JPH06329697A - 骨疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 血液中で分解されることなく、骨に選択的に
吸着して、骨に対する薬理作用を十分に発揮でき、かつ
副作用、特に子宮の肥大が少なく、安全性が高い骨疾患
治療剤、更には水に対する溶解性に優れた骨疾患治療剤
を提供する。 【構成】 下記式 〔式中、Ａ−Ｏ−は、ヒト骨吸収抑制活性または骨形成
促進活性を有するステロイド系ホルモン、合成エストロ
ゼン、及び植物エストロゼンから選ばれる１種の残基
を、Ｒ^１は、低級アルキレン基又は低級ヒドロキシアル
キレン基を、Ｒ^２は、水素原子又は水酸基をそれぞれ表
す。〕で表される化合物及び／又はその薬学上許容され
る塩を有効成分とする骨疾患治療剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、骨疾患治療剤に関し、
詳しくはステロイド系ホルモン等とビスフォスフォン化
された化合物の残基を結合させた化合物及び／又はその
薬学上許容される塩を含有する骨疾患治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、骨疾患の治療には、カルシウム
剤、活性ビタミンＤの投与、カルシトニン製剤筋注等の
他に、１７β−エストラジオール、ノルエタンドロロン
などのステロイド系ホルモンあるいは合成エストロゼ
ン、植物エストロゼン等が用いられている。しかし、こ
の場合、副作用として子宮に対する女性ホルモン作用の
発現や肝障害などが報告されている。

【０００３】そこで、上記副作用を回避するために、骨
に親和性のある化合物としてよく知られる、テトラサイ
クリン、ポリマロネートあるいは、フォスフォネート類
と上記ステロイド系ホルモンとを結合させて、ステロイ
ド系ホルモンを子宮よりも骨に選択的に集積させるとい
う試みがなされている。

【０００４】しかし、この場合にも、骨親和性化合物と
ステロイド系ホルモンの結合物は、結合方法によって
は、血液中の分解酵素の働きでその結合が切れ、遊離し
たステロイド系ホルモンは、骨に選択的に吸着できない
ことがある。そうならないためには、両者を特別な結合
方法で結合しなければならない。

【０００５】この様な試みの例としては、特開平４−３
５２７９５号において、カルバメートまたはカルボネー
ト型結合により、アミノ又はヒドロキシルアルキル−
１，１−ビスフォスフォン酸とヒドロキシ含有ステロイ
ド系ホルモンを結合させた骨に局所的な治療効果を示す
新規な骨作用剤として報告されているが、これが、実際
に骨に選択的に吸着してその薬理作用を示すかどうかは
明らかではない。また、水に対する溶解性の点でも問題
が残されている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記観点か
らなされたものであり、血液中で分解されることなく、
骨に選択的に吸着して、骨に対する薬理作用を十分に発
揮でき、かつ副作用の少ない安全な骨疾患治療剤、更に
は水に対する溶解性に優れた骨疾患治療剤を提供するこ
とを課題とする。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記課題を
解決するために鋭意研究を行った結果、ビスフォスフォ
ン化された化合物とステロイド系ホルモン、合成エスト
ロゼン、植物エストロゼン等をアルキレン基またはヒド
ロキシアルキレン基を用いたエーテル結合で結合すれ
ば、この化合物は血液中で分解せずに選択的に骨に運ば
れて骨に吸着し、その一部は結合が切れてステロイド系
ホルモンが遊離して骨に作用し、その作用は骨吸収抑制
作用のみならず、骨形成促進作用をも有することを見出
し、また、前記ビスフォスフォン化された化合物がヒド
ロキシアルキル−１，１，−ジフォスフォン酸の場合に
は上記特徴に加えて、水溶性にも優れることを見出し、
本発明を完成するに至った。

【０００８】すなわち本発明は、化２の構造式で表され
る化合物及び／又はその薬学上許容される塩を有効成分
として含有する骨疾患治療剤である。

【０００９】

【化２】

【００１０】ただし、化２中、Ａ−Ｏ−は、ヒト骨吸収
抑制活性または骨形成促進活性を有するステロイド系ホ
ルモン、合成エストロゼン、及び植物エストロゼンから
選ばれる１種の残基を、Ｒ¹は、低級アルキレン基又は
低級ヒドロキシアルキレン基を、Ｒ²は、水素原子又は
水酸基をそれぞれ表す。

【００１１】以下、本発明を詳細に説明する。本発明の
骨疾患治療剤は、上記化２式で表される化合物及び／又
はその薬学上許容される塩の１種又は２種以上を有効成
分とする。

【００１２】ここで上記化２式中、Ｒ¹は、低級アルキ
レン基又は低級ヒドロキシアルキレン基を示すが、これ
らの基の炭素数は何れも、好ましくは１〜１０、より好
ましくは１〜６、更に好ましくは１〜４である。また、
低級ヒドロキシアルキレン基の有する水酸基の数は特に
制限されず、１あるいは２以上である。

【００１３】上記化２式で表される化合物のうちで、Ｒ
¹が低級ヒドロキシアルキレン基である化合物、あるい
は、Ｒ²が水酸基である化合物は、特に、水に対する溶
解性がよく、これらの化合物の薬学上許容される塩と共
に、本発明においては好ましく用いられる。

【００１４】前記ステロイド系ホルモンとしては、蛋白
同化ステロイド、男性ホルモン、卵胞ホルモン、黄体ホ
ルモン等が挙げられ、具体的には１７β−エストラジオ
ール、テストステロン、ノルエタンドロロン、ナンドロ
ロン、チボロン等が挙げられる。

【００１５】また、前記合成エストロゼンとしては、ス
チルベストロール（Stilbestrol）、モノメストロール
（Monomestrol）、ヘキセストロール（Hexestrol）、プ
ロメセストロール（Promethestrol）、ジエネストロー
ル（Dienestrol）、ベンゼストロール（Benzestrol）
が、前記植物エストロゼンとしては、ゲニステイン（Ge
nistein）、ビオカニン（Biochanin）、ホルモノネチン
（Formononetin）、ダイゾイン（Daidzoin）、カンメル
トロール（Canmestrol）、ミロエストロール（Miroestr
ol）がそれぞれ好ましい。

