JPH06321843A - シス−二環式化合物の立体制御合成法 - Google Patents
シス−二環式化合物の立体制御合成法Info
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- JPH06321843A JPH06321843A JP6055696A JP5569694A JPH06321843A JP H06321843 A JPH06321843 A JP H06321843A JP 6055696 A JP6055696 A JP 6055696A JP 5569694 A JP5569694 A JP 5569694A JP H06321843 A JPH06321843 A JP H06321843A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 シス−二環式化合物の立体制御合成法を提供
する。 【構成】 式（Ｉ）の化合物は、式（II）の化合物を硫
酸と反応させることにより得ることができる。 【化１】 【化２】
する。 【構成】 式（Ｉ）の化合物は、式（II）の化合物を硫
酸と反応させることにより得ることができる。 【化１】 【化２】
Description
【０００１】薬学的に活性な化合物の合成のための立体
選択的および立体特異的ルートがたえず要求されてい
る。特定の化合物の薬学的活性は一つの異性体に存在す
ることが多い（Laird, Chem. Ind (London), 366 (198
9); Powel, Ambre および Ruo,Drug Chemistry, 245-27
0 (1988); Borman, Chem, Eng. News, 68, 9 (July 9,1
990); および Camp, Chirality, 1, 2 (1989) 参照）。
従って、活性な異性体の効率の良い合成には立体選択的
または立体特異的ルートが必要である。
選択的および立体特異的ルートがたえず要求されてい
る。特定の化合物の薬学的活性は一つの異性体に存在す
ることが多い（Laird, Chem. Ind (London), 366 (198
9); Powel, Ambre および Ruo,Drug Chemistry, 245-27
0 (1988); Borman, Chem, Eng. News, 68, 9 (July 9,1
990); および Camp, Chirality, 1, 2 (1989) 参照）。
従って、活性な異性体の効率の良い合成には立体選択的
または立体特異的ルートが必要である。
【０００２】薬学的に活性な化合物の合成に天然物がよ
く使用される（Hanessian, Total Synthesis of Natura
l Product: The “Chiron" Approach, ix (1983); Asym
metric Synthesis, Vol. 4, Chapter 1 (1984); Coppol
a および Schuster, Asymmetric Synthesis (1987)）。
一般に天然物は、複雑な化合物の合成に使用し得るか、
もしくは合成変換の立体化学的結果に影響を及ぼすため
に使用し得る一定の立体化学的配置を持っている（Morr
ison および Mosher, Asymmetric Organic Reactions
(1976)）。
く使用される（Hanessian, Total Synthesis of Natura
l Product: The “Chiron" Approach, ix (1983); Asym
metric Synthesis, Vol. 4, Chapter 1 (1984); Coppol
a および Schuster, Asymmetric Synthesis (1987)）。
一般に天然物は、複雑な化合物の合成に使用し得るか、
もしくは合成変換の立体化学的結果に影響を及ぼすため
に使用し得る一定の立体化学的配置を持っている（Morr
ison および Mosher, Asymmetric Organic Reactions
(1976)）。
【０００３】有機合成に有用性を示した天然物の一群は
キナアルカロイドである。この群にはキニン、キニジ
ン、シンコニジンおよびシンコニンのような化合物が含
まれる。Uskokovicらはシンコニンをシスおよびトラン
ス−ヘキサヒドロイソキノロンの１：２.４混合物に変
換する方法を記載している（Uskokovicら, Helv. Chim.
Acta, 56, 2834-2844 (1973)）。このシスおよびトラン
ス混合物を分離、還元して光学的に純粋な（４aＳ，８a
Ｒ）および（４aＳ，８aＳ）−オクタヒドロイソキノロ
ンが製造された。ヘキサヒドロイソキノロンの合成のた
めの立体特異的さらには立体選択的ルートがあれば薬学
的に活性な化合物の合成に有用であろう。
キナアルカロイドである。この群にはキニン、キニジ
ン、シンコニジンおよびシンコニンのような化合物が含
まれる。Uskokovicらはシンコニンをシスおよびトラン
ス−ヘキサヒドロイソキノロンの１：２.４混合物に変
換する方法を記載している（Uskokovicら, Helv. Chim.
Acta, 56, 2834-2844 (1973)）。このシスおよびトラン
ス混合物を分離、還元して光学的に純粋な（４aＳ，８a
Ｒ）および（４aＳ，８aＳ）−オクタヒドロイソキノロ
ンが製造された。ヘキサヒドロイソキノロンの合成のた
めの立体特異的さらには立体選択的ルートがあれば薬学
的に活性な化合物の合成に有用であろう。
【０００４】最近の報告では、一連の６−置換デカヒド
ロイソキノリン−３−カルボン酸が拮抗的ＮＭＤＡ受容
体拮抗薬として作用すること、および、さまざまの急性
および慢性の神経退化疾患の神経保護剤として使用する
のに適していることが示されている（Ornsteinら, J. M
ed. Chem., 35, 3547-3560 (1992)）。この種の化合物
の一つである (±)−(３ＳＲ，４aＲＳ，６ＳＲ，８aＲ
Ｓ)−６−(ホスホノメチル)−デカヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸は、ラットやマウスの生体内での過度
なＮＭＤＡ受容体活性に対する非常に強力な選択的神経
保護剤である（Schoepp, Ornstein, Salhoff, および L
eander, J. Neural Transm., 85, 131-134 (1991)）。
この化合物は新生ラットのＮＭＤＡ−誘発痙攣を効果的
に阻害する。この化合物はまた成長ラットやマウスのＮ
ＭＤＡ受容体誘発致死性に対する神経保護の働きをす
る。驚くべきことに、この化合物の３Ｓ異性体はＮＭＤ
Ａ受容体拮抗薬として活性であり、一方３Ｒ異性体は不
活性である（Ornstein & Klimkowski, Excitatory Amin
o Acid Receptors: Design of Agonists and Antagonis
ts, 183-200 (1992)）。この物質は同系列の他の化合物
と同様にグルタミン酸興奮毒性を含む急性的な病理学上
の症状の治療に有効であることが証明できる。従って、
これらの化合物の有効な立体制御的合成が望まれる。
ロイソキノリン−３−カルボン酸が拮抗的ＮＭＤＡ受容
体拮抗薬として作用すること、および、さまざまの急性
および慢性の神経退化疾患の神経保護剤として使用する
のに適していることが示されている（Ornsteinら, J. M
ed. Chem., 35, 3547-3560 (1992)）。この種の化合物
の一つである (±)−(３ＳＲ，４aＲＳ，６ＳＲ，８aＲ
Ｓ)−６−(ホスホノメチル)−デカヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸は、ラットやマウスの生体内での過度
なＮＭＤＡ受容体活性に対する非常に強力な選択的神経
保護剤である（Schoepp, Ornstein, Salhoff, および L
eander, J. Neural Transm., 85, 131-134 (1991)）。
この化合物は新生ラットのＮＭＤＡ−誘発痙攣を効果的
に阻害する。この化合物はまた成長ラットやマウスのＮ
ＭＤＡ受容体誘発致死性に対する神経保護の働きをす
る。驚くべきことに、この化合物の３Ｓ異性体はＮＭＤ
Ａ受容体拮抗薬として活性であり、一方３Ｒ異性体は不
活性である（Ornstein & Klimkowski, Excitatory Amin
o Acid Receptors: Design of Agonists and Antagonis
ts, 183-200 (1992)）。この物質は同系列の他の化合物
と同様にグルタミン酸興奮毒性を含む急性的な病理学上
の症状の治療に有効であることが証明できる。従って、
これらの化合物の有効な立体制御的合成が望まれる。
【０００５】本発明はシス−二環式化合物の立体制御合
成法を提供するものである。具体的には、本発明はシス
−ヘキサヒドロイソキノロン、シス−ジヒドロイソクロ
マノン、シス−ジヒドロイソチオクロマノン、およびシ
ス−ビシクロ［４.４.０］デカ−３−エン−２−オンの
立体制御合成法を提供する。これらの化合物はＮＭＤＡ
受容体拮抗薬 (±)−(３ＳＲ，４aＲＳ，６ＳＲ，８aＲ
Ｓ)−６−(ホスホノメチル)−デカヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸やステロイドアイソスター（同配体）
のような薬学的に活性な化合物の合成に有効である。さ
らに詳しくは、本発明は式（Ｉ）：
成法を提供するものである。具体的には、本発明はシス
−ヘキサヒドロイソキノロン、シス−ジヒドロイソクロ
マノン、シス−ジヒドロイソチオクロマノン、およびシ
ス−ビシクロ［４.４.０］デカ−３−エン−２−オンの
立体制御合成法を提供する。これらの化合物はＮＭＤＡ
受容体拮抗薬 (±)−(３ＳＲ，４aＲＳ，６ＳＲ，８aＲ
Ｓ)−６−(ホスホノメチル)−デカヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸やステロイドアイソスター（同配体）
のような薬学的に活性な化合物の合成に有効である。さ
らに詳しくは、本発明は式（Ｉ）：
【化３】 〔式中、ＸはＮＲ1、Ｓ、ＯまたはＣＨ2；Ｒ1は水素、
Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールアルキル、アシル、Ｃ1−
Ｃ6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルコ
キシカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはア
リールアルコキシカルボニルを表す〕で示される化合物
の製造方法であって、式（II）：
Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールアルキル、アシル、Ｃ1−
Ｃ6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルコ
キシカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはア
リールアルコキシカルボニルを表す〕で示される化合物
の製造方法であって、式（II）：
【化４】 〔式中、Ｘは上記と同意義；Ｒ2は水素、ｔ−ブチル、
（Ｃ1−Ｃ6アルキル)3シリル、メトキシエトキシメチ
ル、メトキシメチル、テトラヒドロフラン−２−イル、
テトラヒドロピラン−２−イル、アリールアルキル、シ
ンナミル、またはアリルを表す〕で示される化合物を硫
酸と反応させることからなる方法を提供するものであ
る。
（Ｃ1−Ｃ6アルキル)3シリル、メトキシエトキシメチ
ル、メトキシメチル、テトラヒドロフラン−２−イル、
テトラヒドロピラン−２−イル、アリールアルキル、シ
ンナミル、またはアリルを表す〕で示される化合物を硫
酸と反応させることからなる方法を提供するものであ
る。
【０００６】Ｃ1−Ｃ6アルキルは、炭素原子を１〜６個
