JPH0124159B2 - - Google Patents
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- JPH0124159B2 JPH0124159B2 JP56187926A JP18792681A JPH0124159B2 JP H0124159 B2 JPH0124159 B2 JP H0124159B2 JP 56187926 A JP56187926 A JP 56187926A JP 18792681 A JP18792681 A JP 18792681A JP H0124159 B2 JPH0124159 B2 JP H0124159B2
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
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Description
本発明は一般式
式中、Ｒは水素、アルキル、アラルキルであ
り；R1は水素、ヒドロキシ、アルカノイルオキ
シまたはアロイルオキシであり、ＸはＯまたは容
易に除去しうるカルボニル官能保護基であり；プ
レグナン骨格の環Ａ、Ｂ及びＣは３−位及び11−
位の炭素原子にオキソ、ヒドロキシ、アルコキ
シ、アルアルコキシ及びアシルオキシ官能基を有
することができそして１−２、３−４、４−５、
５−６、６−７、及び９−11の位置に１またはそ
れ以上の非累積二重結合を有することができる） であらわされる16α−ヒドロキシ−17α−アミノ
プレグナンの製造法に関する。 本発明の他の目的は、16α−ヒドロキシ−17α
−アミノプレグナンの新規製造法を、式 （式中、R2は水素、アルキル、アリール及びア
ラルキルであり；R1及びＸは上記と同じ意味を
有し、そしてプレグナン骨格の環Ａ、Ｂ及びＣは
Ｃ−３及びＣ−11において置換されていることが
できそして上記の如き二重結合を有することがで
きる） のプレグナノ〔17α，16α−ｄ〕オキサゾリン誘
導体の合成に使用することである。抗炎症性及び
糖質コルチコイド作用を有するプレグナノ
〔17α，16α−ｄ〕オキサゾリン誘導体は米国特許
第3413286号、同第3461119号及び同第3436389号
に記載されている。 本発明の一態様によれば、プレグナノ〔17α，
16α−ｄ〕オキサゾリン誘導体は、本発明方法に
よつて得られた式（）の16α−ヒドロキシ−
17α−アミノプレグナン誘導体から、式R2COOH
（ここにR2は上記と同じ意味を有する）の脂肪
族、芳香族またはアリールアリフアテイツクのカ
ルボン酸またはそれと均等の官能性誘導体例えば
無水物、アシルクロライド、オルトエステル、ニ
トリル、イミドエーテル、アミドまたはアミジン
との反応により、米国特許第3413286号記載の方
法に従つて、製造される。 本発明方法は特に、薬学的作用を有するプレグ
ナノ〔17α，16α−ｄ〕オキサゾリンを得るのに
必要な16α−ヒドロキシ−17α−アミノプレグナ
ン中間体の製造に有用である。 本発明方法により得られる式（）の化合物の
或るものは、著しい治療学的活性の付与されたプ
レグナノ−オキサゾリン誘導体の新規且つ有用な
前駆体である。これら新規化合物は本発明の更に
特定的の目的である。 薬学的に活性なプレグナノ〔17α，16α−ｄ〕
オキサゾリンの中間体として特に重要な式の化
合物の中には、式においてＲは水素であり、
R1及びＸは上記と同じ意味を有し、そして還Ａ、
Ｂ、ＣはＣ−11においてオキソ、ヒドロキシまた
はアシルオキシで置換されていることができ、Ｃ
−３においてオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、
アルアルコキシ及びアシルオキシからえらばれる
基で置換され、そして１−２、３−４、４−５及
び５−６位に非累積二重結合の１またはそれ以上
を有することができる、ものがある。 特に重要な式の化合物の例は更に特定的に次
の式ａ及びｂであらわされるものである：
り；R1は水素、ヒドロキシ、アルカノイルオキ
シまたはアロイルオキシであり、ＸはＯまたは容
易に除去しうるカルボニル官能保護基であり；プ
レグナン骨格の環Ａ、Ｂ及びＣは３−位及び11−
位の炭素原子にオキソ、ヒドロキシ、アルコキ
シ、アルアルコキシ及びアシルオキシ官能基を有
することができそして１−２、３−４、４−５、
５−６、６−７、及び９−11の位置に１またはそ
れ以上の非累積二重結合を有することができる） であらわされる16α−ヒドロキシ−17α−アミノ
プレグナンの製造法に関する。 本発明の他の目的は、16α−ヒドロキシ−17α
−アミノプレグナンの新規製造法を、式 （式中、R2は水素、アルキル、アリール及びア
ラルキルであり；R1及びＸは上記と同じ意味を
有し、そしてプレグナン骨格の環Ａ、Ｂ及びＣは
Ｃ−３及びＣ−11において置換されていることが
できそして上記の如き二重結合を有することがで
きる） のプレグナノ〔17α，16α−ｄ〕オキサゾリン誘
導体の合成に使用することである。抗炎症性及び
糖質コルチコイド作用を有するプレグナノ
〔17α，16α−ｄ〕オキサゾリン誘導体は米国特許
第3413286号、同第3461119号及び同第3436389号
に記載されている。 本発明の一態様によれば、プレグナノ〔17α，
16α−ｄ〕オキサゾリン誘導体は、本発明方法に
よつて得られた式（）の16α−ヒドロキシ−
17α−アミノプレグナン誘導体から、式R2COOH
（ここにR2は上記と同じ意味を有する）の脂肪
族、芳香族またはアリールアリフアテイツクのカ
ルボン酸またはそれと均等の官能性誘導体例えば
無水物、アシルクロライド、オルトエステル、ニ
