JPH08500604A - バリウム塩及びフィルム形成性物質を含有するｘ線コントラスト組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 医薬的に受容できる担体中の、胃腸管に皮膜を形成し得るポリマー物質及びバリウム塩からなる胃腸管の経口又は逆行検査用のＸ線コントラスト組成物及び胃腸管の診断放射線医学に於けるその使用方法が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 バリウム塩及びフィルム形成性物質を含有するＸ線コントラスト組成物技術分野 本発明は、コントラスト生成剤としてのバリウム塩及びポリマーフィルム形成 性物質からなる哺乳類に経口又は逆行投与するためのＸ線コントラスト組成物に 関する。背景技術 骨折及び骨格系に伴うその他の状態のＸ線及びコンピュータ断層撮影（以下、 CTと言う）スキャンを用いるレントゲン検査は、日常コントラスト剤を用いるこ となく行われている。胃腸（以下、GIと言う）管のような軟組織を含む器官のＸ 線視覚化には、Ｘ線放射線を減衰させるコントラスト剤を用いることが必要であ る。「医学画像形成に於ける薬剤（Pharmaceuticals In Medical Imaging）」、 1990年、MacMillan Publishing Company刊でD.P.Swanson等は、コントラスト剤 及びこれを含む組成物を用いる医学画像形成で優れた背景を与えている。 理想的なGIコントラスト剤について必要なものには、良好な毒物学プロフィル 、腸／管腔全体に充満し、腸粘膜を一様に被覆して、粘膜が拡張されないとき腸 の存在を検出することができるようにする能力、腸粘膜への適合性（palatabili ty）及び非刺激性並びに人為結果を作ったり激しい腸ぜん動を刺激することなく 、GI管を通過することが含まれる。 GI管視覚化するために最も広く用いられているコントラスト剤は、 懸濁液として経口で又は浣腸として直腸に投与される硫酸バリウムである（例え ば、米国特許第2,659,690号、同第2,680,089号、同第3,216,900号、同第3,235,4 62号、同第4,038,379号及び同第4,120,946号を参照されたい）。その比較的良好 なコントラスト特性、経口又は直腸投与に続くGI管からの無視し得る吸収及び人 体からの急速な排泄にも拘わらず、硫酸バリウムはある種の欠点を持っている。 腸液の存在下で、硫酸バリウムは均質性に欠け劣ったＸ線画像を生じる。結腸に 於いて、浣腸として投与されたとき、硫酸バリウムは凝集して糞便と共に不規則 な塊を作る。先行技術では、水不溶性硫酸バリウムによりGI粘膜への均一な付着 及びその被覆を達成して高品質のＸ線写真を得る際の困難性が重大な問題点とし て考えられている。粘膜への不適当な付着及び粘膜の不均一な被覆の結果として 、Ｘ線結果はしばしば劣っており、医者を誤解させ、画像形成操作を繰り返さな くてはならない。硫酸バリウム及びその他の固体無機粒子Ｘ線不透過性薬剤は、 容器を空けた後であるがＸ線画像形成の前又は間に患者の体内で沈殿し、Ｘ線画 像の品質に再び有害な影響を与える傾向を持っている。 これらの欠点は、長年にわたって多数の研究者及びその努力により処理され、 大きな改良になった。Ｘ線コントラスト組成物による粘膜の不均一な被覆及び粘 膜への不十分な付着の欠点は、解決することがかなり困難であることが証明され た。最後に、以下に述べるようなある種のポリマー添加剤を使用することが提案 された。 米国特許第4,069,306号には、体腔の壁に付着すると言われるＸ線コントラス ト調合剤が開示されている。この調合剤は、微細に分割された水不溶性無機Ｘ線 コントラスト剤及び水に不溶性であるが水膨潤性である親水性ポリマーの微細な 粒子からなっている。体腔は水中に懸濁されたこのような調合剤で満たされる。 Ｘ線コントラ スト剤は上記微細なポリマー粒子との混合物で及び／又は上記粒子に含有されて 及び／又は上記粒子に付着して存在している。 米国特許第4,120,946号には、水性賦形剤中のコロイド状硫酸バリウム及びポ リアクリルアミドからなる消化管のバリウム不透明化用医薬組成物が開示されて いる。このポリアクリルアミドは、懸濁液中に硫酸バリウムを保持することを可 能にし、同時にＸ線検査しようとする器官の壁に調合剤を良好に付着させるよう にする低濃度での粘稠な溶液を形成する。 米国特許第5,019,370号には、ヨウ素、臭素、サマリウム及びエルビウムのよ うな放射線的に不透明の元素を有する生物分解性ポリマー球体からなる生物分解 性放射線コントラスト媒体が開示されている。