RS107004A - 9-alfa-supstituisani estratrieni kao selektivno delotvorni estrogeni - Google Patents
9-alfa-supstituisani estratrieni kao selektivno delotvorni estrogeniInfo
- Publication number
- RS107004A RS107004A YU107004A YUP107004A RS107004A RS 107004 A RS107004 A RS 107004A YU 107004 A YU107004 A YU 107004A YU P107004 A YUP107004 A YU P107004A RS 107004 A RS107004 A RS 107004A
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- estra
- triene
- trien
- vinyl
- diol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0055—Estrane derivatives not substituted in position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Predloženi pronalazak opisuje nove 9α-supstituisane estratriene opšte formule (I) kao farmaceutske akvitne materije u kojoj R3, R7, R7', R13, R16 kao i R17 i R17' imaju ona u opisu navedena značenja, a R9 znači ravnolančasti ili račvasti, u datom slučaju delimično ili potpuno halogenovani alkenilni ostatak sa 2 do 6 ugljenikovih atoma, etilin- ili Prop-1-inil-ostatak, koji in vitro pokazuju veći afinitet na preparacije receptora estrogena prostate pacova nego na preparacije receptora estrogena uterusa pacova i in vivo prvenstveno preferencijalno delovane na ovarijum u poređenju prema uterusu, njihovu proizvodnju, terapeutsku primenu i farmaceutske oblike davanja koja sadrže nova jedinjenja. Pronalazak opisuje dalje primenu ovih jedinjenja za lečenje deficitom estrogenih hormona uslovlejnih oboljenja i stanja.
Description
9-alfa-supstituisani estratrieni kao selektivno delotvorni estrogeni
Područje pronalaska
Predloženi pronalazak se odnosi na nova jeinjenja kao farmaceutski delotvorne materije, koje pokazuju in vitro veći afinitet na estrogenreceptorske preparacije prostata pacova nego na estrogenreceptorske preparacije uterusa pacova i in vivo preferencijalno dejstvo na ovarijumu u poredjenju sa uterusom, njihovo dobijanje, terapeutsku primenu i farmaceutske aplikacione oblike, koji sadrže ova novajedinjenja.
Pozadina pronalaska
Delotvomost estrogena u lečenju simptoma uzrokovanih deficitom hormona kao toplotnih valunga, atrofije ciljnih organa estrogena i inkontinencija, kao i uspešna primena estrogenskih terapija u sprečavanju gubitka koštane mase kod peri- i postmenopauzalnih žena, je dobro poznata i opšte prihvaćena (Grady et al.1992, Ann Intern Med 117: 1016
- 1037). Takodje je dobro dokumentovano da zamena estrogenske terapije kod postmenopauzalnih žena ili kod žena sa drugačije uslovljennom ovarijalnom disfiinkcijom, smanjuje rizik od oboljenja srca
i krvotoka u odnosu na žene koje nisu lečene estrogenom (Grady et al.,loc. cit.).
U uobičajenoj terapiji estrogenom ili terapiji hormonske zamene (Hormone Replacement Therapv = HRT) upotrebljavaju se prirodni estrogeni, kao estradiol i konjugovani estrogeni iz konjskog urina ili sami ili u kombinaciji sa gestagenom. Na mesto prirodnih estrogena mogu takodje da se upotrebe esterifikacijom dobijeni derivati, kao na primer 17f3-Estradiol-valerat.
Zbog stimulativnog dejstva primenjenih estrogena na endometrijum, koje dovodi do povećanig rizika karcinoma endometrijuma (Harlap S 1992, Am J Obstet Gvnecol 166: 1986-1992), u terapiji zamene hormona upotrebljavaju se prvenstveno estrogen/gestagen kombinacije preparata. Gestagena komponenta u estrogen/gestagen-kombinaciji umanjuje hiper-trofiju endometrijuma, mada je sa kombinacijom koja sadrži gestagen takodje povezan nastanak neželjenih medjukrvarenja.
Novu alternativu ovim estrogen/gestagen kombinovanim preparatima predstavljaju selektivni estrogeni. Do sada su se pod selektivnim estrogenima podrazumevala takva jedinjenja, koja deluju na način estrogena na mozak, kosti i sudovni sistem, na osnovu svog antiutero-trofnog (što znači antiestrogenog) parcijalnog dejstva, ali ne i prolifera-tivno na endometrijum.
Klase supstanci, koje delimično ispunjavaju željeni profil selektivnog estrogena, su takozvani ,Selective Estrogen Receptor Modulators'
(SERM) (R.F.Kauffman, H.U. Brvant 1995, DNAP 8 (9): 531-539). Pri tome se radi o parcijalnim agonistima subtipa estrogenreceptora ,ERcc'. Ovaj tip supstanci je medjutim neaktivan u pogledu terapije akutnih
postmenopauzalnih teškoća, kao na primer temperaturnih valunga. Kao primer za SERM neka bude naveden pre kratkog vremena za indikaciju ostoporoze uvedeni Raloksifen.
Za lečenje fertilizacionih smetnji kod žene, često izazvanih hirurškim, medikamentoznim ili drugačije uslovljenim ovarijalnim disfunksijama otvaraju se takodje upotrebom novih selektivnih estrogena nove mogućnosti terapije. Lečenje in vitro fertiliteta je već više od dvadeset godina utvrdjeni postupak. Poznate su brojne metode za lečenje ovarijalno uslovljenog infertiliteta sa egzogenim gonadotropinima. Davanjem gonadotropina kao FSH (FSH=folikule stimulišući hormon) treba da se izazove stimulacija ovarijuma, koji treba da omogući zdravo sazrevanje folikule.
Folikula je funkcionalna jedinica ovarijuma i ima dva zadatka: ona sadrži oozite i tako stvara za ove mogućnost za rast i zrenje. Geneza folikule obuhvata razvoj ovarijalne folikule od primordijalnog stadijuma do jedne stalno rastuće antralne folikule, koja predstavlja poslednji stadijum pre ovulacije. Samo jedna optimalno razvijena antralna folikula može da oslobodi ovulacijom sazrelu jajnu ćeliju.
Pacijentkinje sa ovarijalno uslovljenim infertilitetom (PCOS = sindrom policističnog ovarijuma) boluju od ometenog sazrevanja folikule koje je povezano kako sa hormonalnim i ovulacionim smetnjama tako i sa nedovoljno sazrelim jajnim ćelijama. Broj primarnih i sekundarnih folikula je ovde odprilike dvostruko veći kao u normalnom ovarijumu (Hughesden et al, Obstet. Gvnecol. Survey37, 1982,S. 59-77).
Ima znakova, da su rani razvojni stadijumi geneze folikula (ovo se odnosi na razvoj od primordijalne do antralne folikule) nezavisni od gonadotropina. Nije nedvosmisleno razjašnjeno, koliko veliki je uticaj poznatih parakrinih i autokrinih faktora na ranu genezu folikula (Elvin et al., Mol. Cell Endocrinol. 13,1999,S. 1035-1048; McNattv et al., J. Reprod. Fertil. Suppl.,54, 1999, 3-16).
Gonadotropini kao FSH sudeluju uglavnom u poslednjem razvojnom stadijumu geneze folikule u sazrevanju folikule, što znači pri razvoju od ranne antralne folikule do zrele ovulaciono sposobne folikule.
In vivo i in vitro infertilitet se leči prevashodno gonadotropinima (FSH i antiestrogenima) (White et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 81,1996,S. 3821-3824). Kod in vitro lečenja fertiliteta oociti se uzimaju iz preovulatornih antralnih folikula, da bi se in vitro pustili da sazru u jajnu ćeliju sposobnu za oplodnju. Posle oplodnje i preembrionalnog razvoja implantira se jedan do tri embriona u uterus žene.
Lečenje egzogenim gonadotropinima praćeno je u mnogim aspektima brojnim rizicima i sporednim dejstvima. Najveći rizik sastoji se u hiperstimulaciji ovarijuma, koja u težim slučajevima može da prestavlja ozbiljnu opasnost po život (OHSS=ovarijalni hiperstimulacioni sindrom). Dalji sporedni efekti su visoki troškovi lečenja fertiliteta in vitro koje moraju da snose parovi. Negativna sporedna dejstva kao porast težine, nadimanje, mučnina, povraćanje i jedan do sada nepoznati dugoročni rizik, oboljenje od raka, pripisuje se lečenju gonadotropinom.
