RS20050380A - Derivati 3-aminopiperidina i postupci njihove proizvodnje - Google Patents
Derivati 3-aminopiperidina i postupci njihove proizvodnjeInfo
- Publication number
- RS20050380A RS20050380A YUP-2005/0380A YUP20050380A RS20050380A RS 20050380 A RS20050380 A RS 20050380A YU P20050380 A YUP20050380 A YU P20050380A RS 20050380 A RS20050380 A RS 20050380A
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- alkyl
- crc6
- trifluoromethyl
- formula
- nitro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4462—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Ovaj pronalazak se odnosi na derivate 3-amino piperidina, njihove intermedijere i postupke proizvodnje. Kao takav prikazani pronalazak uključuju postupke pripremanja jedinjenja formula (Ia) i (Ib) gde R, R2, R3, R4, R4, i n su ovde definisani. Prikazani pronalazak se odnosi na jedinejnja korišćena u takvom postupku, kao i na jedinjenja pripremljena postupkom.
Description
DERIVATI 3-AMINOPIPERIDINA I POSTUPCI NJIHOVE
PROIZVODNJE
Ova prijava traži prioritet patentne prijave US br. 60/428,324, podnete 21 Novembar 2002 koja je ovde uključena upotpunosti.
Ovaj pronalazak se odnosi na derivate 3-amino-piperidina, njihove inetrmedijere i postupke za njihovu proizvodnju.
Jedinjenja pirolo[2,3-d]pirimidina su inhibitori protein kinaza, kao što je enzim Janus kinaza 3 (JAK3) i zbog toga su korisni u lečenju kao imunosuperivna sredstva pri transplantaciji organa, kseno transplantaciji, lupusu, multiple sklerozi, reumatoidnom artritisu, psorijazi, šećernoj bolesti tipa I i komplikacijama šećerne bolesti, kancera, astme, atopičnog dermatitisa, autoimunih tiroidnih poremećaja, ulceroznog kolitisa, Crolin-
ove bolesti, Alzheimer-ove bolesti, leukemije i drugih indikacija gde bi imunosupresija bila poželjna. Jedinjenja pirolo[2,3-d]pirimidina, njihove farmaceutske kompozicije i postupci upotrebe su pogodni u tekućoj prijavi serijskog br. 09/732669, podnetoj 8 decembra 2000 od strane podnosioca ove prijave, koja je uključena ovde kao referenca za sve svrhe.
Izveden i ovde široko opisan, ovaj pronalazak u jednom aspektu odnosi se na postupke pripremanja jedinjenja formule (Ia) gde Rije karboksi, cijano, deuterijum, (CrC6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, (Cr C6)acil, (CrC6)alkilamino, amino(CrC6)alkil, (CrC6)alkoksi-CO-NH, (Cr C6)alkilamino-CO-, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, (C1-C6)alkilamino, amino(CrC6)alkil, (CrC6)alkoksi(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)aciloksi(Ci-C6)alkil, nitro, cijano(CrC6)alkil, nitro(Ci-C6)alkil, trifluorometil, trifluorometil(Ci-C6)alkil, (CrC6)acilamino, (CrC6)acilamino(Ci-C6)alkil5(CrC6)alkoksi(Ci-C6)acilamino, amino(Ci-C6)acil, amino(Ci-C6)acil(CrC6)alkil, (Cr C6)alkilamino(CrC6)acil, ((C1.C6)alkil)2amino(CrC6)acil, R15R16N-CO-0-, R15R16N-CO-(CrC6)alkil-, (CrC6)alkil-S(0)m, R15R16NS(0)m, R15Ri6NS(0)ar(CrC6)alkil, R15S(0)mRi6N, R15S(0)mR16N C,-C6)alkil ili grupa formule
R2je vodonik, (CrC6)alkil, (Ci-C6)alkilsulfonil, (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil gde alkil, alkenil i alkinil grupe su opciono supstituisane sa deuterijumom, hidroksi, trifluorometil, (Ci-C4)alkoksi, (Ci-C6)aciloksi, (Cr C6)alkilamino, ((Ci-C6)alkil)2amino, cijano, nitro, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil ili (Ci-C6)acilamino; ili R2je (C3-Cio)cikloalkil gde cikloalkil grupa je opciono supstituisana sa deuterijumom, hidroksi, trifluorometil, (CrC6)aciloksi, (Ci-C6)acilamino, (CrC6)alkilamino, ((CrC6)alkil)2amino, cijano, cijano(Ci-C6)alkil, trifluorometil(CrC6)alkil, nitro, nitro(Ci-C6)alkil ili (Ci-C6)acilamino;
R3je vodonik, (CrC6)alkil, (C3-Ci0)cikloalkil, (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil gde alkil, alkenil i alkinil grupe su opciono supstituisane deuterijumom, hidroksi, halogenom, trifluorometil, (C]-C4)alkoksi, (Cr C6)aciloksi, (Ci-C6)alkilamino, (Ci-C6)acilamino, ((Ci-C6)alkil)2amino, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, cijano, cijano(Ci-C6)alkil, trifluorometil(Cr C6)alkil, nitro ili nitro(Ci-C6)alkil;
R4je (CrC6)alkil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil gde alkil, alkenil i alkinil grupe su opciono supstituisane sa deuterijumom, hidroksi, haologenom, amino, trifluorometil, (CrC4)alkoksi, (CrC6)aciloksi,
(CrC6)alkilamino, (CrC6)acilamino, ((Ci-C6)alkil)2amino, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, cijano, cijano(CrC6)alkil, trifluorometil(Ci-C6)alkil, nitro ili nitro(CrC6)alkil;
R<5, R7, R8, R9, Rio i Rn su nezavisno vodonik ili (Ci-C6)alkil opciono supstituisan sa deuterijumom, hidroksi, trifluorometil, (Ci-C6)aciloksi, (Cr C6)acilamino, (Ci-C6)alkilamino, ((Ci-C6)alkil)2amino, cijano, cijano(Cr C6)alkil, trifluorometil(CrC6)alkil, nitro, nitro(CrC6)alkil ili (Cr C6)acilamino; Ri2je karboksi, cijano, amino, okso, deuterijum, hidroksi, trifluorometil, (CrC6)alkil, trifluorometil(Ci-C6)alkil, (CrC6)alkoksi, (Cr C6)acil, (Ci-C6)alkilamino, ((CrC6)alkil)2amino, amino(Ci-C6)alkil, (Cr C6)alkoksi-CO-NH, (CrC6)alkilamino-CO-, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, (CrC6)alkilamino, hidroksi(CrC6)alkil, (CrC6)alkoksi(CrC6)alkil, (Cr C6)aciloksi(Ci-C6)alkil, nitro, cijano(CrC6)alkil, nitro(CrC6)alkil,
trifluorometil, trifluorometil(Ci-C6)alkil, (CrC6)acilamino, (Cr C6)acilamino(Ci-C6)alkil, (CrC6)alkoksi(Ci-C6)acilamino, amino(Cr C6)acil, amino(C1-C6)acil(C1-C6)alkil, (Ci-C6)alkilamino(CrC6)acil, ((Cr C6)alkil)2amino(C1-C6)acil, R15Ri6N-CO-0-, R15Ri6N-CO-(C,-C6)alkil, R15C(0)NH, R15OC(0)NH, Ri5NHC(0)NH, (CrC6)alkil-S(0)m, (Cr C6)alkil-S(0)m-(CrC6)alkil, R15R16NS(0)m, R15Ri6NS(0)m(C,-C6)alkil, R15S(0)mR16N ili R15S(0)mR16N(CrC6)alkil;
Ri5i Rj6su svaki nezavisno vodonik ili (Ci-C6)alkil;
X je S(0)p, kiseonik, karbonil ili -C(=N-cijano)-;
Yje S(0)p ili karbonil;
Z je S(0)p, karbonil, C(0)0- ili C(0)NR-;
aje 0, 1,2, 3 ili 4;
b, c, e, f i g su svaki nezavisno 0 ili 1;
dje 0, 1, 2 ili 3; mje 0, 1 ili 2; nje 1, 2, 3 ili 4; p je 0, 1 ili 2; i gde se postupak sastoji od reagovanja NHR2R3, N(CH3)R2H ili N(CH2CH3)R2H sa jedinjenjem formule (Ha)
i redukovanjem tako nastalog jedinjenja sa redukcionim sredstvom. U jednom izvođenju, redukciono sredstvo je borohidrid. Osim toga, prikazani pronalazak se odnosi na obrazovanje jedinjenja formule (Ha) reagovanjem jedinjenja koje ima formulu R4OH, vode ili R4NH2i jedinjenja formule (lila)
gdeR5jeCO(Ci-C6)alkiL
Prikazano jedinjenje se dalje odnosi na obrazovanje jedinejnja formule (lila) zagrevanjem jedinjenja koje ma formulu (IVa)
sa jedinjenjem koje ima formulu (Ci-C6)alkil(C=0)-0-(C=0)-(Ci-C6)alkil. Pored toga, prikazani pronalazak se odnosi na obrazovanje jedinjenja formule (IVa) oksiodvanjem jedinjenja koje ima formulu (Va)
pod oskidacionom uslovima. U jednom izovđenju oksidacioni uslovi su elektrohemijska oksidacija.
Prikazani pronalazak se takođe odnosi na obrazovanje jedinejnja formule (Va) reagovanjem jedinjenja koje ima fomrulu WC02Pmi jedinjenja koje ima formulu (Via)
gde je W halogen.
Drugi aspekt prikazanog pronalska se odnosi na postupke pripremanja jedinjenja koje ima formulu (lb)
gde Ro je (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, (C6-Ci0)aril, (Ci-C6)karboalkoksi, (C5-C9)heteroaril, (C6-Cio)aril(Ci-C6)alkil ili (C5-C9)heteroairl(Ci-C6)alkil gde je R13grupa opciono supstituisana sa deuterijumom, hidroksi, amino, trifluorometil, (Ci-C6)alkil, (CrC4)alkoksi, (CrC6)alkilamino, ((Cr C6)alkil)2amino, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, trifluorometil(Ci-C6)alkil, nitro ili nitro(Ci-C6); i gde se postupak sastoji od redukovanja jedinjenja formule (Ilb)
sa redukcionim sredstvom, gde Rj4je (Ci-C6)alkil, (C3-Ci0)cikloalkil, (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil gde je alkil, alkenil i alkinil grupe su opciono susptituisane sa deuterijumom, hidroksi, halogenom, amino, trifluorometilom, (CrC4)alkoksi, (CrC6)alkilamino, ((CrC6)alakil)2amino, (C2-C6)alkinil, trifluorometil(Ci-C6)alkil, nitro ili nitro(CrC6)alkil.
Prikazani pronalazak se odnosi na obrazovanje jedinjenja formule (Ilb) reagovanjem jedinjenja koje ima formulu (Illb)
sa aldehidom formule R13-(C=0)-H i redukovanjem tako nastalog jedinjenja sa redukcionim sredstvom. U jednom izođenju, redukciono sredstvo je litijum aluminijum hidrid. Pored toga, prikazani pronalazak se odnosi na obrazovanje jedinjenja formule (Illb) hidrogenovanjem jedinejnja koje ima formulu (IVb) u prisustvu katalizatora. U jednom izvođenju, katalizator je Rh/aluminijumoksid ili Rh/C. Prikazani pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja formule (IVb) reagovanjem jedinjenja koje ima formulu (Vb)
sa (R14-0-(C=0))20 ili R]4-0-(C=0)-X gde je X halo.
Pored toga, u dodatnim aspektima, prikazani pronalazak se odnosu na jedinjenja koja su ovde opisana uključujući jedinjenja formula (Ia), (lb) i (Ilb).
