JPH045680B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は３−アルフア−７−ベータ−ジヒドロ
キシ−12−ケト−５−ベ−ターコラン酸の精製方
法に関する。

３−アルフア−７−ベータ−ジヒドロキシ−12
−ケト−５−ベータ−コラン酸を還元して得られ
るウルソデオキシコール酸（３−アルフア−７−
ベータ−ジヒドロキシコラン酸）、人の治療上非
常に重要な製品として知られており、胆石の可溶
化剤として、血中のコレステロールパーセンテー
ジの低下のため、血糖の低下のため、利尿剤とし
て、及び脂質代謝の促進剤として利用されてい
る。

現在用いられているウルソデオキシコール酸の
製造方法は本質的に同一の反応式で表わされ、即
ちケノデオキシコール酸(A)をして3α−ヒドロキ
シ−７−ケトコラン酸(B)とし、これを水素添加し
てウルソデオキシコール酸(C)とするものである。

以上の一連の反応からなる公知の工程には次の
欠点がある。化合物Ｂの還元により化合物C80％
と化合物Ａすなわちケノデオキシコール酸20％と
からなる混合物が常に得られ、これからケノデオ
キシコール酸を除去することは困難であるという
ことである。

生成物ＡとＢの混合物を分離するための方法と
して現在まで提示されているものは全て工業的に
コスト高でありまた効率に限界がある。

本発明の対象は、更に精製工程を要することな
く、特にケノデオキシコール酸に染されていない
製薬用にそのまま適する高純度のウルソデオキシ
コール酸の製造に有用な新規化合物とその製造工
程である。

新規化合物はコール酸を出発物質とする新規な
一連反応によつて製造される。

この新規方法は本質的に以下の工程からなる。

１ コール酸すなわち3α，7α，12α−トリヒドロ
キシコラン酸（）の3α＋12α、ジヒドロキシ
−７−ケトコラン酸（）への既知の方法（J.
A.C.S.71，3935，1949−J.A.C.S.72，5530，
1950）による選択的酸化 コール酸から酸（）を調製するために必要な
工程は商業的に広く利用されており、既述した通
りの公知の方法により行なわれる。

２ 酸（）の水溶液を１−4Cアルコール中で
アルカリ金属で処理することによる酸（）の
3α，7β，12α−トリヒドロキシコラン酸（）
への還元 実際上本反応では、酸（）は、7α異性体す
なわちコール酸（）に対して10〜15％の限定さ
れた量で形成される。

3α，7β，12αトリヒドロキシコラン酸（）
は、適当な溶媒から結晶化することにより、又は
３，７，12，24の一部又は全部をエステル化し、
適当な溶媒から結晶化することにより得た該エス
テルを精製することによつて純粋な状態で得るこ
とができる。酸（）は、アルカリケン化によつ
て得られた純粋エステルから得られる。

しかし、本発明のためには、純粋な酸（）を
得る必要はない。もし、３，７の位置が酸で、24
の位置が１−4Cアルコールで、適切にエステル
化されていれば、得られたままの状態すなわちコ
ール酸を不純物として含む状態のままで次の段階
で使うことができる。必要な場合、これらのエス
テル化は通常のエステル化法により連続的に行な
うことができる。

生成物の式 は新規な化合物である。

［Ｒは、水素又は、好ましくは炭素数２〜６の
脂肪族酸基若しくは単一又は置換された安息香
酸、コハク酸、若しくはグルタミン酸よりなるグ
ループから選んだ酸基であり、R′は水素又は炭
素数１〜４の脂肪族基］。

３ ３と７の位置がエステル化されている3α，
7β，12α−トリヒドロキシ−5β−コラン酸を、
次式に従い酢酸中で次亜鉛塩素酸アルカリ塩に
よつて3α，7β−ジヒドロキシ−12ケト−5βコ
ラン酸に酸化する。

式中Ｒ及びR′は前述の通りである。

過剰の次亜鉛素酸は重亜硫酸塩で破壊される。
遊離3α，7β−ジヒドロキシ−12ケト−5β−コラ
ン酸は、強アルカリの希釈剤でケン化し次いで酸
性にすることによつて得られる。