Metoda, kojom se navedeni nedostatci izbegavaju, se vidi u tome, da se pobudi podesnim aktivnim materijama zrenje i stimulacija folikularnog rasta kod ovarijalno uslovljenog infertiliteta in vivo, pre nego što počne lečenje egzogenim gonadotropinima.
Receptor estrogena beta (ER(3)
Pre nekoliko godina otkriven je receptor estrogena-|3 (ERP) kao drugi subtip receptora estrogena (Kuiper et al. (1996), Proc. Natl. Acad. Sci. 93:5925-5930; Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392: 49-53; Tremblav et al. (1997), Molecular Endokrinology 11: 353-365). Sema ekspresije ERP razlikuje se od one ERa (Kuiper et al. (1996), Endokrinology 138: 863-870). Tako prevaže ER|3 naspram ERa u prostati pacova, dok u uterusu pacova prevaže ERa naspram ER(3. U ovarijima su nadjene najviše koncentracije ERp mRNA (Couse et al. Endokrinology 136, 1997, S. 4612-4613).
Dalji sistemi organa sa uporedivo visokom ER(3-ekspresijom obuhvataju kosti (Onoe Y et al., 1997, Endokrinology 138:4509-4512), sudovni sistem (Register TC, Adams MR 1998, j Steroid Molec Biol 64:187-191), urogenitalni trakt (Kuiper GJM et al. 1997, Endokrinology 138: 863-870), gastrointestinalni trakt (Campbell-Thompson 1997, BBRC 240:478-483), kao i testis (Mosselman S 1996 FEBS Lett. 392: 49-53) uključujući spermatide (Shugrue et al. 1998, Steroids 63: 498-504). Raspored tkiva predočava da estrogeni regulišu funkcije organa preko ERp. Daje ERp u tom pogledu funkcionalan, proizilazi takodje i iz ispitivanja na ERa (ERKO) odnosno ER(3-((3 ERKO)-Knockaut-miševima:ovariektomija uzrokuje gubitak koštane mase kod ERKO-miševa, koji može da se ukloni supstitucijom estrogena (Kimbo et al. 1998, Abstract OR7-4, Endocrine Society Meeting New Orleans). Estradiol suzbija takodje u krvnim sudovima ženki ERKO-miševa proliferaciju ćelija sudovnih medija- i glatkih mišića (lafrat MD et al. 1997, Nature Medicine 3: 545-548). Ova protektivna dejstva estradiola odvijaju se kod ERKO-miševa vetovatno preko ERp.
Da ERa i ERP funkcionalno različito deluju, potvrdjeno je posle uspešne reprodukcije aERKO- i pERKO-miševa. Prema tome ERa igra važnu ulogu u adultnom uterusu, u tkivu žlezde dojke, kod negativne regulacije gonadotropin-aktiviteta, dok je ER(3 uglavnom povezan sa procesima ovarijalne fiziologije, naročito onim geneze folikule i ovulacije (Couse et al., Endocrine Revievvs20, 1999,S. 358-417).
Posmatranja PERKO-miševa upućuju na funkciju ERP u prostati i bešici: kod starijih mužjaka miševa nastaju simptomi hiperplazije prostate i bešike (Krage JH et al. 1993, ProcNatl Acad Sci 95: 15677-15682). Osim toga pokazuju ženke (Lubahn DB et al. 1993, Proc Natl Acad Sci 90:11162-11166) i mužjaci ERKO-miševa (Hass RA et al. 1997, Nature 390: 509-512) kao i ženke pERKO-miševa (Krage JH et al. 1998, Proc Natl Acad Sci 95: 15677-15682) smetnje u fertilitetu. Ovim se potvrdjuje važna funksija estrogena u odnosu održavanja funkcije testisa i ovarijuma kao i fertiliteta.
Selektivno dejstvo estrogena na odredjene ciljne organe moglo je da se postigne na osnovu različite raspodele u tkivu odnosno u organima oba subtipa ERs preko subtipspecifičnih liganada. Supstanca koje preferiraju ERP uporedjene sa ERa u in vitro testu receptorskig vezivanja opisana su od Kuiper et al. (Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870). Selektivno delovanje subtipspecifičnih liganada receptora esrtrogena na estrogensenzitivni parametar in vivo do danas nije dokazan.
Zadatak predloženog pronalaska je, da pripremi jedinjenja, koja in vitro poseduju disocijaciju u odnosu na vezivanje na preparacije estrogenog receptora prostate pacova i uterusa pacova. Jedinjenja treba in vitro da pokazuju veći afinitet prema preparacijama estrogenog receptora prostate pacova nego prema preparacijama estrogenog receptora uterusa pacova. ERP-specifična jedinjenja treba da izazovu in vivo profertilitetno delovanje u ovarijumu. Istovremeno jedinjenja treba da poseduju disocijaciju delovanja u odnosu na ovarijum u poredenju prema delovanju na uterus. Jedinjenja prema pronalasku treba da poseduju izvesno protektivno dejstvo protiv gubitka koštane mase uslovljene deficitom hormona u poredenju sa stimulišućim dejstvom na uterus.
U daljem smislu predloženi pronalazak treba da stavi na raspolaganje odnos struktura-dejstvo, koji omogućava pristup jedinjenjima, koja poseduju gore formulisani farmakološki profil. Jedinjenja prema pronalasku treba kod ovarijalno uslovljenog infertiliteta da izazovu u ovarijumu poboljšanje fertiliteta pri istovremenom manjem dejstvu na uterusu.
Predstojeći zadatak se rešava prema pronalasku spravljanjem derivata 9a-supstituisanih estra-l,3,5(10)-triena opšte formule I
u kojoj ostatci R<3>, R<7>, R<7>, R<9>, R<13>, R"' kao i R<17>i R17 međusobno nezavisno imaju sledeća značenja:
R atom vodonika ili grupu R , u kojoj je
R<18>jedan ravnolančasti ili račvasti, zasićeni ili nezasićeni ugljovodonični ostatak sa do 6 atoma ugljenika, trifluorometil
grupa, aril, heteroaril ili aralkil ostatak, supstituisani aril, heteroaril ostatak sa metil, etil, trifluorometil, pentafluoroetil, trifluorometiltio, metoksi, etoksi, nitro, cijano, halogen (fluor, hlor, brom, jod), hidroksil, animo, mono (C].8-alkil) ili di (C|_x-alkil)amino, gde su obe alkil grupe identične ili različite, di(aralkil)amino, gde su obe aralkil grupe identične ili različite, karboksil, karboksialkoksi, C|-C2o-acil ili C|-C2o-aciloksi grupe kao supstituenti, acil ostatak COR19, u kome je R<19>ravnolančasti ili račvasti ugljovodonični ostatak sa do 10 atoma ugljenika koji je zasićen ili do trostruko nezasićen i delimično
ili potpuno halogenovani, ili
R18 je grupa R<20>SO2, u kojoj je
R20 je R<2I>R22Ngrupa, pri čemu su R<21>i R<22>, međusobno nezavisno atom vodonika, C|-C5-alkil ostatak, grupa C(0)R<2j>, u kojoj je R<2>' ravnolančasti ili račvasti ugljovodonični ostatak sa do 10 atoma ugljenika koji je zasićen ili do trostruko nezasićen i delimično ili potpuno halogenovan, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil grupa, Cj-C^-cikloalkilalkil ostatak sa 3 do 7 atoma ugljenika u cikloalkil delu i sa do 8 atoma ugljenika u alkil deki, ili aril, heteroaril ili aralkil
ostatak, ili supstituisani aril ili heteroaril ostatak sa metil, etil, trifluorometil, pentafluoroetil, trifluorometiltio, metoksi, etoksi, nitro, cijano, halogen (fluor, hlor, brom, jod), hidroksil, amino, mono(C|.s-alkil) ili di(C|.s-alkil)-amino, gde su obe alkil grupe identične ili različite, di(aralkil)-amino, gde su obe aralkil grupe identične ili ?nenA&P? ?"o'r
različite, karboksil, karboksilalkoksi, C|-C2o-acil ili C1-C20-aciloksi grupe kao supstituenti ili, zajedno sa N atomom, polimetilamino ostatak sa 4 do 6 C atoma ili morfolino
ostatak,
R<7>i R<7>svaka međusobno nezavisno su atom vodonika ili atom
halogena,
R9 je ravnolančasti ili račvasti alkenil ili alkinil ostatak sa 2 do 6
atoma ugljenika koji može da bude u datom slučaju delimično
ili potpuno fluorisan, ili etinil ili prop-l-inil radi kal,
R13 je metil grupa ili etil grupa,
R<16>jedna hidroksilna grupa ili jedna grupa R<18>0-, R<20>SO2-
ili OC(0)R<23>sa R<18>, R<20>i R<23>svaka sa pod R<3>navede-
nim značenjem,
R 17 i • R 17' svaka za sebe nezavisno atom vodonika ili atom halogena.