有する直鎖または分岐鎖アルキルを意味する。代表的な
Ｃ1−Ｃ6アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−
ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、お
よびｎ−ヘキシルが含まれる。Ｃ1−Ｃ6アルキルという
用語にはＣ1−Ｃ4アルキルが含まれる。代表的なＣ1−
Ｃ4アルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、およびｔ−ブチルが含まれる。
有する直鎖または分岐鎖アルキルを意味する。代表的な
Ｃ1−Ｃ6アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−
ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、お
よびｎ−ヘキシルが含まれる。Ｃ1−Ｃ6アルキルという
用語にはＣ1−Ｃ4アルキルが含まれる。代表的なＣ1−
Ｃ4アルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、およびｔ−ブチルが含まれる。
【０００７】Ｃ1−Ｃ4アルコキシはメトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、
ｔ−ブトキシのような基が含まれる。ハロゲンとはフル
オロ、クロロ、ブロモ、ヨード基を指す。
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、
ｔ−ブトキシのような基が含まれる。ハロゲンとはフル
オロ、クロロ、ブロモ、ヨード基を指す。
【０００８】本明細書で用いる置換フェニルという用語
は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6
アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、アルコキシカルボニ
ル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、ア
ミノメチル、およびトリフルオロメチルから成る群から
選ばれた１個または２個の置換基で置換されたフェニル
基を意味する。置換フェニル基の例としては、４−クロ
ロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジク
ロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ
フェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、
３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロ
フェニル、２−フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェ
ニル、３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシ
フェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、
４−シアノフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジ
メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフ
ェニル、４−カルボキシフェニル、４−(ヒドロキシメ
チル）フェニル、４−アミノフェニル、４−(メトキシ
カルボニル）フェニル、４−トリフルオロメチルフェニ
ル等がある。
は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6
アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、アルコキシカルボニ
ル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、ア
ミノメチル、およびトリフルオロメチルから成る群から
選ばれた１個または２個の置換基で置換されたフェニル
基を意味する。置換フェニル基の例としては、４−クロ
ロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジク
ロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ
フェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、
３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロ
フェニル、２−フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェ
ニル、３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシ
フェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、
４−シアノフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジ
メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフ
ェニル、４−カルボキシフェニル、４−(ヒドロキシメ
チル）フェニル、４−アミノフェニル、４−(メトキシ
カルボニル）フェニル、４−トリフルオロメチルフェニ
ル等がある。
【０００９】アリールは、フェニルおよび前記の置換フ
ェニルのような基を意味する。アリールアルキルは、ア
リール基を持つＣ1−Ｃ4アルキル基である。後者を代表
するものには、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フ
ェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブ
チル、２−メチル−２−フェニルプロピル、（４−クロ
ロフェニル）メチル、（２，６−ジクロロフェニル）メ
チル、（４−ヒドロキシフェニル）メチル、（２，４−
ジニトロフェニル）メチル等がある。
ェニルのような基を意味する。アリールアルキルは、ア
リール基を持つＣ1−Ｃ4アルキル基である。後者を代表
するものには、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フ
ェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブ
チル、２−メチル−２−フェニルプロピル、（４−クロ
ロフェニル）メチル、（２，６−ジクロロフェニル）メ
チル、（４−ヒドロキシフェニル）メチル、（２，４−
ジニトロフェニル）メチル等がある。
【００１０】アシルは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル基また
はカルボニル基に結合したアリール基を意味する。代表
的なアシル基には、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、バレリル、ピバロイル、カプロイル、ベ
ンゾイル、４−ニトロベンゾイル等がある。
はカルボニル基に結合したアリール基を意味する。代表
的なアシル基には、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、バレリル、ピバロイル、カプロイル、ベ
ンゾイル、４−ニトロベンゾイル等がある。
【００１１】アルコキシカルボニルは、酸素原子を介し
てカルボニル炭素に結合しているＣ1−Ｃ6アルキル基を
持つカルボキシル基を意味する。この基を代表するもの
には、ｔ−ブトキシカルボニルおよびメトキシカルボニ
ルがある。
てカルボニル炭素に結合しているＣ1−Ｃ6アルキル基を
持つカルボキシル基を意味する。この基を代表するもの
には、ｔ−ブトキシカルボニルおよびメトキシカルボニ
ルがある。
【００１２】アリールオキシカルボニルは、酸素原子を
介してカルボニル炭素に結合しているアリール基を持つ
カルボキシル基を意味する。この基を代表するものに
は、フェノキシカルボニル、（４−クロロフェノキシ）
カルボニル、および（３−ニトロフェノキシ）カルボニ
ルがある。
介してカルボニル炭素に結合しているアリール基を持つ
カルボキシル基を意味する。この基を代表するものに
は、フェノキシカルボニル、（４−クロロフェノキシ）
カルボニル、および（３−ニトロフェノキシ）カルボニ
ルがある。
【００１３】アリールアルコキシカルボニルは、酸素原
子を介してカルボニル炭素に結合しているアリールアル
キル基を持つカルボキシル基を意味する。この基を代表
するものには、ベンジルオキシカルボニル、２−フェニ
ルエトキシカルボニル、３−フェニルプロポキシカルボ
ニル等がある。好ましいアリールアルコキシカルボニル
基はベンジルオキシカルボニルである。
子を介してカルボニル炭素に結合しているアリールアル
キル基を持つカルボキシル基を意味する。この基を代表
するものには、ベンジルオキシカルボニル、２−フェニ
ルエトキシカルボニル、３−フェニルプロポキシカルボ
ニル等がある。好ましいアリールアルコキシカルボニル
基はベンジルオキシカルボニルである。
【００１４】Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルは硫黄原子に
結合したＣ1−Ｃ6アルキル基を持つスルホニル（Ｓ
Ｏ2）基を意味する。この基を代表するものとしては、
メタンスルホニル、エタンスルホニル、ｎ−プロパンス
ルホニル、ｉ−プロパンスルホニル、ｎ−ブタンスルホ
ニル、およびｔ−ブタンスルホニルが含まれる。同様
に、アリールスルホニルは、硫黄原子に結合したアリー
ル基を持つスルホニル基を意味する。この基を代表する
ものにはベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル等が
ある。
結合したＣ1−Ｃ6アルキル基を持つスルホニル（Ｓ
Ｏ2）基を意味する。この基を代表するものとしては、
メタンスルホニル、エタンスルホニル、ｎ−プロパンス
ルホニル、ｉ−プロパンスルホニル、ｎ−ブタンスルホ
ニル、およびｔ−ブタンスルホニルが含まれる。同様
に、アリールスルホニルは、硫黄原子に結合したアリー
ル基を持つスルホニル基を意味する。この基を代表する
ものにはベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル等が
ある。
【００１５】（Ｃ1−Ｃ6アルキル)3シリルは、同じかま
たは異なる３個のＣ1−Ｃ6アルキル基を持つケイ素原子
を意味する。この基を代表するものには、トリメチルシ
リル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル等
がある。
たは異なる３個のＣ1−Ｃ6アルキル基を持つケイ素原子
を意味する。この基を代表するものには、トリメチルシ
リル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル等
がある。
【００１６】本発明の式IIの化合物は全て式Ｉの化合物
の合成に有用であると考えられるが、本発明のいくつか
の化合物はより好ましい。好ましくは、ＸがＮＲ1、Ｒ1
が水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールアルキル、アシ
ル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニルまたは
アリールアルコキシカルボニル、Ｒ2は水素、ｔ−ブチ
ル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル)3シリル、メトキシエトキシメ
チル、メトキシメチルまたはテトラヒドロピラン−２−
イルである。好ましい化合物の例は、メロキネン、メロ
キネン・ｔ−ブチルエステル、メロキネントリメチルシ
リルエステル、メロキネンメトキシエトキシメチルエス