このようにして得られる遊離酸（）は、主に
3α，7α−ジヒドロキシ−12ケト−5β−コラン酸
及び未反応の3α，7β−12α−トリヒドロキシコラ
ン酸からなる不純物を含む。式（）の生成物は
新規化合物である。

４ 3α，7β−ジヒドロキシ−12ケト−5β−コラ
ン酸を、温度30℃〜100℃、有機溶媒溶液中で、
ビス−トリメチルシリルウレア、ヘキサメチル
ジシラザン又はビス−トリメチルシリルアセト
アミドのようなシラン化剤で処理することによ
り、そのトリス−トリメチルシリル誘導体を調
製し精製する。

驚いたことに、化合物（）は有機溶媒にきわ
めてわずかしか溶けない。それに反し、不純物及
び特に3α，7α−ジヒドロキシ−12ケト−5β−コ
ラン酸は同じ溶媒に非常によく溶ける。

式（）の化合物もまた新規な化合物である。

５ 次式に沿つて、水溶液又は有機溶媒中で好ま
しくは塩酸の酸加水分解によつてトリメチルシ
リル群を除去する。

このようにして本発明にかかる3α，7β−ジヒ
ドロキシ−12−ケト−5β−コラン酸及びその誘
導体が得られる。二つのヒドロキシ基及びカルボ
キシル基における各種エステルは常法により得る
ことができる。

６ ５で得られたケト化合物は以下のように還元
されてウルソデオキシコール酸となる。ウル
フ・キツシユナー法に従い、アルカリ基及びト
リエチレングリコールの存在下でヒドラジン水
化物と共に200℃まで加熱することにより3α，
7β−ジヒドロキシ−12−ケト5βコラン酸をウ
ルソデオキシコール酸に還元する。

工程(5)と(6)は逆にしてもよい。ウルフ・キツシ
ヤー還元はトリス−トリメチルシラン誘導体につ
いて行なうことができ、トリメチルシリル群は、
既に還元された化合物すなわち高純度ウルソデオ
キシコール酸のトリス−トリメチルシリル誘導体
から除去することができるからである。

二つの工程を交換しても本質的に同じ結果が得
られる。本発明に従つた新規な工程は、広く利用
可能な出発物質を使つているという長所、また、
簡単で選択率の高い反応を利用した数少ない工程
でウルソデオキシコール酸に変え得るという長所
を有している。しかみ、複雑でコストの高い精製
工程なしに、薬学的純度の製品を直接導びくこと
ができるという長所を有する。

本発明の工程をより簡単に再現し得るよう以下
にいくつかの実施例をあげる。しかし、それらは
発明の範囲を限定するものではない。

実施例 １ コール酸（）を選択的に酸化して（J.A.C.
S.71，3955／1949；J.A.C.S.72，5530／1950に従
い）得られた3α，12α、ジヒドロキシ−７−ケト
コラン酸、100ｇを二級ブチルアルコール2000ml
に溶解する。溶液を沸騰するまで加熱し、100ｇ
のナトリウム金属を添加する。還流下に、沸騰を
２時間続ける。ブチルアルコールは蒸留され、同
時に同量の水を加える。ブチルアルコールが全て
除去された時、混合物を冷却し、20％塩酸で酸性
にする。得られた沈澱物をロ過し、水洗し乾燥す
る。HPLC分析では3α，7β，12α−トリヒドロキ
シ−コラン酸88.9％、コール酸9.2％からなる乾
燥非晶質生成物95ｇが得られた。

酸滴定 99.1％ ［α］²⁰ _D＝71.2゜（Ｃ＝１％ジオキサン中） −−−−− 前工程で得た、コール酸を不純物として含む、
3α，7β，12α−トリヒドロキシコラン酸50ｇに、
ベンゼン200ml、ピリジン50ml、無水酢酸50mlを
加える。20℃〜25℃で45時間混合物を反応させ、
次いで50mlの水を攪拌しながら加え、数分後水
200mlと37％塩酸60mlの混合物を加える。液相を
廃棄し、有機相を脱水し乾燥状態にする。