トリル、イミドエーテル、アミドまたはアミジン
との反応により、米国特許第3413286号記載の方
法に従つて、製造される。 本発明方法は特に、薬学的作用を有するプレグ
ナノ〔17α，16α−ｄ〕オキサゾリンを得るのに
必要な16α−ヒドロキシ−17α−アミノプレグナ
ン中間体の製造に有用である。 本発明方法により得られる式（）の化合物の
或るものは、著しい治療学的活性の付与されたプ
レグナノ−オキサゾリン誘導体の新規且つ有用な
前駆体である。これら新規化合物は本発明の更に
特定的の目的である。 薬学的に活性なプレグナノ〔17α，16α−ｄ〕
オキサゾリンの中間体として特に重要な式の化
合物の中には、式においてＲは水素であり、
R1及びＸは上記と同じ意味を有し、そして還Ａ、
Ｂ、ＣはＣ−11においてオキソ、ヒドロキシまた
はアシルオキシで置換されていることができ、Ｃ
−３においてオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、
アルアルコキシ及びアシルオキシからえらばれる
基で置換され、そして１−２、３−４、４−５及
び５−６位に非累積二重結合の１またはそれ以上
を有することができる、ものがある。 特に重要な式の化合物の例は更に特定的に次
の式ａ及びｂであらわされるものである：
【式】
【式】
（式中、Ｒ、R1及びＸは上記の意味を有し、R3
はH2、Ｏ、Ｈ（OH）、Ｈ（Ｏ−アシル）をあらわ
し、R4は水素、アルキル、アラルキルまたはア
シルをあらわし、そして点線はプレグナン骨格に
おける可能な炭素−炭素二重結合をあらわす）。 特に式ａ及びｂにおいて、Ｒ、R1、Ｘ、
R3及びR4が上記の意味を有し、但しＲが水素で
あるときＸは酸素とは異なるものであるものとす
る、化合物は新規であつて、本発明の更に特定的
な目的を示すものである。 式（）、（ａ）、（ｂ）及び（）の化合物
において、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキ
シまたはアシルオキシ置換基は、飽和炭素原子に
結合しているとき、α−またはβ−立体化学配置
を有することができ、ここでα，β系はプレグナ
ン骨格に結合した置換基の立体化学構造をあらわ
すのに最も普通に用いられている系である。 本明細書及び特許請求の範囲において“アルキ
ル”または“アルコキシ”もしくは“アラルキ
ル”基の如くアルキル部分を含む基の中のアルキ
ル部分とは、炭素原子数１〜６の直鎖状または分
岐状の飽和炭化水素基である。“アリール”また
は“アラルキル”及び“アルアルコキシ”におけ
る“アリール”部分とは、随時ハロゲン、アルコ
キシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルブアル
コキシ及びトリフルオロメチルから独立的にえら
ばれた１乃至３個の基によつて置換されたフエニ
ル基をあらわす。“アシル”及び“アシルオキシ”
における“アシル”部分とは、炭素原子数１〜８
のアルカン酸またはアルキルスルホン酸、アリー
ル、アリールスルホン、アリールアルカンまたは
アリールアルキル−スルホン酸（ここでアリール
及びアルキル部分は上記定義の通り）から誘導さ
れるアシル基のことである。 16α−ヒドロキシ−17α−アミノ基を、16α，
17α−エポキサイドの開裂を介してプレグナン核
中に直接且つ同時に導入することは文献中に記載
されていない。 従来16α−ヒドロキシ−17α−アミノプレグナ
ンは、N3種の親核的攻撃による16α，17α−エ
ポキサイドの開裂を介し、次いで17α−アジド誘
導体を接触的にアミノに還元することによつて製
造されていた。例えばA.I.Terekhinaら、Kim.
Farm.Zhur.Vol.11、p.97（1977）；ロシア特許第
380649号（Derwent 13005V）；A.A.Akhremら、
Bull.Acad.Pol.Sci.Vol. 、p.929（1974）；G.
G.Nathansonら、Gazz.Chim.Ital.95、p.1338
（1965）参照。 アジ化水素またはその誘導体は、その使用に当
り爆発の危険性が含まれているため工業的合成に
おいて大問題を生ずる。その上かくして得られた
17α−アジド誘導体を次いで接触的還元に服せし
める必要性は、これらの方法を一層複雑化しそし
て高価ならしめる。 本発明の第一の目的である方法によれば、驚く
べきことに、式の16α−ヒドロキシ−17α−ア
ミノプレグナン誘導体は、式 （式中、R1は上記の意味を有し、環Ａ、Ｂ及び
Ｃは上記の如く置換され且つ二重結合を有するこ
とができ、そしてＸは容易に除去してケト官能基
を複元することのできるＮ−含有ケト官能保護基
である） の16α，17α−エポキシ−プレグナンに、アンモ
ニアまたは式RNH2（ここにＲは水素、アルキル
またはアラルキルである）のアミンを直接作用せ
しめるたけで簡単に極めて高収率で得ることがで
きることが見出された。この方法で適当に用いら
れるＮ−含有Ｃ−20ケト官能保護基のなかには、
ヒドラジン及びヒドロキシアミン誘導体がある。
式H2N−NR4R5（ここでR4及びR5は独立的に水
素、アリール、アルカノイル、アルアルカノイ
ル、カルボアルコキシ及びカルボアルアルコキシ
から成る群からえらばれる）のヒドラジンは特に
有用である。該ヒドラジンはプレグナン基体の20
−位におけるカルボニル基と反応させるとき、次
のイミン部分＝Ｎ−NR4R5（ここでR4及びR5は上
記の意味を有す）によつてあらわされるＸ基を形
成する。これらの基は、対応する20−イミノ誘導
体を希薄酸で加水分解することによつて17−位に
アミン官能基が導入されるとき、容易に除去され
