肪酸基又は樹脂酸基が含まれていてよい。使用することができる天然に生じる脂肪酸混合物の例はヤシ油及び獣脂からのものであり、他方単脂肪酸の例はドデカン酸及びオレイン酸である。カルボン酸アミド非イオン性界面活性剤は炭素数約８〜約18のアシル鎖を有する脂肪酸の第一級アミド、モノエチルアミド及びジエチルアミドである。エトキシル化アルキルフェノール非イオン性界面活性剤には、アルキルフェノールの種々のポリエチレンオキシド縮合物、特にモノアルキルフェノール又はジアルキルフェノール（但し、アルキル基には分枝鎖又は特に直鎖配置で約６〜約 12個の炭素原子が含まれる）、例えばオクチルクレゾール、オクチルフェノール又はノニルフェノールとエチレンオキシドとの縮合生成物が含まれ、このエチレンオキシドはアルキルフェノール１モル当たり約５〜約25モルのエチレンオキシドに等しい量で存在している。エトキシル化脂肪族アルコール非イオン性界面活性剤には、直鎖又は分枝鎖配置で約８〜約18個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、例えばオレイルアルコール又はセチルアルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物が含まれ、このエチレンオキシドはアルコール１モル当たり約30〜約60モルのエチレンオキシドに等しい量で存在している。好ましい非イオン性界面活性剤には下記のものが含まれる。（ａ）下記式を有するソルビタンエステル（商品名スパン（Span）で販売されている）。式中、ソルビタンモノエステルについて、Ｒ₁＝Ｒ₂＝OH、Ｒ₃＝Ｒソルビタンジエステルについて、Ｒ₁＝OH、Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｒソルビタントリエステルについて、Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｒ但し、ラウリン酸エステルについてＲ＝（Ｃ₁₁Ｈ₂₃）COO オレイン酸エステルについてＲ＝（Ｃ₁₇Ｈ₃₃）COO パルミチン酸エステルについてＲ＝（Ｃ₁₅Ｈ₃₁）COO ステアリン酸エステルについてＲ＝（Ｃ₁₇Ｈ₃₅）COO （ｂ）下記式を有するポリオキシエチレンアルキルエーテル（即ち、Brijs）。 CH₃(CH₂)_x(O-CH₂-CH₂)_yOH （但し、（ｘ＋１）はアルキル鎖中の炭素原子の数であり、典型的に下記の通りであり、 12ラウリル（ドデシル） 14ミリスチル（テトラデシル） 16セチル（ヘキサデシル） 18ステアリル（オクタデシル）ｙは親水性鎖中のエチレンオキシド基の数であり、典型的に10〜60である。（ｃ）Polysorbate 20、40、60、65、80及び85の商品名で販売されているポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル。（ｄ）下記のようなポリオキシエチレンステアレート。ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）−α−ヒドロ−ω−ヒドロキシ−オクタデカノエート；ポリエチレングリコールモノステアレート及びポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）−α−（１−オキソオクタデシル）− ω−ヒドロキシ−ポリエチレングリコールモノステアレート。本発明により使用されるフィルム形成材ポリマー物質には、アニオン性ポリマー、カチオン性ポリマー及び中性ポリマーが含まれる。Ｉ．アニオン性ポリマーアニオン性ポリマーはイオン化形態で負の電荷を有し、主に静電力により細胞表面に結合することができる。適当なアニオン性ポリマーには下記のものが含まれる。（式中、Ｒはポリマー鎖であり、Ｍ⁺⁺は二価のカチオンである。）本発明の実施で有用な具体的なアニオン性ポリマーには下記のものが含まれる。