３，７ジ酢酸エステルを含む残留物を500mlの
酢酸エチルにとり、それに80％酢酸30mlと15％次
亜鉛素酸ナトリウムを加える。

混合物を１時間攪拌し、余剰次亜塩素酸塩をメ
タ重亜硫酸塩で破壊し、酢酸エチルは500mlの水
で水洗される。

無機相を脱水し乾燥状態にし、10％NaOH
200mlとともに５時間沸騰する。

それをHClで酸性にし、酢酸エチルで抽出す
る。脱水し乾燥状態にした有機相から45ｇの残留
物が得られ、HPLC分析では −3α，7βジヒドロキシ−12−ケト−5β−コラン
酸75％ −3α，7αジヒドロキシ−12−ケトコラン酸８％ −3α，7β，12α−トリヒドロキシコラン酸15％ −コール酸２％ であつた。

前工程で得られた不純物生成物50ｇをＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド500ml中に溶解する。

ビス−トリメチルシリルウレア50ｇを加え、混
合物を100℃に加熱し、その温度で１時間攪拌し
その後冷却する。

3α，7β−ビストリメチルシリルエーテル−24
トリメチルシリルエステルが晶析し、ロ過し、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド50mlで洗う。それ
を70℃真空中で乾燥する。

得られた60ｇの生成物の特性は 分子量＝623.13 融 点＝155〜157℃ ［α］²⁰ _D＝＋89゜（Ｃ＝２％ジオキサン中） −−−−− 前工程で得た、トリス−トリメチルシリル50ｇ
をトリエチレングリコール500ml中に溶解し、80
％ヒドロキシ水和物50ml及びKOH50ｇを加え、
混合物を約200℃に加熱する。

反応が終わつたら冷却し、水2000mlで希釈し
HClで酸性にする。

生成物をロ過し、水洗し酢酸エチルから結晶化
させる。

次の特性をもつウルソデオキシコール酸25ｇが
得られた。

融 点＝202〜205℃ ［α］²⁰ _D＋60°±２（Ｃ＝１％ジオキサン中） ケノデオキシコール酸不純物 １％ 他の不純物 0.3％ 実施例 ２ 100ｇの金属カリウムを、2000mlのｎ−ブチル
アルコールに溶解された100ｇの3α，12α−ジヒ
ドロキシ−７−ケトコラン酸に沸騰条件下で添加
し、混合物を還流下で２時間加熱する。

その後、水を供給しながら全てのｎ−ブチルア
ルコールを留去する。蒸留が終了した後、混合物
を20％HClで酸性化し、沈澱固形物を濾別する。

固形物（95ｇ）をHPLC分析にかけると、90％
の3α，7β，12α−トリヒドロキシコラン酸及び10
％のコール酸からなることが分る。混合物の特性
は実施例１の場合と同様である。

この段階で得られた3α，7β，12α−トリヒドロ
キシコラン酸及びコール酸の混合物100mgを150ml
のピリジンに溶解し、100ｇのこはく酸無水物を
添加し、混合物を80℃で５時間加熱する。

０℃に冷却し、100mlの水を加える。２時間攪
拌を続ける。1000mlの酢酸エチルを添加し、HCl
でPHを３〜3.5に調節する。水性相を分離する。

この段階で得られた有機溶液に50mlの酢酸及び
50mlの10％KBr水溶液を添加し、次いで温度を
20℃に調節する。この温度を保ちながら、150ml
の15％次亜塩素酸ナトリウム溶液を添加する。

混合物を30分間攪拌し、生成物を濾別し、200
mlの酢酸エチルを洗浄し、80のオーブン中で乾燥
させる。

乾燥生成物を1000mlの10％NaOHとともに２
時間沸騰させ、次に冷却し、1000mlの酢酸エチル
を添加し、混合物を20％HClで酸性化する。有機
相を分離し、体積約300ml迄蒸発させる。０℃に
冷却し、濾過する。