【００１６】以下に、前記化２で表される化合物の例と
して、Ａ−Ｏ−で表される部分が１７β−エストラジオ
ールの二つのヒドロキシル基のうちのどちらか一方のヒ
ドロキシル基が反応した残基である化合物の構造を示
す。

【００１７】

【化３】

【００１８】

【化４】

【００１９】ただし、化３及び化４中、Ｒ¹は、低級ア
ルキレン基又は低級ヒドロキシアルキレン基（低級アル
キレン基の水素原子の１つ又は２つ以上が水酸基に置換
された基）を、Ｒ²は、水素原子又は水酸基をそれぞれ
表す。

【００２０】これらの化合物の製造方法について、まず
化３で表される化合物のＲ²が水素原子の場合を例にし
て、化５に示す反応式を用いて説明する。

【００２１】

【化５】

【００２２】ただし、化５中、Ｒ¹は低級アルキレン基
又は低級ヒドロキシアルキレン基を、Ｘはハロゲン原子
を、Ｂｎはベンジル基をそれぞれ表す。尚、化合物３及
び化合物４においては、Ｒ¹が低級ヒドロキシアルキレ
ン基である場合、そのヒドロキシル基は、ｔ−ＢｕＭｅ
₂Ｓｉ（ターシャリーブチルジメチルシリル）基で保護
されている。

【００２３】ＮａＨのＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）
溶液に、氷冷下で、１７β−エストラジオール（化合物
１）のＤＭＦ溶液を滴下後、ハロゲン化アルキルを加え
室温で４時間撹拌し、得られた反応物を酢酸エチル等で
抽出した後、酢酸エチル−ヘキサン等で結晶化し化合物
２を得る。この化合物２と２，４−ルチジンのＣＨ₂Ｃ
ｌ₂溶液に、氷冷下で、ｔ−ＢｕＭｅ₂ＳｉＯＴｆ（ター
シャリーブチルジメチルシリルトリフロロメタンスルフ
ォネート）を滴下後、室温で１時間撹拌し、得られた反
応物を酢酸エチル等で抽出した後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー等で精製し、化合物３を得る。

【００２４】次に、ＫＨのＤＭＦ溶液に、氷冷下で、リ
ン酸化合物のＤＭＦ溶液を滴下し、３０分撹拌後、化合
物３のＤＭＦ溶液を滴下し、３０℃で９時間撹拌し、得
られた反応物を酢酸エチル等で抽出した後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー等で精製し、化合物４を得
る。この化合物４を１Ｎ−塩酸とメタノールの混合溶液
に加え室温で４時間撹拌し、得られた反応物を酢酸エチ
ル等で抽出した後、分取用シリカゲル薄層クロマトグラ
フィー等で精製し、化合物５を得る。最後に、この化合
物５をメタノールに溶かしＰｄ（ＯＨ）₂を加えて水素
気流下、室温で１時間撹拌し、得られた反応物を精製す
ると化合物６（化３においてＲ²が水素原子である化合
物）が得られる。

【００２５】更に、化３で表される化合物でＲ²が水酸
基である場合について、化６に示す反応式を用いて説明
する。

【００２６】

【化６】

【００２７】ただし、化６中、Ｒ¹は、低級アルキレン
基又は低級ヒドロキシアルキレン基を、Ｒ³はアルキル
基を、Ｘはハロゲン原子をそれぞれ表す。尚、化合物８
〜化合物１２においては、Ｒ¹が低級ヒドロキシアルキ
レン基である場合、そのヒドロキシル基はｔ−ＢｕＭｅ
₂Ｓｉ基で保護されている。

【００２８】ＮａＨのＤＭＦ溶液に、氷冷下で、１７β
−エストラジオール（化合物１）のＤＭＦ溶液を滴下
後、カルボン酸エステルを有するハロゲン化アルキルを
加え室温で４時間撹拌し、得られた反応物を酢酸エチル
等で抽出した後、酢酸エチル−ヘキサン等で結晶化し化
合物７を得る。この化合物７と２，４−ルチジンのＣＨ
₂Ｃｌ₂溶液に、氷冷下で、ｔ−ＢｕＭｅ₂ＳｉＯＴｆを
滴下後、室温で１時間撹拌し、得られた反応物を酢酸エ
チル等で抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー等で精製し、化合物８を得る。

【００２９】この化合物８に水酸化ナトリウムを反応さ
せ化合物９とし、化合物９のベンゼン溶液に室温にてＤ
ＭＦ及びキサザリルクロリドを滴下し、３０分間撹拌し
た後、溶媒を減圧下留去し化合物１０（酸クロリド体）
とする。この化合物１０をアルゴン気流下、無水エーテ
ルに溶かし、氷冷下、トリイソプロピルフォスファイト
を滴下する。氷冷下で１時間、室温にて１８時間、更に
４５℃にて３０分間撹拌した後、溶媒を減圧下、留去し
化合物１１のアシルフォスフォノエステル体を得る。

【００３０】アルゴン気流下、ジイソプロピルフォスフ
ァイトとジエチルアミンの無水エーテル溶液に氷冷下、
化合物１１の無水エーテル溶液を滴下し２時間半撹拌す
る。溶媒を減圧下、留去し残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー等で精製し化合物１２を得る。この化合物１２
を１Ｎ−塩酸とメタノールの混合溶液に加え室温で４時
間撹拌し、得られた反応物を酢酸エチル等で抽出した
後、分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー等で精製
し、化合物１３を得る。

【００３１】化合物１３の無水クロロホルム溶液にアル
ゴン気流下、氷冷下、トリメチルシリルブロミドを滴下
し、氷冷下１時間、室温にて２０時間撹拌する。氷冷
下、水を加え室温にて１時間撹拌した後、反応液を減圧
下濃縮し、得られた粉末をベンゼン等で洗い、化合物１
４（化３においてＲ²が水酸基である化合物）を得る。

【００３２】尚、合成エストロゼン及び植物エストロゼ
ンのフェノール性ヒドロキシルを介しても、上記と同様
の方法により、ビスフォスフォン化された化合物の残基
を導入することができる。