（１）下記式のスルホン化多糖類：（式中、Ｒは、Ｃ−４を介してＤ−ガラクトースに結合した３，６−アンヒドロ−Ｄ−ガラクトース（κ−カラゲナン）（1-3）結合したα−Ｄ−ガラクトース単位（λ−カラゲナン）Ｄ−ガラクトース３，６−アンヒドロ−Ｄ−ガラクトース（ι−カラゲナン）Ｄ−ガラクトース３，６−アンヒドロ−Ｌ−ガラクトース（寒天）Ｄ−ガラクトース３，６−アンヒドロ−Ｄ−ガラクトース（フルセラレン（Furcellaren））Ｄ−グルコピラノー（ラミナリン硫酸）ガラクタン（ガラクタン硫酸）ガラクトースアミノ−グルクロナン（コンドロイチン硫酸）であり、そしてＭ⁺⁺はMg⁺⁺、Ca⁺⁺、Zn⁺⁺、Ba⁺⁺又はこれらの混合物である）。（２）下記式のカルボキシル化多糖類；（式中、ＲはＤ−ガラクツロノグリカン（ペクチン）並びにアンヒドロ−Ｄ−マンヌロン酸及びアンヒドロ−Ｌ−グルロン酸（アルギン）残基であり、そしてＭ⁺⁺はMg⁺⁺、Ca⁺⁺、Zn⁺⁺、Ba⁺⁺又はこれらの混合物である）。（３）下記式のセルロース誘導体；（式中、Ｒはアンヒドログルコース残基であり、Ｒ′はＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅又はＣ₃Ｈ₇であり、Ｒ″はＣＨ₃又はＣ₂Ｈ₅であり、そしてＭ⁺⁺はMg⁺⁺、Ca⁺⁺、Zn⁺⁺、Ba⁺⁺又はこれらの混合物である）。セルロース誘導体の例には、エチルセルロース硫酸ナトリウム、酢酸セルロース硫酸ナトリウム及びカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。（４）下記式の硫酸化、スルホン酸化又はカルボキシル化合成ポリマー；（式中、Ｒは、ポリスチレン、ポリ（スルホン）樹脂又はカルボキシル化（ポリ）ビニルのような脂肪族又は芳香族炭化水素であり、そしてＭ⁺⁺はMg⁺⁺、Ca⁺⁺、Zn⁺⁺、Ba⁺⁺又はこれらの混合物である）。 II カチオン性ポリマーカチオン性ポリマーはイオン化形態で正の電荷を有する。本発明を実施するための適当なポリマーには、デルマタン硫酸、ケラト硫酸、ヒアルロン酸、ヘパリン及びキチンが含まれる。 III 中性ポリマー酸素、窒素、硫黄、フッ化物、塩化物、臭化物及びヨウ化物のような分極性電子を有する中性ポリマーも、本発明の実施のために適している。Mg⁺⁺、Ca⁺⁺、Zn⁺⁺ 又はBa⁺⁺のようなカチオンの存在下で、このポリマーは部分的に分極化し、それによってポリマーと腸壁との間の分子間相互作用を与える。これらのポリマーの例には下記のものが含まれる。（ａ）デンプン、グリコーゲン、グルカン、フルクタン、マンナン、ガラクトマンナン、グルコマンナン、ガラクタン、キシラン、グリクラナン（glycuranan s）、デキストラン及びデンプンアミロースのような多糖類；（ｂ）メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース誘導体；並びに（ｃ）ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール及びエチレンオキシドポリマーのような合成ポリマー。本発明の例示的処方は下記に示すとおりである。例２ヨウ素化ポリマービーズ 1.94ｇ（19.4％ｗ／ｖ） Dow Corning Med.消泡AFエマルジョン 1.50ｇ（15％ｗ／ｖ） Tween 80 0.35ｇ（3.5％ｗ／ｖ）ガラクタン硫酸 0.3ｇ（３％ｗ／ｖ）乳酸カルシウム 0.3ｇ（３％ｗ／ｖ）精製水 10mLにするに十分な量例３ヨウ素化ポリマービーズ 1.50ｇ（15.0％ｗ／ｖ） Tetronic 908 0.45ｇ（4.5％ｗ／ｖ）カラゲンナトリウム２％（ｗ／ｖ）溶液2.50ｇ乳酸カルシウム 0.3ｇ（３％ｗ／ｖ）精製水 10mLにするに十分な量例４ヨウ素化ポリマービーズ 2.00ｇ（20.0％ｗ／ｖ）鉱油 0.50g（５％ｗ／ｖ）ヘパリン 0.25ｇ（2.5％ｗ／ｖ） Tween 21 0.25ｇ（2.5％ｗ／ｖ） Pluronic F-68 0.25ｇ（2.5％ｗ／ｖ）乳酸カルシウム 0.25ｇ（2.5％ｗ／ｖ）精製水 10mLにするに十分な量例５ヨウ素化ポリマービーズ 1.80ｇ（18.0％ｗ／ｖ）サフラワー油 0.50ｇ（５％ｗ／ｖ）クエン酸マグネシウム 0.50ｇ（５％ｗ／ｖ） Span 80 0.4ｇ（４％ｗ／ｖ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２％（ｗ／ｖ）溶液2.50ｇ（4000cPs）精製水 10mLにするに十分な量本発明の組成物は、GI管の放射線検査のために患者に経口で投与することができる。