テル、メロキネンメトキシメチルエステル、メロキネン
テトラヒドロピラン−２−イルエステル、１−ベンジル
メロキネン、１−ベンジルメロキネン・ｔ−ブチルエス
テル、１−ベンジルメロキネントリメチルシリルエステ
ル、１−ベンジルメロキネンメトキシエトキシメチルエ
ステル、１−ベンジルメロキネンメトキシメチルエステ
ル、１−ベンジルメロキネンテトラヒドロピラン−２−
イルエステル、１−ベンジルオキシカルボニルメロキネ
ン、１−ベンジルオキシカルボニルメロキネン・ｔ−ブ
チルエステル、１−ベンジルオキシカルボニルメロキネ
ントリメチルシリルエステルおよび１−メトキシカルボ
ニルメロキネンメトキシエトキシメチルエステルであ
る。
の合成に有用であると考えられるが、本発明のいくつか
の化合物はより好ましい。好ましくは、ＸがＮＲ1、Ｒ1
が水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールアルキル、アシ
ル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニルまたは
アリールアルコキシカルボニル、Ｒ2は水素、ｔ−ブチ
ル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル)3シリル、メトキシエトキシメ
チル、メトキシメチルまたはテトラヒドロピラン−２−
イルである。好ましい化合物の例は、メロキネン、メロ
キネン・ｔ−ブチルエステル、メロキネントリメチルシ
リルエステル、メロキネンメトキシエトキシメチルエス
テル、メロキネンメトキシメチルエステル、メロキネン
テトラヒドロピラン−２−イルエステル、１−ベンジル
メロキネン、１−ベンジルメロキネン・ｔ−ブチルエス
テル、１−ベンジルメロキネントリメチルシリルエステ
ル、１−ベンジルメロキネンメトキシエトキシメチルエ
ステル、１−ベンジルメロキネンメトキシメチルエステ
ル、１−ベンジルメロキネンテトラヒドロピラン−２−
イルエステル、１−ベンジルオキシカルボニルメロキネ
ン、１−ベンジルオキシカルボニルメロキネン・ｔ−ブ
チルエステル、１−ベンジルオキシカルボニルメロキネ
ントリメチルシリルエステルおよび１−メトキシカルボ
ニルメロキネンメトキシエトキシメチルエステルであ
る。
【００１７】より好ましくは、Ｒ1がＣ1−Ｃ6アルキ
ル、アシル、アリールスルホニルまたはアルコキシカル
ボニル、Ｒ2が水素、ｔ−ブチル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル)
3シリルまたはメトキシメチルであり、Ｒ2が水素、ｔ−
ブチル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル)3シリルまたはメトキシメ
チルである。このより好ましい化合物の例は、１−メチ
ルメロキネン、１−メチルメロキネン・ｔ−ブチルエス
テル、１−メチルメロキネントリメチルシリルエステ
ル、１−ベンゼンスルホニルメロキネン、１−ベンゼン
スルホニルメロキネン・ｔ−ブチルエステル、１−ベン
ゼンスルホニルメロキネントリメチルシリルエステル、
１−メトキシカルボニルメロキネントリメチルシリルエ
ステルおよび１−メトキシカルボニルメロキネンメトキ
シメチルエステルである。
ル、アシル、アリールスルホニルまたはアルコキシカル
ボニル、Ｒ2が水素、ｔ−ブチル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル)
3シリルまたはメトキシメチルであり、Ｒ2が水素、ｔ−
ブチル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル)3シリルまたはメトキシメ
チルである。このより好ましい化合物の例は、１−メチ
ルメロキネン、１−メチルメロキネン・ｔ−ブチルエス
テル、１−メチルメロキネントリメチルシリルエステ
ル、１−ベンゼンスルホニルメロキネン、１−ベンゼン
スルホニルメロキネン・ｔ−ブチルエステル、１−ベン
ゼンスルホニルメロキネントリメチルシリルエステル、
１−メトキシカルボニルメロキネントリメチルシリルエ
ステルおよび１−メトキシカルボニルメロキネンメトキ
シメチルエステルである。
【００１８】最も好ましくは、Ｒ1がアシルまたはアル
コキシカルボニル基、Ｒ2が水素またはｔ−ブチルであ
る。最も好ましい化合物の例は、１−メトキシカルボニ
ルメロキネン、１−メトキシカルボニルメロキネン・ｔ
−ブチルエステル、１−アセチルメロキネンおよび１−
アセチルメロキネン・ｔ−ブチルエステルである。式Ｉ
の化合物を製造する本発明の方法に用いる最も好ましい
式IIの化合物は、ＸがＮＲ1、Ｒ1がメトキシカルボニ
ル、Ｒ2がｔ−ブチルである化合物である。
コキシカルボニル基、Ｒ2が水素またはｔ−ブチルであ
る。最も好ましい化合物の例は、１−メトキシカルボニ
ルメロキネン、１−メトキシカルボニルメロキネン・ｔ
−ブチルエステル、１−アセチルメロキネンおよび１−
アセチルメロキネン・ｔ−ブチルエステルである。式Ｉ
の化合物を製造する本発明の方法に用いる最も好ましい
式IIの化合物は、ＸがＮＲ1、Ｒ1がメトキシカルボニ
ル、Ｒ2がｔ−ブチルである化合物である。
【００１９】式Ｉの化合物は２個の不斉炭素原子を持っ
ている。これらの不斉中心は２個の橋頭炭素原子（４ａ
および８ａ）である。式IIの化合物もまた２個の不斉炭
素原子を持つ。これらの不斉中心はエチレン基が環
（３）に結合している置換炭素原子およびカルボキシメ
チル基が環（４）に結合している炭素原子である。本発
明の方法では、式IIの化合物の立体化学性は、式Ｉの化
合物を形成する環化の間、保持される。式IIの化合物の
Ｃ−３およびＣ−４立体中心は、式Ｉの化合物のＣ−８
ａおよびＣ−４ａ立体中心に各々対応する。
ている。これらの不斉中心は２個の橋頭炭素原子（４ａ
および８ａ）である。式IIの化合物もまた２個の不斉炭
素原子を持つ。これらの不斉中心はエチレン基が環
（３）に結合している置換炭素原子およびカルボキシメ
チル基が環（４）に結合している炭素原子である。本発
明の方法では、式IIの化合物の立体化学性は、式Ｉの化
合物を形成する環化の間、保持される。式IIの化合物の
Ｃ−３およびＣ−４立体中心は、式Ｉの化合物のＣ−８
ａおよびＣ−４ａ立体中心に各々対応する。
【００２０】式Ｉの化合物の好ましい鏡像異性体の立体
配置は４ａＳ，８ａＳである。好ましい鏡像異性体の相
対的および絶対的立体化学性を下式に示す。
配置は４ａＳ，８ａＳである。好ましい鏡像異性体の相
対的および絶対的立体化学性を下式に示す。
【化５】
【００２１】ＸがＮＲ1である式IIの化合物は反応式Ｉ
に概略を示した方法で製造される。
に概略を示した方法で製造される。
【化６】
【００２２】一般に、天然に存在するアルカロイド、キ
ニン（１）は酸化されてキニノン（２）になる。Uskoko
vicの変法を用いてさらにこの化合物を酸化して、メロ
キネン・ｔ−ブチルエステル（３）を製造する（Uskoko
vicら, Helv. Chim. Acta, 56, 2834-2844 (1973)）。
場合により環窒素を保護し、エステル基を他の酸感受性
基に交換して式IIの化合物を製造する。
ニン（１）は酸化されてキニノン（２）になる。Uskoko
vicの変法を用いてさらにこの化合物を酸化して、メロ
キネン・ｔ−ブチルエステル（３）を製造する（Uskoko
vicら, Helv. Chim. Acta, 56, 2834-2844 (1973)）。
場合により環窒素を保護し、エステル基を他の酸感受性
基に交換して式IIの化合物を製造する。
【００２３】さらに詳細に述べると、一般的な種々の酸
化剤を用いてキニン（１）を酸化してキニノン（２）を
得る。そのような酸化剤としては、Jones試薬（Ｈ2Ｃr
Ｏ4／アセトン）、Swern試薬または他のＤＭＳＯをベー
スとする酸化剤が含まれる（Hudlicky', Oxidations in
Organic Chemistry, ACS Monograph 186, 21-22 (199
0); Mancuso, Huang および Swern, J. Org. Chem., 4
3, 2480 (1978); およびEpstein & Sweat, Chem. Rev.,
67, 247 (1967)）。上記変換に好ましい酸化剤は Wood
ward によって記載されているベンゾフェノンとカリウ
ム・ｔ−ブトキシドの組み合せである（Woodward, Wend
ler および Brutschy, J. Am. Chem. Soc., 67, 1425
(1945)）。この酸化はトルエンやベンゼンのような有機
溶媒中、溶媒の還流温度で行う。溶媒がトルエンの場
合、反応は一般に約１８時間後に完了する。
化剤を用いてキニン（１）を酸化してキニノン（２）を
得る。そのような酸化剤としては、Jones試薬（Ｈ2Ｃr
Ｏ4／アセトン）、Swern試薬または他のＤＭＳＯをベー
スとする酸化剤が含まれる（Hudlicky', Oxidations in
Organic Chemistry, ACS Monograph 186, 21-22 (199
0); Mancuso, Huang および Swern, J. Org. Chem., 4
3, 2480 (1978); およびEpstein & Sweat, Chem. Rev.,
67, 247 (1967)）。上記変換に好ましい酸化剤は Wood
ward によって記載されているベンゾフェノンとカリウ
ム・ｔ−ブトキシドの組み合せである（Woodward, Wend
ler および Brutschy, J. Am. Chem. Soc., 67, 1425
(1945)）。この酸化はトルエンやベンゼンのような有機
溶媒中、溶媒の還流温度で行う。溶媒がトルエンの場
合、反応は一般に約１８時間後に完了する。
【００２４】メロキネン・ｔ−ブチルエステルを、キニ
ノン（２）の自己酸化によって製造する。この自己酸化
は、有機溶媒中カリウム・ｔ−ブトキシドの存在下で行
う。好ましい有機溶媒には、メタノール、エタノール、
ｎ−ブタノールおよびｔ−ブタノールのようなアルコー
ル溶媒、または、テトラヒドロフランとアルコール溶媒
のような有機溶媒の混合物が含まれる。この酸化に好ま
しい溶媒は、テトラヒドロフランとｔ−ブタノール
（２：１）の混合物である。ｔ−ブタノール以外のアル
コールを溶媒として使用すると、反応生成物は溶媒とし
て使用したアルコールに対応するエステルとなる。反応
は一般に、約０℃から約３０℃、好ましくは２５℃以下
で、酸素ガスの存在下に行う。好ましくは、溶液は連続
酸素ガス浄化によって酸素で飽和しておくのがよい。反
応温度が３０℃以下を維持するように、個体キニノンを
カリウム・ｔ−ブトキシド溶液に加えるのが好ましい。
ノン（２）の自己酸化によって製造する。この自己酸化
は、有機溶媒中カリウム・ｔ−ブトキシドの存在下で行
う。好ましい有機溶媒には、メタノール、エタノール、
ｎ−ブタノールおよびｔ−ブタノールのようなアルコー
ル溶媒、または、テトラヒドロフランとアルコール溶媒
のような有機溶媒の混合物が含まれる。この酸化に好ま
しい溶媒は、テトラヒドロフランとｔ−ブタノール
（２：１）の混合物である。ｔ−ブタノール以外のアル
コールを溶媒として使用すると、反応生成物は溶媒とし
て使用したアルコールに対応するエステルとなる。反応
は一般に、約０℃から約３０℃、好ましくは２５℃以下
で、酸素ガスの存在下に行う。好ましくは、溶液は連続
酸素ガス浄化によって酸素で飽和しておくのがよい。反
応温度が３０℃以下を維持するように、個体キニノンを
カリウム・ｔ−ブトキシド溶液に加えるのが好ましい。
【００２５】メロキネンエステル（３）の環窒素を保護
するのが好ましい。アミノ基を保護する方法は一般に G
reen および Wutz, Protective Groups in Organic Syn
thesis, 309-385 (2d ed., 1991) および McOmie, Prot
ective Groups in Organic Chemistry, 43-74 (1973)