U nekim poželjnim izvođenjima postupaka i jedinjenja gore pomenutih aspekata prikazanog pronalaska, Rije (CrC6)alkil i n je jedan; R2i R3je svaki vodonik ili (CrC6)alkil; R4 je (CrC6)alkil; i/ili (C6-Ci0)aril.
U jednom izvođenju, jedinjenje formule (Ia) ima relativnu stereohemiju formule (Ia-1)
U još jednom izvođenju, jedinjenje formule (lb) ima relativnu sterohemiju formule (lb-1)
Razume se da oba prethodna opšta opisa i detaljni opis koji sledi su samo kao primer i objašnjenja i ne ograničavaju pronalazak za koji je zatražena zaštita.
Prikazani pronalazak se može lakše shvatiti pozivanjem na sledeći detaljni opis primera izvođenja pronalska i primera koje oni obuhvataju.
Pre opisivanja prikazanih jedinjenja i postupaka, treba razumeti da ovaj pronalazak nije ograničen na specifične sintetičke postupke pripremanja koji naravno mogu varirati. Takođe treba razumeti da ovde korišćena terminologija je u cilju opisivanja određenih primera samo i nema nameru da bude ograničena.
U ovom opisu i patentnim zahtevima koji slede, pozivamo se na izraze koji će biti definisani tako da imaju sledeće značenje: Ukoliko nije drugačije naglašeno, alkil i alkenil grupe na koje se ovde poziva, kao i alkil grupe drugih grupa na koje se poziva (na pr., alkoksi) mogu biti linearni ili razgranati i oni takođe mogu biti ciklični (na pr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil) ili mogu biti linearni ili razgranati i sadržati ciklične delove. Takve alkil ili alkoksi grupe mogu biti supstituisane sa jednim, dva ili tri halogena i/ili hidroksi atoma, poželjno sa atomima fluora.
Ukoliko nije drugačije naglašeno, 'halogen' i 'halogenid' uključuje fluor, hlor, brom i jod.
'(C3-Cio)cikloalkir kada se ovde koristi odnosi se na cikloalkil grupe koje sadrže od nula do dva nivoa nezasićenosti kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, 1,3-cikloheksadien, cikloheptil, cikloheptenil, biciklo[3.2.1]oktan, norbornanil i slično.
'(C2-C9)heterocikloalkir kada se ovde koristi odnosi se na pirolidinil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidropiranil, piranil, tiopiranil,
aziridinil, oksiranil, metilendioksil, hromenil, izoksazolidinil, 1,3-oksazolidin-3-il, izotiazolidinil, 1,3-tiazolidin-3-il, 1,2-pirazolidin-2-il, 1,3-pirazolidin-l-il, piperidinil, tiomorfolinil, 1,2-tetrahidrotiazin-2-il, 1,3-tetrahidrotiazin-3-il, tetrahidrotiadiazinil, morfolinil, 1,2-tetrahidrodiazin-2-il, 1,3-tetrahidrodiazin-l-il, tetrahidroazepinil, piperazinil, hromanil i slično. Covek iz struke će razumeti da je veza pomenutih (C2-C9)heterocikloalkil prstenova preko ugljenikovog ili sp hibridizovanog heteroatoma azota.
'(C2-C9)heteroarir kada se ovde koristi odnosi se na furil, tienil, tiazolil, pirazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, imidazolil, 1,3,5-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,3,5-tiadiazol, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, 1,2,4-triazinil, 1,2,3-triazinil, 1,3,5-triazinil, pirazolo[3,4-b]piridinil, cinolinil, pteridinil, purinil, 6,7-dihidro-5H-[l]pirindinil, benzo[b]tiofenil, 5,6,7,8-tetrahidro-hinolin-3-il, benzoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzizoksazolil, benzimidazolil, tianaftenil, izotianaftenil, benzofuranil, izobenzofuranil, izoindolil, indolil, indolizinil, indazolil, izohinolin, hinolil, ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil, benzoksazinil i slično. Covek iz struke će razumeti da veza pomenutih (C2-C9)heterocikloalkil prstenova je preko ugljenikovog atoma ili sp<3>hibridizovanog heteroatoma azota.
'Aril' kada se ovde koristi odnosi se na fenil ili naftil.
Pod 'farmaceutski prihvatljiv<1>misli se da materijal koji nije biološki ili na drugi način nepoželjan, tj. materijal može biti davan pojedincu zajedno sa izabranim jedinjenjima bez izazivanja bilo kog neželjenog biološkog efekta ili štetne interakcije sa drugim komponentama farmaceutske kompozicije u kojoj se nalazi.
Izraz 'subjekat' označava pojedinca. Poželjno subjekat je sisar kao što je primat i poželjnije čovek. Prema tome. 'subjekt' može uključivati domaće životinje, stoku i laboratorijske životinje.
Generalno, 'efikasna količina' ili 'efikasna doza' označava potrebnu količinu da se postigne željeni rezultat ili rezultati (lečenje ili sprečavanje stanja). Čovek iz struke će prepoznati da jačina i prema tome i 'efikasna količina' će
varirati za različita jedinjenja korišćena u pronalasku. Covek iz struke će lako proceniti j ačinu j edinj enj a.
Ukoliko nije drugačije zabeleženo, opisane numeričke vrednosti za koje je zatražena zaštita su približne. Varijacije između vrednosti među ostalim faktorima mogu biti pripisane kalibraciji opreme, greškama opreme, čistoći materijala,. Dodatno, odstupanja mogu biti moguća, uz dobijanje istih rezultata.
Sledeća reakciona šema prikazuje pripremanje jedinjenja prema prikazanom pronalsku. Ukoliko drugačije nije ukazano supstituenti u reakcionoj šemi i diskusiji koja sledi su kao stoje gore definisano. U stupnju 1 Šeme 1, jedinjenje formule (Via) je pretvoreno u karbamat formule (Va) reakcijom sa jedinjenjem formule \V-CO2R4 u sistemu rastvarača. Sistem rastvarača poželjno sadrži amin, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin ili drugi tercijarni amin. Drugi rastvarači takođe mogu biti korišćeni, uključujući dihlorometan, tetrahidrofuran i metiltetrahidrofuran. Smeša je zatim ohlađena do približno -80°C do 25°C i W-C02Pmje polako dodavan da kontroliše temperaturu. Omogućeno je da se smeša meša bar jedan sat, a poželjno, četiri sata ili više.
U stupnju 2 Šeme 1, karbamat formule (Va) je oksidovan da bi se dobio oksidacioni proizvod (IVa). Tipično, oksidaciona reakcija daje smešu jedinjenja koja imaju formulu (IVa). Bilo koji pogodni oksidacioni uslovi mogu biti korišćeni. Poželjna stanja uključuju elektrohemijske oksidacije, kao što je izvođenje oksidacione reakcije u elektrolitičkom rastvoru u elektrolitičkoj ćeliji i elektrolizom u ćeliji. U jednom izvođenju, elektrolitički rastvor je smeša sirćetne kiseline i kalijum acetata. U još jednom izvođenju, elektrolitički rastvor uključuje anhidrid sirćetne kiseline. Katoda i anoda mogu biti napravljene od bilo kog pogodnog materijala, uključujući platinu i niobijum. Smeša je zatim elektrolizirana na odgovarajućoj struji dok reakcija nije suštinski završena. Temperatura elektrolitičkog rastvora može biti odražvana na temepraturi nižoj od 60°C, poželjno nižoj od 40°C.
Oksidacioni proizvod (IVa) je zagrevan u stupnju 3 SVeme 1 sa jedinjenjem koje ima formulu (Ci-C6)alkil-(C=0)-0-(C=0)-(Ci-C6)alkil, uključujući acetanhidrid da bi se dobio enamino acetat formule (lila). Temperatura je poželjno održavana na oko 60°C do oko 160°C; poželjnije, temperatura je dignuta na oko >100°C, poželjnije do oko >120°C. Omogućeno je da se smeša se u toku bar dva sata, poželjno 4 sata ili više.
U stupnju 4 šeme 1, enamino acetat (lila) je pretvoren u ketopiperidin (Ha) reakcijom sa jedinjenjem koje ima formulu R4OH, vodom ili R4NH2. Poželjno, ova reakcija je održavana na temperaturama nižim od 20°C, najpoželjnije nižim od 5°C.
U stupnju 5 šeme 1, ketopiperidin (Ha) je pretvoren u aminopiperidin (Ia) reakcijom sa NHR2R3, N(CH3)R2R3ili N(CH2CH3)R2R3. Proizvod ove
reakcije je redukovan sa redukcionim sredstvom da bi se dobio aminopiperidin (Ia). Reakcije su tipično izvođene u rastvaraču, kao što je metanol na temperaturi okoline u toku vremenskog perioda od 12 sati do 18 sati. Primeri redukujućih sredstava uključuju borohidrid, kao što je cijanoborohidrid i natrij umborohidrid.
U stupnju 1 Šeme 2, karbamat (IVb) je nastao reagovanjem jedinjenja formule (Vb) sa jedinjenjem formule (Ri4-0-(C=0))20 ili Ri4-0-(C=0)-X, gde je X halo. Poželjno, temepratura je održavana ispod 0°C. Reakcija je suštinski završena u toku minuta, uglavnom u toku bar sata.
U stupnju 2 Šema 2, karbamat (IVb) je hidrogenizovan da bi se dobilo jedinjenje formule (Illb). Hidrogenizacija takođe može voditi do cis-trans izomerije. Izvesni katalizatori mogu biti poželjni za cisitrans selektivnost. Primeri hidrogenizacionih katalizatora uključuju Pt02, Rh/C (nekoliko tipova), Ru02, Rh/Al203, Ru/C (nekoliko tipova), Lindlar-ov katalizator i Wilkinso-ov katalizator. Primeri rastvarača uključuju sirćetnu kiselinu, propanol, etanol, metanol/amonijum hidroksid, acetonitril, tetrahidrofuran, cikloheksan, heptane, toluen, dimetilformamid, vodu. Generalno, temperatura reakcije je održavana iznad sobne temperature, poželjno iznad 60°C i pritisak je povećavan iznad atmosferskog pritiska sa gasom vodonika.
U stupnju 3 Seme 2, jedinjenje formule (Illb) je reagovalo sa aldehidom formule R13-(C=0)-H i redukovano je sa redukcionim sredstvom da bi se dobilo jedinjenje (Ilb). Reakcije su tipično izvedene u rastvaraču kao što je metanol, na temperaturi okoline u vremenskom periodu oko 12 sati do 18 sati. Primeri redukujućih sredstava uključuju borohidride, kao stoje natrijum cijanoborohidrid i natrijum borohidrid. U jednom izvođenju, redukujuće sredstvo je triacetoksiborohidrid.
Na kraju, u stupnju 4 Šeme 2, jedinjenje formule (Ilb) je redukovano u jedinjenje formule (lb). Primeri redukujućih sredstava uključuju litijum aluminijum hidrid, Vitride (Red-Al) i boran. Redukcija je izvedena u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, dietiletr ili metiltetrahidrofuran, poželjno na temepraturama od oko -10°C do oko 100°C u toku pet minuta do oko 48 sati.