本発明の組成物はまた結腸の放射線検査のために患者に浣腸の形で直腸に投与することもできる。本発明の方法により使用される造影剤の投与量は、使用される成分の正確な性質により変化する。しかしながら好ましくは、投与量はコントラスト増大画像形成が得られることと一致するように低く保持すべきである。できるだけ少量の組成物を使用することによって、毒性潜在力は最低になる。本発明の殆どの処方について、GI管の通常のＸ線視覚化の場合、投与量は約0.1〜約20.0ｇＩ／体重１kgの範囲内、好ましくは約0.4〜約8.0ｇＩ／体重１kgの範囲内、最も好ましくは約1.0〜約3.0ｇＩ／体重１kgの範囲内であろう。CTスキャンについて、本発明の造影剤は約１〜約800mg Ｉ／体重１kgの範囲内、好ましくは約15〜約250 mg Ｉ／体重１kgの範囲内、最も好ましくは約35〜約90mg Ｉ／体重１kgの範囲内であろう。ヨウ素化ポリマービーズの濃度は、処方物の約５％ｗ／ｗ〜約95％ｗ／ｗの範囲内、好ましくは約10％ｗ／ｗ〜約60％ｗ／ｗの範囲内、最も好ましくは約15％ｗ／ｗ〜約40％ｗ／ｗの範囲内にすべきである。フィルム形成性ポリマー物質の濃度は使用する特定のポリマーに依存する。しかしながら、これは、カチオン性成分の0.001〜20％ｗ／ｗの濃度範囲を有する乳酸カルシウムのような二価物質と組み合わせて、0.01〜約25％ｗ／ｗ又はこれより多い範囲内にすべきである。ポリマー物質の投与量レベルは約２〜約20ｇ／体重１kg又はこれより多い範囲内にすることができる。本発明の組成物は、本質的に均一な皮膜をその上に形成することによって胃腸管の壁に対する非常に良好な付着性を有している。本発明を完全に記載したが、その精神及び範囲から離れることなくこれに変形及び修正を行うことができることが当業者に明かであろう。

Claims

【特許請求の範囲】１．医薬的に受容できる担体中で、二価カチオンと組み合わせて、胃腸管に皮膜を形成することができ、負の電荷をイオン化形態で有するアニオン性ポリマー、正の電荷をイオン化形態で有するカチオン性ポリマー及び酸素、窒素、硫黄、フッ化物、二塩化物、臭化物及びヨウ化物からなる群から選択されたそれに分極性電子を含有する原子を有する中性ポリマーからなる群から選択されたポリマー物質並びに約0.01〜約1000μの粒子サイズを有し、式（Ｉ）：（式中、Ａはポリマーの主鎖中の繰り返し有機単位であり、そしてＸはヨウ素化芳香族基及び親水性基を含む有機単位であり、該有機単位はＸの分子量基準で約40〜約80重量％の範囲内のヨウ素含有量を有する）の繰り返し単位を含有するポリマーからなるヨウ素化ポリマー水不溶性ビーズからなる、患者の胃腸管の経口又は逆行検査用のＸ線造影組成物。２．Ｘがヨウ素化芳香族基を含有する有機部分を表し、該部分が式：（式中、Ｌは、エステル基、エーテル基、アミド基、チオエステル基、カーボネート基、カルバメート基及びスルフィド基からなる群から選択される結合基を表し、そして同じか又は異なっていてよいＲ¹〜Ｒ⁶の夫々は、水素、ヨウ素含有置換基又は親水性基含有置換基を表すが但し、（ｉ）Ｘのヨウ素含有量は40〜80重量％であり、そして（ii）該親水性基は、カルボキシル基、スルホ基、アミノ基、上記カルボキシル基、スルホ基及びアミノ基の塩並びにポリオール基からなる群から選択されるものである）を有するものである、請求の範囲第１項記載のＸ線造影組成物。３．該二価カチオンが、Ca⁺⁺、Mg⁺⁺、Zn⁺⁺、Ba⁺⁺及びこれらの混合物からなる群から選択される請求の範囲第１項記載のＸ線造影組成物。４．該医薬的に受容できる坦体が液体である請求の範囲第１項記載のＸ線造影組成物。５．該医薬的に受容できる坦体が固体である請求の範囲第１項記載のＸ線造影組成物。６．該アニオン性ポリマーが、式：（式中、Ｒはポリマー鎖であり、Ｍ⁺⁺は二価のカチオンである）を有する請求の範囲第１項記載のＸ線造影組成物。７．