る。本発明方法をプレグナノ〔17α，16α−ｄ〕
オキサゾリン誘導体の製造に用いるとき、加水分
解処理は好ましくは、既にオキサゾリン環を含ん
でいるプレグナン誘導体、即ち式（式中Ｒは水
素である）の16α−ヒドロキシ−17α−アミノプ
レグナン中間体が対応する式（式中20−位のカ
ルボニル基は保護されている）のプレグナノ
〔17α，16α−ｄ〕オキサゾリンに転換されている
中間体に対して行なわれる。プレグナン骨格の20
−位のケト官能基を保護するためのヒドラジン基
導入は例えばB.Ellisら、J.Chem.Soc.4111（1961）
に記載されている。 16α，17α−エポキシプレグナンは、17α位にア
ミン官能基を導入した後、そして随時これらを式
のプレグナノオキサゾリンに転換した後、更に
ステロイド化学において広く知られている適当な
化学的または生物化学的反応、例えばＣ−11にお
けるヒドロキシ官能の導入、１−２及び／または
４−５位における二重結合の導入、Ｃ−３におけ
るケト官能及びＣ−21におけるアシルオキシ基の
導入（これら官能基が原料の16α，17α−エポキ
シプレグナン分子中に存在しない場合）、によつ
て変性することができる。例えば米国特許第
3461119号、同第3436389号及び同第3452005号参
照。 16α，17α−エポキサイドの開裂は一般に温度
5゜〜100℃、好ましくは10゜〜35℃において、式
RNH2のアミンの存在下に、且つ好ましくは無水
のアプロテイツク有機溶剤の存在下に、行なわれ
る。 反応は使用する温度及びアミンに依存して数分
乃至数時間で起りうる。この反応に特に有用な有
機溶剤は、例えばベンゼン及びトルエンの如き芳
香族炭化水素及びピリジン及びピコリンの如きそ
の窒素含有等配電子体、例えばジメトキシエタン
の如きアルコキシ−低級アルカン、テトラヒドロ
フラン及びジオキサンの如き環状エーテル、ジメ
チルホルムアミド及びジメチルスルホキシドであ
る。 反応生成物の16α−ヒドロキシ−17α−アミノ
プレグナン誘導体の回収に特別の困難はない。 一般に、反応を水混和性有機溶剤中で行なうと
き、反応生成物は好ましくは水で希釈することに
よつて沈澱される。得られた沈澱を過によつて
回収し、次いで注意深く洗浄した後、有機溶剤か
ら再結晶することができる。得られた生成物をプ
レグナン−オキサゾリンへの転換の如く更に反応
に付する場合には、最終的結晶化は必要がないで
あろう。或る場合には、溶剤を蒸発除去して小容
量にし、次いで随時非溶剤の添加により沈澱させ
ることによつて反応生成物を回収する。 かくして得られた16α−ヒドロキシ−17α−ア
ミノプレグナン誘導体のプレグナノ〔17α，16α
−ｄ〕オキサゾリンへの転換及び更に対応する転
換は好都合には米国特許第3413286号、同第
3461119号、同第3436389号及び同第3452005号記
載の方法によつて行なわれる。 16α−ヒドロキシ−17α−アミノプレグナン誘
導体を対応するオキサゾリン誘導体へ転換するた
めの特に簡単で且つ有効な方法は、室温において
アミノ誘導体を、式（R2CO）2Oの無水物と対応
する酸との混合物またはジメチルホルムアミド中
式（R2CO）2Oの無水物の溶液に処理することか
ら成る。 反応は16α，17α−エポキサイドのアミン化か
ら誘導された溶液に対して直接行なうことができ
る。 下記の実施例は本発明の或る特定範囲を詳細に
記載するものであるが、本発明の範囲を限定する
ものと考えるべきではない。 実施例 １ 16α，17α−エポキシ−3β−ヒドロキシ−5α−
プレグナ−11，20−ジオン20−エトキシカルボ
ニルヒドラゾン 先ずエチルヒドラジンカルボキシレート（18
ｇ）、次いでジオキサン（18ml）中濃H2SO4（0.75
ｇ）の溶液を、ジオキサン（180ml）中16α，17α
−エポキシ−3β−ヒドロキシ−5α−プレグナ−
11，20−ジオン（18ｇ）の溶液に添加する。混合
物を室温で48時間撹拌し、次いで氷水（540ml）
中へ注加する。沈澱した反応生成物を過により
回収し、水洗しそして乾燥して21ｇの標記の化合
物を、次の工程に対し充分な純度で得る。この生
成物は次の二つの形態に結晶する： (A) 融点175〜79℃（酢酸エチルから）、〔α〕D＝
＋103.6゜（１％CHCl3）。 (B) 融点182〜85℃、これは反応を上記のように
して、但し反応混合物にメタノール（50ml）を
添加して行なうことにより、直接水から得られ
る。この場合反応は室温において２時間で完結
する。 実施例 ２ 17α−アミノ−16α，3β−ジヒドロキシ−5α−
プレグナ−11，20−ジオン20−エトキシカルボ
ニルヒドラゾン ピリジン（30ml）中実施例１の化合物（３ｇ）
をアンモニアガスの温和な通気流のもとに48時間
室温に保持し、夜間は気流を中断する。次いで反
応混合物を氷冷しながら水（200ml）で希釈する。
分離したゴム状固体を過により回収し、水洗
し、乾燥すると標記の化合物2.7ｇを固体生成物
として得る。融点145〜60℃。 酢酸エチルから再結晶すると化合物は169〜74
℃で溶融し、〔α〕D＝−66゜（１％MeOH）である。 同様にして反応をジメトキシエタン中（75ml中
３ｇ）で60時間室温で行なうことができ、同じ結
果を与える。 実施例 ３ 3β−ヒドロキシ−5α−プレグナ−11，20−ジ
オン〔17α，16α−ｄ〕−2′−メチル−オキサゾ
リン20−エトキシカルボニルヒドラゾン 実施例２の化合物（２ｇ）を少しづつ分けて酢
酸（６ml）と無水酢酸（６ml）との混合物へ添加
し、室温で90分の後反応混合物を水（60ml）中へ
注ぐ。過剰の無水酢酸の分解後、混合物を4N・
NaOHでアルカリ性にする。固体生成物を過