【００３３】次に、もう一つの例である化４で表される
化合物のうち、Ｒ²が水素原子であるものの製造方法に
ついて、化７に示す反応式を用いて説明する。

【００３４】

【化７】

【００３５】ただし、化７中、Ｒ¹は低級アルキレン基
又は、ベンジル基等でヒドロキシル基が保護された低級
ヒドロキシアルキレン基を、Ｂｎはベンジル基をそれぞ
れ表す。尚、化合物２２においては、Ｒ¹は低級アルキ
レン基又は低級ヒドロキシアルキレン基を表す。

【００３６】ＮａＨのＤＭＦ溶液に、氷冷下で、エスト
ロン（化合物１５）を加え、１０分間撹拌後、ベンジル
クロリドを滴下し、室温で１時間撹拌し、得られた反応
物を酢酸エチルで抽出した後、クロロホルム−ヘキサン
等で結晶化し化合物１６を得る。化合物１６、２価アル
コール、ｐ−トルエンスルホン酸水和物及びベンゼンを
混合、加温、撹拌し、ディーンスターク管を用いて水を
分別しながら１６時間反応させる。得られた反応物を酢
酸エチルで抽出した後、クロロホルム−ヘキサン等で結
晶化して化合物１７を得る。

【００３７】ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）に、アルゴ
ン気流下０℃でＡｌＣｌ₃を加え、次いでＬｉＡｌＨ₄を
少量づつ加え、さらに化合物１７のＴＨＦ溶液を滴下
し、還流下で３時間撹拌する。この反応液をエーテルで
希釈しＮａ₂ＳＯ₄・１０Ｈ₂Ｏを加え１２時間撹拌後、
析出したＡｌ（ＯＨ）₃を濾別し、濾液より化合物１８
を得る。この化合物１８のピリジン溶液に、氷冷下でメ
タンスルホニルクロリドを滴下し室温で２時間撹拌し、
酢酸エチルで抽出した後、酢酸エチル−ヘキサン等で結
晶化して化合物１９を得る。この化合物１９及びＮａＩ
をジグライムに溶かし、還流下、１時間撹拌し、酢酸エ
チルで抽出した後、酢酸エチル−ヘキサン等で結晶化し
て化合物２０を得る。

【００３８】次に、ＫＨのＤＭＦ溶液に、氷冷下で、リ
ン酸化合物のＤＭＦ溶液を滴下し、３０分間撹拌後、化
合物２０のＤＭＦ溶液を滴下し、３０℃で４８時間撹拌
し、酢酸エチル等で抽出した後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー等で精製して化合物２１を得る。この化
合物２１のメタノール溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）₂を加え、
水素気流下、室温で４時間撹拌し、得られた反応物を精
製すると化合物２２（化４においてＲ²が水素原子の化
合物）が得られる。

【００３９】更に、化４で表される化合物のうち、Ｒ²
が水酸基であるものの製造方法について、化８に示す反
応式を用いて説明する。

【００４０】

【化８】

【００４１】ただし、化８中、Ｒ⁴は、低級アルキレン
基又は、ベンジル基等でヒドロキシル基が保護された低
級ヒドロキシアルキレン基を、Ｂｎはベンジル基をそれ
ぞれ表す。尚、化合物２８及び化合物２９においては、
Ｒ⁴は、低級アルキレン基又は低級ヒドロキシアルキレ
ン基を表す。また、出発物質である化合物２３は、上記
化７中の化合物１８のうちＲ¹がＲ⁴・ＣＨ₂である化合
物であり、この化合物は上記の製造方法と同様の製造方
法により得られるものである。

【００４２】化合物２３のアセトン溶液に氷冷下、２．
８ＮＪｏｎｅｓ試薬（酸化クロム（VI）−硫酸）を橙緑
色を帯びるまで加え、１時間半撹拌する。反応液にイソ
プロピルアルコールを加え、過剰の酸化剤を分解した
後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、水洗、脱水
（Ｎａ₂ＳＯ₄）後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー等で精製し化合物２４を得
る。

【００４３】化合物２４のベンゼン溶液に室温にてＤＭ
Ｆ及びキサザリルクロリドを滴下し、３０分間撹拌した
後、溶媒を減圧下留去し化合物２５（酸クロリド体）と
する。この化合物２５をアルゴン気流下、無水エーテル
及び無水塩化メチレンに溶かし、氷冷下、トリイソプロ
ピルフォスファイトを滴下して、氷冷下で１時間、室温
にて１８時間、更に４５℃にて３０分間撹拌した後、溶
媒を減圧下、留去し化合物２６（アシルフォスフォノエ
ステル体）とする。

【００４４】アルゴン気流下、ジイソプロピルフォスフ
ァイトとジエチルアミンの無水エーテル溶液に氷冷下、
化合物２６の無水エーテル溶液を滴下し２時間半撹拌し
た後、溶媒を減圧下、留去し残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー等で精製し化合物２７を得る。

【００４５】化合物２７のメタノール溶液にＰｄ（Ｏ
Ｈ）₂を加え、水素気流下室温にて２０分間撹拌した
後、反応液を濾過し、濾液を減圧下、濃縮して化合物２
８を得る。化合物２８の無水クロロホルム溶液にアルゴ
ン気流下、氷冷下、トリメチルシリルブロミドを滴下
し、氷冷下１時間、室温にて２０時間撹拌する。これ
に、氷冷下、水を加え室温にて１時間撹拌した後、反応
液を減圧下濃縮し、得られた粉末をベンゼン等で洗い、
化合物２９（化４においてＲ²が水酸基の化合物）を得
る。

【００４６】また、上記の製造方法は、本発明に用いる
上記化２で示される化合物の製造過程を例示的に示した
ものであり、これによって、出発物質あるいは処理条件
等の製造方法が限定されるものではない。

【００４７】本発明の骨疾患治療剤は、上記化合物及び
／又はその薬学上許容される塩を１種あるいは２種以上
配合したものである。本発明の骨疾患治療剤の剤型は、
特に限定されないが、一般に製剤上許容される無害の一
種、或は数種のベヒクル、坦体、賦形剤、統合剤、防腐
剤、安定剤、香味剤等と共に混和して、錠剤、顆粒剤、
カプセル剤、水薬等の内服剤、軟膏剤、クリーム、水剤
等の外用剤、無菌溶液剤、懸濁液剤等の注射剤とするこ
とができる。これらは、従来公知の技術を用いて製造す
ることができる。