に記載されている。アミノ基はＣ1−Ｃ6アルキル、アリ
ールアルキル、アシル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、
アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリール
オキシカルボニルまたはアリールアルコキシカルボニル
基で保護することができる。好ましいアミノ保護基はＣ
1−Ｃ6アルキル、アリールアルキル、アシル、アリール
スルホニル、アルコキシカルボニルまたはアリールアル
コキシカルボニル基である。より好ましいアミノ保護基
はＣ1−Ｃ6アルキル、アシル、アリールスルホニルまた
はアルコキシカルボニル基である。最も好ましいアミノ
保護基はアシルおよびアルコキシカルボニル基である。
メトキシカルボニル基は特に好ましい。
するのが好ましい。アミノ基を保護する方法は一般に G
reen および Wutz, Protective Groups in Organic Syn
thesis, 309-385 (2d ed., 1991) および McOmie, Prot
ective Groups in Organic Chemistry, 43-74 (1973)
に記載されている。アミノ基はＣ1−Ｃ6アルキル、アリ
ールアルキル、アシル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、
アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリール
オキシカルボニルまたはアリールアルコキシカルボニル
基で保護することができる。好ましいアミノ保護基はＣ
1−Ｃ6アルキル、アリールアルキル、アシル、アリール
スルホニル、アルコキシカルボニルまたはアリールアル
コキシカルボニル基である。より好ましいアミノ保護基
はＣ1−Ｃ6アルキル、アシル、アリールスルホニルまた
はアルコキシカルボニル基である。最も好ましいアミノ
保護基はアシルおよびアルコキシカルボニル基である。
メトキシカルボニル基は特に好ましい。
【００２６】メトキシカルボニル置換メロキネン・ｔ−
ブチルエステルは標準的な有機合成法を用いて製造す
る。メロキネン・ｔ−ブチルエステル（３）をアミン塩
基または無機塩基の存在下にクロロギ酸メチルと反応さ
せる。この変換反応にふさわしいアミン塩基には、Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、トリエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等が含まれる。ふさわ
しい無機塩基には、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウ
ムおよび炭酸カリウムが含まれる。この反応は約０℃か
ら約１５℃で約２時間行うのが好ましい。
ブチルエステルは標準的な有機合成法を用いて製造す
る。メロキネン・ｔ−ブチルエステル（３）をアミン塩
基または無機塩基の存在下にクロロギ酸メチルと反応さ
せる。この変換反応にふさわしいアミン塩基には、Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、トリエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等が含まれる。ふさわ
しい無機塩基には、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウ
ムおよび炭酸カリウムが含まれる。この反応は約０℃か
ら約１５℃で約２時間行うのが好ましい。
【００２７】ｔ−ブチルエステル基を除去し、要すれば
他の酸感受性基に置き換えてもよい。ｔ−ブチルエステ
ルの加水分解の方法、およびそれに続くカルボキシル基
の保護については、一般に、Green および Wutz, Prote
ctive Groups in Organic Synthesis, 224-263 (2d e
d., 1991) および McOmie, Protective Groups in Orga
nic Chemistry, 183-210 (1973) に記載されている。カ
ルボキシル基はｔ−ブチル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル)3シリ
ル、メトキシエトキシメチル、メトキシメチル、テトラ
ヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラン−２−イ
ル、アリールアルキル、シンナミルまたはアリールエス
テルとして保護することができる。これらのエステル
は、上記文献に記載されている標準的な有機合成法を用
いて製造される。好ましい酸感受性カルボキシル基はｔ
−ブチル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル)3シリル、メトキシエト
キシメチル、メトキシメチルまたはテトラヒドロピラン
−２−イルである。より好ましくは、カルボキシル基は
ｔ−ブチル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル)3シリルまたはメトキ
シメチルエステルとする。最も好ましくは、酸感受性カ
ルボキシル基はｔ−ブチル基である。
他の酸感受性基に置き換えてもよい。ｔ−ブチルエステ
ルの加水分解の方法、およびそれに続くカルボキシル基
の保護については、一般に、Green および Wutz, Prote
ctive Groups in Organic Synthesis, 224-263 (2d e
d., 1991) および McOmie, Protective Groups in Orga
nic Chemistry, 183-210 (1973) に記載されている。カ
ルボキシル基はｔ−ブチル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル)3シリ
ル、メトキシエトキシメチル、メトキシメチル、テトラ
ヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラン−２−イ
ル、アリールアルキル、シンナミルまたはアリールエス
テルとして保護することができる。これらのエステル
は、上記文献に記載されている標準的な有機合成法を用
いて製造される。好ましい酸感受性カルボキシル基はｔ
−ブチル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル)3シリル、メトキシエト
キシメチル、メトキシメチルまたはテトラヒドロピラン
−２−イルである。より好ましくは、カルボキシル基は
ｔ−ブチル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル)3シリルまたはメトキ
シメチルエステルとする。最も好ましくは、酸感受性カ
ルボキシル基はｔ−ブチル基である。
【００２８】ＸがＣＨ2、ＯまたはＳである式IIの化合
物は反応式IIに示した方法で製造される。
物は反応式IIに示した方法で製造される。
【化７】
【００２９】一般に、環式ケトン（９）をアルキル化す
るかまたは、エチレン基先駆体と縮合させる。次にこの
先駆体を、エチレン基に変換して不飽和中間体（１０）
を製造する。この中間体を Horner-Emmons試薬と反応さ
せて不飽和エステル（１１）を得る。環外二重結合を立
体選択的に還元して式IIの化合物を製造する。
るかまたは、エチレン基先駆体と縮合させる。次にこの
先駆体を、エチレン基に変換して不飽和中間体（１０）
を製造する。この中間体を Horner-Emmons試薬と反応さ
せて不飽和エステル（１１）を得る。環外二重結合を立
体選択的に還元して式IIの化合物を製造する。
【００３０】さらに具体的には、シクロヘキサノン、テ
トラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンまたはテトラヒド
ロチオピラン−４−オンのような環式ケトンを強塩基で
処理し、アルキル化またはエチレン基先駆体と縮合させ
る。この変換に適する強塩基としてはリチウムジイソプ
ロピルアミドおよびナトリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミドが挙げられる。この変換に用いる溶媒は一般
には、乾燥テトラヒドロフランのような無水有機溶媒で
ある。エチレン基に容易に変換できるアルキル化試薬の
例には、酸化エチレンおよび１，２−ジブロモエタンが
含まれる。アルキル化反応の生成物を次に、一般的な有
機合成法を用いて脱水または脱ハロゲン化水素する。容
易にエチレン基に変換できる縮合試薬の例はＰhＳeＣＨ
2ＣＨＯである。この縮合生成物を塩化メタンスルホニ
ルおよびトリエチルアミンで処理してエチレン基を生成
させる。
トラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンまたはテトラヒド
ロチオピラン−４−オンのような環式ケトンを強塩基で
処理し、アルキル化またはエチレン基先駆体と縮合させ
る。この変換に適する強塩基としてはリチウムジイソプ
ロピルアミドおよびナトリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミドが挙げられる。この変換に用いる溶媒は一般
には、乾燥テトラヒドロフランのような無水有機溶媒で
ある。エチレン基に容易に変換できるアルキル化試薬の
例には、酸化エチレンおよび１，２−ジブロモエタンが
含まれる。アルキル化反応の生成物を次に、一般的な有
機合成法を用いて脱水または脱ハロゲン化水素する。容
易にエチレン基に変換できる縮合試薬の例はＰhＳeＣＨ
2ＣＨＯである。この縮合生成物を塩化メタンスルホニ
ルおよびトリエチルアミンで処理してエチレン基を生成
させる。
【００３１】不飽和中間体（１０）を Horner-Emmons試
薬と縮合させて中間体（１１）を製造する。Horner-Emm
ons試薬は一般式（ＣＨ3ＣＨ2Ｏ)2ＰＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ2を
持つ（Ｒ2は前記と同意義である）。この反応は一般
に、ホスホン酸ジエチル（Horner-Emmons試薬）を水素
化ナトリウムのような強塩基で処理することによって行
い、ホスホン酸ジエチルのナトリウム塩を得る。この塩
を次に乾燥テトラヒドロフランのような有機溶媒中、中
間体（１０）と反応させる。反応は一般に約０℃から約
２５℃、好ましくは２５℃の温度で実施する。反応は一
般に約２時間後に完了する。
薬と縮合させて中間体（１１）を製造する。Horner-Emm
ons試薬は一般式（ＣＨ3ＣＨ2Ｏ)2ＰＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ2を
持つ（Ｒ2は前記と同意義である）。この反応は一般
に、ホスホン酸ジエチル（Horner-Emmons試薬）を水素
化ナトリウムのような強塩基で処理することによって行
い、ホスホン酸ジエチルのナトリウム塩を得る。この塩
を次に乾燥テトラヒドロフランのような有機溶媒中、中
間体（１０）と反応させる。反応は一般に約０℃から約
２５℃、好ましくは２５℃の温度で実施する。反応は一
般に約２時間後に完了する。
【００３２】不飽和中間体（１１）を還元して式IIの化
合物を製造する。所望の生成物の収率を最大にするため
には立体選択的還元剤が必要である。この変換に適する
還元剤は［Ｐh3ＰＣuＨ］6である（Bretenskyら, Tetr.
Lett., 29, 3749-52 (1988); および Mahoney, Breste
nsky および Stryker, J. Am. Chem. Soc., 110, 291-9
3 (1988)）。この還元はベンゼンまたはトルエンのよう
な有機溶媒中、不活性雰囲気下（Ｎ2）、室温で行う。
合物を製造する。所望の生成物の収率を最大にするため
には立体選択的還元剤が必要である。この変換に適する
還元剤は［Ｐh3ＰＣuＨ］6である（Bretenskyら, Tetr.