生成物を100mlの酢酸エチルで洗浄し、80℃の
オーブン中で乾燥させる。

70ｇの純粋でない3α，7β−ジヒドロキシ−12
−ケト−5β−コラン酸が得られる。

この段階で得られた純粋でない3α，7β−ジヒ
ドロキシ−12−ケト−5β−コラン酸100ｇに、
100mlのアセトニトリル、700mlのヘキサメチルジ
シラザン及び300mlのトリメチルクロロシランを
添加する。還流下で１時間加熱し、次いで冷却す
る。3α，7β−ビス−トリメチルシリルエーテル
−24−トリメチルシリルエステルが晶出し、これ
を濾別し、アセトニトリルで洗浄し、真空下60℃
で乾燥させる。

かくして得られたトリス−トリメチルシリル誘
導体50ｇを50℃の温度で10分間で500mlの酢酸エ
チル及び100mlの10％HCl中に攪拌しながら溶解
する。有機相を分離し、100mlの水で洗浄する。
濃縮すると、極めて純粋な3α，7β−ジヒドロキ
シ−12−ケト−5β−コラン酸が晶出し、これを
濾過し、酢酸エチルで洗浄し、80℃のオーブン中
で乾燥させる。

特性： ・ 分子量＝406.5 ・ 融 点＝190℃ ・ ［α］²⁰ _D＝＋180゜±３（Ｃ＝１％、ジオキサン
中） ・ クロマトグラフイーにより 測定された不純物総量 0.5％ 50ｇの純粋な3α−7β−ジヒドロキシ−12ケト
−5β−コラン酸を500mlのトリエチレングリコー
ル、50mlの80％ヒドラジン水和物及び50ｇの
KOH中に溶解し、溶液を200℃で１時間加熱す
る。

反応終了後、混合物を冷却し、200mlの水で希
釈し、HClで酸性化する。生成物を濾過により分
離し、酢酸エチルから晶出せしめる。

45ｇの極めて純粋なウルソデオキシコール酸が
得られ、これは次の特性をもつ： ・ 融 点＝202〜205℃ ・ ［α］²⁰ _D＝＋60°±２（Ｃ＝１％、ジオキサン
中） ・ 不純物総量 １％ 実施例 ３ トリス−トリメチルシリル誘導体の調製を含む
工程を除き実施例１と同様に行なつた。Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド500mlに溶解した不純物を
含む、3α，7β−ジヒドロキシ−12−ケト−5β−
コラン酸50ｇにビス−トリメチルシリル−アセト
アミド50mlを加える。混合物を100℃に加熱し、
攪拌しながらその温度に１時間保持し、次いで冷
却する。100℃で１時間ロ過析出物を、ビス−ト
リメチルシリル−アセトアミド10mlの存在下、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶させ
る。それをロ過し、水洗し、70℃真空中で乾燥す
る。

3α，7β−ジヒドロキシ−12−ケト−5β−コラ
ン酸のトリス−トリメチルシリル誘導体61ｇが得
られた。その特性は実施例１で述べたのと同様で
ある。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ トリメチルシリル化剤と3α，7β−ジヒドロ
   キシ−12−ケト−5β−コラン酸を温度30℃〜100
   ℃、有機溶媒中で反応させて下記一般式（）で
   表わされる3α，7β−ビス（トリメチルシリルオ
   キシ）−12−ケト−5β−コラン酸トリメチルシリ
   ルを形成し、次いで有機溶媒に不溶なため結晶化
   し固形物になつたトリメチルシリル誘導体を濾過
   により分離し、次いで水溶液又は有機溶媒中HCl
   の存在下で加水分解することによる3α，7β−ジ
   ヒドロキシ−12−ケト−5β−コラン酸の精製方
   法。 ２ トリメチルシリル化剤がビス−トリメチルシ
   リルウレア、ヘキサメチルジシラザン及びビス−
   トリメチルシリルアセトアミドから選ばれる１種
   である特許請求の範囲第１項記載の3α，7β−ジ
   ヒドロキシ−12ケト−5β−コラン酸の精製方法。