【００４８】例えば、上記化合物及び／又はその塩とコ
ーンスターチ、ゼラチン等の結合剤、微晶性セルロース
等の賦形剤、馬鈴薯デンプン、アルギン酸ナトリウム等
の膨化剤、乳糖、ショ糖等の甘味剤等を配剤して散剤、
錠剤、顆粒剤、カプセル剤とすることができる。また、
注射剤とする場合は、溶媒は注射用蒸留水、又はポリエ
チレングリコール等が使用され、或はこれに分散剤、緩
衝剤、防腐剤、抗酸化剤等を必要に応じて添加してもよ
い。外用剤とする場合には、基剤としてワセリン、パラ
フィン、油脂類、ラノリン等を使用することができる。

【００４９】ここで上記化合物のうちＲ¹がヒドロキシ
ルアルキレン基である化合物及び／又はその塩、あるい
はＲ²が水酸基である化合物及び／又はその塩を用いる
と、これらが水溶性に優れるため、製剤化に際しては有
利な場合が多い。

【００５０】投与量に関しては、患者の年齢、疾患の種
類、症状等により異なるが、一般には、成人１人１日当
り経口投与では、上記化合物あるいはその塩の量とし
て、０．１ｍｇ〜１０ｇ、注射剤の場合、０．０１ｍｇ
〜１ｇ、外用剤として、０．１ｍｇ〜５０ｇの範囲で用
いることにより、所期の効果が期待できる。

【００５１】

【実施例】以下に、本発明の実施例を説明する。はじめ
に、本発明に用いる化合物の製造例を説明する。

【００５２】

【製造例１】２．４ｇの５５％ＮａＨを２０ｍＬのＤＭ
Ｆに溶解した溶液に、氷冷下で、３０ｍＬのＤＭＦに１
７β−エストラジオール（前記化５中１で示される化合
物）１０ｇを溶解した溶液を滴下した。滴下終了後、
１，３−ジブロモプロパン３７．４ｍＬを加え、室温で
４時間撹拌した。その後、反応液を氷水に注ぎ酢酸エチ
ルで抽出し、得られた抽出物を水洗し、ＭｇＳＯ₄を用
いて脱水した後、溶媒を留去した。さらに、減圧下で、
過剰の１，３−ジブロモプロパンを留去し、その残渣を
酢酸エチル−ヘキサンで結晶化し、３−（３−ブロモプ
ロピルオキシ）−１７β−ヒドロキシ−エストラ−１，
３，５（１０）−トリエン（前記化５中２で示される化
合物のうちＸ＝Ｂｒ、Ｒ¹＝（ＣＨ₂）₃の化合物）１
１．４ｇ（収率７８．８％）を得た。

【００５３】上記３−（３−ブロモプロピルオキシ）−
１７β−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−
トリエン２００ｍｇと０．１２ｍＬの２，４−ルチジン
を１ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶かした溶液に、氷冷下で、
０．１７５ｍＬのｔ−ＢｕＭｅ ₂ＳｉＯＴｆを滴下後、
室温で１時間撹拌した。その後、反応液を氷水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出し、得られた抽出物を水洗し、ＭｇＳ
Ｏ₄を用いて脱水した後、溶媒を留去し、その残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−（３
−ブロモプロピルオキシ）−１７β−ターシャリーブチ
ルジメチルシリルオキシ−エストラ−１，３，５（１
０）−トリエン（前記化５中３で示される化合物のうち
Ｘ＝Ｂｒ、Ｒ¹＝（ＣＨ₂）₃の化合物）１９０ｍｇ（収
率７４．５％）を得た。

【００５４】３４０ｍｇの３５％ＫＨを５ｍＬのＤＭＦ
に溶解した溶液に、氷冷下で、５ｍＬＤＭＦにテトラベ
ンジルジフォスフォネート１．２５ｇを溶解した溶液を
滴下し、３０分撹拌後、さらに、上記３−（３−ブロモ
プロピルオキシ）−１７β−ターシャリーブチルジメチ
ルシリルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリ
エン１．０ｇをＤＭＦ５ｍＬに溶解した溶液を滴下し、
３０℃で９時間撹拌した。その後、反応液を水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出し、得られた抽出物を水洗し、ＭｇＳ
Ｏ₄を用いて脱水した後、溶媒を留去し、その残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−
（４，４−ジフォスフォノブチルオキシ）−１７β−タ
ーシャリーブチルジメチルシリルオキシ−エストラ−
１，３，５（１０）−トリエン テトラベンジルエステ
ル（前記化５中４で示される化合物のうちＲ¹＝（Ｃ
Ｈ₂）₃の化合物）９８０ｍｇ（収率５１．６％）を得
た。

【００５５】上記３−（４，４−ジフォスフォノブチル
オキシ）−１７β−ターシャリーブチルジメチルシリル
オキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン テ
トラベンジルエステル２００ｍｇを１Ｎ−塩酸０．３ｍ
Ｌとメタノール４ｍＬの混合溶液に加え室温で４時間撹
拌した。その後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出し、得られた抽出物を水洗し、ＭｇＳＯ₄を用いて脱
水した後、溶媒を留去し、その残渣を分取用シリカゲル
薄層クロマトグラフィーで精製し、３−（４，４−ジフ
ォスフォノブチルオキシ）−１７β−ヒドロキシ−エス
トラ−１，３，５（１０）−トリエン テトラベンジル
エステル（前記化５中５で示される化合物のうちＲ¹＝
（ＣＨ₂）₃の化合物）１５３ｍｇ（収率８６．５％）を
得た。

【００５６】上記３−（４，４−ジフォスフォノブチル
オキシ）−１７β−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５
（１０）−トリエン テトラベンジルエステル８３０ｍ
ｇを３０ｍＬのメタノールに溶かし、さらに１５０ｍｇ
のＰｄ（ＯＨ）₂を加え、水素気流下、室温で１時間撹
拌した。その後、反応液にＤＭＦを加えて、Ｐｄ（Ｏ
Ｈ）₂を濾別した。濾液を濃縮して得られた残渣をメタ
ノールで洗浄し、３−（４，４−ジフォスフォノブチル
オキシ）−１７β−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５
（１０）−トリエン（前記化５中６で示される化合物の
うちＲ¹＝（ＣＨ₂）₃の化合物）３８０ｍｇ（収率７
９．４％）を得た。得られた試料の融点は２３９〜２４
０℃であった。また、以下に、試料の核磁気共鳴（ＮＭ
Ｒ）スペクトルを示す。