U reakcijama A i B Šeme 3, jedinjenja formula (Ia) ili (lb) kada je pogodno su kuplovana sa 4-hloro-pirolo[2,3-d]pirimidin jedinjenjem formule (A):
gde R' i R" su svaki nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, deuterijuma, amino, halo, hidroksi, nitro, karboksi, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, trifluorometil, trifluorometoksi, (CpCćjalkil, (Ci-C6)alkoksi, (C3-Cio)cikloalkil gde su alkil, alkoksi ili cikloalkil grupe opciono supstituisane sa jednom do tri grupe izabrane od halo, hidroksi, karboksi, amino (Cp C6)alkiltio, (Ci-C6)alkilamino, ((Ci-C6)alkil)2amino, (Cs-C^heteroaril, (C2-C9)heterocikloalkil, (C3-C9)cikloalkil ili (C6-Cio)aril; ili R i R su svaki nezavisno (C3-Cio)cikloalkil, (C3-Cio)cikloalkoksi, (Ci-C6)alkilamino, ((Cp C6)alkil)2amino, (C6-Ci0)arilamino, (CrC6)alkiltio, (C6-Ci0)ariltio, (Cr C6)alkilsulfonil, (C6-Ci0)arilsulfmil, (Ci-C6)alkilsulfonil, (C6-Cio)arilsulfonil, (CrC6)acil, (CrC6)alkoksi-CO-NH-, (CrC6)alkilamino-CO-; (C5-C9)heteroaril, (C2-C9)heterocikloalkil ili (C6-Ci0)aril gde heteroaril, heterocikloalkil i aril grupe su opciono supstituisane sa jednim do tri halo, (CrC6)alkil, (CrC6)alkil-CO-NH-, (C,-Cć)alkoksi-CO-NH-, (CrC6)alkil-CO-NH(C,-C6)alkil, (CrC6)alkoksi-CO-NH-(Ci-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi-CO-NH-(CrC6)alkoksi, karboksi, karboksi(CrC6)alkil, karboksi(Cr C6)alkoksi, benziloksikarbonil(CrC6)alkoksi, (C1-C6)alkoksikarbonil(Cr C6)alkoksi, (C6-Ci0)aril, amino, amino(CrC6)alkil, (CrC6)alkoksikarbonilamino, (C6-Cio)aril(CrC6)alkoksikarbonilamino, (Cr
C6)alkilamino, ((Ci-C6)alkil)2amino, (Ci-C6)alkilamino(Ci-C6)alkil, ((Cr C6)alkil)2amino(Ci-C6)alkil, hidroksi, (CrC6)alkoksi, karboksi, karboksi(Cr C6)alkil, (CrC6)alkoksikarbonil, (C1-C6)alkoksikarbonil(CrC6)alkil, (Cr C6)alkoksi-CO-NH-, (CrC6)alkil-CO-NH-, cijano, (C5-C9)heterocikloalkil, amino-CO-NH-, (CrC6)alkilamino-CO-NH-, ((CrC6)alkil)2amino-CO-NH-, (C6-Cio)arilamino-CO-NH-, (C5-C9)heteroarilamino-CO-NH-, (Cr C6)alkilamino-CO-NH-(CrC6)alkil, ((CrC6)alkil)2amino-ĆO-NH-(C1-C6)alkil, (C6-C10)arilamino-CO-NH-(Ci-C6)alkil, (C5-C9)heteroarilamino-CO-NH-(CrC6)alkil, (CrC6)alkilsulfonil, (CrC6)alkilsulfonilamino, (Cr C6)alkilsulfonilamino(Ci-C6)alkil, (C6-Ci0)arilsulfonil, (C6-C10)arilsulfonilamino, (C6-Ci0)arilsulfonilamino(Ci-C6)alkil, (Cr C6)alkilsulfonilamino, (Ci-C6)alkilsulfonilamino(Ci-C6)alkil, (C5-C9)heteroaril i (C2-C9)heterocikloalkil; i
R'" je vodonik ili zaštitna grupa;
da bi se stvorio 4-aminopirolo[2,3-d]pirimidin jedinjenje formule (I), gde R
je R4-CKCO) ili R13-(CH2)-.
Reakcija kuplovanja je izvedena u alhoholnom rastvaraču, kao što je terc-butanol, metanol ili etanol ili organskom rastvaraču visoke tačke ključanja, kao štoje dimetilformamid, trietilamin, 1,4-dioksan ili 1,2-dihloroetan pri temperaturi između 60°C do oko 120°C, poželjno oko 80°C. Tipična reakciona vremena između oko 2 sata do oko 48 sati, poželjno oko 16 sati.
Ukoliko je R'" zaštitna grupa, zaštitna grupa može biti uklonjena u dodatnom stupnju. Na primer, uklanjanje zaštitne grupe, gde je R'" benzensulfonil, je izvedeno tretiranjem proizvoda reakcije kuplovanja A ili B sa alkalnom bazom, kao što je natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid u alkoholnom rastvaraču, kao što je metanol ili etanol ili mešovitom rastvaraču, kao što je alkohol/tetrahidrofuran ili alkohol/voda. Reakcija je izvedena na sobnoj temperaturi u vremenskom periodu između oko 15 minuta do oko 1 sata, poželjno 30 minuta. Uklanjanje zaštitne grupe, gde R je benzil, je izvedeno tretiranjem sa proizvodom reakcije kuplovanja A ili B sa natrijumom u amonijaku na temperaturi od oko -78°C u vremenskom periodu između oko 15 minuta do oko 1 sata.
Ukoliko drugačije nije ukazano, pritisak svake od gornjih reakcija nije kritičan. Generalno, reakcije su izvođenje pri pritisku od oko jedne do tri atmosfere, poželjno na pritisku okoline (oko jedne atmosfere).
Jedinjenja formula (Ia) i (lb) su sposobna da formiraju široki opseg različitih soli sa različitim neorganskim i organskim kiselinama.
Jedinjenja prema prikazanom pronalasku koja su bazna po prirodi su sposobna da formiraju široki opseg različitih soli sa različitim neorganskim i organskim kiselinama. Mada takve soli mogu biti farmaceutski prihvatljive za davanje životinjama, uglavnom je poželjno u praksi inicijalno izolovati jedinjenja prema prikazanom pronalasku iz reakcione smeše kao farmaceutski neprihvatljivu so i zatim jednostavno pretvoriti poslednju natrag u jedinjenje slobodne baze tretiranjem sa alkalnim reagensom i zatim pretvaranje poslednje slobodne baze u farmaceutvvski prihvatljivu kiselu adicionu so. Kisela adiciona so baznih jedinjenja prema ovom pronalasku se lako pripremaju tretiranjem baznog jedinjenja sa suštinski ekvivalentnom količinom izabranih mineralnih ili organskih kiseline u medijumu vodenog
rastvarača ili u pogodnom organskom rastvaraču, kao što je aceton, metanol ili etanol. Posle pažljivog uparavanja rastvarača, željena čvrsta supstanca se lako dobije. Željena kisela so može takođe biti staložena iz rastvora slobodne baze u orgasnkom rastvaraču dodavanjem u rastvor odgovarajuće mineralne ili organske kiseline.
Ona jedinjenja prema prikazanom pronalsku koja su kisela po prirodi, su sposobna da obrazuju bazne soli sa različitim farmaceutski prihvatljivim katjonima. Primeri takvih soli uključuju soli alkalnih metala ili zemno-alkalnih metala i naročito, kalcijum, natrijum i kalijumove soli. Ove soli su pripremljene konvencionalnim tehnikama. Hemijske baze koje su korišćene kao reagensi da bi se pripremile farmaceutski prihvatljive bazne soli prema ovom pronalasku su one koje obrazuju ne-toksične bazne soli sa kiselim jedinjenjima prema prikazanom pronalasku. Takve netoksične bazne soli uključuju one koje potiču iz takvih farmakološki prihvatljivih katjona kao što su natrijum, kalijum, kalcijum i magnezijum, itd. Ove soli mogu lako biti pripremljene tretiranjem odgovarajućih kiselih jedinjenja sa vodenim rastvorima koji sadrže željene farmakološki prihvatljive katjone i zatim uparavanjem rezultujućeg rastvora do suvog, poželjno pod sniženim pritiskom. Alternativno, takođe se mogu pripremiti zajedno mešanjem nižih alkanskih rastvora kiselih jedinjenja i željenog alkoksida alkalnog metala i zatim uparavanjem rezultujućeg rastvora do suvog na isti način kao ranije. U svakom slučaju, poželjno su korišćene stehiometrijske količine reagenasa u cilju osiguravanju kompletne reakcije i maksimalnih prinosa željenih krajnih jedinjenja.
Jedinjenja prikazanog pronalaska su važna u proizvodnji jedinjenja formule I (gde su supstituenti ranije definisani):
Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli (na koje se ovde niže kolektivno poziva kao na "aktivna jedinjenja<1>) su inhibitori protein kinaze, kao što je enzim Janus kinaza 3 (JAK3) i zbog toga su korisni u terapiji kao imunosupresivna sredstva za lečenje ili sprečavanje odbacivanja transplantovanog organa, kseno transplatacije, lupusa, multiple skleroze, reumatoidnog artritisa, psorijaze, šećerne bolesti tipa I i komplkacija šećerne bolesti, kancera, astme, atopičnog dermatitisa, autoimunih tiroidnih poremećaja, ulceroznog kolitisa, Chron-ove bolesti, Alzheimer-ove bolesti, leukemije i drugih autoimunih bolesti, akutnog i hroničnog odbacivanja organa, odbacivanja srca posle transplantacije, odbacivanja pluća posle transplantacije, odbacivanja pankreasa posle transplantacije, odbacivanja materice posle transplantacije, odbacivanja zglobova posle transplantacije, odbacivanje tkiva posle transplantacije, odbacivanje koštane srži posle transplantacije, odbacivanje udova posle transplantacije, odbacivanja posle transplantacije rožnjače, odbacivanja posle transplantacije kože, odbacivanje posle transplantacije hepatocita, odbacivanje posle transplantacije hepatocitnih ćelija, odbacivanje posle transplantacije beta-ćelija pankreasa, odbacivanje posle transplantacije stem ćelija, odbacivanje posle transplantacije nervnih ćelija, odbacivanje posle transplantacije ćelija srčanih miocita, nepolodnost u vezi sa imunitetom, supresija replikacije HlV-a, hepatitis B, hepatitis C, interstinalni cistitis, primarna ciroza žuči, psorijaza, psorijatični artritis i juvenilni artritis kod sisara uključujući čoveka.
Kompozicije, prikazanog pronalaska mogu biti formulisane na konvencionalni način korišćenjem jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Prema tome, aktivna jedinjenja prema pronalsku mogu biti formulisana za oralnu, bukalnu, intranazalnu, parenteralnu ( na pr., intravensku, intramuskularnu ili subkutanoznu) ili rektalnu primenu ili u obliku pogodnom za davanje inhalacijum ili insuflacijom. Aktivna jedinjenja prema pronalasku mogu takođe biti formulisana za odloženo davanje.
Za oralno davanje, farmaceutske kompozicije mogu imati oblik, na primer,
tableta ili kapsula pripremljenih na konvencionalne načine sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima kao što su sredstva za vezivanje ( na pr.preželatinizirani kukuruzni škrob, polivinilpirolidon ili hidroksipropil metilceluloza); punioci ( napr.laktoza, mikrokristalna celuloza ili kalcijum fosfat); sredstva za klizanje ( na pr. magnezijum stearat, talk ili silicijum dioksid); sredstva za dezintegraciju ( na pr. škrob iz krompira ili natrijum škrob glikolat); ili sredstva za kvašenje ( na pr. natrijum lauril sulfat). Tablete
mogu biti prevučene dobro poznatim postupcima u stanju tehnike. Tečni preparati za oralno davanje mogu imati oblik, na primer, rastvora, sirupa ili suspenzija ili mogu biti prisutni kao suvi proizvodi za pripremanje sa vodom ili drugim pogodnim sredstvom pre upotrebe. Takvi tečni preparati mogu biti pripremljeni na konvencionalni način sa farmaceutski prihvatljivim aditivima kao što su sredstva za suspendovanje ( na pr. sirup sorbitola, metil celuloza ili hidrogenizovane jestive masnoće); sredstva za emulgovanje (na pr. lecitin ili akacija); ne-vodena sredstva ( na pr. bademovo ulje, uljani estri i etil alkoholi); isredstva za održavanje ( na pr. metil ili propil p-hidroksibenzoati ili sorbinska kiselina).