R!6 može uvek da stoji u a- ili P-položaju
Prema jednoj varijanti pronalaska prednost se daje gonatrien derivatima,u
7-7' • 9
kojima su R i R atom vodonika, R vinil-, etinil- ili prop-l-inil grupa, R 16 hidroksilna grupa a R 17 i R 17'su svaka atom vodonika.
Dalje, pogodne su sledeće kombinacije halogene supstitucije, prvenstveno fluorom, na C-atomu 7 i 17 prvenstveno: 7-mono ili 7-di a R 17 kao i
17' 77' R<s>vaka jedan atom vodonika, 17-mono ili 17-di a R kao i R svaka atom vodonika kao i 7-mono/17-mono, 7-mono/17-di, 7-di/l 7-mono, 7-di/17di. 7a- odnosno 17 P-pozicija se predpostavlja kod monofluorj edinj enj a.
Jedna dalja varijanta pronalaska predvidja naročito jedinjenja, u kojima R16 stoji<z>a grupu R,<8>0- ili R<20>SO2-O- sa R<18>i R<20>svaka sa pod R<3>navedenim značenjem.
Prema predloženom pronalasku podesna su sledeća jedinjenja: 9a-Vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol
9a-Alil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol
18a-Homo-9a-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol
18a-Homo-9a-alil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol
3 -Metoksi-9a-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-16a-ol
9a-Alil-3-metoksi-estra-1,3,5(10)-trien-16a-ol
18a-Homo-3-metoksi-9a-vinil-estra-l,3,5(10)-trien-16a-ol 18a-Homo-9a-alil-3-metoksi-estra-1,3,5(10)-trien-16a-ol 9a-(2 ',2 'Difluorvinil)-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 9a-(2' ,2 'Difluorvinil)-3 -metoksi-estra-1,3,5(10)-trien-16a-ol 16a-Hidroksi-9a-vinil-estra-l,3,5(10)-trien-3il-sulfamat 9a-Alil-16a-hidroksi-estra-l,3,5(10)-trien-3il-sulfamat 18a-Homo-16a-hidroksi-9a-vinil-estra-l,3,5(10)4rien-3il-sulfamat 18a-Homo-9a-alil-16a-hidroksi-estra-l,3,5(10)trien-3il-sulfamat 9a-Vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diil-disulfamat 9a-Alil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diil-disulfamat 18a-Homo-9a-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diil-disulfamat 18a-Homo-9a-alil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diil-disulfamat 16a-Hidroksi-9a-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3 il-(N-acetil)-sulfamat 9a-Alil-16a-hidroksi-estra-1,3,5(10)-trien-3 il-(N-acetil)-sulfamat 18a-Homo-16a-hidroksi-9a-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3 il-(N-acetil)-sulfamat
18a-Homo-9a-alil-16a-hidroksi-estra-1,3,5(10)trien-3 il-(N-acetil)-sulfamat
9a-(Prop-(Z)-enil)-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol 9a-(n-Propil)-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol
9a-Etinil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol
9a-Vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol-diacetat 18a-Homo-9a-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol-diacetat 16a-Valeroiloksi-9a-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol 16a-Acetoksi-9a-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3 -ol 18a-Homo-16a-acetoksi-9a-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3 -ol 7a-Fluor-9a-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 7a-Fluor-9a-alil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 17<p->Fluor-9a-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol
17P-Fluor-9a-alil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol
18a-Homo-7a-Fluor-9a-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 18a-Homo-7a-Fluor-9a-alil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 18a-Homo-17P-Fluor-9a-vinil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol 18a-Homo-17p-Fluor-9a-alil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol
Dalje mogućnosti oblikovanja predloženog pronalaska proističu iz podzahteva.
Ugljovodonični ostatak R<I8>je naprimer metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, tert.-Butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil ostatak.
Alkiloksigrupe OR 18 u jedinjenjima opšte formule I mogu da sadrže svaka 1 do 6 atoma ugljenika, pri čemu metoksi-, etoksi-, propoksi-, izopropoksi- i t-butiloksigrupe imaju prednost.
Zasupni* nici za C]-C5-alkilostatke R 21 i R 22 su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, tert.-butil, pentil, izopentil, neopentil.
Kao predstavnici ravnolančastih i račvastih ugljovodoničnih ostataka R<23>sa 1 do maksimalno 10 atoma ugljenika navode se na primer metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, tert.-butil, pentil, izopentil, neopentil, heptil, heksil, i decil; metil, etil, propil i izopropil imaju prednost.
Kao C3-C7-cikloalkilgrupe treba navesti ciklopropil-, -butil-, -pentil-, -heksil- ili heptilgrupu.
C4-Ci5-cikloalkilalkil ostatak ima 3 do 7 atoma ugljenika u cikloalkilnom delu; tipični predstavnici su one direktno prethodno navedene cikloalkilgrupe. Alkilni deo sadrži do 8 atoma ugljenika.
Kao primeri za C4-Ci5-cikloalkilalkil ostatak biće navedene ciklopropilmetil-, ciklopropiletil-, ciklopentilmetil-, ciklopentilpropil-grupe.
Kod aril ostatka radi se u smislu predloženog pronalaska o fenil-, 1 ili 2-naftilostatku; fenilostatak ima prednost. Aril uključuje uvck takodje i heteroarilostatak. Primeri za heteroarilostatak su 2-, 3- ili 4-Piridinil-, 2-ili 3-Furil-, 2- ili 3-tienil-, 2- ili 3-Pirolil-, 2-, 4- ili5-Imidazolil-, pirazinil-, 2-,4- ili 5-pirimidinil- ili 3- ili 4-Piridazinilostatci.
Kao supstituenti koji mogu da budu prisutni na aril- ili heteroarilostatku, biće pomenute metil-, etil-,trifluormetil-, pentafluoretil-, trifluormetiltio-, metoksi-, etoksi-, nitro-, cijano-, halogen-(fluor, hlor, brom, jod), hidroksi-, amino-, mono(Ci.8-alkil)- ili di(C].8-alkil)amino, pri čemu su obe alkil grupe identične ili različite, karboksil, karboksialkoksi, C1-C20-acil iliCi-C2o-aciloksi grupe.
Kod alkilostatka radi se o ostatku koji u prstenu sadrži do 14, prvenstveno 6 do 10, C atoma a u alkilnom lancu 1 do 8 prvenstveno 1 do 4 C-atoma. Tako u obzir kao alkilostatci dolaze benzil, feniletil, naftilmetil, naftiletil, furilmetil, tieniletil, piridilpropil.
Alkilgrupe odnosno ugljovodonični ostatci mogu da budu delimično ili potpuno supstituisani sa 1 - 5 atoma halogena, hidroksilnim grupama ili C1 -C4-alkoksigrupama.
Kao C2-C6-alkenilostatak je u prvoj liniji zamišljen vinil- ili aliliostatak.
Pod C2-C6-alkinilostatkom prvenstveno se podrazumeva etinil- ili prop-1-inilostatak.
Cj-io-acilostatci znače na primer acetil, propionil, butiril, valeroil, izovaleroil, pivaloil, heksanoil, oktil, nonil, dekanoil.
Jedna ili obe hidroksilne grupena C-atomima 3 i 16 mogu da budu esterifikovane sa alifatičnim, ravnolančastim ili račvastim, zasićenim ili nezasićenim Ci-C]4-mono ili polikarbonskim kiselinama ili nekom aromatičnom karbonskom kiselinom.