【００５７】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） ０．６７（３Ｈ，ｓ，１８−Ｈ₃） ２．６４〜２．８０（２Ｈ，ｍ，６−Ｈ₂） ３．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１７α−Ｈ） ３．８０〜３．９１（２Ｈ，ｍ，−ＯＣＨ₂−） ６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，４−Ｈ） ６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，２−Ｈ） ７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１−Ｈ）

【００５８】

【製造例２】１．１ｇのＮａＨを１５ｍＬのＤＭＦに溶
解した溶液に、氷冷下で、エストロン（前記化７中１５
で示される化合物）を加え、１０分間撹拌後、さらにベ
ンヂルクロリド２．８ｍＬを滴下し、室温で１時間撹拌
した。その後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出、得られた抽出物を水洗し、ＭｇＳＯ₄を用いて脱水
した後、溶媒を留去し、その残渣をクロロホルム−ヘキ
サンで結晶化し、３−ベンジルオキシ−エストラ−１，
３，５（１０）−トリエン−１７−オン（前記化７中１
６で示される化合物）８．７ｇ（収率９８．０％）を得
た。

【００５９】８．０ｇの上記３−ベンジルオキシ−エス
トラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、２
７．２ｍＬのエチレングリコール、４２０ｍｇのｐ−ト
ルエンスルホン酸水和物及び２００ｍＬのベンゼンを混
合、加温、撹拌し、ディーンスターク管を用いて水を分
別しながら１６時間反応させた。放冷後、反応液を氷水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出、得られた抽出物を水洗し、
ＭｇＳＯ₄を用いて脱水した後、溶媒を留去し、その残
渣をクロロホルム−ヘキサンで結晶化し、３−ベンジル
オキシ−１７，１７−エチレンジオキシ−エストラ−
１，３，５（１０）−トリエン（前記化７中１７で示さ
れる化合物のうちＲ¹＝（ＣＨ₂）₂の化合物）８．１ｇ
（収率９０．２％）を得た。

【００６０】４００ｍＬのＴＨＦ（テトラヒドロフラ
ン）に、アルゴン気流下０℃で４０ｇのＡｌＣｌ₃を加
え、次いで６．８ｇのＬｉＡｌＨ₄を少量づつ加えた。
さらに、反応液に、８．０ｇの上記３−ベンジルオキシ
−１７，１７−エチレンジオキシ−エストラ−１，３，
５（１０）−トリエンを２００ｍＬのＴＨＦに溶解した
溶液を滴下し、還流下で３時間撹拌した。放冷後、反応
液をエーテルで希釈しＮａ ₂ＳＯ₄・１０Ｈ₂Ｏを加え１
２時間撹拌後、析出したＡｌ（ＯＨ）₃を濾別し、濾液
を濃縮して得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンで結晶
化し、３−ベンジルオキシ−１７β−（２−ヒドロキシ
エチルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリ
エン（前記化７中１８で示される化合物のうちＲ¹＝
（ＣＨ₂）₂の化合物）７．０ｇ（収率８７．０％）を得
た。

【００６１】７．０ｇの上記３−ベンジルオキシ−１７
β−（２−ヒドロキシエチルオキシ）−エストラ−１，
３，５（１０）−トリエンを１５ｍＬのピリジンに溶か
した溶液に、氷冷下で１．６８ｍＬのメタンスルホニル
クロリドを滴下し室温で２時間撹拌した。その後、反応
液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、得られた抽出物
を水洗し、ＭｇＳＯ₄を用いて脱水した後、溶媒を留去
し、その残渣を酢酸エチル−ヘキサンで結晶化し、３−
ベンジルオキシ−１７β−（２−メタンスルホニルオキ
シエチルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−ト
リエン（前記化７中１９で示される化合物のうちＲ¹＝
（ＣＨ₂）₂の化合物）７．３５ｇ（収率８８．２％）を
得た。

【００６２】７．３ｇの上記３−ベンジルオキシ−１７
β−（２−メタンスルホニルオキシエチルオキシ）−エ
ストラ−１，３，５（１０）−トリエン及び６．８ｇの
ＮａＩを３００ｍＬのジグライムに溶かし、還流下、１
時間撹拌した。その後、反応液から溶媒を留去し、得ら
れた残渣を酢酸エチルで抽出、それを水洗し、ＭｇＳＯ
₄を用いて脱水した後、溶媒を留去し、その残渣を酢酸
エチル−ヘキサンで結晶化し、３−ベンジルオキシ−１
７β−（２−ヨードエチルオキシ）−エストラ−１，
３，５（１０）−トリエン（前記化７中２０で示される
化合物のうちＲ¹＝（ＣＨ₂）₂の化合物）７．３０ｇ
（収率９３．６％）を得た。

【００６３】１．０ｇの３５％ＫＨを１５ｍＬのＤＭＦ
に溶かした溶液に、氷冷下で、３．７５ｇのテトラベン
ジルメチレンジフォスフォネートを２０ｍＬのＤＭＦに
溶解した溶液を滴下し、３０分間撹拌した。さらに、反
応液に３ｇの上記３−ベンジルオキシ−１７β−（２−
ヨードエチルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）
−トリエンを２０ｍＬのＤＭＦに溶かした溶液を滴下
し、３０℃で４８時間撹拌した。その後、反応液を水に
注ぎ、酢酸エチルで抽出し、得られた抽出物を水洗し、
ＭｇＳＯ₄を用いて脱水した後、溶媒を留去し、その残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３
−ベンジルオキシ−１７β−（３，３−ジフォスフォノ
プロピルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−ト
リエン テトラベンジルエステル（前記化７中２１で示
される化合物のうちＲ¹＝（ＣＨ₂） ₂の化合物）２．２
ｇ（収率４０．３％）を得た。