該アニオン性ポリマー物質が、式：（式中、Ｒは、Ｃ−４を介してＤ−ガラクトースに結合した３，６−アンヒドロ−Ｄ−ガラクトース（κ−カラゲナン）（1-3）結合したα−Ｄ−ガラクトース単位（λ−カラゲナン）Ｄ−ガラクトース３，６−アンヒドロ−Ｄ−ガラクトース（ι−カラゲナン）Ｄ−ガラクトース３，６−アンヒドロ−Ｌ−ガラクトース（寒天）Ｄ−ガラクトース３，６−アンヒドロ−Ｄ−ガラクトース（フルセラレン）Ｄ−グルコピラノース（ラミナリン硫酸）ガラクタン（ガラクタン硫酸）及びガラクトースアミノ−グルクロナン（コンドロイチン硫酸）であり、そしてＭ⁺⁺はMg⁺⁺、Ca⁺⁺、Zn⁺⁺、Ba⁺⁺又はこれらの混合物である）を有するスルホン化多糖類である請求の範囲第６項記載のＸ線造影組成物。８．該アニオン性ポリマー物質が、式：（式中、ＲはＤ−ガラクツロノグリカン（ペクチン）並びにアンヒドロ−Ｄ−マンヌロン酸及びアンヒドロ−Ｌ−グルロン酸（アルギン）残基であり、そしてＭ⁺⁺はMg⁺⁺、Ca⁺⁺、Zn⁺⁺、Ba⁺⁺又はこれらの混合物である）を有するカルボキシル化多糖類である請求の範囲第６項記載のＸ線造影組成物。９．該アニオン性ポリマー物質が、式：（式中、Ｒはアンヒドログルコース残基であり、Ｒ′はＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅又はＣ₃Ｈ₇であり、Ｒ″はＣＨ₃又はＣ₂Ｈ₅であり、そしてＭ⁺⁺はMg⁺⁺、Ca⁺⁺、Zn⁺⁺、Ba⁺⁺又はこれらの混合物である）のセルロース誘導体である請求の範囲第６項記載のＸ線造影組成物。 10．該セルロース誘導体が、エチルセルロース硫酸ナトリウム、酢酸セルロース硫酸ナトリウム及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される請求の範囲第９項記載のＸ線造影組成物。 11．該アニオン性ポリマー物質が、式：（式中、Ｒは脂肪族又は芳香族炭化水素であり、そしてＭ⁺⁺はMg⁺⁺、Ca⁺⁺、Zn⁺⁺、Ba⁺⁺又はこれらの混合物である）を有する硫酸化、スルホン酸化又はカルボキシル化合成ポリマーである請求の範囲第６項記載のＸ線造影組成物。 12．該カチオン性ポリマー物質が、デルマタン硫酸、ケラト硫酸、ヒアルロン酸、ヘパリン及びキチンからなる群から選択される請求の範囲第１項記載のＸ線造影組成物。 13．該中性ポリマー物質が多糖類である請求の範囲第１項記載のＸ線造影組成物。 14．該多糖類が、デンプン、グリコーゲン、グルカン、フルクタン、マンナン、ガラクトマンナン、グルコマンナン、ガラクタン、キシラン、グリクラナン、デキストラン及びデンプンアミロースからなる群から選択される請求の範囲第13 項記載のＸ線造影組成物。 15．該中性ポリマー物質がセルロース誘導体である請求の範囲第１項記載のＸ線造影組成物。 16．該セルロース誘導体が、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される請求の範囲第15項記載のＸ線造影組成物。 17．該中性ポリマー物質が、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール又はエチレンオキシドポリマーである請求の範囲第１項記載のＸ線造影組成物。 18．水性分散液中の請求の範囲第１項記載のＸ線造影組成物。 19．コロイドの形態の請求の範囲第１項記載のＸ線造影組成物。 20．該医薬担体に少なくとも１種の界面活性剤が含有されている請求の範囲第１項記載のＸ線造影組成物。 21．該界面活性剤がカチオン性である請求の範囲第20項記載のＸ線造影組成物。 22．該界面活性剤がアニオン性である請求の範囲第20項記載のＸ線造影組成物。 23．該界面活性剤が双性イオン性である請求の範囲第20項記載のＸ線造影組成物。 24．該界面活性剤が非イオン性である請求の範囲第20項記載のＸ線造影組成物。 25．該カチオン性界面活性剤が、セチルトリメチルアンモニウムブロミド及びドデシルジメチルアンモニウムブロミドからなる群から選択される請求の範囲第 21項記載のＸ線造影組成物。 26．