Za bukalno davanje, kompozicije mogu imati oblik tableta ili lozengi formulisanih na konvencionalni način.
Aktivna jedinjenja prema pronalsku mogu biti formulisana za parenteralno davanje inekcijom, uključujući konvencionalne kateterizacione tehnike ili infuzije. Formulacije za injekciju mogu biti prisutne u jediničnom doznom obliku, na pr. u ampulama ili u multi-doznim kontejnerima sa dodatim sredstvima za održavanje. Kompozicije mogu imati oblike suspenzije, rastvora ili emulzija u uljanom ili vodenom nosaču i mogu sadržati sredstva za formulisanje kao što su sredstva za suspendovanje, stabilizaciju i/ili dispergovanje. Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku praha za rekonstituciju pre upotrebe sa pogodnim sredstvom, na pr. sterilnom vodom bez pirogena.
Aktivna jedinjenja prema pronalasku mogu takođe biti formulisana u rektalne kompozicije kao što su supozitorije ili retencione eneme, na pr. koje sadrže konvencionalne baze za supozitorije kao što su kakao buter ili druge gliceride.
Za intranazalno davanje ili davanje inhalacijom, aktvna jedinjenja prema pronalasku su konvencionalno dostavljena u obliku rastvora ili suspenzije iz kontejnera sa pumpom za raspršivanje koja se stiska ili pumpa od strane pacijenta ili u obliku aerosolnog spreja iz kontejnera pod pritiskom ili nebulizerom sa upotrebom pogodnih propelanata, na pr. dihlorodifluorometana, trihlorofluorometana, dihlorotetrafluoroetana, ugljen dioksida ili drugog pogodnog gasa. U slučaju aerosola pod pritiskom, dozna jedinica može biti određena obezbeđivanjem ventila za dostavljanje odmerene količine. Kontejner pod pritiskom ili nebulizer može sadržati
rastvor ili suspenziju aktivnog jedinjenja. Kapsule i kartridži (napravljeni na primer od želatina) za upotrebu u inhalatoru ili insulfatoru mogu biti formulisani da sadrže sprašenu smešu jedinjenja prema pronalasku u pogodnoj bazi u prahu kao što je laktoza ili škrob.
Predložena doza aktivnih jedinjenja prema pronalasku za oralnu, parenteralnu ili bukalnu primenu za prosečnog odraslog čoveka za lečenje gore datih stanja su ( na pr. reumatoidni artritis) 0.1 do 1000 mg aktivnog sastojka po jediničnoj dozi koja se može davati, na primer, 1 do 4 puta dnevno.
Aerosolne formulacije za lečenje stanja na koja se gore poziva ( na pri. astmu) za prosečnog odraslog čoveka se poželjno tako podese da svaka odmerena doza ili 'dah' aerosola sadrži 20 ug do 1000 ug jedinejnja prema pronalasku. Celokupna dnevna doza sa aerosolom će biti u opsegu 0.1 mg do 1000 mg. Davanje može biti nekoliko puta dnevno, na primer 2, 3, 4 ili 8 puta, davanjem na primer 1, 2 ili 3 doze svaki put.
Aktivna jedinjenja formula (Ia-1) davana u farmaceutski prihvatljivom obliku ili sama ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih sredstava koja menjaju imuni sistem sisara ili sa inflamatornim sredstvima, sredstvima koja mogu uključiti ali bez ograničenja samo na ciklosporin A (na pr. Sandimmune<®>ili Neoral<®>, rapamicin, FK-506 (takrolimus), leflunomid, deoksispergualin, mikofenolat (na pr. Cellcept<®>, azatioprin (na pr. Imuran<®>), daklizumab (na pr. Zenapax<®>), OKT3 (na pr. Orthocolone<®>), AtGam, aspirin, actaminofen, ibuprofen, naproksen, piroksikam i antiinflamatorni steroidi (na pr. prednizolan ili deksametazon, EPO, FK 778, Sdz-rad, stereoidi, IVIG, COX-2 inhibitor, NSAIDS, FTY720, baziliksimab, donori ćelija, enerolimus, anti-CD28/CTLA-41g, ISTA-TX-247, ganciklovir, interferon i alfa/rebit, septra anti-TNFS, P38 inhibitori, CCRI antagonisti, PDE4 antagonisti, lipitor/statini, aciklovir, ribovikin, inhibitori proteaze/RTI, insulin, rituksimab, certirizin ili Hl blokeri; i takva sredstva mogu biti davana kao deo istih ili odvojenih doznih oblika, preko istih ili različitih puteva davanja i istim ili različitim rasporedom davanja prema standardnoj farmaceutskoj praksi.
FK506 (Tacrolimus) je davan oralno pri 0.10-0.15 mg/kg telesne težine, svakih 12 sati u toku prvih 48 sati postoperativno. Doza je kontrolisana sa nivoima tacrolimusa u serumu.
Ciklosporin A (Sandimmune oralna ili intravenska formulacija ili Neoral<®>, oralni rastvor ili kapsule) je davan oralno na 5 mg/kg telesne težine, svakih 12 sati u toku 48 sati postoperativno. Doza je kontrolisana nivoima Ciklosporina A u krvi.
Aktivno sredstvo može biti formulisano za odloženo davanje prema postupcima dobro poznatim ljudima iz struke. Primeri takvih formulacija mogu se naći u US patentu 3,538,214, 4,060,598, 4,173,626, 3,199,742 i 3,492,397.
Sposobnost jedinjenja formule I ili njihovih faramceutski prihvatljivih soli da inhibira Janus kinazu 3 i prema tome pokaže njihovu efikasnost u lečenju poremećaja ili stanja koja karakteriše Janus kinaza 3 je pokazana in vitro testovima koji slede.
Biološki testovi
JAK3( JH1:GST) enzimski test
Test JAK3 kinaze koristi protein koji eksprimiraju ćelije SF9 inficirane bakulovirusom (fuzioni protein GST i katalitički domen humane JAK3) pročišćen afmitetnom hromatografijom na glutation-Sepagarosi. Supstrat za reakciju je poli-Glutaminska kiselina -Tirozin (PGT (4:1), katalog Sigma # P0275), prevučen na Nunc Sorp ploče pri 100 ug/ml u toku noći na 37°C. Jutro posle prevlačenja, ploče su isprane tri puta i JAK3 je dodat u bunarčiće koji sadrže 100 ul kinaznog pufera (50 mM HEPES, pH 7.3, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl2) + 0.2 uM ATP + 1 mM Na ortovanadata). Reakcija je nastavljena u toku 30 minuta na sobnoj temperaturi i ploče su isprane još tri puta. Nivo fosforilovanog tirozina u datom bunarčiću je kvantifikovan sa standardnim ELISA testom korišćenjem antifosfotirozinskih antitela (ICN PY20, cat.#69-151-l).
Inhibiciia proliferacije blasta humanih 11- 2 zavisnih T- ćelija
Ova provera meri inhibitorni efekat jedinjenja nain vitroproliferaciju blasta IL-2 zavisnih T-ćelija. S obzirom da signaliziranje preko IL-2 receptora zahteva JAK-3, ćelijski aktivni inhibitori JAK3 treba da inhibiraju proliferaciju blasta IL-2 zavisnih T-ćelija.
Ćelije za ovaj test su izolovane iz sveže ljudske krvi. Posle odvajanja mononuklearnih ćelija korišćenjem Accuspin System-Histopaque-1077 (Sigma # A 7054) primarne humane T-ćelije su izolovane negativnom selekcijom korišćenjem Lympho-Kwik T (One Lambda, Inc., Cat # LK-50T). T-Ćelija su gajene na 1-2 x 10<6>/ ml u Media (RPMI + 10% fetalnog goveđeg seruma inaktiviranog zagrevanjem (Hvclone Cat # A-l 111-L) + 1% penicilin/sterptomicin (Gibco) i izazvaana je proliferacija dodavanjem 10 ug/ml PHA (Murex Diagnstics, Cat # HA 16). Posle 3 dana na 37°C u 5% C02, ćelije su isprane 3 puta u Media, resuspendovane do gustine 1-2 x IO6 ćelija/ml i Media plus 100 jedinica/ml humanog rekombinantnog IL-2 (R& D Svstems, Cat # 202-IL). Posle 1 nedelje ćelije su IL-2 zavisne i mogu biti održavane do 3 nedelje uz hranjenje dva puta nedeljno sa jednakim zapreminama Media + 100 jedinica/ml IL-2.
Za ispitivanje sposobnosti testiranih jedinjenjaa da inhibira proliferaciju IL-2 zavisnih T-ćelija, IL-2 zavisne čelije su isprane 3 puta, resuspndovane u medijumu i zatim obložene na mikrotitarskim pločama sa 96 bunarčića sa ravnim dnom (Falcon # 353075). Iz štoka od 10 mM testiranih jedinjenja u DMSO, serijska dvostruka razblaženja jedinjenja su dodata u triplikatu u bunarčiće polazeći od 10 uM. Posle jednog sata, 10 jedinica/ml IL-2 je dodato u svaki testirani bunar. Ploče su zatim inkubirane na 37°C, 5% C02u toku 72 sata. Ploče su zatim pulsirane sa H-timidinom (0.5 uCi/po bunarčiću) (NEM Cat #NET-0.27A) i inkubirane još dodatnih 18 sati. Ploče sa kulturama su zatim sakupljene i količina<3>H-timidina inkorporirana u proliferirajuće ćelije je određena brojanjem na Packard Top Count scintilacionom brojaču. Podaci su analizirani unošenjem na dijagram % inhibicije proliferacije naspram koncentracije testiranih jedinjenja. IC5ovrednost (uM) je određena iz dijagrama.
Eksperimentalni deo
Sledeći primeri su izneti da bi obezbedili ljude iz struke sa kompletnim opisom i opisom kako se jedinjenja kompozicije i postupci za koje je zatražena zaštira prave i procenjuju i namera je da bude čisto primeri pronalska a nije namera da ograniče obim onoga što pronalazači smatraju njihovim pronalskom. Ukoliko nije drugačije navedeno, procenti su težinski procenti komponente dati u odnosu na ukupnu težinu kompozicije, temperatura je u °C ili je temperatura okoline a pritisak je blizu
atmosferskog. Komercijalni reagensi su korišćeni bez daljeg prečišćavanja. Ovde su korišćene sledeće skraćenice:
AA amino ksileina
AcOH je sirćetna ksielina
Boe je t-butoksi karbonil
CDCI3je deuterotrihlorometan
DMF je N,N-dimetilformamid
EtOAc je etil acetat
HC1 je hlorovodonična kiselina
HMDS je heksametildisilazan
IPE je izopropil etar
MeOHje metanol
THF je tetrahidrofuran
g je gram
L je litar
M je molarno
mije mililitar
mmol je milimol
MHz je mega herc
Nje normalan
psi je funta po kvadratnom inču
h je sat
min je minut
sec je sekund
tt je tačka topljenja
Rt je sobna temperatura
vakum je vakum
~ je grubo približno<*>
HPLC je tečna hromatografija pod visokim pritiskom LCMS je tečna hromatografija sa masenim spektrometrom NMR j e nuklearna magnetna rezonanaca
TLC je tankoslojna hromatografija
<*>primetite da su ovde dati brojevi približni, ali je učinjen napor da bi se osigurala tačnost u pogledu brojeva (na pr. količine, temperature, itd);
međutim neke greške i devijacije treba objasniti.