【００６４】２．２ｇの上記３−ベンジルオキシ−１７
β−（３，３−ジフォスフォノプロピルオキシ）−エス
トラ−１，３，５（１０）−トリエン テトラベンジル
エステルを５０ｍＬのメタノールに溶解した溶液に、Ｐ
ｄ（ＯＨ）₂を２００ｍｇ加え、水素気流下、室温で４
時間撹拌した。その後、反応液を濾過し、濾液を濃縮し
て得られた残渣をエタノール−ヘキサンで結晶化し、ア
セトニトリル−メタノールで再結晶を行い、３−ヒドロ
キシ−１７β−（３，３−ジフォスフォノプロピルオキ
シ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン（前記
化７中２２で示される化合物のうちＲ¹＝（ＣＨ₂）₂の
化合物）３５０ｍｇ（収率３１．５％）を得た。 得ら
れた試料の融点は、２４４〜２４５℃であった。また元
素分析では、Ｃ₂₁Ｈ₃₂Ｏ₈Ｐ₂（３−ヒドロキシ−１７β
−（３，３−ジフォスフォノプロピルオキシ）−エスト
ラ−１，３，５（１０）−トリエン）の理論値Ｃ：５
２．２２、Ｈ：６．８１に対して、得られた試料の分析
値は、Ｃ：５２．７８、Ｈ６．７２であるという結果を
得た。さらに、試料のＮＭＲスペクトルの測定を行っ
た。以下にその結果を示す。

【００６５】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） ０．８２（３Ｈ，ｓ，１８−Ｈ₃） ２．６０〜２．７５（２Ｈ，ｍ，６−Ｈ₂） ３．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１７α−Ｈ） ３．４５〜３．６８（２Ｈ，ｍ，−ＯＣＨ₂−） ６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，４−Ｈ） ６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，２−Ｈ） ７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１−Ｈ）

【００６６】

【製造例３】上記製造例２で反応に用いたエチレングリ
コールの代わりに、トリメチレングリコールを、上記エ
チレングリコールと等ｍｏｌ量用いる他は全て前記製造
例２と同様の操作を行い、３−ヒドロキシ−１７β−
（４，４−ジフォスフォノブチルオキシ）−エストラ−
１，３，５（１０）−トリエン（前記化７中２２で示さ
れる化合物のうちＲ¹＝（ＣＨ₂）₃の化合物）を得た。
得られた試料の融点は、２４１〜２４３℃であった。ま
た、試料のＮＭＲスペクトルは以下の通りであった。

【００６７】ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） ０．７０（３Ｈ，ｓ，１８−Ｈ₃） ２．７８〜２．８７（２Ｈ，ｍ，６−Ｈ₂） ３．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１７α−Ｈ） ３．３０〜３．４１（２Ｈ，ｍ，−ＯＣＨ₂−） ６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，４−Ｈ） ６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，２−Ｈ） ７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１−Ｈ）

【００６８】

【製造例４】上記製造例３で得られる中間物質、３−ベ
ンジルオキシ−１７β−（３−ヒドロキシプロピルオキ
シ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン（前記
化８中２３で示される化合物のうちＲ⁴＝（ＣＨ₂）₂の
化合物）２．１０ｇを１５ｍＬのアセトンに溶かし、こ
れに氷冷下、２．８ＮＪｏｎｅｓ試薬（酸化クロム（V
I）−硫酸）を橙緑色を帯びるまで加え、１時間半撹拌
した。反応液にイソプロピルアルコールを加え、過剰の
酸化剤を分解した。この反応液に、更に水を加え、酢酸
エチルで抽出、水洗、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）後、溶媒を留
去した。

【００６９】残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し３
−ベンジルオキシ−１７β−（２−カルボキシエチルオ
キシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン（前
記化８中２４で示される化合物のうちＲ⁴＝（ＣＨ₂）₂
の化合物）を無色固体として１．２５ｇ（収率５７％）
得た。

【００７０】ここで、この１部を酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サンより再結晶を行い、無色針状晶の結晶として精製し
これを試料として特性を調べた。まず、得られた試料の
融点は、１１６〜１１７℃であった。また元素分析で
は、Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｏ₄（３−ベンジルオキシ−１７β−（２
−カルボキシエチルオキシ）−エストラ−１，３，５
（１０）−トリエン）の理論値Ｃ：７７．３９、Ｈ：
７．８９に対して、得られた試料の分析値はＣ：７７．
２１、Ｈ：７．９３であるという結果を得た。さらに、
試料のＮＭＲスペクトルの測定を行った。以下にその結
果を示す。

【００７１】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃） ０．７８（３Ｈ，ｓ）、１．１３〜１．７５（１０Ｈ，
ｍ） １．８６（１Ｈ，ｍ）、１．９８〜２．３２（４Ｈ，
ｍ） ２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．８１〜
２．８７（２Ｈ，ｍ） ３．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、３．７０〜
３．８４（２Ｈ，ｍ） ５．０２（２Ｈ，ｓ）、６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
７Ｈｚ） ６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１、２．０Ｈｚ） ７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．２８〜
７．４５（５Ｈ，ｍ）

【００７２】上記３−ベンジルオキシ−１７β−（２−
カルボキシエチルオキシ）−エストラ−１，３，５（１
０）−トリエン２１７ｍｇを５ｍＬのベンゼンに溶解
し、室温にて１滴のＤＭＦ及び０．０８８ｍＬのキサザ
リルクロリドを滴下し、３０分間撹拌した。溶媒を減圧
下留去し酸クロリド体（３−ベンジルオキシ−１７β−
（２−クロロカルボニルエチルオキシ）−エストラ−
１，３，５（１０）−トリエン（前記化８中２５で示さ
れる化合物のうちＲ⁴＝（ＣＨ₂）₂の化合物））を得
た。

【００７３】この３−ベンジルオキシ−１７β−（２−
クロロカルボニルエチルオキシ）−エストラ−１，３，
５（１０）−トリエン（酸クロリド体）をアルゴン気流
下、５ｍＬの無水エーテル及び２．５ｍＬの無水塩化メ
チレンに溶かし、これに氷冷下、０．３４３ｍＬのトリ
イソプロピルフォスファイトを滴下した。この溶液を氷
冷下で１時間、室温にて１８時間、更に４５℃にて３０
分間撹拌した後、溶媒を減圧下、留去しアシルフォスフ
ォノエステル体（３−ベンジルオキシ−１７β−（２−
フォスフォノカルボニルエチルオキシ）−エストラ−
１，３，５（１０）−トリエン ジイソプロピルエステ
ル（前記化８中２６で示される化合物のうちＲ⁴＝（Ｃ
Ｈ₂）₂の化合物））を得た。