して回収し、水洗し、乾燥すると標記化合物２ｇ
を得る。酢酸エチルからの再結晶により精製され
た化合物は158〜62℃で溶融し、〔α〕D＝＋81.1゜
（１％CHCl3）である。 実施例 ４ 3β−ヒドロキシ−5α−プレグナ−11，20−ジ
オン〔17α，16α−ｄ〕−2′−メチル−オキサゾ
リン 10％HCl（10ml）中実施例３の化合物（１ｇ）
の懸濁液を室温で15時間撹拌する。次いで反応混
合物を1N・NaOHの添加によつて塩基性のPHに
し、固体を過により回収し、水洗し、乾燥して
標記の化合物0.70ｇを得、これを酢酸エチルから
の再結晶によつて精製する。融点210〜212℃；
〔α〕D＝＋103゜（0.5％CHCl3）。 実施例 ５ 17α−アミノ−16α，3β−ジヒドロキシ−５−
プレグネン−20−オン20−エトキシカルボニル
ヒドラゾン ジメチルホルムアミド（80ml）中16α，17α−
エポキシ−3β−ヒドロキシ−５−プレグネン−
20−オン20−エトキシカルボニルヒドラゾン（10
ｇ）の溶液中にアンモニアガスを徐々にバブルさ
せ、20℃で６時間保つ。アンモニアで飽和した溶
液を42時間放置し、次いでこれを氷水（１）で
希釈する。30分後に沈澱を過して回収し（9.2
ｇ）そして水洗する。酢酸エチルから再結晶した
生成物の融点174〜76℃；〔α〕D＝−146゜（１％
MeOH）。 実施例 ６ 3β−ヒドロキシ−５−プレグネン−20−オン
〔17α，16α−ｄ〕−2′−メチル−オキサゾリン
20−エトキシカルボニル−ヒドラゾン 実施例５の化合物（9.1ｇ）を酢酸（27.3ml）
と無水酢酸（27.3ml）との混合物中へ20℃で撹拌
添加する。１時間後に混合物を氷水（200ml）中
へ注加し、濃NH4OHで中和する。固体沈澱を
過して回収し、水洗し、乾燥して標記の化合物
9.6ｇを得、これを酢酸エチルからの結晶により
精製する；融点190〜193℃；〔α〕D＝＋17.4゜（１
％、CHCl3）。 実施例 ７ 3β−ヒドロキシ−５−プレグネン−20−オン
〔17α，16α−ｄ〕−2′−メチル−オキサゾリン 実施例６の粗製20−エトキシカルボニルヒドラ
ゾン（9.0ｇ）を10％HCl（100ml）に添加し、撹
拌しながら18時間20℃に保つ。反応混合物を水
（220ml）中へ注加し、これを冷却しながら10％
NaOH水溶液のPH９〜10にする。固体を過に
より集め、水洗し、乾燥して標記の化合物7.3ｇ
を得、これをメタノール／水（１／１）から再結
晶すると融点195〜204℃；〔α〕D＝＋5.9（１％
CHCl3）を得る。 実施例 ８ 17α−ベンジルアミノ−16α，3β−ジヒドロキ
シ−５−プレグネン−20−オン20−エトキシカ
ルボニルヒドラゾン (a) ジメトキシエタン（30ml）中の16α，17α−
エポキシ−3β−ヒドロキシ−５−プレグネン
−20−オン20−エトキシカルボニルヒドラゾン
（２ｇ）にベンジルアミン（２ｇ）を添加し、
反応混合物を60℃に3.5時間加熱する。反応混
合物を一夜放置し、次いで水（150ml）で希釈
する。ゴム状生成物を傾瀉により回収し、追加
の水で磨擦すると、2.2ｇの標記の化合物、融
点115〜25℃を得る。 (b) 同様にして、トルエン（50ml）中の16α，
17α−エポキシ−3β−ヒドロキシ−５−プレグ
ネン−20−オン20−エトキシカルボニルヒドラ
ゾン（２ｇ）及びベンジルアミン（２ｇ）の懸
濁液を65℃に５時間加熱する（透明溶液を形成
し、次いで反応生成物が沈澱する）。 20℃で一夜放置した後、過して固体を回収
すると、2.2ｇの標記化合物、融点125〜28℃、
〔α〕D＝−123.2゜（１％CHCl3）、を得る。 実施例 ９ 16α，17α−エポキシ−3β−アセトキシ−５−
プレグネン−20−オン20−エトキシカルボニル
ヒドラゾン ジオキサン100ml中の3β−アセトキシ−16α，
17α−エポキシ−５−プレグネン−20−オン10ｇ
の溶液に、最初にエチルヒドラジンカルボキシレ
ート（７ｇ）を、次いでジオキサン（10ml）中の
濃H2SO4溶液（0.25ml）を添加する。次にメタノ
ール（30ml）を加え、得られた反応混合物を室温
で２時間静置する。次いで徐々に氷水（420ml）
を加えて反応混合物を希釈する。分離する沈澱を
過により回収し、水洗し、乾燥すると12.3ｇの
標記化合物、融点211〜212℃、を与える。 実施例 10 3β−アセトキシ−17α−アミノ−16α−ヒドロ
キシ−５−プレグネン−20−オン20−エトキシ
カルボニルヒドラゾン ジメチルホルムアミド（23ml）中実施例９の化
合物（2.29ｇ）の懸濁液の中へ室温で48時間アン
モニアガスをバブルさせる。反応混合物を次いで
冷却しながら水（50ml）で希釈し、得られた固体
を過により捕集する。収量：2.23ｇ。95％エタ
ノールから結晶した化合物の融点は287〜89℃、
〔α〕D＝−123゜（１％CHCl3）である。 実施例 11 3β−ヒドロキシ−５−プレグネン−20−オン
−〔17α，16α−ｄ〕−2′−メチルオキサゾリン (A) 実施例10の化合物（３ｇ）を、酢酸（15ml）
と無水酢酸（３ml）との混合物へ少しづつ分け
て添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌
し、次いで氷水（50ml）で希釈する。１時間後
反応混合物を冷却し、濃NH4OHを添加してア
ルカリ性にする。得られた固体生成物を過に
より捕集し、洗浄し、乾燥して３ｇを得る。融
点245〜48℃、〔α〕D＝＋5.7゜（１％CH3Cl3）。 (B) 上記(A)工程で得られた化合物と10％HCl（25
ml）との混合物を20℃で20時間撹拌する。次い