Primer 1:
Hidrohloridna so cis-( l- benziI- 4- metil- piperidin- 3- iI)- metil- amina
Metil estar ( 4- Metil- piridin- 3- iD- karbaminske kiseline
Sinteza je izvedena dodavanjem 2 grama (1 ekv., 18.5 mmol) 4-metil-piridin-3-ilamina u rastvor 6.55 grama kalijum t-butoksida (3 ekv., 55.5 mmol) u 10 ml THF-a (6.66 ekv., 123 mmol) na 0°C. Posle nastanka anjona, 2.34 ml dimetil karbonata (1.5 ekv., 27.7 mmol) je dodato u reakciju brzinom tako da temperatura ostake ispod 0°C. Reakcija je završena u toku 30 minuta i crvena suspenzija je tretirana sa 50 ml vode (25 zapremina) i ekstrahovana u 50 ml etil acetata (25 zapremina) Vodeni sloj je ekstrahovan sa 50 ml etil acetata (25 zapremina) i zatim narandžasti organski slojevi su koncentrovani do narandžaste čvrste supstance. NMR podaci pokazuju da t-butanol postoji u proizvodu tako da čvrsta susptanca je suspendovana u 10 ml toluena (5 zapremina) i zatim je koncentrovana do suvog. Ova operacija je izvedena tri puta u cilju da se dobije veoma čista svetio narandžasta susptanca (prinos 89%).<!>H NMR: 5 8.90 (1H, šir.s), 8.28 (1H, d, J=4.8), 7.16-7.14 (1H, m), 6.54 (1H, šir. s), 3.80 (3H, S), 2.29 (3H, s).
Metil estar cis-( 4- metil- piperidin- 3- il)- karbaminske kiseline
Hidrogenacija je izvedena punjenjem 5 grama (1 ekv., 30.1 mmol) metil estra (4-metil-piridin-3-il)-karbaminske kiseline, 50 ml etanola (10 zapremina) i 2.5 grama rodijuma na aluminijum oksidu (0.5 tež. ekv.) u hidrogenizacionu bombu. Hidogenizacija je izvedena pod 100 psi vodonika na 100°C u toku 24 sata da bi se dobio samo metil estar cis-(4-metil-piperidin-3-il)-karbaminske kiseline i njegov trans izomer (osnos 5:1) u kvantitativnom prinosu. 'H NMR: 5 5.6 (IH, d, J=8.4 Hz), 3.66 (IH, d, J=3.6 Hz), 3.65-3.57 (3H, šir.s), 3.1 (2H, d, J=9.6, manje zastupljeni izomer), 2.91-2.86 (2H, m), 2.67-2.64 (IH, m), 2.54-2.43 (IH, m), 2.2-1.9 (IH, m, manje zastupljeni izomer), 1.78-1.65 (5H, šir.s, manje zastupljeni izomer), 1.65-1.59 (4H, m, manje zastupljeni izomer), 1.36-1.25 (2H, m), 1.24-1.13 (2H, m), 0.92 (3H, d, J=6.8 Hz, manje zasupljeni izomer), 0.83 (3H, d, J=7.2).
Metil estar cis-( lbenzil- 4- metil- piperidin- 3- in- karbaminske kiseline
Reduktivna aminacija metil estra cis-(4-metil-piperidin-3-il)-karbaminske kiseline je izvedena dodavanjem 3.9 grama (1 ekv., 22.6 mmol) u 2.07 ml
benzaldehida (0.9 ekv., 20.4 mmol), 9.6 grama natrijum triacetoksiborohidrida (2 ekv., 45.3 mmol) i 39 ml metilen hlorida (10
zapremina). Reakcija je mešana na 20°C i omogućena je egzotermana reakcija do 30-35°C. Reakcija je završena po GCMS u toku 30 minuta. Reakcija je zaustavljena sa 78 ml zasićenog natrijum bikarbonata (20 zapremina), ekstrahovana sa 78 ml metilen hlorida (20 zapremina) i koncentrovana do bistrog ulja (70% prinos).<!>H NMR: 5 7.2-7.3 (5H, m, aromatični protoni), 5.50-5.48 (IH, d, J=8.8 Hz), 3.77-3.75 (IH, d, J=8.0 Hz), 3.63 (3H, s), 3.45-3.38 (2H, m), 2.77-2.74 (2H, d, J=U2 Hz), 2.14-2.01 (IH, m), 1.94-1.89 (IH, m), 1.57-1.55 (IH, šir.s), 1.37-1.20 (2H, m), 0.876 (3H, d, J=9.2 Hz).
( 1 - Benzil- 4- metil- piperidin- 3- il)- metil- amin
Redukcija metil estra cis-(l-benzil-4-metil-piperidin-3-il)-karbaminske kiseline je izvedena dodavanjem 2 grama susptrata (1 ekv., 7.62 mmol) u rastvor 20 ml THF-a (10 zapremina) i 15.2 ml IM LAH u THF (2 ekv., 15.2 mmol). Dodavanje je izvedeno takvom brzinom da temperatura nije prelazila 40°C i omogućeno je da se reakcija ohladi na 20°C. Reakciji je dodato 40 ml Rochelle-ove soli (20 zapremina) pri temperaturi od 35°C i zatim je ekstrahovan proizvod 2 puta sa 20 ml metilehlorida (10 zapremina). Filtrat je zatim koncentrovan do bistrog bezbojnog ulja. (90% prinos). Primetite da polazni materijal je potrebno da bude čist u cilju ove reakcije da bi se dobio visok prinos.<*>HNMR: 5 7.2-7.3 (5H, m, aromatični protoni), 3.54-3.51 (IH, d, J-13.6 Hz), 3.40-3.37 (IH, d, J=13.6), 2.70-2.62 (2H, m), 2.39-2.36 (IH, šir.s), 2.32 (3H, s), 2.29-2.12 (IH, šir.s), 2.10-2.00 (IH, šir.s), 1.66 (IH, šir.s), 1.47-1.43 (2H, m), 1.32 (IH, šir.s), 0.936-0.919 (3H, d, J=6.8).
Hidrohloridna so cis-( l- benzil- 4- metil- piperidm- 3- il)- metil- amina
Krajnji nastanak soli je pripremljen punjenjem 1.5 grama cis-(l-benzil-4-metil-piperidin-3-il)-metilamina (1-ekvivalent, 5.15 mmol) i 4.5 ml etanola (3 zapremine) u reaktor pri 0°C. Sud pri 0°C je napunjen sa 0.93 ml 36% HC1 (0.625 zapremina) tako daje temperatura ostala ispod 10°C. Sledeća 3 ml etanola (2 zapremine) su koncentrovane iz reakcije. U reakciju je dodato 7.5 ml etil acetata (5 zapremina), rekacija je mešana u toku 5 minuta i zatim je 6 ml etil acetata (4 zapremine) uklonjenoin vacuo.Dodato je opet 7.5 ml etil acetata (5 zapremina) i opet je izvršena koncentracija. Sledeće 4.5 ml
acetona (3 zapremine) su dodate i reakcija je polako ohlađena na 0°C u cilju dobijanja bele čvrste susptance (37.5%).<*>H NMR: 5 7.78-7.76 (2H, d, J=8.0
Hz), 7.29-7.18 (5H, m, aromatični protoni), 5.55 (IH, s), 3.45-3.41 (IH, d, J=13.2 Hz), 3.39-3.36 (IH, d, J=13.2 Hz), 2.79 (IH, šir. s), 2.63 (IH, šir.s), 2.45 (3H, s), 2.30 (2H, s), 2.25-2.05 (IH, m), 1.76 (IH, šir.s), 1.40-1.39 (2H, m), 0.875-0.845 (3H, d, J=12).
Primer 2: Metil estar 4- metil- 3- metilamino- piperidin- l- karboksilne
kiseline
Metil estar 4- metil- piperidin- l- karboksilne kiseline
U trogrli balon sa okruglim dnom je dodato 360 g 4-metilpiperidina, 470 ml trietilamina i 390 ml metilen hlorida i smeša je ohlađena u ledenom kupatilu. U ovu smešu dodat je metilhloroformijat (260 ml) u metilen hloridu (215 ml) polako da bi se održala reakciona temperatura na 20 C ili ispod. Reakcija je mešana u toku noći, a zatim je dodato 200 ml vode i slojevi su odvojeni. Orgasnki sloj je ispran sa razblaženim HC1, zasić. NaHC03i zasićenim rastvorom soli i organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen u vakumu. Proizvod je destilovan na 90-93 C pri~10 mm pritisku i obezbeđeno je 338 g proizvoda.
Smeša metil estra 23- diacetoksi- 4- metil- piperidin- l- karboksilne kiseline i
3- acetoksi- 2- hidroksi- 4- metil- piperidin- 1 - karboksilne kiseline
U nepodeljenu staklenu ćeliju od 500 ml sa 60 cm<2>Pt mrežastom anodom i Pt-klad Nb mrešastom katodom, smešten je je polipropilenski mrežasti separator između elektroda. Ćelija je napunjena sa 50 g metil estrom 4-metil-piperidin-1-karboksilne kiseline, 40 g KOAc i 320 ml HOAc. Smeša je elektrolizovana pri konstantnoj struji od 6.0 A do 20F/mol je propuštano kroz smešu. Napon ćelije je varirao između 13.5V i 20V. Reakcija je spuštena u hladno vodeno kupatilo da bi se održala reakciona temepratura oko 35-40C. Sirova smeša metil estra 2,3-diacetoksi-4-metil-piperidin-l-karboksilne kiseline i metil estra 3-acetoksi-2-hidroksi-4-metil-piperidin-l-karboksilne kiseline je izvedeno u sledećem stupnju.
Metil estar 5- acetoksi- 4- metil- 3, 4- dihidro- 2H- piridin- l- karboksilne kiseline
101.9 g (0.649 mol) smeše metil estra 2,3-diacetoski-4-metil-piperidin-l-karboksilne kiseline i 3-acetoksi-2-hidroksi-4-metil-piperidin-l-karboksilne kiseline je koncentrovano pod sniženim pritiskom do nastanka čvrste supstance. Čvrsta supstanca je zatim dodata u balon sa okruglim dnom od 2 1 sa izlazom za azot, kondenzatorom i termo-parom. U ovu smešu je dodat acet anhidrid (430 ml) i zatim je refluktovan na 141°C u toku 2 sata. Rastvor je mešan u toku noći na sobnoj temperaturi. Većina acet anhidrida je uklonjena pod sniženim pritiskom i preostala količina je uklonjena dodavanjem H2O (400 ml) i 5% rastvora NaHCC>3 do pH >7. Vodena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 250 ml), orgasnki slojevi su spojeni i etil acetat je uklonjen pod sniženim pritiskom. Približno 119.0 g gustog braon uljanog materijala metil estra 5-acetoksi-4-metil-3,4-dihidro-2H-piridin-1-karboksilne kiseline je regenerisano. TLC ukazuje na konverziju proizvoda metil estra 5-acetoksi-4-metil-3,4-dihidro-2H-piridin-l-karboksilne kiseline kao glavne komponente. Materijal je podeljen jednako na dva dela za odvojene reakcije hidrolize.