Kao karbonske kiseline ove vrste za esterifikaciju u obzir dolaze: Monokarbonske kiseline: mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, buterna kiselina, izobuterna kiselina, valerijanska kiselina, izovalerijanska kiselina, pivalinska kiselina, laurinska kiselina, miristinska kiselina, akrilna kiselina, metakrilna kiselina, krotonska kiselina, izokrotonska kiselina, uljana kiselina, elaidinska kiselina. Esterifikacija sa sirćetnom kiselinom, valerijanskom kiselinom ili pivalinskom kiselinom ima prednost.
Dikarbonske kiseline: oksalna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, glutarna kiselina, adipinska kiselina, pimelinska kiselina, suberinska kiselina, azelainska kiselina, sebacinska kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, mukonska kiselina, citrakonska kiselina, mezakonska kiselina.
Aromatične karbonske kiseline: benzoeva kiselina, ftalna kiselina, izoftalna kiselina, tereftalna kiselina, naftoeva kiselina, o-, m- i p-toluilna kiselina, hidratropna kiselina, atropna kiselina, cimetna kiselina, nikotinska kiselina, izonikotinska kiselina.
Esterifikacija sa benzoevom kiselinom ima prednost.
Estri 9a-supstituisanih estratriena prema pronalasku imaju prednosti kao prolekovi naspram neesterifikovaniih aktivnih materija u odnosu na njihov modus aplikacije, načina delovanja, jačine delovanja i trajanja delovanja.
Farmakokinetičke i farmakodinamičke prednosti imaju naročito sulfamati 9a-supstituisanih estratriena prema pronalasku. Efekti koji se odnose na ovo opisani su već i kod drugih sulfamata steroida (J. Steroid Biochem. Molec. Biol, 55, 395 - 403 (1995); Exp. Opinion Invest.Drugs 7, 575-589
(1998)).
U prdloženoj patentnoj prijavi opisuju se steroidi kojima u osnovi leži 9a-supstituisani Estra-l,3,5(10)-trienski skelet, za lečenje estrogenre-ceptorom P posredovanim smetnjama i stanjima kao selektivni estrogeni, koji poseduju in vitro disocijaciju u odnosu njihovog vezivanja na preparacije estrogenih receptora prostate pacova i uterusa pacova i koji in vivo prvenstveno poseduju disocijaciju u odnosu ovar- u poredjenju prema uterus delovanju. Jedinjenja poseduju osim toga izvesno protektivno dejstvo prema gubitku koštane mase izazvanim hormonskim deficitom.
Utvrdjeno je da su 9a-supstituisani Estra-l,3,5(10)-trieni prema opštoj formuli I pogodni kao selektivni estrogeni za lečenje različitih stanja i smetnji, koje su karakterisane većim sadržajem estrogenog receptora P nego estrogenog receptora a u odgovarajućem ciljnom tkivu ili organu. Pronalazak se odnosi takodje i na farmaceutske preparate, koji sadrže najmanje jedno jedinjenje opšte formule I (ili fiziološki podnošljive adicione soli sa organskim i neorganskinm kiselinama toga) i primenu jedinjenja opšte formule I za dobijanje lekova, naročito za u sledećem navedene indikacije.
Ovde opisani novi selektivni estrogeni mogu da se upotrebe kao pojedinačne komponente u farmaceutskim pripremama ili u kombinaciji naročito sa gestagenima. Naročito podesna je kombinacija selektivnih estrogena sa ERa-selektivnim antiestrogenima koji su periferno-selektivno delotvorni, što znači da ne mogu da prodju rampu moždane krvi, kao i sa selektivnim modulatorima estrogenih receptora (SERM). ER(3-selektivna jedinjenja prema pronalasku mogu da se primene za dobijanje lekova za lečenje smetnji fertiliteta, za prevenciju i terapiju hiperplazije prostate, za prevenciju i lečenje oscilacija raspoloženja kod žena i mukaraca uslovljenih deficitom hormona kao i za primenu u terapiji hormonske zamene (HRT) kod muškaraca i žena.
Terapeutski proizvod, koji sadrži estrogen i jedan čist antiestrogen za istovremenu, sekvencijalnu ili odvojenu primenu za selektivnu terapiju estrogenom perimenopauzalnih ili postmenopauzalnih stanja opisan je već u EP-A 0 346 014.
Supstance i lekovi koji ih sadrže su na osnovu svoje disocijacije delovanja na ovarijum u poredjenju sa uterusnim delovanjem posebno podesne za lečenje hirurških, medikamentoznih ili drugačije uslovljenih ovarijalnih disfunkcija, kao ženski infertilitat, za stimulaciju geneze folikule kod samostalnog lečenja u smislu poboljšanja fertiliteta, za podršku in vitro lečenja fertiliteta (F/F) u zajdnici sa lečenjem in vivo i za lečenje ovarijalno uslovljenih smetnji u starosti ("kasni fertilitet") kao i kod lečenja tegoba uslovljenih deficitom hormona.
Supstance su pogodne takodje i za terapiju ovarijalnih oboljenja kao policistočni ovarijalni sindrom, POF (Premature Ovarian Failure)-Sindrom i ovulacionih tegoba.
Zaključno jedinjenja prema pronalasku opšte formule I mogu da se primene u zajdnici sa selektivnim modulatorima estrogenih recptora (SERM) na primer Reloksifenom, i to naročito u primeni terapije zamene homona (HRT) i za lečenje ginekoloških smetnji.
Supstance su podesne i kao pojedinačne komponente za lečenje peri- i postmenopauzalnih tegoba naročito toplotnih valunga, ometenog sna, razdražljivosti, oscilacija raspoloženja, inkontiencije, vaginalnu terapiju, i duševnih bolesti izazvanih deficitom hormona. Supstance su takodje pogodne za supstituciju hormona i terapiju tegoba uslovljenih deficitom hormona pri hirurškim medikamentozno ili drugačije uslovljenim ovarijalnim disfunkcijama.
Supstance su upotrebljive osim toga i u profilaksi protiv gubitka koštane mase uslovljene deficitom hormona i osteoporoze, za predupredjivanje oboljenja srca i krvotoka, naročito oboljenja sudova kao ateroskleroze, visokog krvnog pritiska i za predupredjivanje neurodegenerativnih oboljenja uslovljenih deficitom hormona, kao Alchajmerova bolest, kao i deficitom hormona uslovljenog ometanja sposobnosti pamćenja i učenja. Supstance su dalje upotrebljive kao aktivne materije u preparatima za lečenje zapaljenskih oboljenja imunosistema, naročito autoimunih oboljenja, kao na primer reumatoidni artritis, multipleks skleroza, lupus, morbus Kron i drugih zapaljenskih oboljenja creva, zapaljenskih oboljenja kože, kao psorijaza, kao i za lečenje endometrioze.
Supstance su dalje delotvorne protiv zapaljenskih oboljenja disajnih puteva, pluća i bronhija, kao na primer astma.
Medikament je pogodan za terapiju i profilaksu, deficitom estrogena uslovljenih oboljenja, kako kod žena tako i kod muškaraca.
Jedinjenja su kod muškaraca naročito pogodna za terapiji deficitom hormona uslovljenog gubitka koštane mase i osteoporoze, za predupredjivanje oboljenja srca i krvotoka, naročito oboljenja sudova kao ateroskleroze, visokog krvnog pritiska i za predupredjivanje neurodegenerativnih oboljenja uslovljenih deficitom hormona, kao Alchajmerova bolest, kao i deficitom hormona uslovljenog ometanja sposobnosti pamćenja i učenja, kao i za prevenciju i terapiju hiperplazije prostate.
Supstance mogu da se upotrebe u profilaksi i terapiji starošću uslovljenih disfunkcija ili oboljenja muškaraca. Naročito su upotrebljive u prevenciji i lečenju starošću uslovljenog opadanja androgena, kao testosterona i DHEA, kao i hormona rasta.
Medikament je dalje upotrebljiv za lečenje zapaljenskih i oboljenja imunog sistema, naročito autoimunih oboljenja kod muškaraca, kao na primer reumatoidni artritis, MS (multipleks skleroza) i Morbus Kron i drugih zapaljenskih crevnih oboljenja, kao i zapaljenskih oboljenja disajnih puteva, pluća i bronhija. Količina jedinjenja opšte formule I koja se daje osciluje u okviru širokog područja i može da pokrije svaku delotvornu količinu. U zavisnosti od stanja koje se leči i vrste davanja količina davanog jedinjenja da iznosi 0,0lug/kg - 100 mg/kg telesne težine, prvenstveno 0,04ug/kg - 1 mg/kg telesne težine po danu.