Lett., 29, 3749-52 (1988); および Mahoney, Breste
nsky および Stryker, J. Am. Chem. Soc., 110, 291-9
3 (1988)）。この還元はベンゼンまたはトルエンのよう
な有機溶媒中、不活性雰囲気下（Ｎ2）、室温で行う。
【００３３】式IIの化合物から、反応式IIIに概略を示
した方法で式Ｉの化合物を製造する。
した方法で式Ｉの化合物を製造する。
【化８】
【００３４】一般に、式Ｉの化合物は式IIの化合物の硫
酸触媒還化によって製造する。さらに詳しくは、式IIの
化合物を還化して立体特異的に式Ｉのシス二環式化合
物、シス−ヘキサヒドロイソキノロン、シス−ジヒドロ
イソクロマノン、シス−ジヒドロイソチオクロマノンま
たはシス−ビシクロ［４.４.０］デカ−３−エン−２−
オンを製造する。この環化に好ましい酸性触媒は濃硫酸
である。反応は溶媒として硫酸、または硫酸とポリリン
酸の混合物を用いて行うことができる。好ましくは、濃
硫酸中で反応を実施させるのがよい。反応はまた約０℃
から約２０℃の温度で行う。環化は一般に約２時間後に
完了する。
酸触媒還化によって製造する。さらに詳しくは、式IIの
化合物を還化して立体特異的に式Ｉのシス二環式化合
物、シス−ヘキサヒドロイソキノロン、シス−ジヒドロ
イソクロマノン、シス−ジヒドロイソチオクロマノンま
たはシス−ビシクロ［４.４.０］デカ−３−エン−２−
オンを製造する。この環化に好ましい酸性触媒は濃硫酸
である。反応は溶媒として硫酸、または硫酸とポリリン
酸の混合物を用いて行うことができる。好ましくは、濃
硫酸中で反応を実施させるのがよい。反応はまた約０℃
から約２０℃の温度で行う。環化は一般に約２時間後に
完了する。
【００３５】式IIの化合物の硫酸触媒環化は橋頭でのシ
ス置換を持つ式Ｉの化合物のみを製造する。本発明の立
体制御を示すために、ＸがＮＲ1である多くの式IIの化
合物を対応する式Ｉの化合物に変換させた。これらの実
験結果を表１に示す。
ス置換を持つ式Ｉの化合物のみを製造する。本発明の立
体制御を示すために、ＸがＮＲ1である多くの式IIの化
合物を対応する式Ｉの化合物に変換させた。これらの実
験結果を表１に示す。
【表１】 ａ ２つの実験の平均収率 ｂ 多数の実験の収率範囲 ｃ クロマトグラフィー精製後に算出した収率
【００３６】ＸがＮＲ1である式Ｉの化合物は、反応式I
Vに示すように、６置換デカヒドロイソキノリン−３−
カルボン酸を合成するための出発物質として有用であ
る。式IIIの化合物は神経保護剤として有効である（Orn
steinら, J. Med. Chem., 35,3547-50 (1992)）。
Vに示すように、６置換デカヒドロイソキノリン−３−
カルボン酸を合成するための出発物質として有用であ
る。式IIIの化合物は神経保護剤として有効である（Orn
steinら, J. Med. Chem., 35,3547-50 (1992)）。
【化９】
【００３７】一般に、式Ｉの化合物を選択的に還元して
中間体（４）とする。式中、Ｒ3は水素、Ｃ1−Ｃ6アル
キル、アリールアルキル、アシル、Ｃ1−Ｃ6アルキルス
ルホニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニ
ル、アリールオキシカルボニルまたはアリールアルコキ
シカルボニルである。この中間体を次に、Wittig試薬ま
たは Horner-Emmons試薬で縮合させ、中間体（５）を製
造する。次にこの縮合生成物を立体選択的に還元して中
間体（６）を製造する。この化合物を酸化して中間体
（７）を製造し、これをシアン化し中間体（３）とす
る。この化合物を加水分解して式IIIおよび式IVのＣ−
３エピマーの混合物を得る。このＣ−３エピマーの混合
物を強塩基で処理してＣ−３立体中心をエピ化すること
ができる。
中間体（４）とする。式中、Ｒ3は水素、Ｃ1−Ｃ6アル
キル、アリールアルキル、アシル、Ｃ1−Ｃ6アルキルス
ルホニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニ
ル、アリールオキシカルボニルまたはアリールアルコキ
シカルボニルである。この中間体を次に、Wittig試薬ま
たは Horner-Emmons試薬で縮合させ、中間体（５）を製
造する。次にこの縮合生成物を立体選択的に還元して中
間体（６）を製造する。この化合物を酸化して中間体
（７）を製造し、これをシアン化し中間体（３）とす
る。この化合物を加水分解して式IIIおよび式IVのＣ−
３エピマーの混合物を得る。このＣ−３エピマーの混合
物を強塩基で処理してＣ−３立体中心をエピ化すること
ができる。
【００３８】さらに詳しくは、ＸがＮＲ1である式Ｉの
化合物を選択的に還元して中間体シス−デカヒドロイソ
キノール−６−オン（４）を製造する。好ましい還元法
は、接触水素添加である。好適な水素化触媒には、１０
％パラジウム／炭素、１０％白金／炭素および酸化白金
が含まれる。好ましい水素化触媒は１０％パラジウム／
炭素である。この反応は一般に、酢酸エチルまたはエタ
ノールのような有機溶媒中で行う。好ましい溶媒はエタ
ノールである。還元は水素圧約１５ｐｓｉで、約２０℃
から約３０℃の温度で行うのが好ましい。反応は一般に
約２時間後に完了する。
化合物を選択的に還元して中間体シス−デカヒドロイソ
キノール−６−オン（４）を製造する。好ましい還元法
は、接触水素添加である。好適な水素化触媒には、１０
％パラジウム／炭素、１０％白金／炭素および酸化白金
が含まれる。好ましい水素化触媒は１０％パラジウム／
炭素である。この反応は一般に、酢酸エチルまたはエタ
ノールのような有機溶媒中で行う。好ましい溶媒はエタ
ノールである。還元は水素圧約１５ｐｓｉで、約２０℃
から約３０℃の温度で行うのが好ましい。反応は一般に
約２時間後に完了する。
【００３９】中間体（４）を Horner-Emmons試薬または
Wittig試薬と反応させて式VIIの化合物を得る。Horner
-Emmons試薬は一般式（Ｒ5Ｏ)2ＰＯＣＨ2Ｒ4を持ち、式
中Ｒ4はＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮ(Ｒ5)2、ＰＯ(ＯＲ5)2、
Wittig試薬と反応させて式VIIの化合物を得る。Horner
-Emmons試薬は一般式（Ｒ5Ｏ)2ＰＯＣＨ2Ｒ4を持ち、式
中Ｒ4はＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮ(Ｒ5)2、ＰＯ(ＯＲ5)2、
【化１０】 であり、Ｒ5はＣ1−Ｃ6アルキルまたはアリールアルキ
ルである。この Wittig試薬は一般式Ｐh3ＰＣＨ2Ｒ4を
持ち、式中Ｒ4は前記と同意義である。Horner-Emmons試
薬はこの反応に好ましい。反応は一般に、適当なホスホ
ン酸ジエチル（Horner-Emmons試薬）または Wittig試薬
を水素化ナトリウムのような強塩基で処理することによ
り行い、ホスホン酸ナトリウム塩またはイリドを得る。
次にこの塩またはイリドを乾燥テトラヒドロフランのよ
うな有機溶媒中で処理して中間体（５）を得る。この反
応は一般に０℃から７０℃、好ましくは７０℃の温度で
行う。反応は一般に約３０分から約４時間後に完了す
る。
ルである。この Wittig試薬は一般式Ｐh3ＰＣＨ2Ｒ4を
持ち、式中Ｒ4は前記と同意義である。Horner-Emmons試
薬はこの反応に好ましい。反応は一般に、適当なホスホ
ン酸ジエチル（Horner-Emmons試薬）または Wittig試薬
を水素化ナトリウムのような強塩基で処理することによ
り行い、ホスホン酸ナトリウム塩またはイリドを得る。
次にこの塩またはイリドを乾燥テトラヒドロフランのよ
うな有機溶媒中で処理して中間体（５）を得る。この反
応は一般に０℃から７０℃、好ましくは７０℃の温度で
行う。反応は一般に約３０分から約４時間後に完了す
る。
【００４０】中間体（５）を立体選択的に還元して中間
体（６）とする。選択的還元の好ましい方法は接触水素
添加であり、好ましくは不活性溶媒中１０％パラジウム
／炭素の存在下に行うのがよい。好ましい不活性溶媒に
はエタノールおよび酢酸エチルがあり、好ましくはエタ
ノールである。この立体選択的還元は一般的に、約２５
℃から約４０℃の温度で、水素圧１５ｐｓｉで行われ
る。反応は一般に約８時間から１６時間後に完了する。
体（６）とする。選択的還元の好ましい方法は接触水素
添加であり、好ましくは不活性溶媒中１０％パラジウム
／炭素の存在下に行うのがよい。好ましい不活性溶媒に
はエタノールおよび酢酸エチルがあり、好ましくはエタ
ノールである。この立体選択的還元は一般的に、約２５
℃から約４０℃の温度で、水素圧１５ｐｓｉで行われ
る。反応は一般に約８時間から１６時間後に完了する。
【００４１】中間体（６）を酸化して中間体（７）を得
る。酸化の好ましい方法は陽極酸化である。一般的に
は、中間体（６）と、メタノールのような有機溶媒中の
ｐ−トルエンスルホン酸テトラエチルアンモニウムのよ
うな電解質を含む溶液に浸した炭素板電極に電流を流
す。この陽極酸化はＣ−１とＣ−３にメトキシ基を持つ
レジオアイソマーとＣ−１とＣ−３の立体化学配置が異
なるジアステレオマーの混合物を生成する。この異性体
の混合物は、分離せず次の段階に用いるのが好ましい。
る。酸化の好ましい方法は陽極酸化である。一般的に
は、中間体（６）と、メタノールのような有機溶媒中の
ｐ−トルエンスルホン酸テトラエチルアンモニウムのよ
うな電解質を含む溶液に浸した炭素板電極に電流を流
す。この陽極酸化はＣ−１とＣ−３にメトキシ基を持つ
レジオアイソマーとＣ−１とＣ−３の立体化学配置が異
なるジアステレオマーの混合物を生成する。この異性体
の混合物は、分離せず次の段階に用いるのが好ましい。
【００４２】中間体（７）をシアン化し中間体（８）を
得る。通常、中間体（７）を塩化メチレンのような有機
溶媒中、ルイス酸の存在下にシアン化トリメチルシリル
と反応させる。適するルイス酸には、塩化スズ（IV）、
三フッ化ホウ素エーテル錯化合物および塩化アルミニウ
ムが含まれ、塩化スズ（IV）が好ましい。一般に、シア
ン化トリメチルシリルを約２０℃の温度でルイス酸で処
理した後、約−６０℃に冷却して、有機溶媒中、中間体
（７）の溶液で処理する。次にこの冷却溶液を約−３０
℃の温度に温め、アルカリ水溶液を加えて反応を止め
る。
得る。通常、中間体（７）を塩化メチレンのような有機
溶媒中、ルイス酸の存在下にシアン化トリメチルシリル
と反応させる。適するルイス酸には、塩化スズ（IV）、
三フッ化ホウ素エーテル錯化合物および塩化アルミニウ
ムが含まれ、塩化スズ（IV）が好ましい。一般に、シア
ン化トリメチルシリルを約２０℃の温度でルイス酸で処
理した後、約−６０℃に冷却して、有機溶媒中、中間体