このコントラスト媒体は乾燥状又 は液状で提供され、静脈注射で、経口で及び動脈注射で投与することができる。 これらのポリマー物質は、器官をよりよく視覚化するためにそれと共に使用さ れるコントラスト剤の器官の壁への付着を大きく増大させるが、ポリマー物質は 器官の壁への均一な皮膜を与えない。それで、診断Ｘ線検査を受ける軟組織を均 一に被覆する改良されたＸ線画像形成性媒体についての要求がなお存在する。 本発明者等は、腸の粘膜に対する良好な付着及び腸の粘膜の均一な被覆を、高 品質のＸ線検査結果を与えるためのフィルム形成性物質と組み合わせたバリウム 塩によって得ることができることを見出した。発明の開示 本発明の目的は、それによってGI管の診断検査を行うことができる有効なＸ線 不透過性皮膜を形成するための哺乳類の胃腸管の被覆用組成物を提供することで ある。この目的のために、Ｘ線放射装置 による視覚化の前に、その中に含有されたバリウム塩を有しGI管を被覆し得るポ リマーフィルム形成性剤を取り込むことによって影響を受けるGI管の内表面上に 、薄い皮膜が形成される。この皮膜の除去は正常な細胞の交代の結果として、即 ち約24〜48時間以内に起こる。このような組成物は、幾つかの必要条件、即ち、 フィルム形成性剤は非毒性でなくてはならないこと、患者に有害な影響を与える 浸出性又は消化性成分を含有してはならないこと及び約５〜約８のpH範囲内でフ ィルムを形成し得ることを満たさなくてはならない。 本発明の目的は、バリウム塩：少なくとも部分的に水溶性で分極性又はイオン 化性基を含むポリマー物質並びにGI管の粘膜へのフィルム形成性剤としてのポリ マー物質の効果を増強するMg⁺⁺，Ca⁺⁺，Zn⁺⁺及びBa⁺⁺からなる群から選択される 二価金属イオンからなる組成物によって達成される。 バリウム塩、ポリマーフィルム形成性剤及び二価金属イオンは、GI管のＸ線視 覚化のための哺乳類への投与のための固体又は液体媒体中に含有されている。 本発明で使用される好ましいＸ線コントラスト剤は、本質的に水に不溶性であ る白色Ｘ線不透過性結晶粉末である硫酸バリウムである。これは直径0.001〜0.1 ミクロンの粒子サイズ範囲で市販されている。しかしながら、六ホウ化バリウム 、亜クロム酸バリウム、フルオ没食子酸バリウム、トリオルトリン酸バリウム、 メタケイ酸バリウム、チタン酸バリウム、ジルコン酸バリウム及び酸化ジルコニ ウムを含む他のバリウムの無機の本質的に水不溶性の塩の微粉で良好な結果を得 ることができる。本発明の組成物には約５％ｗ／ｗ〜約95％ｗ／ｗのバリウム塩 が含まれている。この組成物は固体、分散液、コロイド又は懸濁質の形態であっ てよいが、本発明者等は好ましい態様としてコロイドを用いることを好む。発明の詳細な説明 出発物質、試薬及び溶媒はアルドリッチ社（Aldrich）、ベーカー社（Baker） 及びイーストマンケミカル社（Eastman Chemical）のような化学メーカーから得 ることができ、またこれらは当該技術分野で公知の方法により製造することがで きる。 GI管に薄い皮膜を形成するために適していることが認められたポリマーは、ア ニオン性、カチオン性及び中性ポリマーに分類することができ、後でこれについ て記載する。引用によりその開示を本明細書に含める米国特許第4,623,539号は このようなポリマーに関する。 バリウム塩は、混合、ブレンド、沈殿のような任意の適当な方法により又は微 細なポリマー粒子内にコントラスト剤を入れることにより、二価カチオンと一緒 にポリマー物質に含有させる。 次いで、バリウム塩、ポリマー物質及び二価カチオンブレンドを、生理学的に 受容できる担体又は賦形剤を用いて当該技術分野の技術範囲内の方法で投与用に 処方する。バリウム塩は（界面活性剤及び乳化剤のような）医薬的に受容できる 助剤及び賦形剤を添加して、水性媒体中に懸濁させて分散液、懸濁液又はコロイ ドにすることができる。また、バリウム塩、ポリマー物質及び二価カチオンは、 錠剤又はカプセル剤のような固体状に処方することができる。 本発明の固体組成物には、液体組成物に用いられる界面活性剤／乳化剤の代わ りに、増量剤及び組成物を適合性にするために有利に用いられる医薬的に受容で きる成分が含まれる。 Ｘ線検査組成物を錠剤として処方する場合には、増量剤は良好な圧縮特性を有 していなくてはならない。適当な増量剤は当該技術分野で公知であり、これには 砂糖、例えばスクロース並びに多価アルコール、例えばマンニトール、ソルビト ール及びキシリトール並び にこれらの混合物のような甘味料が含まれる。