で反応混合物を氷水（25ml）で希釈し、得られ
た懸濁液を濃NH4OHの添加により希釈する。
沈澱した固体を過により捕集して、1.8ｇの
標記化合物、融点195〜201℃、を得る。 (C) 実施例10の化合物（６ｇ）を、上記(A)工程の
ようにして、酢酸（30ml）と無水酢酸（６ml）
との混合物と反応させる。温度を調節しながら
徐々に12％HCl（40ml）を加え、次いで反応混
合物を40℃に８時間加熱し、そして室温で更に
16時間静置する。然る後、反応混合物を氷水
（100ml）で希釈し、濃NH4OHでアルカリ性に
する。固体生成物を過し、洗浄し、乾燥する
と3.98ｇの標記化合物、融点193〜200℃、が得
られる。
はH2、Ｏ、Ｈ（OH）、Ｈ（Ｏ−アシル）をあらわ
し、R4は水素、アルキル、アラルキルまたはア
シルをあらわし、そして点線はプレグナン骨格に
おける可能な炭素−炭素二重結合をあらわす）。 特に式ａ及びｂにおいて、Ｒ、R1、Ｘ、
R3及びR4が上記の意味を有し、但しＲが水素で
あるときＸは酸素とは異なるものであるものとす
る、化合物は新規であつて、本発明の更に特定的
な目的を示すものである。 式（）、（ａ）、（ｂ）及び（）の化合物
において、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキ
シまたはアシルオキシ置換基は、飽和炭素原子に
結合しているとき、α−またはβ−立体化学配置
を有することができ、ここでα，β系はプレグナ
ン骨格に結合した置換基の立体化学構造をあらわ
すのに最も普通に用いられている系である。 本明細書及び特許請求の範囲において“アルキ
ル”または“アルコキシ”もしくは“アラルキ
ル”基の如くアルキル部分を含む基の中のアルキ
ル部分とは、炭素原子数１〜６の直鎖状または分
岐状の飽和炭化水素基である。“アリール”また
は“アラルキル”及び“アルアルコキシ”におけ
る“アリール”部分とは、随時ハロゲン、アルコ
キシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルブアル
コキシ及びトリフルオロメチルから独立的にえら
ばれた１乃至３個の基によつて置換されたフエニ
ル基をあらわす。“アシル”及び“アシルオキシ”
における“アシル”部分とは、炭素原子数１〜８
のアルカン酸またはアルキルスルホン酸、アリー
ル、アリールスルホン、アリールアルカンまたは
アリールアルキル−スルホン酸（ここでアリール
及びアルキル部分は上記定義の通り）から誘導さ
れるアシル基のことである。 16α−ヒドロキシ−17α−アミノ基を、16α，
17α−エポキサイドの開裂を介してプレグナン核
中に直接且つ同時に導入することは文献中に記載
されていない。 従来16α−ヒドロキシ−17α−アミノプレグナ
ンは、N3種の親核的攻撃による16α，17α−エ
ポキサイドの開裂を介し、次いで17α−アジド誘
導体を接触的にアミノに還元することによつて製
造されていた。例えばA.I.Terekhinaら、Kim.
Farm.Zhur.Vol.11、p.97（1977）；ロシア特許第
380649号（Derwent 13005V）；A.A.Akhremら、
Bull.Acad.Pol.Sci.Vol. 、p.929（1974）；G.
G.Nathansonら、Gazz.Chim.Ital.95、p.1338
（1965）参照。 アジ化水素またはその誘導体は、その使用に当
り爆発の危険性が含まれているため工業的合成に
おいて大問題を生ずる。その上かくして得られた
17α−アジド誘導体を次いで接触的還元に服せし
める必要性は、これらの方法を一層複雑化しそし
て高価ならしめる。 本発明の第一の目的である方法によれば、驚く
べきことに、式の16α−ヒドロキシ−17α−ア
ミノプレグナン誘導体は、式 （式中、R1は上記の意味を有し、環Ａ、Ｂ及び
Ｃは上記の如く置換され且つ二重結合を有するこ
とができ、そしてＸは容易に除去してケト官能基
を複元することのできるＮ−含有ケト官能保護基
である） の16α，17α−エポキシ−プレグナンに、アンモ
ニアまたは式RNH2（ここにＲは水素、アルキル
またはアラルキルである）のアミンを直接作用せ
しめるたけで簡単に極めて高収率で得ることがで
きることが見出された。この方法で適当に用いら
れるＮ−含有Ｃ−20ケト官能保護基のなかには、
ヒドラジン及びヒドロキシアミン誘導体がある。
式H2N−NR4R5（ここでR4及びR5は独立的に水
素、アリール、アルカノイル、アルアルカノイ
ル、カルボアルコキシ及びカルボアルアルコキシ
から成る群からえらばれる）のヒドラジンは特に
有用である。該ヒドラジンはプレグナン基体の20
−位におけるカルボニル基と反応させるとき、次
のイミン部分＝Ｎ−NR4R5（ここでR4及びR5は上
記の意味を有す）によつてあらわされるＸ基を形
成する。これらの基は、対応する20−イミノ誘導
体を希薄酸で加水分解することによつて17−位に
アミン官能基が導入されるとき、容易に除去され
る。本発明方法をプレグナノ〔17α，16α−ｄ〕
オキサゾリン誘導体の製造に用いるとき、加水分
解処理は好ましくは、既にオキサゾリン環を含ん
でいるプレグナン誘導体、即ち式（式中Ｒは水
素である）の16α−ヒドロキシ−17α−アミノプ
レグナン中間体が対応する式（式中20−位のカ
ルボニル基は保護されている）のプレグナノ
〔17α，16α−ｄ〕オキサゾリンに転換されている
中間体に対して行なわれる。プレグナン骨格の20
−位のケト官能基を保護するためのヒドラジン基
導入は例えばB.Ellisら、J.Chem.Soc.4111（1961）
に記載されている。 16α，17α−エポキシプレグナンは、17α位にア