（７）の溶液で処理する。次にこの冷却溶液を約−３０
℃の温度に温め、アルカリ水溶液を加えて反応を止め
る。
【００４３】中間体（８）を加水分解して、式IIIの化
合物と、式IVで示されるそのＣ−３エピマーとを含む混
合物を生成する。加水分解は塩酸やポリリン酸のような
酸水溶液またはトリフルオロ酢酸のような強有機酸の存
在下に行う。加水分解に好ましい酸は濃塩酸である。反
応は一般に約５０℃から約１００℃、好ましくは約８０
℃の温度で行う。この加水分解は一般に約２４時間から
３０時間後に完了する。式IIIおよび式IVの化合物であ
るジアステレオマー生成物は、高性能液体クロマトグラ
フィーのような一般的なクロマトグラフィー法によって
分離することができる。好ましくは、この異性体の混合
物を次の段階に用いる。
合物と、式IVで示されるそのＣ−３エピマーとを含む混
合物を生成する。加水分解は塩酸やポリリン酸のような
酸水溶液またはトリフルオロ酢酸のような強有機酸の存
在下に行う。加水分解に好ましい酸は濃塩酸である。反
応は一般に約５０℃から約１００℃、好ましくは約８０
℃の温度で行う。この加水分解は一般に約２４時間から
３０時間後に完了する。式IIIおよび式IVの化合物であ
るジアステレオマー生成物は、高性能液体クロマトグラ
フィーのような一般的なクロマトグラフィー法によって
分離することができる。好ましくは、この異性体の混合
物を次の段階に用いる。
【００４４】Ｃ−３エピマーを含む混合物を強塩基で処
理して式IIIの化合物に有利な様に混合物を平衡化して
もよい。この平衡化に適する強塩基には水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムおよびメタノール中のナトリウムメ
トキシドが含まれる。平衡に好ましい塩基は４０％水酸
化カリウムである。平衡化を反応混合物の還流温度で行
うと、反応は通常約２日半で完了する。
理して式IIIの化合物に有利な様に混合物を平衡化して
もよい。この平衡化に適する強塩基には水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムおよびメタノール中のナトリウムメ
トキシドが含まれる。平衡に好ましい塩基は４０％水酸
化カリウムである。平衡化を反応混合物の還流温度で行
うと、反応は通常約２日半で完了する。
【００４５】
【実施例】下記実施例はさらに本発明の化合物およびそ
の製法を示すものである。実施例は、いかなる意味に於
いても発明の範囲を限定することを意図するものではな
く、またそのように解すべきでもない。プロトン核磁気
共鳴（1Ｈ ＮＭＲ）スペクトルを７５.０ＭＨｚでＧＥ
ＱＥ−３００スペクトロメーターに記録した。炭素核
磁気共鳴（13Ｃ ＮＭＲ）スペクトルは７５.０ＭＨｚ
でＧＥ ＱＥ−３００スペクトロメーターに記録した。
反応の完了は、通常、薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ）を用いて監視した。薄層クロマトグラフィーは通
常、５cm×１０cm、０.２５mmシリカゲル厚の E. Merck
Kieselgel 60 Ｆ254プレートを用いて行った。シリカ
ゲル閃光クロマトグラフィーは Stillらによって記載さ
れた方法で行った（Still, Kahn および Mitra, J. Or
g. Chem., 43, 2923 (1978)）。
の製法を示すものである。実施例は、いかなる意味に於
いても発明の範囲を限定することを意図するものではな
く、またそのように解すべきでもない。プロトン核磁気
共鳴（1Ｈ ＮＭＲ）スペクトルを７５.０ＭＨｚでＧＥ
ＱＥ−３００スペクトロメーターに記録した。炭素核
磁気共鳴（13Ｃ ＮＭＲ）スペクトルは７５.０ＭＨｚ
でＧＥ ＱＥ−３００スペクトロメーターに記録した。
反応の完了は、通常、薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ）を用いて監視した。薄層クロマトグラフィーは通
常、５cm×１０cm、０.２５mmシリカゲル厚の E. Merck
Kieselgel 60 Ｆ254プレートを用いて行った。シリカ
ゲル閃光クロマトグラフィーは Stillらによって記載さ
れた方法で行った（Still, Kahn および Mitra, J. Or
g. Chem., 43, 2923 (1978)）。
【００４６】製造例１ キニノンの製造 ベンゾフェノン（１.１２kg）のトルエン（４Ｌ）溶液
をキニン（１.００kg）とカリウム・ｔ−ブトキシド
（８７１ｇ）で処理する。得られる混合物を加熱して６
時間還流した後、室温に冷やす。１８時間後、この混合
物を約１０℃から約１５℃に冷やす。冷やした混合物を
３０℃以下の温度で２Ｎ塩酸（４Ｌ）で処理する。得ら
れる混合物をさらに２Ｎ塩酸（３Ｌ）で処理して相を分
離する。有機相をさらに２Ｎ塩酸（２×２.５Ｌ）で抽
出する。水相を集め約５℃から約１５℃に冷やし、５Ｎ
水酸化ナトリウム（ｃａ．２.６Ｌ）を加えてpＨを９−
９.５に調節する。得られる混合物を約５℃から約２０
℃で１時間撹拌する。結晶物を濾過によって取り除き、
水（２×１Ｌ）で洗い５０℃で真空乾燥して１.０２kg
のキニノンを得る。
をキニン（１.００kg）とカリウム・ｔ−ブトキシド
（８７１ｇ）で処理する。得られる混合物を加熱して６
時間還流した後、室温に冷やす。１８時間後、この混合
物を約１０℃から約１５℃に冷やす。冷やした混合物を
３０℃以下の温度で２Ｎ塩酸（４Ｌ）で処理する。得ら
れる混合物をさらに２Ｎ塩酸（３Ｌ）で処理して相を分
離する。有機相をさらに２Ｎ塩酸（２×２.５Ｌ）で抽
出する。水相を集め約５℃から約１５℃に冷やし、５Ｎ
水酸化ナトリウム（ｃａ．２.６Ｌ）を加えてpＨを９−
９.５に調節する。得られる混合物を約５℃から約２０
℃で１時間撹拌する。結晶物を濾過によって取り除き、
水（２×１Ｌ）で洗い５０℃で真空乾燥して１.０２kg
のキニノンを得る。
【００４７】製造例２ メロキネン・ｔ−ブチルエステルの製造 テトラヒドロフラン（２００mＬ）とｔ−ブタノール
（１００mＬ）の混合物をカリウム・ｔ−ブトキシド
（４３.５０ｇ）に加える。得られる溶液を４℃に冷却
し酸素ガスで処理する。この冷却溶液をキニノン（５０
ｇ）のテトラヒドロフラン（２００mＬ）溶液で処理
し、溶液の温度を３０℃以下に維持する様に酸素を加え
る。赤色が消えた後、酸素ガスをさらに５分間加え続
け、溶液の温度を２０℃以上に維持する。この混合物を
２０℃で激しく撹拌し、酢酸（４０mＬ）で処理する。
得られるスラリーを真空濃縮し、残留物を水（２０m
Ｌ）に溶かす。溶液のpＨを、濃水酸化アンモニウム
（２５mＬ）を加えて９−１０に調節する。得られる溶
液をエーテル（４×１１０mＬ）で抽出する。有機抽出
物を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して粘
性オイル状のメロキネン・ｔ−ブチルエステル２４.０
４ｇを得る。
（１００mＬ）の混合物をカリウム・ｔ−ブトキシド
（４３.５０ｇ）に加える。得られる溶液を４℃に冷却
し酸素ガスで処理する。この冷却溶液をキニノン（５０
ｇ）のテトラヒドロフラン（２００mＬ）溶液で処理
し、溶液の温度を３０℃以下に維持する様に酸素を加え
る。赤色が消えた後、酸素ガスをさらに５分間加え続
け、溶液の温度を２０℃以上に維持する。この混合物を
２０℃で激しく撹拌し、酢酸（４０mＬ）で処理する。
得られるスラリーを真空濃縮し、残留物を水（２０m
Ｌ）に溶かす。溶液のpＨを、濃水酸化アンモニウム
（２５mＬ）を加えて９−１０に調節する。得られる溶
液をエーテル（４×１１０mＬ）で抽出する。有機抽出
物を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して粘
性オイル状のメロキネン・ｔ−ブチルエステル２４.０
４ｇを得る。
【００４８】製造例３ １−メトキシカルボニルメロキ
ネン・ｔ−ブチルエステルの製造 メロキネン・ｔ−ブチルエステル（５.１５ｇ）および
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５.９８mＬ）の
塩化エチレン（３６mＬ）溶液を約０℃から約５℃に冷
却する。この冷却溶液を、１５℃以下の温度に維持する
ように調節しつつクロロギ酸メチル（２.１２mＬ）で処
理する。得られる溶液を室温になるまで放置し１Ｎ塩酸
で抽出する。有機相を希炭酸水素ナトリウムで抽出し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して褐色オイル状の
標題の化合物５.５３ｇを得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ５.７１−５.８３（ｍ，
１Ｈ）；５.０６−５.１６（ｍ，２Ｈ）；３.９２−４.
１１（ｍ，２Ｈ）；３.８６（ｓ，３Ｈ）；３.０８（ｄ
ｄ，１Ｈ）；２.９２（ｍ，１Ｈ）；２.３７−２.３９
（ｍ，１Ｈ）；２.０３−２.２３（ｍ，３Ｈ）；１.４
４（ｓ，９Ｈ）；１.３７−１.５７（ｍ，２Ｈ）。13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１７１.７、１５６.１、
１３５.１、１１７.４、８０.１、５２.４、４８.１、
４３.５、４２.１、３８.７、３５.５、２８.０、２７.
２。
ネン・ｔ−ブチルエステルの製造 メロキネン・ｔ−ブチルエステル（５.１５ｇ）および
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５.９８mＬ）の
塩化エチレン（３６mＬ）溶液を約０℃から約５℃に冷
却する。この冷却溶液を、１５℃以下の温度に維持する
ように調節しつつクロロギ酸メチル（２.１２mＬ）で処
理する。得られる溶液を室温になるまで放置し１Ｎ塩酸
で抽出する。有機相を希炭酸水素ナトリウムで抽出し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して褐色オイル状の
標題の化合物５.５３ｇを得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ５.７１−５.８３（ｍ，
１Ｈ）；５.０６−５.１６（ｍ，２Ｈ）；３.９２−４.
１１（ｍ，２Ｈ）；３.８６（ｓ，３Ｈ）；３.０８（ｄ
ｄ，１Ｈ）；２.９２（ｍ，１Ｈ）；２.３７−２.３９
（ｍ，１Ｈ）；２.０３−２.２３（ｍ，３Ｈ）；１.４
４（ｓ，９Ｈ）；１.３７−１.５７（ｍ，２Ｈ）。13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１７１.７、１５６.１、
１３５.１、１１７.４、８０.１、５２.４、４８.１、
４３.５、４２.１、３８.７、３５.５、２８.０、２７.