該アニオン性界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ヘプタデシル硫酸ナトリウム、アルキルベンゼンスルホン酸、ブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム及びスルホコハク酸塩からなる群から選択される請求の範囲第22項記載のＸ線造影組成物。 27．該非イオン性界面活性剤が、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、エトキシル化アルキルフェノール、エトキシル化脂肪族アルコール、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルからなる群から選択される請求の範囲第24項記載のＸ線造影組成物。 28．懸濁剤を更に含む請求の範囲第１項記載のＸ線造影組成物。 29．安定剤を更に含む請求の範囲第１項記載のＸ線造影組成物。 30．酸化防止剤を更に含む請求の範囲第１項記載のＸ線造影組成物。 31．容量オスモル濃度調節剤を更に含む請求の範囲第１項記載のＸ線造影組成物。 32．緩衝剤を更に含む請求の範囲第１項記載のＸ線造影組成物。 33．pH調節剤を更に含む請求の範囲第１項記載のＸ線造影組成物。 34．香味料を更に含む請求の範囲第１項記載のＸ線造影組成物。 35．該界面活性剤が該水性処方物に約0.01％ｗ／ｖ〜約20％ｗ／ｖ存在する請求の範囲第20項記載のＸ線造影組成物。 36．医薬的に受容できる担体中で、二価カチオンと組み合わせて、胃腸管に皮膜を形成することができ、負の電荷をイオン化形態で有するアニオン性ポリマー、正の電荷をイオン化形態で有するカチオン性ポリマー及び酸素、窒素、硫黄、フッ化物、二塩化物、臭化物及びヨウ化物からなる群から選択されたそれに分極性電子を含有する原子を有する中性ポリマーからなる群から選択されたポリマー物質並びに約0.01〜約1000μの粒子サイズを有し、式（Ｉ）：（式中、Ａはポリマーの主鎖中の繰り返し有機部分であり、そしてＸはヨウ素化芳香族基及び親水性基を含む有機部分であり、該有機単位はＸの分子量基準で約40〜約80重量％の範囲内のヨウ素含有量を有する）の繰り返し単位を含有するポリマーからなるヨウ素化ポリマー水不溶性ビーズからなるＸ線造影処方物を、患者に経口又は直腸投与することからなる、患者の胃腸管のＸ線検査を行う方法。 37．該二価カチオンが、Ca⁺⁺、Mg⁺⁺、Zn⁺⁺、Ba⁺⁺及びこれらの混合物からなる群から選択される請求の範囲第36項記載の方法。 38．該医薬的に受容できる担体が液体である請求の範囲第36項記載の方法。 39．該医薬的に受容できる担体が固体である請求の範囲第36項記載の方法。 40．該Ｘ線造影剤が約0.05ミクロン〜約100ミクロンの有効粒子サイズの粒子を有する請求の範囲第36項記載の方法。 41．該Ｘ線造影組成物がコロイドの形態である請求の範囲第36項記載の方法。 42．該医薬的に受容できる坦体に少なくとも１種の界面活性剤が含有されている請求の範囲第36項記載の方法。 43．該界面活性剤がカチオン性である請求の範囲第42項記載の方法。 44．該界面活性剤がアニオン性である請求の範囲第42項記載の方法。 45．該界面活性剤が双性イオン性である請求の範囲第42項記載の方法。 46．該界面活性剤が非イオン性である請求の範囲第42項記載の方法。 47．該カチオン性界面活性剤が、セチルトリメチルアンモニウムブロミド及びドデシルジメチルアンモニウムブロミドからなる群から選択される請求の範囲第 43項記載の方法。 48．該アニオン性界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ヘプタデシル硫酸ナトリウム、アルキルベンゼンスルホン酸、ブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム及びスルホコハク酸塩からなる群から選択される請求の範囲第44項記載の方法。 49．