【００７４】アルゴン気流下、０．２４９ｍＬジイソプ
ロピルフォスファイト及び０．０４１ｍＬジエチルアミ
ンを２ｍＬの無水エーテルに溶解した溶液に、氷冷下、
上記３−ベンジルオキシ−１７β−（２−フォスフォノ
カルボニルエチルオキシ）−エストラ−１，３，５（１
０）−トリエン ジイソプロピルエステル（アシルフォ
スフォノエステル体）を２．４ｍＬの無水エーテルに溶
解した溶液を滴下し、２時間半撹拌した。この反応液か
ら溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（クロロホルム／メタノール＝６０／１）で精
製して、３−ベンジルオキシ−１７β−（３，３−ジフ
ォスフォノ−３−ヒドロキシプロピルオキシ）−エスト
ラ−１，３，５（１０）−トリエン テトライソプロピ
ルエステル（前記化８中２７で示される化合物のうちＲ
⁴＝（ＣＨ₂）₂の化合物）を無色油状物として２３３ｍ
ｇ（収率６２％）得た。得られた試料を質量分析した結
果、質量スペクトル（ＦＡＢ）は、ｍ／ｚ：７４９（Ｍ
Ｈ⁺）であった。また、赤外（ＩＲ）スペクトルの測定
結果で、１２５０ｃｍ^-1及び９９０ｃｍ^-1にフォスフォ
ネートの特性吸収が確認された。更に、試料のＮＭＲス
ペクトルは以下の通りであった。

【００７５】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃） ０．７７（３Ｈ，ｓ）、１．１１〜１．７４（３４Ｈ，
ｍ） １．８５（１Ｈ，ｍ）、１．９８〜２．４２（６Ｈ，
ｍ） ２．８１〜２．８７（２Ｈ，ｍ）、３．４６（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ） ３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．７７〜
４．９４（４Ｈ，ｍ） ５．０２（２Ｈ，ｓ）、６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
７Ｈｚ） ６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．７Ｈｚ） ７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）７．２８〜７．
４５（５Ｈ，ｍ）

【００７６】上記で得られた３−ベンジルオキシ−１７
β−（３，３−ジフォスフォノ−３−ヒドロキシプロピ
ルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
テトライソプロピルエステル２３０ｍｇを５ｍＬのメ
タノールに溶解した溶液にＰｄ（ＯＨ）₂１７ｍｇを加
え、水素気流下、室温にて２０分間撹拌した。反応液を
濾過し、濾液を減圧下、濃縮し３−ヒドロキシ−１７β
−（３，３−ジフォスフォノ−３−ヒドロキシプロピル
オキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
テトライソプロピルエステル（前記化８中２８で示され
る化合物のうちＲ⁴＝（ＣＨ₂）₂の化合物）を無色油状
物として１７８ｍｇ（収率８７％）得た。

【００７７】得られた試料を質量分析した結果、質量ス
ペクトル（ＦＡＢ）は、ｍ／ｚ：６５９（ＭＨ⁺）であ
った。また、ＩＲスペクトルの測定結果で、１２２３ｃ
ｍ^-1及び９９６ｃｍ^-1にフォスフォネートの特性吸収が
確認された。更に、試料のＮＭＲスペクトルは以下の通
りであった。

【００７８】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃） ０．７３（３Ｈ，ｓ）、１．０６〜２．４３（４１Ｈ，
ｍ） ２．７４〜２．８２（２Ｈ，ｍ）、３．４３（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ） ３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．７５〜
４．９４（４Ｈ，ｍ） ５．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，−Ｃ（ＯＨ）
（ＰＯ₃ｉｐｒ）₂） ６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ） ６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．４Ｈｚ） ７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）

【００７９】上記３−ヒドロキシ−１７β−（３，３−
ジフォスフォノ−３−ヒドロキシプロピルオキシ）−エ
ストラ−１，３，５（１０）−トリエン テトライソプ
ロピルエステル１．０４ｇを２０ｍＬの無水クロロホル
ムに溶解した溶液にアルゴン気流下、氷冷下、トリメチ
ルシリルブロミド１．１７ｍＬを滴下し、その後氷冷下
で１時間、室温にて２０時間撹拌した。

【００８０】この反応液に、氷冷下、更に水２ｍＬを加
え、室温にて１時間撹拌し、反応液を減圧下濃縮し、残
渣をエタノールを用いて共沸にて水を除き、減圧下乾燥
した。得られた粉体をベンゼンで洗い、３−ヒドロキシ
−１７β−（３，３−ジフォスフォノ−３−ヒドロキシ
プロピルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−ト
リエン（前記化８中２９で示される化合物のうちＲ⁴＝
（ＣＨ₂）₂の化合物）を淡黄色粉末として６７０ｍｇ
（収率８６％）得た。

【００８１】得られた試料を質量分析した結果、質量ス
ペクトル（ＦＡＢ）は、ｍ／ｚ：４９１（ＭＨ⁺）であ
った。また、試料のＮＭＲスペクトルは以下の通りであ
った。

【００８２】ＮＭＲδ（ＣＤ₃ＯＤ） ０．８０（３Ｈ，ｓ）、１．１５〜１．７７（１０Ｈ，
ｍ） １．８６（１Ｈ，ｍ）、２．０１〜２．４６（６Ｈ，
ｍ） ２．７１〜２．８１（２Ｈ，ｍ）、３．４８（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ） ３．９８（２Ｈ，ｓ−ｌｉｋｅ）、６．４８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ） ６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．９Ｈｚ） ７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）

【００８３】尚、この様にして得られた３−ヒドロキシ
−１７β−（３，３−ジフォスフォノ−３−ヒドロキシ
プロピルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−ト
リエンの水に対する溶解性は非常によかった。

【００８４】次に、上記製造例で例示したような本発明
の化合物を、有効成分として配合した本発明の実施例を
説明する。

【００８５】

【実施例１】 錠剤 表１のＡ成分を混合し、これに脱塩水を適当量加え練合
した後、４０℃で１６時間真空乾燥した。得られた固形
物を粉砕して、Ｂ成分を加え混合し、打錠して１０００
個の錠剤を製造した。