錠剤として処方するとき、この組 成物にステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム及びタルクのような１種又はそ れ以上の錠剤滑剤を含めることが好ましい。錠剤滑剤並びに固体組成物を容易に 製造するのに必要な全てのその他の任意の成分の量は、熟練した処方者が容易に 決定することができる。それに追加の望ましい性質を与えるために、固体組成物 には香味料及び着色剤のような任意の医薬的に受容できる成分を含有させてもよ い。組成物 本発明の液体組成物は％ｗ／ｗ基準で下記の医薬的に受容できる成分からなる 。 ポリマー物質 0.001〜25 二価カチオン 0.001〜20 バリウム塩 5〜95 賦形剤 0〜20 酸（界面活性剤／乳化剤） 0.01〜20 水 100にする適量 本発明の固体組成物は％ｗ／ｗ基準で下記の医薬的に受容できる成分からなる 。 ポリマー物質 0.001〜25 二価カチオン 0.001〜20 バリウム塩 5〜95 増量剤／滑剤／フレーバー 100にする適量 この処方で有利に使用される賦形剤には、微結晶セルロース、エチルセルロー ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びアラビアゴムのような粘度調節安 定剤が含まれる。クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、治療物質、制酸物質及 び香味料のような生理学的 に受容できる物質が含まれていてもよい。パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラ ヒドロキシ安息香酸エチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、安息香酸、ベン ジルアルコール、フェノール、安息香酸ナトリウム、EDTA又はソルビン酸のよう な抗菌／防腐剤を含有させることもある種の処方では望ましい。 界面活性剤又は乳化剤を単独で又は他の乳化剤及び界面活性剤と組み合わせて 使用することができる。例えば、30％ｗ／ｖのポリジメチルシロキサン及びシリ カエーロゲル、14％ｗ／ｖのステアレート乳化剤及び0.075％ｗ／ｖのソルビン 酸、残りが水である組成物であるダウコーニングメディカル（Dow Corning Medi cal）AntifoamAFを単独で使用することができる。脂肪酸のエマルジョンである イントラリピッド（Intralipid）は、本発明のコントラスト剤を含む受容できる エマルジョンを形成するために、それ用の懸濁剤を存在させることを必要とする 。このような界面活性剤の量は水性処方物の0.01〜20％ｗ／ｗの範囲であってよ いが、この量は一般にできるだけ低く、好ましくは0.05〜5％ｗ／ｗの範囲内に 保持される。界面活性剤はカチオン性、アニオン性、非イオン性、双性イオン性 界面活性剤又はこれらの界面活性剤の２種又はそれ以上の混合物であってもよい 。 適当なカチオン性界面活性剤には、セチルトリメチルアンモニウムブロミドが 含まれる。適当なアニオン性界面活性剤には、ラウリル硫酸ナトリウム、ヘプタ デシル硫酸ナトリウム、アルキルベンゼンスルホン酸及びその塩、ブチルナフタ レンスルホン酸ナトリウム並びにスルホコハク酸塩が含まれる。双性イオン性界 面活性剤は、水に溶解したときにニプロトン酸として挙動し、イオン化したとき に弱塩基及び弱酸の両方として挙動する物質である。分子の２個の電荷は互いに バランスしているので、これは中性分子として挙動す る。双性イオン濃度が最大になるpHは等電点として知られている。本発明の処方 物の所望のpHで等電点を有するある種のアミノ酸のような化合物は、本発明の実 施で有用である。 本発明の処方物の製造に於いて、本発明者等は、非イオン性コントラスト剤と 同様に、アニオン性、カチオン性又は双性イオン性界面活性剤より優れた毒性プ ロフィルを有する非イオン性の乳化剤又は界面活性剤を使用することを好む。非 イオン性乳化剤に於いて、親水性基と疎水性基との比率はほぼ等しくバランスし ている。これは分子に電荷が存在しないことによってアニオン性界面活性剤及び カチオン性界面活性剤とは異なっており、この理由のために一般的にカチオン性 界面活性剤又はアニオン性界面活性剤よりも刺激性が少ない。非イオン性界面活 性剤にはカルボン酸エステル、カルボン酸アミド、エトキシル化アルキルフェノ ール及びエトキシル化脂肪族アルコールが含まれる。 