該非イオン性界面活性剤が、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、エトキシル化アルキルフェノール、エトキシル化脂肪族アルコール、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルからなる群から選択される請求の範囲第46項記載の方法。 50．該アニオン性ポリマーが、式：（式中、Ｒはポリマー鎖であり、Ｍ⁺⁺は二価のカチオンである）を有するものである請求の範囲第36項記載の方法。 51．該アニオン性ポリマー物質が、式：（式中、Ｒは、Ｃ−４を介してＤ−ガラクトースに結合した３，６−アンヒドロ−Ｄ−ガラクトース（κ−カラゲナン）（1-3）結合したα−Ｄ−ガラクトース単位（λ−カラゲナン）Ｄ−ガラクトース３，６−アンヒドロ−Ｄ−ガラクトース（ι−カラゲナン）Ｄ−ガラクトース３，６−アンヒドロ−Ｌ−ガラクトース（寒天）Ｄ−ガラクトース３，６−アンヒドロ−Ｄ−ガラクトース（フルセラレン）Ｄ−グルコピラノース（ラミナリン硫酸）ガラクタン（ガラクタン硫酸）及びガラクトースアミノ−グルクロナン（コンドロイチン硫酸）であり、そしてＭ⁺⁺はMg⁺⁺、Ca⁺⁺、Zn⁺⁺、Ba⁺⁺又はこれらの混合物である）を有するスルホン化多糖類である請求の範囲第36項記載の方法。 52．該アニオン性ポリマー物質が、式：（式中、ＲはＤ−ガラクツロノグリカン（ペクチン）並びにアンヒドロ−Ｄ−マンヌロン酸及びアンヒドロ−Ｌ−グルロン酸（アルギン）残基であり、そしてＭ⁺⁺はMg⁺⁺、Ca⁺⁺、Zn⁺⁺、Ba⁺⁺又はこれらの混合物である）を有するカルボキシル化多糖類である請求の範囲第36項記載の方法。 53．該アニオン性ポリマー物質が、式：（式中、Ｒはアンヒドログルコース残基であり、Ｒ′はＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅又はＣ₃Ｈ₇であり、Ｒ″はＣＨ₃又はＣ₂Ｈ₅であり、そしてＭ⁺⁺はMg⁺⁺、Ca⁺⁺、Zn⁺⁺、Ba⁺⁺又はこれらの混合物である）のセルロース誘導体である請求の範囲第36項記載の方法。 54．該セルロース誘導体が、エチルセルロース硫酸ナトリウム、酢酸セルロース硫酸ナトリウム及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される請求の範囲第53項記載の方法。 55．該アニオン性ポリマー物質が、式：（式中、Ｒは脂肪族又は芳香族炭化水素であり、そしてＭ⁺⁺はMg⁺⁺、Ca⁺⁺、Zn⁺⁺、Ba⁺⁺又はこれらの混合物である）を有する硫酸化、スルホン酸化又はカルボキシル化合成ポリマーである請求の範囲第53項記載の方法。 56．該カチオン性ポリマー物質が、デルマタン硫酸、ケラト硫酸、ヒアルロン酸、ヘパリン及びキチンからなる群から選択される請求の範囲第36項記載の方法。 57．該中性ポリマー物質が多糖類である請求の範囲第36項記載の方法。 58．該多糖類が、デンプン、グリコーゲン、グルカン、フルクタン、マンナン、ガラクトマンナン、グルコマンナン、ガラクタン、キシラン、グリクラナン、デキストラン及びデンプンアミロースからなる群から選択される請求の範囲第57 項記載の方法。 59．該中性ポリマー物質がセルロース誘導体である請求の範囲第36項記載の方法。 60．該セルロース誘導体が、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される請求の範囲第59項記載の方法。 61．該中性ポリマー物質が、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール又はエチレンオキシドポリマーである請求の範囲第36項記載の方法。 62．該Ｘ線造影剤が更に懸濁剤を含む請求の範囲第36項記載の方法。 63．該Ｘ線造影剤が更に安定剤を含む請求の範囲第36項記載の方法。 64．該Ｘ線造影剤が更に酸化防止剤を含む請求の範囲第36項記載の方法。 65．該Ｘ線造影剤が更に容量オスモル濃度調節剤を含む請求の範囲第36項記載の方法。 66．該Ｘ線造影剤が更に緩衝剤を含む請求の範囲第36項記載の方法。 67．該Ｘ線造影剤が更にpH調節剤を含む請求の範囲第36項記載の方法。 68．該Ｘ線造影剤が更に香味料を含む請求の範囲第36項記載の方法。