ミン官能基を導入した後、そして随時これらを式
のプレグナノオキサゾリンに転換した後、更に
ステロイド化学において広く知られている適当な
化学的または生物化学的反応、例えばＣ−11にお
けるヒドロキシ官能の導入、１−２及び／または
４−５位における二重結合の導入、Ｃ−３におけ
るケト官能及びＣ−21におけるアシルオキシ基の
導入（これら官能基が原料の16α，17α−エポキ
シプレグナン分子中に存在しない場合）、によつ
て変性することができる。例えば米国特許第
3461119号、同第3436389号及び同第3452005号参
照。 16α，17α−エポキサイドの開裂は一般に温度
5゜〜100℃、好ましくは10゜〜35℃において、式
RNH2のアミンの存在下に、且つ好ましくは無水
のアプロテイツク有機溶剤の存在下に、行なわれ
る。 反応は使用する温度及びアミンに依存して数分
乃至数時間で起りうる。この反応に特に有用な有
機溶剤は、例えばベンゼン及びトルエンの如き芳
香族炭化水素及びピリジン及びピコリンの如きそ
の窒素含有等配電子体、例えばジメトキシエタン
の如きアルコキシ−低級アルカン、テトラヒドロ
フラン及びジオキサンの如き環状エーテル、ジメ
チルホルムアミド及びジメチルスルホキシドであ
る。 反応生成物の16α−ヒドロキシ−17α−アミノ
プレグナン誘導体の回収に特別の困難はない。 一般に、反応を水混和性有機溶剤中で行なうと
き、反応生成物は好ましくは水で希釈することに
よつて沈澱される。得られた沈澱を過によつて
回収し、次いで注意深く洗浄した後、有機溶剤か
ら再結晶することができる。得られた生成物をプ
レグナン−オキサゾリンへの転換の如く更に反応
に付する場合には、最終的結晶化は必要がないで
あろう。或る場合には、溶剤を蒸発除去して小容
量にし、次いで随時非溶剤の添加により沈澱させ
ることによつて反応生成物を回収する。 かくして得られた16α−ヒドロキシ−17α−ア
ミノプレグナン誘導体のプレグナノ〔17α，16α
−ｄ〕オキサゾリンへの転換及び更に対応する転
換は好都合には米国特許第3413286号、同第
3461119号、同第3436389号及び同第3452005号記
載の方法によつて行なわれる。 16α−ヒドロキシ−17α−アミノプレグナン誘
導体を対応するオキサゾリン誘導体へ転換するた
めの特に簡単で且つ有効な方法は、室温において
アミノ誘導体を、式（R2CO）2Oの無水物と対応
する酸との混合物またはジメチルホルムアミド中
式（R2CO）2Oの無水物の溶液に処理することか
ら成る。 反応は16α，17α−エポキサイドのアミン化か
ら誘導された溶液に対して直接行なうことができ
る。 下記の実施例は本発明の或る特定範囲を詳細に
記載するものであるが、本発明の範囲を限定する
ものと考えるべきではない。 実施例 １ 16α，17α−エポキシ−3β−ヒドロキシ−5α−
プレグナ−11，20−ジオン20−エトキシカルボ
ニルヒドラゾン 先ずエチルヒドラジンカルボキシレート（18
ｇ）、次いでジオキサン（18ml）中濃H2SO4（0.75
ｇ）の溶液を、ジオキサン（180ml）中16α，17α
−エポキシ−3β−ヒドロキシ−5α−プレグナ−
11，20−ジオン（18ｇ）の溶液に添加する。混合
物を室温で48時間撹拌し、次いで氷水（540ml）
中へ注加する。沈澱した反応生成物を過により
回収し、水洗しそして乾燥して21ｇの標記の化合
物を、次の工程に対し充分な純度で得る。この生
成物は次の二つの形態に結晶する： (A) 融点175〜79℃（酢酸エチルから）、〔α〕D＝
＋103.6゜（１％CHCl3）。 (B) 融点182〜85℃、これは反応を上記のように
して、但し反応混合物にメタノール（50ml）を
添加して行なうことにより、直接水から得られ
る。この場合反応は室温において２時間で完結
する。 実施例 ２ 17α−アミノ−16α，3β−ジヒドロキシ−5α−
プレグナ−11，20−ジオン20−エトキシカルボ
ニルヒドラゾン ピリジン（30ml）中実施例１の化合物（３ｇ）
をアンモニアガスの温和な通気流のもとに48時間
室温に保持し、夜間は気流を中断する。次いで反
応混合物を氷冷しながら水（200ml）で希釈する。
分離したゴム状固体を過により回収し、水洗
し、乾燥すると標記の化合物2.7ｇを固体生成物
として得る。融点145〜60℃。 酢酸エチルから再結晶すると化合物は169〜74
℃で溶融し、〔α〕D＝−66゜（１％MeOH）である。 同様にして反応をジメトキシエタン中（75ml中
３ｇ）で60時間室温で行なうことができ、同じ結
果を与える。 実施例 ３ 3β−ヒドロキシ−5α−プレグナ−11，20−ジ
オン〔17α，16α−ｄ〕−2′−メチル−オキサゾ
リン20−エトキシカルボニルヒドラゾン 実施例２の化合物（２ｇ）を少しづつ分けて酢
酸（６ml）と無水酢酸（６ml）との混合物へ添加
し、室温で90分の後反応混合物を水（60ml）中へ
注ぐ。過剰の無水酢酸の分解後、混合物を4N・
NaOHでアルカリ性にする。固体生成物を過
して回収し、水洗し、乾燥すると標記化合物２ｇ
を得る。酢酸エチルからの再結晶により精製され
た化合物は158〜62℃で溶融し、〔α〕D＝＋81.1゜
（１％CHCl3）である。 実施例 ４ 3β−ヒドロキシ−5α−プレグナ−11，20−ジ
オン〔17α，16α−ｄ〕−2′−メチル−オキサゾ
リン 10％HCl（10ml）中実施例３の化合物（１ｇ）
の懸濁液を室温で15時間撹拌する。次いで反応混
合物を1N・NaOHの添加によつて塩基性のPHに
し、固体を過により回収し、水洗し、乾燥して
標記の化合物0.70ｇを得、これを酢酸エチルから
の再結晶によつて精製する。融点210〜212℃；