カルボン酸エステル非イオン性界面活性剤の一つの具体的種類は、例えば炭素 数約８〜約18の脂肪酸及び樹脂酸と、多価アルコール、例えばグリセリン、モノ ー、ジー、テトラー及びヘキサエチレングリコールのようなグリコール、ソルビ タン等との反応により形成される部分エステル、例えばモノエステル、並びに脂 肪酸のヒドロキシル基へのモル比を変えたエチレンオキシドの直接付加により形 成される同様の化合物である。 カルボン酸エステルの他の種類は、ポリオキシエチレンソルビタン及びソルビ トールの脂肪酸又は樹脂酸エステル、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノ トール油エステルのような、脂肪及び樹脂部分酸の縮合生成物、例えばモノエス テルエチレンオキシドである。これらには例えば、１分子当たり約３〜約80個の オキシエチレン単位及び炭素数約８〜約18の脂肪酸基又は樹脂酸基が含まれてい てよい。使用することができる天然に生じる脂肪酸混合物の例はヤシ油及び獣脂 からのものであり、他方単脂肪酸の例はドデカン酸及びオレイン酸である。 カルボン酸アミド非イオン性界面活性剤は炭素数約８〜約18のアシル鎖を有す る脂肪酸のアンモニア、モノエチルアミン及びジエチルアミドである。 エトキシル化アルキルフェノール非イオン性界面活性剤には、アルキルフェノ ールの種々のポリエチレンオキシド縮合物、特にモノアルキルフェノール又はジ アルキルフェノール（但し、アルキル基には分枝鎖又は特に直鎖配置で約６〜約 12個の炭素原子が含まれる）、例えばオクチルクレゾール、オクチルフェノール 又はノニルフェノールとエチレンオキシドとの縮合生成物が含まれ、このエチレ ンオキシドはアルキルフェノール１モル当たり約５〜約25モルのエチレンオキシ ドに等しい量で存在している。 エトキシル化脂肪族アルコール非イオン性界面活性剤には、直鎖又は分枝鎖配 置で約８〜約18個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、例えばオレイルアルコ ール又はセチルアルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物が含まれ、このエ チレンオキシドはアルコール１モル当たり約30〜約60モルのエチレンオキシドに 等しい量で存在している。 好ましい非イオン性界面活性剤には下記のものが含まれる。 （ａ）下記式を有するソルビタンエステル（商品名スパン（Span）で販売されて いる）。 （式中、 ソルビタンモノエステルについて Ｒ₁＝Ｒ₂＝OH，Ｒ₃＝Ｒ ソルビタンジエステルについて Ｒ₁＝OH，Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｒ ソルビタントリエステルについて Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｒ 但し、ラウレートについて Ｒ＝（C₁₁H₂₃）COO オレエートについて Ｒ＝（C₁₇H₂₃）COO パルミテートについて Ｒ＝（C₁₅H₃₁）COO ステアレートについて Ｒ＝（C₁₇H₃₅）COO ） （ｂ）下記式を有するポリオキシエチレンアルキルエーテル（即ち、Brijs）。 CH₃（CH₂）x（O−CH₂−CH₂）yOH （式中、（ｘ＋１）はアルキル鎖中の炭素原子の数であり、典型的に下記の通り であり、 12：ラウリル（ドデシル） 14：ミリスチル（テトラデシル） 16：セチル（ヘキサデシル） 18：ステアリル（オクタデシル） ｙは親水性鎖中のエチレンオキシド基の数で、典型的には10〜60である。） （ｃ）Polysorbate（ポリソルベート）20,40,60,65,80及び85の商品名で販売さ れているポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル。 （ｄ）下記のようなポリオキシエチレンステアレート。 ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル），α−ヒドローω−ヒドロキシーオク タデカノエート； ポリエチレングリコールモノステアレート及び ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）―α−（１−オキソオクタデシル）−ω −ヒドロキシーポリエチレングリコールモノステアレート。 本発明により使用されるフィルム形成性ポリマー物質には、アニオン性ポリマ ー、カチオン性ポリマー及び中性ポリマーが含まれる。 Ｉ．アニオン性ポリマー アニオン性ポリマーはイオン化形態で負の電荷を有し、主に静電力により細胞 表面に結合し得る。適当なアニオン性ポリマーには下記のものが含まれる。 （式中、Ｒはポリマー鎖であり、 そして Ｍ⁺⁺は二価のカチオンである。） 本発明の実施で有用な具体的なアニオン性ポリマーには下記のものが含まれる 。 （１）下記式のスルホン化多糖類： （式中、Ｒは、 Ｃ−４を介してＤ−ガラクトースに結合した ３，６−アンヒドロ−Ｄ−ガラクトース （κ−カラゲナン） （１−３）結合したα−Ｄ−ガラクトース単位 （λ−カラゲナン） Ｄ−ガラクトース ３，６−アンヒドロ−Ｄ−ガラクトース （ιーカラゲナン） Ｄ−ガラクトース ３，６−アンヒドロ−Ｌ−ガラクトース （寒天） Ｄ−ガラクトース ３，６−アンヒドロ−Ｄ−ガラクトース （フルセラレン （Furcellaren）） Ｄ−グルコピラノース （ラミナリン硫酸） ガラクタン （ガラクタン硫酸） ガラクトースアミノ−グルクロナ （コンドロイチン硫酸） であり、そして Ｍ⁺⁺はMg⁺⁺，Ca⁺⁺，Zn⁺⁺，Ba⁺⁺又はこれらの混合物である）。 （２）下記式のカルボキシル化多糖類： （式中、ＲはＤ−ガラクツロノグリカン（ペクチン）並びに アンヒドロ−Ｄ−マンヌロン酸及び アンヒドロ−Ｌ−グルロン酸（アルギン） 残基であり、そして Ｍ⁺⁺はMg⁺⁺，Ca⁺⁺，Zn⁺⁺，Ba⁺⁺又はこれらの混合物である）。 （３）下記式のセルロース誘導体； （式中、Ｒはアンヒドログルコース残基であり、 Ｒ′はCH₃，C₂H₅又はC₃H₇であり、 Ｒ″はCH₃又はC₂H₅であり、そして Ｍ⁺⁺はMg⁺⁺，Ca⁺⁺，Zn⁺⁺，Ba⁺⁺又はこれらの混合物である）。 セルロース誘導体の例には、エチルセルロース硫酸ナトリウム、酢酸セルロー ス硫酸ナトリウム及びカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。 （４）下記式の硫酸化、スルホン酸化又はカルボキシル化合成ポリマー； （式中、Ｒは、脂肪族又は芳香族炭化水素、例えばポリスチレン、ポリ（スルホ ン）樹脂又はカルボキシル化（ポリ）ビニルであり、そして Ｍ⁺⁺はMg⁺⁺，Ca⁺⁺，Zn⁺⁺，Ba⁺⁺又はこれらの混合物である）。 II．カチオン性ポリマー カチオン性ポリマーはイオン化形態で正の電荷を有する。本発明を実施するた めの適当なポリマーには、デルマタン硫酸、ケラト硫 酸、ヒアルロン酸、ヘパリン及びキチンが含まれる。 III．中性ポリマー 酸素、窒素、硫黄、フッ化物、塩化物、臭化物及びヨウ化物のような分極性電 子を有する中性ポリマーも、本発明の実施のために適している。Mg⁺⁺，Ca⁺⁺，Zn⁺⁺ 又はBa⁺⁺のようなカチオンの存在下で、このポリマーは部分的に分極化し、そ れによってポリマーと腸壁との間の分子間相互作用を与える。これらのポリマー の例には下記のものが含まれる。 （ａ）デンプン、グリコーゲン、グルカン、フルクタン、マンナン、ガラクト マンナン、グルコマンナン、ガラクタン、キシラン、グリクラナン（glycuranan s）、デキストラン及びデンプンアミロースのような多糖類； （ｂ）メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエ チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピル セルロースのようなセルロース誘導体；並びに （ｃ）ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール及びエチレンオキシドポ リマーのような合成ポリマー。 本発明の例示的処方は下記に示すとおりである。例１ 硫酸バリウム（114mg Ba／mL） 1.94ｇ（19.4％ｗ／ｖ） Dow Corning Med.の 3.50ｇ（35％ｗ／ｖ） Antifoam AFエマルジョン ガラクタン硫酸 0.5ｇ （５％ｗ／ｖ） 乳酸カルシウム 0.5ｇ （５％ｗ／ｖ） 精製水 10mLにする適量例２ チタン酸バリウム（114mg Ba／mL） 1.94ｇ（19.4％ｗ／ｖ） サフラワー油 2.00ｇ（20％ｗ／ｖ） Tween-21 0.25ｇ（2.5％ｗ／ｖ） ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.50ｇ、２％溶液 （4,000cPs） 乳酸カルシウム 0.2ｇ（２％ｗ／ｖ） 精製水 10mLにする適量例３ 六ホウ化バリウム（114mg Ba／mL） 1.68ｇ（16.8％ｗ／ｖ） 鉱油 0.50ｇ（20％ｗ／ｖ） ヘパリン 0.25ｇ（2.5％ｗ／ｖ） Tween-21 0.25ｇ（2.5％ｗ／ｖ） 乳酸カルシウム 0.25ｇ（2.5％ｗ／ｖ） 精製水 10mLにする適量例４ トリオルトリン酸バリウム 1.67ｇ（16.7％ｗ／ｖ） （114mg Ba／mL） Simplesse 100（Nutrasweet Co.） 3.00ｇ（30％ｗ／ｖ） 乳酸カルシウム 〜0.5（５％ｗ／ｖ） ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.50ｇ、２％溶液 （4,000cPs） 精製水 10mLにする適量 本発明の組成物は、GI管の放射線検査のために患者に経口で投与することがで きる。