Kod ljudi ovo odgovara dozi od 0,8 p,g do 8 g, prvenstveno 3,2 ug do 80 mg, dnevno.
Jedinična doza sadrži prema pronalasku 1,6 (ig do 2000 mg jednog ili više jedinjenja opšte formule I.
Jedinjenja prema pronalasku i kisele adicione soli pogodne su za proizvodnju farmaceutskih sastava i priprem. Farmaceutski sastavi odnosno lekovi sadrže kao aktivnu materiju jedno ili više jedinjenja prema pronalasku ili njihove kisele adicione soli, u datom slučaju u smeši sa drugim farmakološki odnosno farmaceutski aktivnim materijama. Proizvodnja lekova sledi na poznati način, pri čemu mogu da se primene poznate i uobičajene farmaceutske pomoćne materije kao i ostala uobičajena noseća i razblažujuća sredstva.
Kao noseće i pomoćne materije ove vrste u obzir dolaze na primer takve, koje su navedene i preporučene u sledećim mestima u literaturi kao pomoćne materije za farmaciju, kozmetiku i granične oblasti: Ullmans Encvklopadie der technischen Chemie, Band 4 (1953) strana 1 do39; Journal of Pharmaceutical Sciences tom 52 (1963) strana 918 ff., H. v. Czetsch-Lindewald, Hifsstoffe fur Pharmazie und angrezende Gebiete; Pharm. Ind., sveska 2, 1961 strana 72 u ff.:Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrezende Gebiete, Cantor KG. Aulendorf in Wiirtenberg 1971.
Jedinjenja mogu da se daju oralno ili parenteralno, na primer intraperitonealno, intramuskularno, subkutano ili perkutano. Jedinjenja mogu takodje i da se inplantiraju u tkivo.
Za oralnu upotrebu u obzir dolaze kapsule, pilule, tablete, dražee i tako dalje. Dozirne jedinice mogu da sadrže pored aktivne materije neki farmaceutski podnošljivi nosač, kao na primer štirak, šećer, sorbit, želatin, klizna sredstva, silicijumovu kiselinu, talk i tako dalje.
Za parenteralno davanje, aktivna materija može da se rastvori ili suspenduje u nekom fiziološki podnoišljivom sredstvu za razblaživanje. Kao sredstva za razblaživanje upotrebljavaju se veoma često ulja sa ili bez posrednika rastvaran)a, nekog površinski aktivnog sredstva, nekog suspendujućeg ili emulgujućeg sredstva. Primeri za primenjeno ulje su maslinovo ulje, ulje kikirikija, ulje pamukovog semena, sojino ulje, ricinusovo ulje i sezamovo ulje.
Jedinjenja se mogu primeniti i u obliku depoinjekcija ili nekog inplantacionog preparata, koji mogu da budu tako formulisani, da se omogućava oslobadjanje aktivne materije sa zadrškom.
Implantati mogu da sadrže kao inertne materijale na primer biološki razgradljive polimere ili sintetičke silikone kao na primer silikonkaučuk. Aktivne materije mogu da budu radi perkutane aplikacije na primer umetnute u flaster.
Za proizvodnju intravaginalnih (na primer vaginalni prstenovi) ili intrauterinarnih sistema (na primer pesari, spirale, IUS,Mirena ) za lokalno davanje, impregniranih aktivnim jedinjenjem opšte formule I, podesni su različiti polimeri, kao na primer silikonski polimeri, etilenvinilacetat, polietilen ili polipropilen.
Da bi se dostigla bolja bioraspoloživost aktivne materije, jedinjenja mogu da se formulišu takodje i kao ciklodekstrinklatrati. U tu svrhu jedinjenja reagujusa a-, (3-, ili y-ciklodekstrinom ili njihovim derivatima (PCT/EP 95/02656)
Jedinjenja opšte formule I mogu prema pronalasku da se kapsuliraju takodje i sa lipozomima.
Metode
Studije vezivanja estrogenih receptora:
Afinitet vezivanja novih selektivnih estrogena testiranje u kompeticionim eksperimentima uz primenu<3>H-estradiola kao liganda na preparacijama receptora estrogena prostate pacova i uterusa pacova. Preparacija citosola prostate i test receptora estrogenasa citosolom prostate, izveden je, kako je do Testas et al. (1981)opisano. (Testas J. et al., 1981, Endokrinologv 109: 1287- 1289)
Preparacija citosola uterusa pacova , kao i test receptora sa citosolom koji je sadržavao ER principijelno je izveden kako je opisano od Stacka i Gorskog (1985) (Stack, Gorski 1985, Endocrinology 117, 2024 - 2032) sa nekoliko modifikacija kako je opisano kod Fuhrmann et al. (1995)
(Fuhrmann U. et al. 1995, Contraception 51: 45 - 52).
Ovde opisane supstance imaju veći afinitet vezivanja prema receptom estrogena iz prostate pacova nego prema receptom estrogena iz uterusa pacova. Pri tome se polazi od toga , da ERp prevaže nad ERa u prostati pacova, u uterusu pacova ERa nad ERp. Tabela 1 pokazuje, da odnos vezivanja na receptore prostate i uterusa, kvantitativno odgovara relativnom afinitetu vezivanja (RBA) na humani ERp i ERa pacova (prema Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863 - 870) (Tabela 1). Tabela 2 pokazuje rezultate za 4 derivata prema pronalasku, 9a-Vinil-estra-l,3,5(10)-trien-3-16a-diola (jedinjenja 1; 2; 4; 5) Jedinjenja prema pronalasku 1; 2; 4; 5 pokazuju veći afinitet vezivanja na estrogeni receptor iz prostate pacova nego na estrogeni receptor iz uterusa pacova.
Dalje je potvrdjena svojstvenost prostata-ER versus Uterus-ER-testsistema prema tkivnoselektivnom dejstvu preko in vivo ispitivanja. Supstance sa preferencijom za prostata-ER su in vivo, što se tiče ovarijalnog i uterusnog kao i delovanja na hipofizu disocirana u korist delovanja na ovarijumu.
Ispitivanja za disocijaciju delovanja ovarijum/uterus i hipofiza
Ispitivanje u odnosu delovanja na rast uterusa i ovulaciju (indirektni efekat preko uticanja na sekreciju hormona hipofize) izvedna su na adultnim ženkama pacova (telesna težina 220 - 250 g). Supstance su aplikovane subkutano četiri puta za četiri jedan za drugim sledeća dana. Prva aplikacija sledi u metestrusu. Jedan dan nakon poslednje aplikacije sledi autopsija. Odredjuje se broj jajnih ćelija u tubusu (efekat na ovulaciju) kao i težina uterusa.
Dok estradiol izaziva suzbijanje ovulacije u zavisnosti od doze i povećanje težine uterusa sa ED50od 0,004 mg/kg telesne težine, supstanca 1 prema pronalasku ne izaziva do doze od 0,4 mg/kg telesne težine nikakve efekte na ovulaciju i težinu uterusa.
Ispitivanja na ovarijumu
Supstance su ispitivane na juvenilnim pacovima kojima je ektomirana hipofiza. U jednoj modifikaciji ove operativne metode životinjama se aplicira GnRH-antagonist. Ispituje se, dali supstanca supstanca stimuliše proliferaciju folikula (zrenje)u ovarijumu. Merni parametar je težina ovarijuma.
Svaki put se načine grupa za tretiranje od po pet životinja (telesna težina 40 — 50 g). Životinje se, u makrolon kavezima u klimatizovanim prostorijama sa programom svetla (10 h mrak, 14 h svetio) hrane ad libitum standardnom dijetom (Altromin) i poje zakišeljenom vodom iz vodovoda. Za s.c.-aplikaciju testsupstance, se kao i kontrolna supstanca (Estradiol E2), rastvaraju u benzilbenzoat/ricinusovo ulje (1+4 v/v).