〔α〕D＝＋103゜（0.5％CHCl3）。 実施例 ５ 17α−アミノ−16α，3β−ジヒドロキシ−５−
プレグネン−20−オン20−エトキシカルボニル
ヒドラゾン ジメチルホルムアミド（80ml）中16α，17α−
エポキシ−3β−ヒドロキシ−５−プレグネン−
20−オン20−エトキシカルボニルヒドラゾン（10
ｇ）の溶液中にアンモニアガスを徐々にバブルさ
せ、20℃で６時間保つ。アンモニアで飽和した溶
液を42時間放置し、次いでこれを氷水（１）で
希釈する。30分後に沈澱を過して回収し（9.2
ｇ）そして水洗する。酢酸エチルから再結晶した
生成物の融点174〜76℃；〔α〕D＝−146゜（１％
MeOH）。 実施例 ６ 3β−ヒドロキシ−５−プレグネン−20−オン
〔17α，16α−ｄ〕−2′−メチル−オキサゾリン
20−エトキシカルボニル−ヒドラゾン 実施例５の化合物（9.1ｇ）を酢酸（27.3ml）
と無水酢酸（27.3ml）との混合物中へ20℃で撹拌
添加する。１時間後に混合物を氷水（200ml）中
へ注加し、濃NH4OHで中和する。固体沈澱を
過して回収し、水洗し、乾燥して標記の化合物
9.6ｇを得、これを酢酸エチルからの結晶により
精製する；融点190〜193℃；〔α〕D＝＋17.4゜（１
％、CHCl3）。 実施例 ７ 3β−ヒドロキシ−５−プレグネン−20−オン
〔17α，16α−ｄ〕−2′−メチル−オキサゾリン 実施例６の粗製20−エトキシカルボニルヒドラ
ゾン（9.0ｇ）を10％HCl（100ml）に添加し、撹
拌しながら18時間20℃に保つ。反応混合物を水
（220ml）中へ注加し、これを冷却しながら10％
NaOH水溶液のPH９〜10にする。固体を過に
より集め、水洗し、乾燥して標記の化合物7.3ｇ
を得、これをメタノール／水（１／１）から再結
晶すると融点195〜204℃；〔α〕D＝＋5.9（１％
CHCl3）を得る。 実施例 ８ 17α−ベンジルアミノ−16α，3β−ジヒドロキ
シ−５−プレグネン−20−オン20−エトキシカ
ルボニルヒドラゾン (a) ジメトキシエタン（30ml）中の16α，17α−
エポキシ−3β−ヒドロキシ−５−プレグネン
−20−オン20−エトキシカルボニルヒドラゾン
（２ｇ）にベンジルアミン（２ｇ）を添加し、
反応混合物を60℃に3.5時間加熱する。反応混
合物を一夜放置し、次いで水（150ml）で希釈
する。ゴム状生成物を傾瀉により回収し、追加
の水で磨擦すると、2.2ｇの標記の化合物、融
点115〜25℃を得る。 (b) 同様にして、トルエン（50ml）中の16α，
17α−エポキシ−3β−ヒドロキシ−５−プレグ
ネン−20−オン20−エトキシカルボニルヒドラ
ゾン（２ｇ）及びベンジルアミン（２ｇ）の懸
濁液を65℃に５時間加熱する（透明溶液を形成
し、次いで反応生成物が沈澱する）。 20℃で一夜放置した後、過して固体を回収
すると、2.2ｇの標記化合物、融点125〜28℃、
〔α〕D＝−123.2゜（１％CHCl3）、を得る。 実施例 ９ 16α，17α−エポキシ−3β−アセトキシ−５−
プレグネン−20−オン20−エトキシカルボニル
ヒドラゾン ジオキサン100ml中の3β−アセトキシ−16α，
17α−エポキシ−５−プレグネン−20−オン10ｇ
の溶液に、最初にエチルヒドラジンカルボキシレ
ート（７ｇ）を、次いでジオキサン（10ml）中の
濃H2SO4溶液（0.25ml）を添加する。次にメタノ
ール（30ml）を加え、得られた反応混合物を室温
で２時間静置する。次いで徐々に氷水（420ml）
を加えて反応混合物を希釈する。分離する沈澱を
過により回収し、水洗し、乾燥すると12.3ｇの
標記化合物、融点211〜212℃、を与える。 実施例 10 3β−アセトキシ−17α−アミノ−16α−ヒドロ
キシ−５−プレグネン−20−オン20−エトキシ
カルボニルヒドラゾン ジメチルホルムアミド（23ml）中実施例９の化
合物（2.29ｇ）の懸濁液の中へ室温で48時間アン
モニアガスをバブルさせる。反応混合物を次いで
冷却しながら水（50ml）で希釈し、得られた固体
を過により捕集する。収量：2.23ｇ。95％エタ
ノールから結晶した化合物の融点は287〜89℃、
〔α〕D＝−123゜（１％CHCl3）である。 実施例 11 3β−ヒドロキシ−５−プレグネン−20−オン
−〔17α，16α−ｄ〕−2′−メチルオキサゾリン (A) 実施例10の化合物（３ｇ）を、酢酸（15ml）
と無水酢酸（３ml）との混合物へ少しづつ分け
て添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌
し、次いで氷水（50ml）で希釈する。１時間後
反応混合物を冷却し、濃NH4OHを添加してア
ルカリ性にする。得られた固体生成物を過に
より捕集し、洗浄し、乾燥して３ｇを得る。融
点245〜48℃、〔α〕D＝＋5.7゜（１％CH3Cl3）。 (B) 上記(A)工程で得られた化合物と10％HCl（25
ml）との混合物を20℃で20時間撹拌する。次い
で反応混合物を氷水（25ml）で希釈し、得られ
た懸濁液を濃NH4OHの添加により希釈する。
沈澱した固体を過により捕集して、1.8ｇの
標記化合物、融点195〜201℃、を得る。 (C) 実施例10の化合物（６ｇ）を、上記(A)工程の
ようにして、酢酸（30ml）と無水酢酸（６ml）
との混合物と反応させる。温度を調節しながら
徐々に12％HCl（40ml）を加え、次いで反応混
合物を40℃に８時間加熱し、そして室温で更に
16時間静置する。然る後、反応混合物を氷水
（100ml）で希釈し、濃NH4OHでアルカリ性に
する。固体生成物を過し、洗浄し、乾燥する