Metil estar 4- metil- 3- okso- piperidin- l- karboksilne kiseline ( hidroliza
korišćenjem dimetilamina)
U balon od 11, 60 g sirovog proizvoda metil estra 5-acetoksi-4-metil-3,4-dihidro-2H-piridin-1 -karboksilne kiseline je rastvoreno u 100 ml MeOH i dodato je 40 g (0.325 mol) 40% dimetilamina u metanom u toku 15 minuta na 0°C. Smeša je ostavljena da se meša pod azotom na sobnoj temperaturi u toku noći. TLC je pokazala kao glavu komponentu proizvod metil estar 4-metil-3-okso-pipeirdin-l-karboksilne kiseline. Metanolni rastvor je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 100 ml). Sloj dihlorometana je ispran sa vodom (3 x 50 ml) i organski sloj je odvojen i rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni.
Proizvod je prečišćen na koloni silika hela (360 g). Eluiranjem sa smešom heksan/etil acetat 70:30 (51) i dobijen je nepolarni proizvod. Nastavljenim eluiranjem sa istom smešom rastvarača (6 1), a zatim sa heksan/etil acetat 50:50 (3 1) dobijeno je jedinejnje metil estar 4-metil-3-okso-piperidin-l-karboksilna kiselina kao ulje pošto su rastvarači bili uklonjeni pod
vakumom. Prinos: 11.9 g (0.0696 mol, 27%), TLC (Si02, etil acetat/heksan 1:1) i NMR.
Metil estar 4- metil- 3- okso- piperidin- l- karboksilne kiseline ( sinteza sa
natrijum karbonatom/ natrijum bikarbonatni pufer)
U balonu sa okruglim dnom od 1000 ml, 50 g sirovog metil estra 5-acetoksi-4-metil-3,4-dihidro-2H-piridin-l-karboksilne kiseline je rastvoreno u 200 ml metanola. U 300 ml vode je dodato 30 g natrijum karbonata i 30 g natrijum bikarbonata (pH=10). Vodeni pufer je dodat u metanolni rastvor. Metanol je dodat u smešu uz lagano mešanje, i mešanje je trajalo na sobnoj temepraturi 18 sati. Smeša je zatim koncentrovana da se ukloni metanol. Voda je dodata u smešu da bi se rastvorile sve soli. Ovo je zatim ekstrahovano sa etil acetatom tri puta. Orgasnki ekstrakti su spojeni, osušeni iznad magnezijum sulfata, proceđeni i upareni da bi se dobilo čvrsto jedinjenje metil estar 4-metil-3-okso-piperidin-l-karboksilne kiseline kao ulje koje je zatim prečišćeno kao što je dole opisano.
Rezultujuće ulje je podeljeno na pola, 26.9 g je naneto na kolonu od silika gela korišćenjem 350 ml silika gela. Rastvarač je eluiran kao gradijent polazeći od 5% etil acetata u heksanu. Proizvod je eluiran sa 10% etil acetata. Frakcije pokazuju čisti proizvod na TLC (Si02, etil acetat/heksan 1:1) su spojeni i koncentrovani da bi se dobilo 8.85 g (32% prinos). Dalje frakcije koje pokazuju proizvod sa manjim nečistoćama na TLC su sakupljene i koncentrovane. Nešto manje čist dodatni materijal (3.2 g, 10%) je takođe izolovan.
Ostatak od polovine sirovog proizvoda (26.9 g) je destilovan u vakumu. Sakupljene su frakcije koje ključaju na 99-100°C/l mm. Težina 12.1 g (prinos 41%). Materijal upoređen na TLC i NMR sa uzorkom prečišćenim hromatografijom su imali manje nepolarne čistoće prema TLČ (Si02, etil acetat/heksan 1:1).
Metil estar 4- metil- 3- metilamino- piperidin- l- karboksilne kiseline
fsintetizovan sa metilamin/ natriim cijanoborohidridom)
U balon sa okruglim dnom od 100 ml, 4 g nečistog metil estra 4-metil-3-okso-piperidin-1 -karboksilne kiseline je rastvoreno u 20 ml metanola. U smešu koja se meša dodato je 2M metilamina (25 ml u metanolnom rastvoru). Posle 1 sata mešanja na sobnoj temperaturi, dodat je natrijum cijanoborohidrid (0.7 g) i mešan u toku 3 dana. Da bi se zaustavla reakcija, dodata je voda (10 ml) uz intenzivno mešanje, i zatim je polako dodata koncentrovana HC1 do jako kiselog pH (pH=~l) koji je ostao kiseo. Posle 2 sata, smeša je koncetnrovana i vodeni rastvor je ekstrahovan dva puta sa metilen hloridom. Organski ekstrakti su spojeni, osušeni iznad magnezijum sulfata, proceđeni i upareni. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa gradijentom od 50% etil acetata u heksanu i završavanjem sa 100% metanola. Težina materijala je 600 mg. NMR (CDC13) je otkrio daje željeno jedinjenje metil estar 4-metil-3-metilamino-piperidin-l-karboksilne kiseline nastao kao smeša diastereoizomernih izomera. Odnos smeša je približno 1:1 od deljenja 4-metil grupa. IR ne pokazuje C=0 rastezanje ('streching') za karbamat.
Metil estar 4- metil- 3- metilamino- piperidin- l- karboksilne kiseline
( sintetisane sa metilaminom/ natrijum borohidrid)
U balon sa okruglim dnom od 50 ml rastvoreno je 2.0 g ketona metil estra 4-metil-3-okso-piperidin-l-karboksilne kiseline u 6.0 ml 2M metilamina u metanolu. Ovaj rastvor je mešan u toku 1 sata, posle čega je koncentroavan na rotacionom uparivaču. U odvojenom balonu sa okruglim dnom od 100 ml, dodato je 0.6 g natrijum borohidrida u 6.0 ml suvog tetrahidrofurana u atmosferi argona i ohlađeno je u ledenom kupatilu. U suspenziju, polako je dodato 3.6 ml glacijalne sirćetne kiseline sa mešanjem i nastavljenim hlađenjem. Gornji rastvor metilamin ketona je razblažen u apsolutnom etanolu i polako je dodat u natrijm borohidridni rastvor sa nastavljenim hlađenjem u ledenom kupatilu. Pošto je dodavanje bilo završeno {ca. 1 sat), omogućeno je da se smeša zagreje do sobne temeprature. Posle 2 sata balon je čuvan na 4°C u toku noći. U rastvor koji se meša je dodato 10 ml vode. Posle 20 minuta, koncentrovana hlorovodonična kiselina je polako dodata dok pH nije ostao oko 2. Smeša je zatim koncentrovana u rotacionom uparivaču. Vodeni rastvor je napravljen baznim sa natrijum karbonatom i ekstrhovan tri puta sa etil acetatom. Orgasnki slojevi su spojeni, osušeni iznad magnezijum sulfata, proceđeni i koncentrovani u rotacionom uparivaču. Ulje je prečišćeno korišćenjem kolone silka gela sa rastvaračom koji se sastoji od 1% rastvora amonijum hidroksida, 3% metanola u metilen hloridu. Frakcije koje pokazuju proizvod su sakupljene i rastvarač je uklonjen u rotacionom uparivaču. Težina proizvoda je bila 400 mg (18.5 % prinosa). TLC je upoređivan sa jedinjenjem metil estra 4-metil-3-metilamino-piperidin-1 -karboksilne kiseline pripremljenim drugim sintetskim putem.
Kroz ovu prijavu, napravljene su reference za različite publikacije. Opisi ovih publikacija u svojoj celovitosti su ovde uključeni kao reference za sve svrhe u ovoj prijavu.
Ljudima iz struke je očigledno da mogu biti učinjene različite modifikacije i varijacije prikazanog pronalaska bez odstupanja od obima ili suštine pronalska. Druga izvođenja pronalska će biti očigledna ljudima iz struke iz razmatranja opisa i ovde opisanih izvođenja. Namera je da su opis i primeri samo egzemplarni, u okviru istinskog obima i suštine pronalska na koje je ukazano u patentim zahtevima koji slede.
Claims (15)
1. Postupak pripremanja jedinjenja formule (Ia), naznačen time,
što Rije karboksi, cijano, deuterijum, (Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, (Ci-C6)acil, (CrC6)alkilamino, amino(Ci-C6)alkil, (CrC6)alkoksi-CO-NH, (CrC6)alkilamino-CO-, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, (Cr
C6)alkilamino, amino(CrC6)alkil, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, (Cr C6)aciloksi(CrC6)alkil, nitro, cijano(Ci-C6)alkil, nitro(Ci-C6)alkil, trifluorometil, trifluorometil(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)acilamino, (Cr C6)acilamino(C 1-C6)alkil, (C i -C6)alkoksi(C i -C6)acilamino, amino(C i - C6)acil, amino(Ci-C6)acil(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkilamino(Ci-C6)acil, ((C1.C6)alkil)2amino(Ci-C6)acil, Ri5Ri6N-CO-0-, R15R16N-CO-(Cr C6)alkil-, (C,-C6)alkil-S(0)m, R15Ri6NS(0)m, R15R16NS(0)m(Cr C6)alkil, R15S(0)mRi6N, R15S(0)mRi6N (CrC6)alkil ili grupa formule (VII)
R2 je vodonik, (C,-C6)alkil, (CrC6)alkilsulfonil, (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil gde alkil, alkenil i alkinil grupe su opciono supstituisane sa deuterijumom, hidroksi, trifluorometil, (CrC4)alkoksi, (Cr C6)aciloksi, (CrC6)alkilamino, ((Ci-C6)alkil)2amino, cijano, nitro, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil ili (Ci-C6)acilamino; ili R2je (C3-C10)cikloalkil gde cikloalkil grupa je opciono supstituisana sa deuterijumom, hidroksi, trifluorometil, (Ci-C6)aciloksi, (Cr C6)acilamino, (Ci-C6)alkilamino, ((Ci-C6)alkil)2amino, cijano, cijano(Ci-C6)alkil, trifluorometil(Ci-C6)alkil, nitro, nitro(Ci-C6)alkil ili (Ci-C6)acilamino;
R3je vodonik, (CrC6)alkil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil gde alkil, alkenil i alkinil grupe su opciono supstituisane deuterijumom, hidroksi, halogenom, trifluorometil, (Ci-C4)alkoksi, (CrC6)aciloksi, (Ci-C6)alkilamino, (CrC6)acilamino, ((Cr C6)alkil)2amino, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, cijano, cijano(Cr C6)alkil, trifluorometil(Ci-C6)alkil, nitro ili nitro(Ci-C6)alkil;
Rtje (CrC6)alkil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil gde alkil, alkenil i alkinil grupe su opciono supstituisane sa deuterijumom, hidroksi, haologenom, amino, trifluorometil, (Cr C4)alkoksi, (Ci-C6)aciloksi, (Ci-C6)alkilamino, (CrC6)acilamino, ((Ci-C6)alkil)2amino, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, cijano, cijano(Cr C6)alkil, trifluorometil(Ci-C6)alkil, nitro ili nitro(Ci-C6)alkil;
Rć, R7, Rs, R9, Rioi Rnsu svaki nezavisno vodonik ili (Ci-C6)alkil opciono supstituisan sa deuterijumom, hidroksi, trifluorometil, (Cr C6)aciloksi, (Ci-C6)acilamino, (Ci-C6)alkilamino, ((Cr C6)alkil)2amino, cijano, cijano(CrC6)alkil, trifluorometil(Ci-C6)alkil, nitro, nitro(Ci-C6)alkil ili (Ci-C6)acilamino; Ri2je karboksi, cijano, amino, okso, deuterijum, hidroksi, trifluorometil, (CrC6)alkil, trifluorometil(Ci-C6)alkil, (CrC6)alkoksi, (CrC6)acil, (Cr C6)alkilamino, ((CrC6)alkil)2amino, amino(Ci-C6)alkil, (Cp C6)alkoksi-CO-NH, (CrC6)alkilamino-CO-, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, (CrC6)alkilamino, hidroksi(CrC6)alkil, (CrC6)alkoksi(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)aciloksi(Ci-C6)alkil, nitro, cijano(Ci-C6)alkil, nitro(Ci-C6)alkil, trifluorometil, trifluorometil(Ci-C6)alkil, (Cr C6)acilamino, (Ci-C6)acilamino(CrC6)alkil, (CrC6)alkoksi(Ci-C6)acilamino, amino(CrC6)acil, amino(Ci-C6)acil(Ci-C6)alkil, (Cr C6)alkilamino(CrC6)acil, ((Ci-C6)alkil)2amino(CrC6)acil, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(CrC6)alkil, R15C(0)NH, R15OC(0)NH, R15NHC(0)NH, (CrC6)alkil-S(0)m, (CrC6)alkil-S(0)m-(CrC6)alkil, R15Ri6NS(0)m, R15R16NS(0)m(C,-C6)alkil, R15S(0)mR16N ili R15S(0)mR16N(CrC6)alkil;
Risi Rj6su svaki nezavisno vodonik ili (Ci-C6)alkil;
X je S(0)p, kiseonik, karbonil ili -C(=N-cijano)-; Y je S(0)p ili karbonil;
Z je S(0)p, karbonil, C(0)0- ili C(0)NR-;
ajeO, 1,2,3 ili 4;
b, c, e, f i g su svaki nezavisno 0 ili 1;
djeO, 1,2 ili 3;
m je 0, 1 ili 2;
nje 1,2, 3 ili 4;
p je 0, 1 ili 2; i
i gde se postupak sastoji od reagovanja NHR2R3, N(CH3)R2H ili N(CH2CH3)R2H sa jedinjenjem formule (Ha)
i redukovanjem tako nastalog jedinjenja sa redukcionim sredstvom.