Juvenilnim ženkama pacova se ili ektomira hipofiza na dan 0 i od dana 1 do dana 4 tretiraju estraduolom, jedinjenjem prema pronalasku 1 odnosno 2 ili se tretiraju subkutano kombinacijom (ricinusovo ulje /benzilbenzoat)
(aplikacija 1 x dnevno). U modifikovanoj verziji metode životinje dobijaju istovremeno sa jedinjenjem 2 odnosno nosačem i kontrolnu supstancu estradiol u toku četiri dana tretiranja 0,5 mg/životinja/dan dodatno cetroreliks. U oba slučaja životinje se 24 h nakon poslednje aplikacije ubijaju i odredjuju težine ovarijuma.
0,5 mg/životinja/dan jedinjenja 1 aplikovano subkutano 4 dana izaziva kod životinja sa ektomiranom hipofizom uporedivo povećanje težine ovarijuma, kao estradiol sa dozom od 0,1 mg/životinja/dan. Nosač ne izaziva nikakav efekat.
Supstanca prema pronalasku pokazuje tako disocijaciju delovanja na ovarijumu u odnosu na delovanje prema uterusu i hipofizi na osnovu svog stimulišućeg dejstva na folikule izuzetno je pogodna za favorizovanu indikaciju, lečenje ženskog infertiliteta.
Kod GnRH-antagonistima tretiranih životinja pokazuju već koncentracije od 0,1 i 0,3 mg/životinia/dan jedinjenja 2 isto delovanje na ovaru kao upotrebljena doza estradiola od 1 mg /životinja/dan (slikal). Čak i niža doziranja (0,01, 0,03 mg/životinja/dan) pokazuju ovarijalno delovanje i mogu da ponište antagonistički efekat centroreliksa (slika2).
Slika 1: Promena težine ovarijuma pod uticajem GnRH-antagonista pri tretmanu estradiolom (Sub3) ili različitih doziranja jedinjenja 2.
Slika 2: Pozitivni efekat jedinjenja 2 u nižem doziranju na težinu ovarijuma u toku kombinovanog tretmana sa GnRH-antagonistom Centroreliks.
Supstanca 2 prema pronalasku pokazuje tako jasno pozitivno dejstvo na ovarijum, time što stimuliše zrenje folikula, pa je zbog toda takodje podesna za lečenje ženskog sub- ili unfertiliteta.
Dobijanje jedinjenja prema pronalasku
Za dobijanje jedinjenja prema pronalasku opšte formule I se primenjuju pre svega dve generalno primenljive strategije sinteze.
Sa jedne strane mogu naročito da se upotrebe 3,16-zaštićeni deivati estra-1,3,8(10)-trien-3.16^-diola, u datom slučaju takodje i slobodni dioli, za modifikacije pojedinih pozicija steroidnog skeleta.
Sa druge strane nude odgovarajuće modifikovani analozi estrogena, koji u većem broju mogu da se dobiju na poznati način [egzemplarne postupke sinteze vidi u J. Chem. Soc. Perk. 1, 1973, 2095 za C(9); Steroids 54, 1989, 71 za C(7)], transpozicijom kiseoničnog funkcionaliteta (Z. Chem. 1970, 221) od C(17) na C(16), fleksibilni pristup jedinjenjima prema pronalasku.
Za slučaj 3-Metiletra sledi posle prevodjenja ketona u sulfonilhidrazon, u najednostavnijem slučaju reakcijom sa fenilsulfonilhidrazidom, u reakciji degradacije, stvaranje C(16)-C(17)olefma (Z. Chem. 1970, 10, 221ff; Liebigs Ann. Chem. 1981, 1973ff), na koji se regio/stereokontrolisanim načinom pri veže hipobromid. Reduktivno dehalogenizovanje i uklanjanje zaštitne grupe na C(3) daje 16(3-Alkohol, koji može da se prema poznatim metodama prevede u 16a-Epimer.
Dalja varijanta za uvodjenje hidroksilne grupe na C-atom 16 sastoji se u hidroborovanju 16(17)-dvostruke veze sa sterno zahtevnim boranima. O ovoj reakciji se zna, da ona vodo do 16-oksigenovanim proizvodima (Indian J. Chem. 1971, 9, 287 - 8). Odgovarajuće tome daje reakcija estra-l,3,5(10),16-teraena sa na primer 9-borabiciklo[3.3.1]nonanom posle oksidacije sa alkalnim vodonikperoksidom 16a-hidroksiestratriene. U podredjenoj meri pri ovoj reakciji grade se epimerni 16[3-hidroksisteroidi. Posle cepanja 3-Metoksigrupe dobijaju se estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-dioli. Inverzijom konfiguracije na C-atomu 16, na primer Mitsunobu-reakcijom (Svnthesis 1980,1) ponovo se dobijaju 16(3-Hidroksiestratrieni.
Za dalje mogućnosti dobijanja C(16)-C(17) olefmske medjufaze vidi takidjeDE 199 06 159 Al.
Uvodjenje fluor supstituenata sledi preko nukleofilnih supstitucionih reakcija hidroksilnih grupa sa fluoraminskim reagensima (Org. React. 1974, 21, 158 - 173). Ako se hidroksilne grupe prethodno prevedu u odgovarajuće tozilate, onda se fluorisana jedinjenja dobijaju reakcijom sa Tetra-n-butilamonijumfluoridom (J. Chem. Res. (M) 1979, S. 4728 - 4755). Jedinjenja fluore su takodje dostupna reakcijom odgovarajućih alkohola sa dietilaminosumportrifluoridom (DATS) (US 3 976 691). Geminalna trifluor jedinjenja se dobijaju na primer reakcijom karbonilnih jedinjenja sa sumportetrafluoridom (US 3 413 321) ili dietilaminosumportrifluoridom (DAST) (US 3 979 691).
Za sintezu 9a-supstituisanih 17p-Fluorestra-l,3,5(10)-trien-3,16-diola prevode se 17-Okso-estra-l,3,5(10)-trieni u 17,17-Difluorestra-1,3,5(10)-teiene (US 3 976 691). Tako pristupni 17,17-Difluorestra-1,3,5(10)-teiene se tretiranjem sa aluminij umoksidom pretvaraju u 17-Fluorestra-l,3,5(10)-16-tetraene (US 3 413 321). Dalja mogućnost za dobijanje fluorolefina sastoji se u reakciji odgovarajućih ketona sa dietilamino-sumportrifluorida (DAST) u prisustvu polarnih katalizatora, kao pušljiva sumporna kiselina (US 4 212 815). Reakcija 17-Fluorestra-l,3,5(10)-16-tetraena sa boranima i potonja oksidacija sa alkalnim vodonikperoksidom daje 17P-Fluorestra-l,3,5(10)-trien-16a-oIe (Org. Rect. 1963, 13, 1 -54). Pristup 9a-alkenil- odnosno 9a-alkinil-supstituisanim Estra-1,3,5(10)-trien-3,16adiolima prema pronalasku sledi prvo iz, u položaju 3 i 16 zaštićenih 3,16-Dihidroksi-estra-l,3,5(10)-triena. Reakcijom sa trimetil-sililcijanidom u prisustvu litijumperhlorata sledi regio- i stereoselektivno uvodjenje 9a-cijanogrupacije (Synlett, 1992, 821 - 2). Posle cepanja zaštitnih grupa 9a-cijanojedinjenje se prevodi redukcijom prvo u 9a-formiljedinjenje a ovo potom Wittigovom reakcijom (Org.React. Vol. 14, 270) u 9a-alkenil- odnosno 9a-alkinil-supstituisano jedinjenje.
Estratien-sulfamati prema pronalasku su pristupni na po sebi poznati način uz odgovarajućih hidroksisteroida esterifikacijom sa sulfamoilhlo-ridom u prisustvu neke baze.[Z. Chem. 15, 270 - 272) (1975); Steroids 61 710-717 (1996)].
Acilovanje sulfamatne grupe koje sledi vodi do (N-Acil)sulfamata prema pronalasku. Za (N-acil)sulfamate su već dokazana farmakokinetička preimućstva (uporedi DE 195 40 233 A1).