と3.98ｇの標記化合物、融点193〜200℃、が得
られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒは水素、アルキルまたはアラルキルで
あり；R1は水素、ヒドロキシ、アルカノイルオ
キシまたはアロイルオキシであり；Ｘは０または
容易に除去しうるカルボニル官能保護基であり；
プレグナン骨格の環Ａ、Ｂ、Ｃは３−位または11
−位にオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルア
ルコキシ及びアシルオキシ基で置換されていても
よく、また１−２、３−４、４−５、５−６、及
び６−７、及び９−11位に１またはそれ以上の非
累積二重結合を有することができる） であらわされる16α−ヒドロキシ−17α−アミノ
プレグナン誘導体を製造する方法であつて、式 （式中、R1は上記の意味を有し、環Ａ、Ｂ及び
Ｃは上記の如く置換されていてもよくまた二重結
合を有することができ、そしてＸはケト官能基そ
れ自体を復元するために容易に除去することので
きるＮ−含有ケト官能保護基である） の化合物を、式 RNH2 （式中、Ｒは水素、アルキルまたはアラルキルで
ある） のアミンと接触させ、そしてＸが酸素である式
の化合物を望むときはＮ−含有保護基を除去して
ケト官能基を復元することを特徴とする方法。 ２ Ｎ−含有ケト官能保護基Ｘが、式 ＝Ｎ−NR4R5 （式中、R4及びR5はそれぞれ独立的に水素、ア
リール、アルカノイル、アルアルカノイル、カル
ボアルコキシ及びカルボアルアルコキシからえら
ばれる） のイミノ基である、特許請求の範囲第１項記載の
方法。 ３ 式の化合物とアミンRNH2とを５〜100℃
の温度において非プロトン性有機溶剤の存在下に
接触させる、特許請求の範囲第１項または第２項
記載の方法。 ４ 溶剤はベンゼン、トルエン、ピリジン、ピコ
リン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、
ジオサン、ジメチルホルムアミド及びジメチルス
ルホキサイドからえらばれる、特許請求の範囲第
３項記載の方法。 ５ 過剰のアミンRNH2を用いる、特許請求の範
囲第１〜４項のいずれかに記載の方法。 ６ 式ａまたはｂ （式中、Ｒ、R1及びＸは特許請求の範囲第１項
中におけると同じ意味を有し、R3はH2、Ｏ、Ｈ
（OH）、Ｈ（Ｏ−アシル）であり；R4はＨ、アル
キル、アラルキルまたはアシルをあらわし、そし
て点線は随時プレグナン骨格の隣接炭素間の二重
結合をあらわす） の化合物を製造するための特許請求の範囲第１〜
５項のいずれかに記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT26229/80A IT1134455B (it) | 1980-11-26 | 1980-11-26 | Procedimento per la preparazione di derivati 16alfa-idrossi-17alfa-aminopregnanici |
Related Child Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63261676A Division JPH01131194A (ja) | 1980-11-26 | 1988-10-19 | プレグナノ［１７α，１６α−ｄ］オキサゾリン誘導体の製造法 |
| JP1006089A Division JPH01238598A (ja) | 1980-11-26 | 1989-01-17 | １６α―ヒドロキシ―１７α―アミノプレグネン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57118600A JPS57118600A (en) | 1982-07-23 |
| JPH0124159B2 true JPH0124159B2 (ja) | 1989-05-10 |
Family
ID=11218998
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56187926A Granted JPS57118600A (en) | 1980-11-26 | 1981-11-25 | Manufacture of 16alpha-hydroxy-17alpha- aminopregnane derivatives |
| JP63261676A Granted JPH01131194A (ja) | 1980-11-26 | 1988-10-19 | プレグナノ［１７α，１６α−ｄ］オキサゾリン誘導体の製造法 |
| JP1006089A Pending JPH01238598A (ja) | 1980-11-26 | 1989-01-17 | １６α―ヒドロキシ―１７α―アミノプレグネン誘導体 |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63261676A Granted JPH01131194A (ja) | 1980-11-26 | 1988-10-19 | プレグナノ［１７α，１６α−ｄ］オキサゾリン誘導体の製造法 |
| JP1006089A Pending JPH01238598A (ja) | 1980-11-26 | 1989-01-17 | １６α―ヒドロキシ―１７α―アミノプレグネン誘導体 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4412953A (ja) |
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