本発明の組成物はまた結腸の放射線検査のために患者に浣腸の形で直腸に 投与することもできる。 本発明の方法により使用されるコントラスト剤の投与量は、使用される成分の 正確な性質により変化する。しかしながら、好ましく は、投与量はコントラスト増大画像形成が得られることと一致するように低く保 持すべきである。できるだけ少量の組成物を使用することによって、毒性潜在力 は最小になる。本発明の殆どの処方について、GI管の通常のＸ線視覚化の場合、 投与量は約0.1〜約20.0ｇBa／体重１kgの範囲内、好ましくは約0.4〜約8.0ｇ Ba ／体重１kgの範囲内、最も好ましくは約1.0〜約3.0ｇ Ba／体重１kgの範囲内で あろう。CTスキャンについて、本発明のコントラスト剤は約１〜約800mg Ba／体 重１kgの範囲内、好ましくは約15〜約250mg Ba／体重１kgの範囲内、最も好まし くは約35〜約90mg Ba／体重１kgの範囲内であろう。 コントラスト剤の濃度は、処方物の約５％ｗ／ｗ〜約95％ｗ／ｗの範囲内、好 ましくは約10％ｗ／ｗ〜約60％ｗ／ｗの範囲内、最も好ましくは約15％ｗ／ｗ〜 約40％ｗ／ｗの範囲内にすべきである。 フィルム形成性ポリマー物質の濃度は使用する特定のポリマーに依存する。し かしながら、これは、0.001〜20％ｗ／ｗの濃度範囲を有する乳酸カルシウムの ような二価物質と組み合わせて、0.001〜約25％ｗ／ｗ又はこれより多い範囲に すべきである。ポリマー物質の投与量レベルは約２〜約20ｇ／体重１kg又はこれ より多い範囲内にすることができる。 本発明の組成物は、本質的に均一な皮膜をその上に形成することによって胃腸 管の壁に対する非常に良好な付着性を有している。 本発明を十分に記載したが、その精神及び範囲から離れることなくこれに変形 及び修正を行うことができることは当業者に明かである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クーパー，ユージーン アール. アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19312, バーウィン，クラム クリーク ドライブ 2621

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．医薬的に受容できる担体中に、二価カチオンと組み合わせて、分極性電子 を含む原子を有する、胃腸管に皮膜を形成し得るポリマー物質と、バリウム塩と を含んでなる、経口又は逆行検査用のＸ線コントラスト組成物。 ２．前記分極性電子を含む原子が、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択さ れる請求の範囲第１項記載のＸ線コントラスト組成物。 ３．該二価カチオンが、Ca⁺⁺，Mg⁺⁺，Zn⁺⁺，Ba⁺⁺及びこれらの混合物からなる 群から選択される請求の範囲第１項記載のＸ線コントラスト組成物。 ４．前記バリウム塩が、硫酸バリウム、六ホウ化バリウム、亜クロム酸バリウ ム、フルオ没食子酸バリウム、トリオルトリン酸バリウム、メタケイ酸バリウム 、チタン酸バリウム、ジルコン酸バリウム及び酸化ジルコニウムからなる群から 選択される請求の範囲第１項記載のＸ線コントラスト組成物。 ５．前記医薬的に受容できる担体が液体である請求の範囲第１項記載のＸ線コ ントラスト組成物。 ６．前記医薬的に受容できる担体が固体である請求の範囲第１項記載のＸ線コ ントラスト組成物。 ７．前記ポリマー物質が、式： （式中、Ｒはポリマー鎖であり、 そして Ｍ⁺⁺は二価のカチオンである） を有するアニオン性ポリマーである請求の範囲第１項記載のＸ線コントラスト組 成物。 ８．