Regioselektivna esterifikacija polihidroksilnih steroida sa N-supstituisanim- i N-nesupstituisanim sulfamoilhloridima sledi posle parcijalne zaštite onih hidroksilnih grupa, koje treba da ostanu neesterifikovane. Kao zaštitne grupe sa zaovo podesnim reaktivitetom pokazali su se sililetri, pošto su ovi pod uslovima gradjenja sulfamata stabilni a sulfamat-grupe ostaju intaktne, kada se silil etar/etri zbog regeneracije (ostataka) u molekulu još sadržane/sadržanih hidroksilnih grupa/grupe ponovo odcepljuju (Steroids 61, 710 - 717 (1996)).
Dobijanje sulfamata prema pronalasku sa dodatnom hidroksilnom grupom u molekulu moguće je i tako što se polazi od pogodnih hidroksi-steroidketona. Prvo se, već od postavke cilja, jedna ili više postojećih hidroksilnih grupa podvrgnu sulfamoiliranju. Onda sulfamatgrupe mogu u datom slučaju da se prevedu u odgovarajuće (N-acil)sulfamate sa nekim željenim acilhloridom u prisustvu neke baze. Tako sada postojeći okso sulfamati ili oks-(N-acil)sulfamati se redukcijom prevode u odgovarajuće hidroksisulfamate odnosno hidroksi-(N-acil)sulfamate (Steroids 61, 710 - 717 (1996)). Kao pogodna redukciona sredstva u pitanje dolaze natrijumborhidrid i boran-dimetilsulfidni kompleks.
Primeri koji slede služe za bliže objašnjenje pronalaska.
Analogno gradjenju 9a-vinilgrupacije, mogu da se dobiju uz primenu homolognih reagenasa, prema u primerima opisanim reagensima, dalja jedinjenja opšte formule I.
Eterifikacija i/ili esterifikacija slobodnih hidroksilnih grupa sledi po, za stručnjaka, uobičajenim metodama.
Primer 1
9a-Vinilestra-l,3,5(10)-3,16a-diol
Stupanj 1
9a- Cijano- 3- metoksi- estra- l, 3, 5( 10)- trien- 16a- il- acetat
Suspenziji od 2.13 g (6.49 mmol) 3-Metoksi-estra-l,3,5(10)trien-16a-il-acetata, 2,07 ml (165,54 mmol) trimetilsililcijanida i 0,14 g litijumperhlorata u 100 ml metilenhlorida dodaje se uz mešanje u kapima rastvor od 2,21 g (9,73 mmol) 2,3-Dihlor-5,6-dicijano-l,4-benzohinona u 80 ml metilenhlorida. Reakciona smeša se boji zeleno. Posle 1 sata trajanja reakcijena sobnoj temperaturi smeša se pomeša sa rastvorom natrijumhidrogenkarbonata. Odvojena organska faza se ispere sa vodom i u vakuumu upari. Smeša proizvoda se hromatografiše na silikagelu (cikloheksan/etilacetat, 6/1). Dobija se 0,44 g (21%) 9a-Cijano-3-metoksi-estra-1,3,5(10)-trien-16a-il-acetata.
Stupanj 2
9a- Cijano- 3- hidroksi- estra- l, 3, 5( 10)- trien- 16a- il- acetat
Rastvoru od 0,59 g (1,67 mmol) 9a-Cijano-3-metoksi-estra-1,3,5(10)-trien-16ct-il-acetata u 30 ml acetonitrila dodaje se uz mešanje u atmosferi argona 7,5lg (50,1 mmol) natrijumjodida i 8,87 ml (70,14 mmol) trimetilhlorsilana. Posle 3 sata na 60 - 70 °C reakcija je završena. Reakcioni rastvor se doda u rastvor natrijumhidrogensulfita i ekstrahuje etilacetatom. Organska faza se više puta ispere vodom, suši preko MgS04i u vakuumu upari do suva.
Sirovi proizvod se hromatografiše na silikagelu (cikloheksan/etilacetat, 4/1). Dobija se 0,43 g (76%) proizvoda.
Stupanj 3
3, 16a- Dihidroksiestra- l, 3, 5( 10)- trien- 9- karbonil
Na sobnoj temperaturi meša se dva sata 0,43 g (1,27 mmol) 9a-Cijano-3-hidroksi-estra-l,3,5(10)-trien-16a-il-acetata sa 1,0 g (7,24 mmol) kalij-umkarbonata u 40 ml metanola (1% u vodi). Nakon toga metanol se oddestiluje u vakuumu a organski ostatak rastvori i metilenhloridu. Organska faza ispere se u vodi i upari. Dobija se 3,5 g (93%) 9a-Cijano-estra-1,3,5(10)-trien-16a-diola.
Stupanj 4
3, 16a- Dihidroksiestra- l, 3, 5( 10)- trien- 9- karbaldehid
Suspenzija od 100 mg (0,34 mmol) 3,16a-Dihidroksiestra-l,3,5(10)-trien-9 karbonitrila u 40 ml toluola ohladi se uz mešanje na ca.- 20°C. posle dodatka 0,9 ml (1,35 mmol) diizobutilaluminijumhidrida u reakciju se doda, posle ca 10 minuta rastvor natrijumhidrogenkarbonata, filtrira preko celita i pomoćno sredstvo za filtraciju ekstrahuje etilacetatom. Objedinjene organske faze se isperu vodom. Uparavanjem rastvora u vakuumu dobija se 84,6 mg svetio žute pene. U smeši sadržani proizvod odgovara prinosu od ca. 52% od teorije i koristi se bez hromatografske obrade u sledećem stupnju.
Stupanj 5
9a- Vinilestra- l, 3, 5( 10)- trien- 3, 16a- diol
U atmosferi inertnog gasa stavi se da reaguje 3,1 g (7,9 mmol) trife-nilmetilfosfonijumjodida i 0.24 g (8 mmol) natrijumhidrida (80%-tnog u parafinskom ulju) u 20 ml DMSO u ultrazvučno kupatilo na ca 55°C. Posle 10 min u rastvor se doda 80 mg (0,16 mmol, ca 60%-tni) 3,16a-dihidroksiestra-l,3,5(10)-trien-9karbaldehida i smeša ostavi da stoji još ca. 60 minna 55°C u ultrazvučnom kupatilu. Posle dodavanja vode ekstrahuje se etilacetatom. Sakupljene organske faze se isperu vodom a organska faza upari u vakuumu.
Sirovi proizvod se prečišćava stubnom hromatografijom na silikagelu; (cikloheksan/etilacetat, 2/1) a onda prekristalizacijom iz hloroforma. Prinos: 24 mg (50%), tačka topljenja 88 - 95°C.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS): 9,00 (s, 3-OH); 6,98 (d, J = 8,6Hz, H - 1); 6,49 (dd, J = 8,6/2,7 Hz, H - 2); 6,41 (d, J = 2,7 Hz, H - 4); 6,25 (dd, J = 17,2/10,5, Hz, -CH=CH2); 5,00 (dd, 10,5/1,9 Hz, - CH=CH2); 4,47 (d, 4,69 Hz, 16a-OH); 4,45 (dd, 17,2/1,9 Hz, -CH=CH2); 4,24 (m, 16(3-H); 2,68 (m, H-6); 0,69 (s, H-18).
Primer 2
9a-Vinil-18a-homo-estra-l,3»5(10)-trien-3,16a-diol
Stupanj 1
3, 16a- Bis[( perhidropiran- 2- il) oksi]- 18a- homo- estra- l, 3, 5( 10)- trien- 9-
karbonitril
1,03 g (2,26 mmol) 3,16a-Bis[(perhidropiran-2-il)oksi]-18a-homo-estra-1,3,5(lO)-triena, 48,2 mg (0,45 mmol) litijumperhlorata i 0,71 ml (5,56 mmol) trimetilsililcijanida stavi se u 10 ml metilenhloriga (molekulsko sito) i pod inertnim gasom ohladi uz mešanje na ca. -70°C. U to se zatim ukapa u toku jednog sata 0,77 g (3,39 mmol) 2,3-Dihlor-5,6-dicijano-l,4-benzohinona rastvorenog u 65 ml metilenhlorida. Posle ca. 1 sata (zagrevanje na sobnu temperaturu) reakcioni rastvor se pomeša sa rastvorom natrijumhidrogenkarbonata pa se reakcioni proizvod ekstrahuje metilenhloridom. Uparavanjem organske faze dobij eni sirovi proizvod se hromatografski prečišćava. Posle hromatografije na silikagelu (cikloheksan/etilacetat, 4/1) dobija se 0,74 g (68% od teorije) proizvoda.