2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što se postupak dalje sastoji od obrazovanja jedinjenja formule (Ha) reagovanjem jedinjenja koje ima formulu R4OH, vode ili R4NH2i jedinjenja formule (lila)
gdeR5jeCO(Ci-C6)alkil.
3. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time, što postupak se dalje sastoji od obrazovanja jedinjenja formule (lila) zagrevanjem jedinjenja koje ima formulu (IVa)
sa jedinjenjem koje ima formulu(Ci-C6)alkil-(C=0)-0-(C=0)-(Ci-C6)alkil.
4. Postupak prema zahtevu 3, naznačen time, što se dalje sastoji od obrazovanja jedinjenja formule (IVa) oksidovanjem jedinjenja koje ima formulu (Va)
pod oksidacionim uslovima.
5. Postupak prema zahtevu 4, naznačen time, što se postupak dalje sastoji od obrazovanja jedinjenja formule (Va) reagovanjem sa jedinjenjem koje ima formulu WC02R i jedinjenja koje ima formulu (Via)
gde je W halogen.
6. Postupak prema zahtevu 4, naznačen time, što oksidacioni uslovi su elektrohemijska oksidacija.
7. Postupak pripremanja jedinjenja koje ima formulu (lb), naznačen
time,
što Rjje karboksi, amino, deuterijum, hidroksi, (Ci-C6)alkil, (Cp C6)alkoksi, (CrC6)alkilamino, amino(CrC6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, (Ci-C6)alkilamino, amino(CrC6)alkil, hidroksi(CrC6)alkil, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, nitro, nitro(Ci-C6)alkil, trifluorometil, trifluorometil(CrC6)alkil, (CrC6)alkil-S(0)m, R15R16NS(0)m, R15R16NS(0)m(CrC6)alkil, R15S(0)mR16N, R15S(0)mR16N(CI-C6)alkil ili grupa formule (VII)
R2 je vodonik, (CrC6)alkil, (CrC6)alkilsulfonil, (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil gde su alkil, alkenil ili alkinil grupe opciono supstituisane sa deuterijumom, hidroksi, amino, trifluorometil, (Ci-C4)alkoksi, (Cr C6)alkilamino, ((CrC6)alkil)2amino, nitro, (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil; ili R2je (C3-Cio)cikloalkil gde je cikloalkil grupa opciono supstituisansa sa deuterijumom, hidroksi, amino, trifluorometil, (Cr C6)alkilamino, ((Ci-C6)alkil)2amino, trifluorometil(Ci-C6)alkil, nitro ili nitro(CrC6)alkil;
R3je vodonik, (CrC6)alkil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil gde alkil, alkenil i alkinil grupe su opciono supstituisane sa deuterijumom, hidroksi, amino, trifluorometil, (Ci-C4)alkoksi, (Cp C6)alkilamino, ((Ci-C6)alkil)2amino, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, trifluorometil(Ci-C6)alkil, nitro ili nitro(Ci-C6)alkil; R<3, R7, R8, R9, Rioi Rnsu svaki nezavisno vodonik ili (CrC6)alkil opciono supstituisan sa deuterijumom, hidroksi, amino, trifluorometil,
(Ci-C6)alkilamino, ((Ci-C6)alkil)2amino, trifluorometil(Ci-C6)alkil, nitro ili nitro(Ci-C6)alkil; Ri2 je karboksi, amino, deuterijum, hidroksi, trifluorometil, (Ci-C6)alkil, trifluorometil(Ci-C6)alkil, (CrC6)alkoksi, (Ci-C6)alkilamino, ((CrC6)alkil)2amino, amino(Ci-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, (Ci-C6)alkilamino, hidroksi(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, nitro, nitro(Ci-C6)alkil, trifluorometil, trifluorometil(CrC6)alkil, (CrC6)alkil-S(0)m, (CrC6)alkil-S(0)m-(Cr C6)alkil, R15R16NS(0)m, R^R^NStOUCrC^alkil ili R15S(0)mR16N iliR15S(0)mR16N(CrC6)alkil;
R13 je (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, (C6-Ci0)aril, (CrC6)karboalkoksi, (C5-C9)heteroaril, (C6-Cio)aril(CrC6)alkil ili (C5-C9)heteroaril(Ci-C6)alkil gde RJ3grupa je opciono supstituisana sa deuterijumom, hidroksi, amino, trifluorometil, (CrC6)alkil, (CpC^alkoksi, (Cr C6)alkilamino, ((Ci-C6)alkil)2amino, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, trifuorometil(Ci-C6)alkil, nitro ili nitro(CrC6)alkil;
Ris i Ri6su svaki nezavisno vodonik ili (CrC6)alkil;
XjeS(0)p;
Y je S(0)p;
ZjeS(0)p;
ajeO, 1,2, 3 ili 4;
b, c, e, f i g su svaki nezavisno 0 ili 1;
djeO, 1,2 ili 3;
m je 0, 1 ili 2;
nje 1, 2, 3 ili 4;
p je 0, 1 ili 2; i
i što se postupak sastoji od redukovanja jedinjenja formule (Ilb)
sa redukcionim sredstvom, gde R14je (CrC6)alkil, (C3-Ci0)cikloalkil, (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil gde alkil, alkenil i alkinil grupe su opciono susptituisane sa deuterijumom, hidroksi, halogenom, amino, trifluorometil, (Ci-C4)alkoksi, (Ci-C6)alkilamino, ((Cr C6)alkil)2amino, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, trifluorometil(Ci-C6)alkil, nitro ili nitro(CrC6)alkil.
8. Postupak prema zahtevu 7, naznačen time, što se postupak dalje sastoji od obrazovanja jedinjenja formule (Ilb) reagovanjem jedinjenja koje ima formulu (Illb)
sa aldehidom formule R13-(C=0)-H i reukovanjem tako nastalog jedinjenja sa redukcionim sredstvom.
9. Postupak prema zahtevu 8, naznačen time, što se postupak dalje sastoji od obrazovanja jedinjenja formule (Illb) hidrogenizacijom jedinjenja koja imaju formulu (IVb)
u prisustvu katalizatora.
10.Postupak prema zahtevu 9, naznačen time, što se postupak dalje
sastoji od obrazovanja jedinjenja formule (IVb) reagovanjem jedinjenja koje ima formul (Vb)
sa (R14-0-(C=0))20 ili R14-0-(C=0)-X gde X je halo.
11.Postupak prema bilo kom od zahteva 1-6, naznačen, time, što
jedinjenje formule (Ia) ima relativnu stereohemiju formule (Ia-1)
Ri je (Ci-C6)alkil; nje jedan; R2i R3su svaki vodonik ili (CrC6)alkil; iR4je (CrC6)alkil.
12.Postupak prema bilo kom od zahteva 7-10, naznačen time, što
jedinjenje formule (lb) ima relativnu stehiometriju formule (lb-1)
Rije (Ci-C6)alkil; nje jedan; R2i R3su svaki vodonik ili (Ci-C6)alkil; iR13je(C6-Cio)aril.
13. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je redukciono sredstvo borhidrid.