前記アニオン性ポリマー物質が、式： （式中、Ｒは、 Ｃ−４を介してＤ−ガラクトースに結合した ３，６−アンヒドロ−Ｄ−ガラクトース （κ−カラゲナン） （１−３）結合したα−Ｄ−ガラクトース単位 （λ−カラゲナン） Ｄ−ガラクトース ３，６−アンヒドロ−Ｄ−ガラクトース （ι−カラゲナン） Ｄ−ガラクトース ３，６−アンヒドロ−Ｌ−ガラクトース （寒天） Ｄ−ガラクトース ３，６−アンヒドロ−Ｄ−ガラクトース （フルセラレン） Ｄ−グルコピラノース （ラミナリン硫酸） ガラクタン （ガラクタン硫酸） 及び ガラクトースアミノーグルクロナン （コンドロイチン硫酸） であり、そして Ｍ⁺⁺はMg⁺⁺，Ca⁺⁺，Zn⁺⁺，Ba⁺⁺又はこれらの混合物である）を有するスルホン 化多糖類である請求の範囲第７項記載のＸ線コントラスト組成物。 ９．アニオン性ポリマー物質が、式： （式中、ＲはＤ−ガラクツロノグリカン （ペクチン）並びに アンヒドロ−Ｄ−マンヌロン酸 及びアンヒドロ−Ｌ−グルロン酸（アルギン） 残基であり、そして Ｍ⁺⁺はMg⁺⁺，Ca⁺⁺，Zn⁺⁺，Ba⁺⁺又はこれらの混合物である）を有するカルボキ シル化多糖類である請求の範囲第７項記載のＸ線コントラスト組成物。 10．前記アニオン性ポリマー物質が、式： （式中、Ｒはアンヒドログルコース残基であり、 Ｒ′はCH₃，C₂H₅又はC₃H₇であり、 Ｒ″はCH₃又はC₂H₅であり、そして Ｍ⁺⁺はMg⁺⁺，Ca⁺⁺，Zn⁺⁺，Ba⁺⁺又はこれらの混合物である）のセルロー ス誘導体である請求の範囲第７項記載のＸ線コントラス ト組成物。 11．前記セルロース誘導体が、エチルセルロース硫酸ナトリウム、酢酸セルロ ース硫酸ナトリウム及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から 選択される請求の範囲第10項記載のＸ線コントラスト組成物。 12．前記アニオン性ポリマー物質が、式： （式中、Ｒは脂肪族又は芳香族炭化水素であり、そして Ｍ⁺⁺はMg⁺⁺，Ca⁺⁺，Zn⁺⁺ ，Ba⁺⁺又はこれらの混合物である）を有する硫酸化、スルホン酸化又はカルボ キシル化合成ポリマーである請求の範囲第７項記載のＸ線コントラスト組成物。 13．前記ポリマー物質が、デルマタン硫酸、ケラト硫酸、ヒアルロン酸、ヘパ リン及びキチンからなる群から選択されるカチオン性ポリマーである請求の範囲 第１項記載のＸ線コントラスト組成物。 14．該ポリマー物質が多糖類である請求の範囲第１項記載のＸ線コントラスト 組成物。 15．前記多糖類が、デンプン、グリコーゲン、グルカン、フルクタン、マンナ ン、ガラクトマンナン、グルコマンナン、ガラクタン、キシラン、グリクラナン 、デキストラン及びデンプンアミロースからなる群から選択される請求の範囲第 １項記載のＸ線コントラスト組成物。 16．前記ポリマー物質がセルロース誘導体である請求の範囲第１項記載のＸ線 コントラスト組成物。 17．前記セルロース誘導体が、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー ス、エチルヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキ シプロピルセルロースからなる群から選択される請求の範囲第16項記載のＸ線コ ントラスト組成物。 18．前記ポリマー物質が、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール又は エチレンオキシドポリマーである請求の範囲第１項記載のＸ線コントラスト組成 物。 19．水性分散液中の請求の範囲第１項記載のＸ線コントラスト組成物。 20．コロイドの形態の請求の範囲第１項記載のＸ線コントラスト組成物。 21．前記医薬担体に少なくとも１種の界面活性剤が含有されている請求の範囲 第１項記載のＸ線コントラスト組成物。 22．前記界面活性剤がカチオン性である請求の範囲第21項記載のＸ線コントラ スト組成物。 23．前記界面活性剤がアニオン性である請求の範囲第21項記載のＸ線コントラ スト組成物。 24．前記界面活性剤が双性イオン性である請求の範囲第21項記載のＸ線コント ラスト組成物。 25．前記界面活性剤が非イオン性である請求の範囲第21項記載のＸ線コントラ スト組成物。 26．前記カチオン性界面活性剤が、セチルトリメチルアンモニウムブロミド及 びドデシルジメチルアンモニウムブロミドからなる群から選択される請求の範囲 第22項記載のＸ線コントラスト組成物。 27．前記アニオン性界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ヘプタデシル硫 酸ナトリウム、アルキルベンゼンスルホン酸、ブチルナフタレンスルホン酸ナト リウム及びスルホコハク酸塩からなる群から選択される請求の範囲第23項記載の Ｘ線コントラスト組成物。 28．