２。
【００４９】実施例１ （４aＳ，８aＳ)−２−メトキ
シカルボニルヘキサヒドロ−６−イソキノロンの製造 濃硫酸（１９mＬ）を−２５℃に冷却し、製造例３の化
合物（４.７１ｇ）で処理する。得られる溶液を０℃で
３０分間、２０℃で１時間半撹拌する。この溶液を氷
（６４ｇ）に加え、得られる混合物を塩化メチレン（４
×２０mＬ）で抽出する。有機抽出物を集め真空濃縮し
て残留物を得る。残留物をシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィー（２０％酢酸エチル／塩化メチレンで溶
出）で精製して標題の化合物２.９５ｇを得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ６.７９−６.８２（ｍ，
１Ｈ）；６.０５（ｄｄ，１Ｈ）；３.７６−３.９４
（ｍ，２Ｈ）；３.７０（ｓ，３Ｈ）；３.３６（ｄｄ，
１Ｈ）；３.０９−３.１７（ｍ，１Ｈ）；２.７３
（ｍ，１Ｈ）；２.３９−２.５６（ｍ，３Ｈ）；１.５
６−１.６３（ｍ，２Ｈ）。13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１９７.８、１５５.４、
１５０.２、１３０.４、５２.２、４６.２、４１.９、
４１.４、３６.２、３３.２、２６.２。
シカルボニルヘキサヒドロ−６−イソキノロンの製造 濃硫酸（１９mＬ）を−２５℃に冷却し、製造例３の化
合物（４.７１ｇ）で処理する。得られる溶液を０℃で
３０分間、２０℃で１時間半撹拌する。この溶液を氷
（６４ｇ）に加え、得られる混合物を塩化メチレン（４
×２０mＬ）で抽出する。有機抽出物を集め真空濃縮し
て残留物を得る。残留物をシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィー（２０％酢酸エチル／塩化メチレンで溶
出）で精製して標題の化合物２.９５ｇを得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ６.７９−６.８２（ｍ，
１Ｈ）；６.０５（ｄｄ，１Ｈ）；３.７６−３.９４
（ｍ，２Ｈ）；３.７０（ｓ，３Ｈ）；３.３６（ｄｄ，
１Ｈ）；３.０９−３.１７（ｍ，１Ｈ）；２.７３
（ｍ，１Ｈ）；２.３９−２.５６（ｍ，３Ｈ）；１.５
６−１.６３（ｍ，２Ｈ）。13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１９７.８、１５５.４、
１５０.２、１３０.４、５２.２、４６.２、４１.９、
４１.４、３６.２、３３.２、２６.２。
【００５０】製造例４ （４aＳ，８aＳ)−２−メトキ
シカルボニルオクタヒドロ−６−イソキノロンの製造 実施例１の化合物（２.２９ｇ）とエタノール（２３m
Ｌ）中の１０％パラジウム／炭素（０.２３ｇ）との混
合物を、２０ｐｓｉの水素圧を用いて環境温度で水素添
加する。２時間後、触媒を濾過によって取り除き、濾液
を真空濃縮してオイル状の標題化合物２.２６ｇを得
る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ３.９２−３.９９（ｍ，
２Ｈ）；３.６７（ｓ，３Ｈ）；３.１１−３.５５
（ｍ，１Ｈ）；２.８５−２.９５（ｍ，１Ｈ）；２.53-
2.６０（ｍ，１Ｈ）；２.１２−２.４２（ｍ，５Ｈ）；
１.９０−２.０３（ｍ，２Ｈ）；１.４６−１.５２
（ｍ，２Ｈ）。13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ２０９.６、１５５.４、
５１.７、４６.６、４５.２、４２.６、３９.０、３６.
３、３３.７、２６.１、２４.６。
シカルボニルオクタヒドロ−６−イソキノロンの製造 実施例１の化合物（２.２９ｇ）とエタノール（２３m
Ｌ）中の１０％パラジウム／炭素（０.２３ｇ）との混
合物を、２０ｐｓｉの水素圧を用いて環境温度で水素添
加する。２時間後、触媒を濾過によって取り除き、濾液
を真空濃縮してオイル状の標題化合物２.２６ｇを得
る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ３.９２−３.９９（ｍ，
２Ｈ）；３.６７（ｓ，３Ｈ）；３.１１−３.５５
（ｍ，１Ｈ）；２.８５−２.９５（ｍ，１Ｈ）；２.53-
2.６０（ｍ，１Ｈ）；２.１２−２.４２（ｍ，５Ｈ）；
１.９０−２.０３（ｍ，２Ｈ）；１.４６−１.５２
（ｍ，２Ｈ）。13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ２０９.６、１５５.４、
５１.７、４６.６、４５.２、４２.６、３９.０、３６.
３、３３.７、２６.１、２４.６。
【００５１】製造例５ （４aＳ，８aＳ)−６−(ジエチ
ルホスホノメチレン)−２−メトキシカルボニルデカヒ
ドロイソキノリンの製造 テトラヒドロフラン（１５mＬ）中の水素化ナトリウム
（０.６１ｇ）の混合物を冷却し、メチレンジホスホン
酸テトラエチル（６.３６mＬ）で処理する。３時間後、
反応混合物を製造例４の化合物（２.１９ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（１５mＬ）溶液で処理する。得られる混
合物を加熱還流させる。２時間半後、反応溶液を水（３
０mＬ）に加え、得られる混合物をエーテル（３×２０m
Ｌ）で抽出する。エーテル抽出物を集め、５Ｎ水酸化ナ
トリウム（２×１５mＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム
（１５mＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空
濃縮してオイル状の標題の化合物４.７６ｇを得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ５.２９−５.４４（ｍ，
１Ｈ）；３.９９−４.１１（ｍ，６Ｈ）；３.７９−３.
９８（ｍ，２Ｈ）；３.６６（ｓ，３Ｈ）；３.１４−
３.１８（ｍ，１Ｈ）；３.００−３.０５（ｍ，１
Ｈ）；２.８６（ｍ，１Ｈ）；１.８７−２.４８（ｍ，
５Ｈ）；１.２９−１.３７（ｍ，６Ｈ）；１.２５−１.
７８（ｍ，４Ｈ）。13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１６２.５、１６２.４、
１５５.７、１１２.１、１１２.０、１０９.６、１０
９.５、６０.８、６０.７、６０.６、５１.９、４７.
５、４７.４、４３.１、４２.９、４２.６、３７.１、
３６.８、３６.０、３５.８、３５.３、３５.３、３５.
２、３４.８、３４.７、２９.９、２９.８、２５.９、
２５.６、２５.５、２５.４、２５.３、１５.８。
ルホスホノメチレン)−２−メトキシカルボニルデカヒ
ドロイソキノリンの製造 テトラヒドロフラン（１５mＬ）中の水素化ナトリウム
（０.６１ｇ）の混合物を冷却し、メチレンジホスホン
酸テトラエチル（６.３６mＬ）で処理する。３時間後、
反応混合物を製造例４の化合物（２.１９ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（１５mＬ）溶液で処理する。得られる混
合物を加熱還流させる。２時間半後、反応溶液を水（３
０mＬ）に加え、得られる混合物をエーテル（３×２０m
Ｌ）で抽出する。エーテル抽出物を集め、５Ｎ水酸化ナ
トリウム（２×１５mＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム
（１５mＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空
濃縮してオイル状の標題の化合物４.７６ｇを得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ５.２９−５.４４（ｍ，
１Ｈ）；３.９９−４.１１（ｍ，６Ｈ）；３.７９−３.
９８（ｍ，２Ｈ）；３.６６（ｓ，３Ｈ）；３.１４−
３.１８（ｍ，１Ｈ）；３.００−３.０５（ｍ，１
Ｈ）；２.８６（ｍ，１Ｈ）；１.８７−２.４８（ｍ，
５Ｈ）；１.２９−１.３７（ｍ，６Ｈ）；１.２５−１.
７８（ｍ，４Ｈ）。13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１６２.５、１６２.４、
１５５.７、１１２.１、１１２.０、１０９.６、１０
９.５、６０.８、６０.７、６０.６、５１.９、４７.
５、４７.４、４３.１、４２.９、４２.６、３７.１、
３６.８、３６.０、３５.８、３５.３、３５.３、３５.
２、３４.８、３４.７、２９.９、２９.８、２５.９、
２５.６、２５.５、２５.４、２５.３、１５.８。
【００５２】製造例６ （４aＲ，６Ｓ，８aＲ)−６−
(ジエチルホスホノメチル)−２−メトキシカルボニルデ
カヒドロイソキノリンの製造 製造例５の化合物（４.７６ｇ）とエタノール（３０m
Ｌ）中の１０％パラジウム／炭素（０.６ｇ）の混合物
を４０℃、水素圧１５ｐｓｉで水素添加する。１６時間
後、反応混合物を塩化メチレン（２００mＬ）に加え
る。この混合物をシリカゲルで濾過し、このシリカゲル
を２０％エタノール／塩化メチレン（２５０mＬ）で洗
う。濾液を集め、真空濃縮して残留物を得る。この残留
物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチ
ルで溶出して標題の化合物４.５２ｇを得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ４.０３−４.１４（ｍ，
６Ｈ）；３.７０−４.００（ｍ，２Ｈ）；３.６７
（ｓ，３Ｈ）；２.７９−２.９８（ｍ，２Ｈ）；１.２
９−１.９１（ｍ，８Ｈ）；１.０１−１.１３（ｍ，１
Ｈ）。13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１５５.４、６０.７、６
０.６、５１.７、４２.５、３８.５、３３.５、３３.
０、３２.４、３２.３、３２.２、３２.０、３１.７、
３０.４、２８.５、２８.３、１５.９、１５.８。
(ジエチルホスホノメチル)−２−メトキシカルボニルデ
カヒドロイソキノリンの製造 製造例５の化合物（４.７６ｇ）とエタノール（３０m
Ｌ）中の１０％パラジウム／炭素（０.６ｇ）の混合物
を４０℃、水素圧１５ｐｓｉで水素添加する。１６時間
後、反応混合物を塩化メチレン（２００mＬ）に加え
る。この混合物をシリカゲルで濾過し、このシリカゲル
を２０％エタノール／塩化メチレン（２５０mＬ）で洗
う。濾液を集め、真空濃縮して残留物を得る。この残留
物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチ
ルで溶出して標題の化合物４.５２ｇを得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ４.０３−４.１４（ｍ，
６Ｈ）；３.７０−４.００（ｍ，２Ｈ）；３.６７
（ｓ，３Ｈ）；２.７９−２.９８（ｍ，２Ｈ）；１.２
９−１.９１（ｍ，８Ｈ）；１.０１−１.１３（ｍ，１
Ｈ）。13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１５５.４、６０.７、６
０.６、５１.７、４２.５、３８.５、３３.５、３３.