14. Postupak prema zahtevu 7, naznačen time, što je redukciono sredstvo litijum aluminijum hidrid.
15. Postupak prema zahtevu 9, naznačen time, što je katalizator Rh/aluminijum oksid ili Rh/C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US42832402P | 2002-11-21 | 2002-11-21 | |
| PCT/IB2003/005151 WO2004046112A2 (en) | 2002-11-21 | 2003-11-10 | 3-amino-piperidine derivatives and processes for their preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS20050380A true RS20050380A (sr) | 2007-11-15 |
Family
ID=32326635
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-2005/0380A RS20050380A (sr) | 2002-11-21 | 2003-11-10 | Derivati 3-aminopiperidina i postupci njihove proizvodnje |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7084277B2 (sr) |
| EP (1) | EP1572649A2 (sr) |
| JP (1) | JP2006508976A (sr) |
| KR (2) | KR100742012B1 (sr) |
| CN (2) | CN101353321A (sr) |
| AU (1) | AU2003278529A1 (sr) |
| BR (1) | BR0316470A (sr) |
| CA (1) | CA2506016C (sr) |
| MX (1) | MXPA05005403A (sr) |
| PL (1) | PL377791A1 (sr) |
| RS (1) | RS20050380A (sr) |
| RU (2) | RU2309147C9 (sr) |
| WO (1) | WO2004046112A2 (sr) |
| ZA (1) | ZA200504068B (sr) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA006227B1 (ru) | 1999-12-10 | 2005-10-27 | Пфайзер Продактс Инк. | СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА |
| TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| BR0313059B8 (pt) | 2002-07-29 | 2021-07-27 | Rigel Pharmaceuticals | composto, e, composição farmacêutica |
| CN102358738A (zh) | 2003-07-30 | 2012-02-22 | 里格尔药品股份有限公司 | 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途 |
| MXPA06012663A (es) * | 2004-05-03 | 2007-01-16 | Novartis Ag | Combinaciones que comprenden un agonista del receptor s1p y un inhibidor de quinasa jak3. |
| US20070203161A1 (en) | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
| EP1904457B1 (en) | 2005-06-08 | 2017-09-06 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
| CN101233138A (zh) | 2005-07-29 | 2008-07-30 | 辉瑞产品公司 | 吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物、其中间体和合成方法 |
| JP2009528295A (ja) | 2006-02-24 | 2009-08-06 | ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法 |
| ATE497496T1 (de) | 2006-10-19 | 2011-02-15 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyridimediamon-derivate als hemmer von jak- kinasen zur behandlung von autoimmunerkrankungen |
| HUE030912T2 (en) | 2008-02-15 | 2017-06-28 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Pyrimidine-2-amine compounds and their use as inhibitors of yak kinases |
| US8138339B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-03-20 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
| MX2010011463A (es) | 2008-04-16 | 2011-06-03 | Portola Pharm Inc | 2,6-diamino-pirimidin-5-il-carboxamidas como inhibidores de syk o jak quinasas. |
| JP2011518219A (ja) | 2008-04-22 | 2011-06-23 | ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | タンパク質キナーゼの阻害剤 |
| CN101565397B (zh) * | 2009-04-07 | 2011-08-10 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | N-Boc-3-氨基哌啶及其光学异构体的合成方法 |
| EP3026052A1 (en) | 2009-04-20 | 2016-06-01 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Preparation of deuterated piperidine inhibitors of janus kinase 3 |
| IN2012DN02577A (sr) | 2009-10-15 | 2015-08-28 | Pfizer | |
| PT3252057T (pt) * | 2009-12-04 | 2024-06-04 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Compostos multicíclicos e métodos de utilização dos mesmos |
| ES2461967T3 (es) | 2009-12-18 | 2014-05-21 | Pfizer Inc. | Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina |
| EP2531508A1 (en) | 2010-02-05 | 2012-12-12 | Pfizer Inc. | Pyrrolo [ 2, 3 - d]pyrimidine urea compounds as jak inhibitors |
| EP2635557A2 (en) | 2010-11-01 | 2013-09-11 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Nicotinamides as jak kinase modulators |
| SG11201402570QA (en) | 2011-11-23 | 2014-06-27 | Portola Pharm Inc | Pyrazine kinase inhibitors |
| CN104837817B (zh) | 2012-07-25 | 2017-03-22 | 力奇制药公司 | 制备3‑氨基‑哌啶化合物的合成路线 |
| RU2499793C1 (ru) * | 2012-08-24 | 2013-11-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) | Способ получения третичных аминов |
| US9676756B2 (en) | 2012-10-08 | 2017-06-13 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors |
| WO2014097150A1 (en) | 2012-12-17 | 2014-06-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof |
| EP3290421B1 (en) | 2013-02-22 | 2019-01-02 | Pfizer Inc | Combination of pyrrolo [2, 3 -d]pyrimidine derivatives with one or more additional agents as inhibitors of janus- related kinases (jak) |
| ES2654051T3 (es) | 2013-12-05 | 2018-02-12 | Pfizer Inc. | Pirrolo[2,3-d]pirimidinilo, pirrolo[2,3-b]pirazinilo y pirrolo[2,3-d]piridinil acrilamidas |
| CN103755624B (zh) * | 2014-01-20 | 2018-10-09 | 上海博氏医药科技有限公司 | 一种哌啶衍生物的合成方法 |
| EP3180344B1 (en) | 2014-08-12 | 2019-09-18 | Pfizer Inc | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives useful for inhibiting janus kinase |
| ES2928757T3 (es) | 2015-05-01 | 2022-11-22 | Pfizer | Acrilamidas de pirrolo[2,3-b]pirazinilo y epóxidos de las mismas como inhibidores de la Janus Quinasa |
| EP3421455B1 (en) * | 2017-06-29 | 2019-03-27 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Improved process for the preparation of chiral 3-amino-piperidins, useful intermediates for the preparation of tofacitinib |
| MX2020008537A (es) | 2018-02-16 | 2021-01-08 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Sales, formas cristalinas y metodos de produccion de las mismas. |
| WO2020198583A1 (en) | 2019-03-27 | 2020-10-01 | Insilico Medicine Ip Limited | Bicyclic jak inhibitors and uses thereof |
| CA3180115A1 (en) | 2020-04-14 | 2021-10-21 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | (s)-(4,5-dihydro-7h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl)-n-methylmethanamine for treating neurological and psychiatric disorders |
| KR102897364B1 (ko) * | 2024-03-19 | 2025-12-05 | 인천대학교 산학협력단 | 아실하이드라지드 화합물로부터 옥사다이아진 화합물의 원포트 합성방법 |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE640616A (sr) * | 1962-12-19 | |||
| US3492397A (en) * | 1967-04-07 | 1970-01-27 | Warner Lambert Pharmaceutical | Sustained release dosage in the pellet form and process thereof |
| US4060598A (en) * | 1967-06-28 | 1977-11-29 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | Tablets coated with aqueous resin dispersions |
| US3538214A (en) * | 1969-04-22 | 1970-11-03 | Merck & Co Inc | Controlled release medicinal tablets |
| US4173626A (en) * | 1978-12-11 | 1979-11-06 | Merck & Co., Inc. | Sustained release indomethacin |
| JPS59112984A (ja) * | 1982-12-21 | 1984-06-29 | Shionogi & Co Ltd | １，４−ベンゾジアゼピン誘導体 |
| US4725599A (en) * | 1986-09-08 | 1988-02-16 | Pfizer Inc. | Heterocyclic ring fused pyrimidine-4 (3H)-ones as anticoccidial agents |
| FR2619111B1 (fr) * | 1987-08-07 | 1991-01-11 | Synthelabo | Derives de (piperidinyl-4)methyl-2 tetrahydro-1,2,3,4 9h-pyrido (3,4-b) indole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| NZ239846A (en) * | 1990-09-27 | 1994-11-25 | Merck & Co Inc | Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| JPH0794440B2 (ja) * | 1991-03-26 | 1995-10-11 | フアイザー・インコーポレイテツド | 置換ピペリジンの立体選択的製造 |
| US5461156A (en) * | 1993-03-31 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Stereocontrolled synthesis of cis-bicyclic compounds |
| US5559128A (en) * | 1995-04-18 | 1996-09-24 | Merck & Co., Inc. | 3-substituted piperidines promote release of growth hormone |
| EP0942732B1 (en) * | 1996-12-02 | 2004-11-17 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Use of nk-1 receptor antagonists for treating movement disorders |
| US6214846B1 (en) * | 1997-06-27 | 2001-04-10 | Merck Sharp & Dohme Limited | Substituted 3-(benzylamino)piperidine derivatives and their use as therapeutic agents |
| ES2321042T3 (es) | 1997-09-15 | 2009-06-01 | THE PROCTER & GAMBLE COMPANY | Quinolonas antimicrobianas, composiciones y usos de las mismas. |
| JP4030164B2 (ja) * | 1997-12-01 | 2008-01-09 | 株式会社トクヤマ | テトラハイドロピリジン誘導体及びその製造方法 |
| EA006227B1 (ru) * | 1999-12-10 | 2005-10-27 | Пфайзер Продактс Инк. | СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА |
| CN1481377A (zh) * | 2000-03-17 | 2004-03-10 | ����˹�ж�-����˹˹����ҩƷ��˾ | 作为基质金属蛋白酶和TNF-α的抑制剂的环β-氨基酸衍生物 |
| MY137020A (en) * | 2000-04-27 | 2008-12-31 | Abbott Lab | Diazabicyclic central nervous system active agents |
| JP3771128B2 (ja) * | 2000-12-28 | 2006-04-26 | 独立行政法人科学技術振興機構 | フェブリフジンおよびフェブリフジン化合物の新規合成方法 |
| US6992082B2 (en) * | 2001-01-19 | 2006-01-31 | Cytokinetics, Inc. | Phenothiazine kinesin inhibitors |
-
2003
- 2003-11-10 CN CNA2008101292567A patent/CN101353321A/zh active Pending
- 2003-11-10 EP EP03769829A patent/EP1572649A2/en not_active Withdrawn
- 2003-11-10 WO PCT/IB2003/005151 patent/WO2004046112A2/en not_active Ceased
- 2003-11-10 JP JP2004553003A patent/JP2006508976A/ja not_active Withdrawn
- 2003-11-10 KR KR1020067021730A patent/KR100742012B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-10 KR KR1020057009058A patent/KR100678800B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-10 AU AU2003278529A patent/AU2003278529A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-10 MX MXPA05005403A patent/MXPA05005403A/es active IP Right Grant
- 2003-11-10 RS YUP-2005/0380A patent/RS20050380A/sr unknown
- 2003-11-10 CA CA002506016A patent/CA2506016C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-10 BR BR0316470-5A patent/BR0316470A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-11-10 PL PL377791A patent/PL377791A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2003-11-10 RU RU2005115500/04A patent/RU2309147C9/ru active
- 2003-11-10 CN CNA2003801062274A patent/CN1726192A/zh active Pending
- 2003-11-20 US US10/717,958 patent/US7084277B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-05-19 ZA ZA200504068A patent/ZA200504068B/en unknown
-
2007
- 2007-04-28 RU RU2007116248/04A patent/RU2007116248A/ru not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US7084277B2 (en) | 2006-08-01 |
| ZA200504068B (en) | 2006-08-30 |
| RU2007116248A (ru) | 2008-11-10 |
| KR100742012B1 (ko) | 2007-07-23 |
| EP1572649A2 (en) | 2005-09-14 |
| AU2003278529A1 (en) | 2004-06-15 |
| PL377791A1 (pl) | 2006-02-20 |
| BR0316470A (pt) | 2005-10-11 |
| WO2004046112A3 (en) | 2004-08-05 |
| WO2004046112A2 (en) | 2004-06-03 |
| RU2005115500A (ru) | 2006-01-20 |
| CN101353321A (zh) | 2009-01-28 |
| KR100678800B1 (ko) | 2007-02-05 |
| KR20060116873A (ko) | 2006-11-15 |
| MXPA05005403A (es) | 2005-08-03 |
| JP2006508976A (ja) | 2006-03-16 |
| CA2506016C (en) | 2009-03-17 |
| RU2309147C2 (ru) | 2007-10-27 |
| CN1726192A (zh) | 2006-01-25 |
| US20040102627A1 (en) | 2004-05-27 |
| RU2309147C9 (ru) | 2008-03-20 |
| KR20050083905A (ko) | 2005-08-26 |
| CA2506016A1 (en) | 2004-06-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100678800B1 (ko) | 3-아미노-피페리딘 유도체 및 그의 제조 방법 | |
| KR100477818B1 (ko) | 피롤로[2,3-ｄ] 피리미딘 화합물 | |
| KR100868814B1 (ko) | (1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-메틸아민의 광학 분할, 및단백질 키나아제 억제제로서의 피롤로 2,3-피리미딘유도체의 제조를 위한 이들의 용도 | |
| ES2219018T3 (es) | Compuestos de pirrolo(2,3-d)pirimidina. | |
| AU6053801A (en) | Pyrrolo(2,3-d)pyrimidine compounds as immunosuppressive agents | |
| KR20050086784A (ko) | 이식 거부반응의 치료 방법 | |
| CZ20004726A3 (cs) | Deriváty pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu | |
| EP4259632B1 (en) | N-(imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)-1-cyclohexyl-2h-indazole-5-carboxamide and n-(pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-1-cyclohexyl-2h-indazole-5-carboxamide derivatives as irak4 inhibitors for the treatment of asthma | |
| HK1084107A (en) | 3-amino-piperidine derivatives and processes for their preparation | |
| HK40102588B (en) | N-(imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)-1-cyclohexyl-2h-indazole-5-carboxamide and n-(pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-1-cyclohexyl-2h-indazole-5-carboxamide derivatives as irak4 inhibitors for the treatment of asthma | |
| HK40102588A (en) | N-(imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)-1-cyclohexyl-2h-indazole-5-carboxamide and n-(pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-1-cyclohexyl-2h-indazole-5-carboxamide derivatives as irak4 inhibitors for the treatment of asthma | |
| HK40005642A (en) | Novel cyclosporin derivatives and uses thereof |