前記非イオン性界面活性剤が、カルボン酸エステル、カルボ ン酸アミド、エトキシル化アルキルフェノール、エトキシル化脂肪族アルコール 、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル及びポリオキシエ チレンソルビタン脂肪酸エステルからなる群から選択される請求の範囲第25項記 載のＸ線コントラスト組成物。 29．懸濁剤を更に含む請求の範囲第１項記載のＸ線コントラスト組成物。 30．安定剤を更に含む請求の範囲第１項記載のＸ線コントラスト組成物。 31．酸化防止剤を更に含む請求の範囲第１項記載のＸ線コントラスト組成物。 32．容量オスモル濃度調節剤を更に含む請求の範囲第１項記載のＸ線コントラ スト組成物。 33．緩衝剤を更に含む請求の範囲第１項記載のＸ線コントラスト組成物。 34．pH調節剤を更に含む請求の範囲第１項記載のＸ線コントラスト組成物。 35．香味料を更に含む請求の範囲第１項記載のＸ線コントラスト組成物。 36．有効コントラスト生成量の硫酸バリウム及び胃腸管に皮膜を形成し得るポ リマー物質からなり、前記ポリマー物質が二価カチオンと組み合わせて、それに 分極性電子を含む原子を有し、前記硫酸バリウムが界面活性剤からなる水性媒体 中でコロイドを形成する、胃腸管のＸ線検査用の経口／直腸投与性Ｘ線コントラ スト組成物。 37．前記界面活性剤が、 30％ｗ／ｖポリジメチルシロキサン及びシリカエーロゲル、 14％ｗ／ｖのステアレート乳化剤、 0.075％ｗ／ｖのソルビタン酸並びに 55.925％ｗ／ｖの水 からなる請求の範囲第36項記載のＸ線コントラスト組成物。 38．前記界面活性剤が該水性処方剤中に約0.01％ｗ／ｖ〜約20％ｗ／ｖで存在 する請求の範囲第37項記載のＸ線コントラスト組成物。 39．医薬的に受容できる担体中で、二価カチオンと組み合わせて、それに分極 性電子を含む原子を有する、胃腸管に皮膜を形成し得るポリマー物質及びバリウ ム塩からなるＸ線コントラスト組成物を、患者に経口又は直腸投与することから なる、患者の胃腸管のＸ線検査を行う方法。 40．前記バリウム塩が、硫酸バリウム、六ホウ化バリウム、亜クロム酸バリウ ム、フルオ没食子酸バリウム、トリオルトリン酸バリウム、メタケイ酸バリウム 、チタン酸バリウム、ジルコン酸バリウム及び酸化ジルコニウムからなる群から 選択される請求の範囲第39項記載の方法。 41．Ｘ線コントラスト組成物がコロイドの形態にある請求の範囲第39項記載の 方法。 42．前記コロイドに少なくとも１種の界面活性剤が含有されている請求の範囲 第41項記載の方法。 43．前記界面活性剤がカチオン性である請求の範囲第42項記載の方法。 44．前記界面活性剤がアニオン性である請求の範囲第42項記載の方法。 45．前記界面活性剤が双性イオン性である請求の範囲第42項記載の方法。 46．前記界面活性剤が非イオン性である請求の範囲第42項記載の方法。 47．前記カチオン性界面活性剤が、セチルトリメチルアンモニウムブロミド及 びドデシルジメチルアンモニウムブロミドからなる群から選択される請求の範囲 第43項記載の方法。 48．前記アニオン性界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ヘプタデシル硫 酸ナトリウム、アルキルベンゼンスルホン酸、ブチルナフタレンスルホン酸ナト リウム及びスルホコハク酸塩からなる群から選択される請求の範囲第44項記載の 方法。 49．前記非イオン性界面活性剤が、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、 エトキシル化アルキルフェノール、エトキシル化脂肪族アルコール、ソルビタン エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル及びポリオキシエチレンソルビ タン脂肪酸エステルからなる群から選択される請求の範囲第46項記載の方法。 50．前記Ｘ線コントラスト組成物が懸濁剤を更に含む請求の範囲第39項記載の 方法。 51．前記Ｘ線コントラスト組成物が安定剤を更に含む請求の範囲第39項記載の 方法。 52．前記Ｘ線コントラスト組成物が酸化防止剤を更に含む請求の範囲第39項記 載の方法。 53．前記Ｘ線コントラスト組成物が容量オスモル濃度調節剤を更に含む請求の 範囲第39項記載の方法。 54．前記Ｘ線コントラスト組成物が緩衝剤を更に含む請求の範囲第39項記載の 方法。 55．前記Ｘ線コントラスト組成物がpH調節剤を更に含む請求の範囲第39項記載 の方法。 56．前記Ｘ線コントラスト組成物が香味料を更に含む請求の範囲第39項記載の 方法。