【００８６】

【表１】

【００８７】

【実施例２】 カプセル剤 表２の成分を混合し、これに脱塩水を２０ｍＬ加え練合
した後、４０℃で１６時間真空乾燥した。得られた固形
物を乳鉢で粉砕し、１６メッシュの篩を通して顆粒とし
た後、これをカプセル充填機で、ゼラチン３号カプセル
に充填し、１０００個のカプセル剤を製造した。

【００８８】

【表２】

【００８９】

【実施例３】 軟膏剤 表３の成分を常法により混合し、１重量％の軟膏剤を製
造した。

【００９０】

【表３】

【００９１】

【実施例４】 注射剤 表４のＡ成分を常法により混合し、注射用蒸留水を加え
て１０００ｍＬとし、０．１ｗ／ｖ％の注射剤を製造し
た。

【００９２】

【表４】

【００９３】＜本発明による治療薬の効果＞本発明によ
る骨疾患治療薬について、製造例２で得られた３−ヒド
ロキシ−１７β−（３，３−ジフォスフォノプロピルオ
キシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン及び
比較例としてエストラジオールを、５％ジメチルホルム
アミド−９５％コーンオイルに、表５に示す割合でそれ
ぞれ溶解させた試験例１、２、比較例１、２を用いて薬
効試験を行った。

【００９４】

【表５】 ここで、試験例１と比較例２の有効成分のｍｏｌ濃度は
等しい。

【００９５】１群７〜８匹の８週齢雌性Ｗｉｓｔａｒラ
ットから、エストラジオールの分泌源である卵巣を摘出
し、生体内で生成されるエストラジオールの影響がない
ようにした後、そのうちの１群（対照群）にはなにも投
与せず、他の群には、翌日から６週間、１日１回、体重
１ｋｇに対して１ｍＬの割合で各試験例及び比較例を皮
下投与した。尚、摂餌量は全てのラットで同一になるよ
うに与えた。

【００９６】各試験例及び比較例の最終投与の翌日、全
てのラットについて、子宮及び左大腿骨を摘出した。子
宮に関しては、重量の測定を行い各群の平均を求め、標
準誤差とともにデータを比較した。左大腿骨に関して
は、まず軟組織を取り除いて重量と体積を測定し比重を
求め（以下この重量を「湿重量」、比重を「湿比重」と
呼ぶ）、さらに６５０℃で１８時間熱処理を行い灰化さ
せその重量、体積の測定を行い比重を求め（以下この重
量を「灰分重量」、比重を「灰分比重」と呼ぶ）、それ
ぞれ平均値を算出し標準誤差とともにデータを比較し
た。

【００９７】表６に、対照群、試験例１、２及び比較例
１、２投与群の子宮重量、左大腿骨の湿重量、湿比重お
よび灰分重量、灰分比重を示す。尚、表中＊は危険率５
％未満で、＊＊は危険率１％未満で、＊＊＊は危険率
０．１％未満で、それぞれ対照群に対して有意差がある
ことを示す。

【００９８】

【表６】

【００９９】図１、２、３に対照群、試験例１、２投与
群及び比較例１、２投与群について、それぞれ、子宮重
量及び左大腿骨灰分重量、灰分比重を比較した。この結
果から明らかなように、本発明の骨疾患治療剤は、適量
を用いれば、子宮に対する作用はほとんどなく、骨に強
く作用し、骨量を増加させることが分かった。

【０１００】

【発明の効果】本発明の骨疾患治療剤は、血液中で分解
されることなく、骨に選択的に吸着して、ステロイド系
ホルモン、合成エストロゼン、植物エストロゼン等の骨
に対する薬理作用を十分に発揮でき、また、子宮に集積
しにくいので子宮の肥大が少なく、安全性が高い。更
に、本発明の骨疾患治療剤の有効成分として、構造の一
部に水酸基を導入した化合物を用いれば、水に対する溶
解性の優れたものを得ることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】 試験例及び比較例を投与された雌性Ｗｉｓｔ
ａｒラットの子宮重量の比較を示す図。

【図２】 試験例及び比較例を投与された雌性Ｗｉｓｔ
ａｒラットの左大腿骨灰分重量の比較を示す図。

【図３】 試験例及び比較例を投与された雌性Ｗｉｓｔ
ａｒラットの左大腿骨灰分比重の比較を示す図。

【符号の説明】

図中＊は危険率５％未満で、＊＊は危険率１％未満で、
＊＊＊は危険率０．１％未満で、それぞれ対照群に対し
て有意差があることを示す。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 化１の構造式で表される化合物及び／又
   はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する骨
   疾患治療剤。 【化１】 ただし、化１中、Ａ−Ｏ−は、ヒト骨吸収抑制活性また
   は骨形成促進活性を有するステロイド系ホルモン、合成
   エストロゼン、及び植物エストロゼンから選ばれる１種
   の残基を、Ｒ¹は、低級アルキレン基又は低級ヒドロキ
   シアルキレン基を、Ｒ²は、水素原子又は水酸基をそれ
   ぞれ表す。
2. 【請求項２】 前記Ｒ¹が低級ヒドロキシアルキレン基
   であることを特徴とする請求項１記載の骨疾患治療剤。
3. 【請求項３】 前記Ｒ²が水酸基であることを特徴とす
   る請求項１記載の骨疾患治療剤。
4. 【請求項４】 前記ステロイド系ホルモンが、蛋白同化
   ステロイド、男性ホルモン、卵胞ホルモン、黄体ホルモ
   ンから選ばれることを特徴とする請求項１〜３のいずれ
   か１項に記載の骨疾患治療剤。
5. 【請求項５】 前記ステロイド系ホルモンが、１７β−
   エストラジオール、テストステロン、ノルエタンドロロ
   ン、ナンドロロン及びチボロンから選ばれ、前記合成エ
   ストロゼンがスチルベストロール（Stilbestrol）、モ
   ノメストロール（Monomestrol）、ヘキセストロール（H
   exestrol）、プロメセストロール（Promethestrol）、
   ジエネストロール（Dienestrol）、ベンゼストロール
   （Benzestrol）から選ばれ、前記植物エストロゼンがゲ
   ニステイン（Genistein）、ビオカニン（Biochanin）、
   ホルモノネチン（Formononetin）、ダイゾイン（Daidzo
   in）、カンメルトロール（Canmestrol）、ミロエストロ
   ール（Miroestrol）から選ばれることを特徴とする請求
   項１〜４のいずれか１項に記載の骨疾患治療剤。