０、３２.４、３２.３、３２.２、３２.０、３１.７、
３０.４、２８.５、２８.３、１５.９、１５.８。
【００５３】製造例７ （３ＳＲ，４aＲ，６Ｓ，８a
Ｒ)−３−メトキシ−２−メトキシカルボニル−６−ホ
スホノメチルデカヒドロイソキノリンの製造 ４つの炭素板電極を、製造例６の化合物（２５０mg）お
よびｐ−トルエンスルホン酸テトラエチルアンモニウム
（２１mg）を含むメタノール（１０mＬ）溶液に浸す。
０.５Ａの一定の電流を電極に流す。メタノール（７.８
mＬ）をさらに反応物に加えて蒸発によって失われるメ
タノールを補う。電流５５０クーロンを流した後、電極
を取り除き、溶液を１０％塩水に加える。この混合物を
エーテル（３×１５mＬ）で抽出する。エーテル抽出物
を集め、水と塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、
室温で真空濃縮してオイル状の標題の化合物２３７mＬ
を得る。この物質を冷蔵庫に入れ精製せずに次の段階に
用いる。
Ｒ)−３−メトキシ−２−メトキシカルボニル−６−ホ
スホノメチルデカヒドロイソキノリンの製造 ４つの炭素板電極を、製造例６の化合物（２５０mg）お
よびｐ−トルエンスルホン酸テトラエチルアンモニウム
（２１mg）を含むメタノール（１０mＬ）溶液に浸す。
０.５Ａの一定の電流を電極に流す。メタノール（７.８
mＬ）をさらに反応物に加えて蒸発によって失われるメ
タノールを補う。電流５５０クーロンを流した後、電極
を取り除き、溶液を１０％塩水に加える。この混合物を
エーテル（３×１５mＬ）で抽出する。エーテル抽出物
を集め、水と塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、
室温で真空濃縮してオイル状の標題の化合物２３７mＬ
を得る。この物質を冷蔵庫に入れ精製せずに次の段階に
用いる。
【００５４】製造例８ （３ＳＲ，４aＲ，６Ｓ，８a
Ｒ)−３−シアノ−２−メトキシカルボニル−６−ホス
ホノメチルデカヒドロイソキノリンの製造 シアン化トリメチルシリル（１０mＬ）の塩化メチレン
（７２mＬ）溶液を２０℃に冷やし、溶液の温度が３０
℃以下に保たれるようにして塩化スズ（IV）を用いて処
理する。塩化スズ（IV）を加えた後、溶液を−６０℃に
冷却し、製造例７の化合物（１４.３６ｇ）の塩化メチ
レン（７２mＬ）溶液で処理する。−６０℃で２０分放
置した後、この溶液を１０分以上かけて−３０℃まで温
める。この混合物を水に加え、相を分離する。水相を塩
化メチレン（５０mＬ）で抽出する。有機相を集め、５
０％水酸化アルカリおよび酢酸エチルで処理する。有機
相を取り除き水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を集
め、水と塩水で洗い、真空濃縮して油状の標題の化合物
１３.１７ｇを得る。
Ｒ)−３−シアノ−２−メトキシカルボニル−６−ホス
ホノメチルデカヒドロイソキノリンの製造 シアン化トリメチルシリル（１０mＬ）の塩化メチレン
（７２mＬ）溶液を２０℃に冷やし、溶液の温度が３０
℃以下に保たれるようにして塩化スズ（IV）を用いて処
理する。塩化スズ（IV）を加えた後、溶液を−６０℃に
冷却し、製造例７の化合物（１４.３６ｇ）の塩化メチ
レン（７２mＬ）溶液で処理する。−６０℃で２０分放
置した後、この溶液を１０分以上かけて−３０℃まで温
める。この混合物を水に加え、相を分離する。水相を塩
化メチレン（５０mＬ）で抽出する。有機相を集め、５
０％水酸化アルカリおよび酢酸エチルで処理する。有機
相を取り除き水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を集
め、水と塩水で洗い、真空濃縮して油状の標題の化合物
１３.１７ｇを得る。
【００５５】製造例９ （３ＳＲ，４aＲ，６Ｓ，８a
Ｒ)−６−ホスホノメチルデカヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸の製造 製造例８の化合物（１２.６４ｇ）と濃塩酸（４０mＬ）
の混合物を加熱還流させる。２６時間半後、混合物を８
０℃に冷やし、活性炭（２ｇ）で処理する。混合物を１
０分間加熱還流させた後、活性炭を濾過により取り除
く。固形物を水（６０mＬ）で洗う。濾液と洗液とを合
わせ、塩化メチレン（２×２０mＬ）とクロロホルム
（１×２０mＬ）で抽出し、真空濃縮して標題の化合物
６０％を含む褐色の泡状体を得る。
Ｒ)−６−ホスホノメチルデカヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸の製造 製造例８の化合物（１２.６４ｇ）と濃塩酸（４０mＬ）
の混合物を加熱還流させる。２６時間半後、混合物を８
０℃に冷やし、活性炭（２ｇ）で処理する。混合物を１
０分間加熱還流させた後、活性炭を濾過により取り除
く。固形物を水（６０mＬ）で洗う。濾液と洗液とを合
わせ、塩化メチレン（２×２０mＬ）とクロロホルム
（１×２０mＬ）で抽出し、真空濃縮して標題の化合物
６０％を含む褐色の泡状体を得る。
【００５６】製造例１０ （３Ｓ，４aＲ，６Ｓ，８a
Ｒ)−６−ホスホノメチルデカヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸の製造 製造例９の混合物（９.１５ｇ）を４０％水酸化カリウ
ム（４５mＬ）に加える。得られる溶液を加熱還流させ
る。２日半後、反応混合物を室温に冷まし、塩酸で中和
し、真空濃縮して褐色オイルを得る。この残留物を高性
能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析（ＷＡＴＥ
ＲＳ ＮＯＶＡ Ｃ１８カラム、８mm×１００mm；０.
１％Ｈ3ＰＯ4、１％ＭeＯＨ／Ｈ2Ｏで溶離）にかける
と、標題の化合物５８.８％を含む混合物であることが
わかる。 ［α］589＝−３６.８°（ｃ＝５.０、Ｈ2Ｏ） 質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋１） ＩＲ（ＫＢr）：１１００、１７４０、２９２０、３４
１０cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ（ジオキサン−ｄ8）：δ３.４６（ｄｄ，
１Ｈ）、３.０３（ｔ，１Ｈ）、２.８５（ｄｄ，１
Ｈ）、１.２５−２.０３（ｍ，１２Ｈ）、０.８８−１.
０１（ｍ，１Ｈ）。13 Ｈ ＮＭＲ（ジオキサン−ｄ8）：δ１７６.２、５
５.１、４３.２、３７.５、３４.５、３３.５、３３.
４、３１.４、２９.１、２８.５。 Ｃ11Ｈ20ＮＯ5Ｐ・１／２Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、４６.１
５；Ｈ、７.３９；Ｎ、４.８９。実測値：Ｃ、４６.１
２；Ｈ、６.９９；Ｎ、５.０８。
Ｒ)−６−ホスホノメチルデカヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸の製造 製造例９の混合物（９.１５ｇ）を４０％水酸化カリウ
ム（４５mＬ）に加える。得られる溶液を加熱還流させ
る。２日半後、反応混合物を室温に冷まし、塩酸で中和
し、真空濃縮して褐色オイルを得る。この残留物を高性
能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析（ＷＡＴＥ
ＲＳ ＮＯＶＡ Ｃ１８カラム、８mm×１００mm；０.
１％Ｈ3ＰＯ4、１％ＭeＯＨ／Ｈ2Ｏで溶離）にかける
と、標題の化合物５８.８％を含む混合物であることが
わかる。 ［α］589＝−３６.８°（ｃ＝５.０、Ｈ2Ｏ） 質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋１） ＩＲ（ＫＢr）：１１００、１７４０、２９２０、３４
１０cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ（ジオキサン−ｄ8）：δ３.４６（ｄｄ，
１Ｈ）、３.０３（ｔ，１Ｈ）、２.８５（ｄｄ，１
Ｈ）、１.２５−２.０３（ｍ，１２Ｈ）、０.８８−１.
０１（ｍ，１Ｈ）。13 Ｈ ＮＭＲ（ジオキサン−ｄ8）：δ１７６.２、５
５.１、４３.２、３７.５、３４.５、３３.５、３３.
４、３１.４、２９.１、２８.５。 Ｃ11Ｈ20ＮＯ5Ｐ・１／２Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、４６.１
５；Ｈ、７.３９；Ｎ、４.８９。実測値：Ｃ、４６.１
２；Ｈ、６.９９；Ｎ、５.０８。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 217/08 311/76 9360−4Ｃ 335/06 // Ａ６１Ｋ 31/12 9454−4Ｃ 31/35 9454−4Ｃ 31/38 9454−4Ｃ 31/47 ＡＡＭ 9454−4Ｃ (72)発明者 マイケル・ジョン・マーティネリ アメリカ合衆国46254インディアナ州イン ディアナポリス、ウィルトン・ウッド・コ ート5242番 (72)発明者 バリー・カーティス・ピーターソン アメリカ合衆国47858インディアナ州ルイ ス、イースト・フォックス・ドライブ 10783番 (72)発明者 ケビン・アラン・サリバン アメリカ合衆国46221インディアナ州イン ディアナポリス、サウス・ローンデイル・ アベニュー6845番
Claims (3)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、ＸはＮＲ1、Ｓ、ＯまたはＣＨ2であり、Ｒ1は
水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールアルキル、アシル、
Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ア
ルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、また
はアリールアルコキシカルボニルを表す〕で示される化
合物の製造方法であって、式（II）： 【化２】 〔式中、Ｘは上記と同意義であり、Ｒ2は水素、ｔ−ブ
チル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル)3シリル、メトキシエトキシ
メチル、メトキシメチル、テトラヒドロフラン−２−イ
ル、テトラヒドロピラン−２−イル、アリールアルキ
ル、シンナミル、またはアリルを表す〕で示される化合
物を硫酸と反応させることからなる方法。 - 【請求項２】 ＸがＮＲ1である請求項１の方法。
- 【請求項３】 Ｒ1がメトキシカルボニルであり、Ｒ2が
ｔ−ブチルである請求項２の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US041024 | 1979-05-21 | ||
| US08/041,024 US5461156A (en) | 1993-03-31 | 1993-03-31 | Stereocontrolled synthesis of cis-bicyclic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06321843A true JPH06321843A (ja) | 1994-11-22 |
Family
ID=21914304
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6055696A Withdrawn JPH06321843A (ja) | 1993-03-31 | 1994-03-25 | シス−二環式化合物の立体制御合成法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5461156A (ja) |
| EP (1) | EP0618196A1 (ja) |
| JP (1) | JPH06321843A (ja) |
| CA (1) | CA2119732A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| OA12118A (en) | 1999-12-10 | 2006-05-04 | Pfizer Prod Inc | PyrroloÄ2,3-dÜpyrimidine compounds. |
| US20040082543A1 (en) * | 2002-10-29 | 2004-04-29 | Pharmacia Corporation | Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain |
| RS20050380A (sr) * | 2002-11-21 | 2007-11-15 | Pfizer Products Inc., | Derivati 3-aminopiperidina i postupci njihove proizvodnje |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3953434A (en) * | 1972-10-05 | 1976-04-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Dienes useful in the preparation of 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydro-7-aryl-isoquinolines |
-
1993
- 1993-03-31 US US08/041,024 patent/US5461156A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-03-22 CA CA002119732A patent/CA2119732A1/en not_active Abandoned
- 1994-03-22 EP EP94302058A patent/EP0618196A1/en not_active Withdrawn
- 1994-03-25 JP JP6055696A patent/JPH06321843A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5461156A (en) | 1995-10-24 |
| CA2119732A1 (en) | 1994-10-01 |
| EP0618196A1 (en) | 1994-10-05 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20010605 |