Stupanj 2
3, 16a- Dihidroksi- 18a- homo- estra- 1, 3, 5( 10)- trien- 9- karbaldehid
1,3 g (2,7 mmol) 3,16a-Bis[(perhidropiran-2-il)oksi]-18a-homo-estra-l,3,5(10)-trien-9-karbonitrila rastvori se u 40 ml toluola i na sobnoj temperaturi pod inertnim gasom pomeša sa 7,2 ml (10,8 mmol) rastvora diizobutilaluminijumhidrida (1,5 M u toluolu). Posle reakcionog vremena od 30 minuta u reakcioni rastvor se dodaje smeša od 30 ml metanola i 5 ml razblažene sone kiseline (1/1). Reakcioni rastvor se upari u vakuumu a ostatak podigne u etilacetat. Dobijena organska faza se ekstrahuje vodom i ispira rastvorom natrijumhidrogenkarbonata. Posle sušenja rastvora i uparavanja u vakuumu dobija se 0,73 g (86% od teorije) žutih kristala.
Stupanj 3
9a- Vinil- l 8a- homo- estra- 1, 3, 5 ( 10)- trien- 3, 16a- diol
U atmosferi inertnog gasa stavi se da reaguje 13,7 g (7,9 mmol) trife-nilmetilfosfonijumjodida i 1,0 g (34,8 mmol) natrijumhidrida (80%-tnog u parafinskom ulju) u 80 ml DMSO u ultrazvučno kupatilo na ca 50°C. Posle 30 min u rastvor se doda 0,73 g (2,3 mmol) 3,16a-dihidroksil8a-homo-estral,3,5(10)-trien-9-karbaldehida rastvorenog u 10 ml DMSO i smeša ostavi da reaguje još ca. 60 min u ultrazvučnom kupatilu. Posle dodavanja vode ekstrahuje se etilacetatom organska faza se ispere vodom suši i upari.
Sirovi proizvod se prečišćava stubnom hromatografijom na silikagelu; (cikloheksan/etilacetat, 2/1) a onda kristalizacijom iz hloroforma. Prinos: 0,59 g (81%), posle hromatografije.
tačkatopljenja: 214 - 220°C.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS): 9,00 (s, 3-OH); 6,96 (d, J = 8,6 Hz, H - 1); 6,49 (dd, J = 8,6/2,7 Hz, H - 2); 6,41 (d, J = 2,7 Hz, H - 4); 6,29 (dd, J = 17,2/10,5, Hz, -CH=CH2); 5,00 (dd, 10,5/1,9 Hz, -
CH=CHZ); 4,48 (d, 4,7 Hz, 16a-0H); 4,43 (dd, J = 17,2/1,9 Hz, -CH=CHZ);4,18 (m, 16p-H); 2,68 (m, H-6); 0,72 (t, J = 6,8 Hz, H-18).
Primer 3
9a-(2',2'-Difluorvinil)-cstra-l,3,5(10)-tricn-3,16a-diol
Stupanj 1
3, 16a- Bis[( perhidropiran- 2- il) oksi]- estra- l, 3, 5( 10)- trien- 9- karbonitril
Reakcija 3,16a-Bis[(perhidropiran-2-il)oksi]-estra-1,3,5(10)-triena analogno primeru 1 stupanj 1 daje 3,16a-Bis[(perhidropiran-2-il)oksi]-estra-1,3,5(10)-trien-9-karbonitril. Prinos: 58% od teorije.
Stupanj 2
3, 16a- Dihidroksi- estra- 1, 3, 5( 10)- trien- 9- karbaldehid
Reakcija 3,16a-Bis[(perhidropiran-2-il)oksi]-estra-l,3,5(10)-triena 9-karbonitrila analogno primeru 1 stupanj 2 daje 3,16a-Dihidroksi-estra-1,3,5(10)-trien-9-karbaldehid;
Prinos: 83%) od teorije.
Stupanj 3
9a-( 2, 2- Difluorvinil)- estra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, 16a- diol
U inertizovani reakcioni balon stavi se 1,5 ml dimetoksietana (molekulskosito), 0,3 ml pentana i 0,13 ml ( 0,77 mmol) dietil-(difluormetil)-fosfonata i ohladi na ca. -75°C. Posle dodatka 0,72 ml (1,07 mmol) tert-butillitijuma (1,5 M u pentanu) i 30 minuta reakcionog vremena u reakcioni rastvor se doda 0,14 g (0,31 mmol) 3,16a-Dihidroksi-estra-l,3,5(10)-trien-9-karbaldehida rastvorenog u smeši od 1,5 ml dimetoksietan / 0,3 ml pentan. Reakcioni rastvor se radi potpune reakcije zagreva na povratnom hladnjaku. Posle dodavanja u ohladjeni rastvor amonijumhlorida ekstrahuje se etilacetatom. Organska faza se upari u vakuumu, ostatak podigne u 5 ml metanolai pomeša sa 0,5 ml razblažene sone kiseline (1 / 1). U reakcioni rastvor se dodaje etilacetat, organska faza ispira rastvorom natrijumhidrogenkarbonata i upari u vakuumu. Dobijeni sirovi proizvod prečišćava se stubnom hromatografijom na silikagelu (cikloheksan/etilacetat, 2/1).
Prinos: 22 mg (21% od teorije)
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS): 9,08 (s, 3-OH); 7,10 (d, J = 8,6 Hz, H - 1); 6,51 (dd, J = 8,6/2,3 Hz, H - 2); 6,41 (d, J = 2,3 Hz, H - 4); 4,76 (dd, J = 25,4/10,9, Hz, -CH=CH2); 4,51 (d, J = 4,69 Hz, 16a-OH); 4,25 (m, 16P-H); 2,68 (m, H-6); 0,68 (s, H-18).
Primer 4
9a-(2',2'-Difluorvinil)-18a-homo-estra-l,3>5(10)-trien-3,16a-dioI
Stupanj 1
3, 16a- Bis[( perhidropiran- 2- il) oksij - 18a- homo- estra- 1, 3, 5( 10)- trien- 9-
karbonitril
Reakcija 3,16a-Bis[(perhidropiran-2-il)oksi]-18a-homo-estra-1,3,5(10)-triena analogno primeru 1 stupanj 1 daje 3,16a-Bis[(perhidropiran-2-il)oksi]-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-9-karbonitril.
Prinos: 58% od teorije.
Stupanj 2
3, 16a- Dihidroksi- 18a- homoestra- l, 3, 5( 10)- trien- 9- karbaldehid
Reakcija 3,16a-Bis[(perhidropiran-2-il)oksi]-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-9-karbonitrila analogno primeru 1 stupanj 2 daje 3,16a-Dihidroksi-18a-homo-estra-l,3,5(10)-trien-9-karbaldehid;
Prinos: 87% od teorije.
Stupanj 3
9a-( 2, 2- Difluorvinil)- 18a- homo- estra- l, 3, 5( 10)- trien- 3, 16a- diol
Reakcija 3,16a-Dihidroksi-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-9-karbalde-hida; reakcioni uslovi i izvodjenje kao i molski odnosi, kao kod 3 stupnja 9a-(2,2-Difluorvinil)-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diola. Sirovi proizvod se prečišćava stubnom hromatografijom na silikagelu(cikloheksan/etilacetat, 2/1 i kristalizacijom iz etilacetata.
Prinos: 12% od teorije
Tačka topljenja: 225 - 232°
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS): 9,06 (s, 3-OH); 7,08 (d, J = 8,6 Hz, H - 1); 6,50 (dd, J = 8,6/2,7 Hz, H - 2); 6,41 (d, J = 2,7 Hz, H - 4); 4,78 (dd, J = 21,5/14,8, Hz, -CH=CH2); 4,47 (d, J = 4,50 Hz, 16a-OH); 4,18 (m, 16P-H); 2,68 (m, H-6); 0,72 (t, J = 6,8 Hz, H-18a).
Primer 5
17p-Fluor-9a-viniI-cstra-l,3,5(10)-tricn-3,16a-dioI
Stupanj 1
3, 16a- Bis[( perhidropiran- 2- il) oksi]- l 7f3- fluor- estra- l, 3, 5( 10)- trien- 9-
karbonitril
Reakcija 3,16a-Bis[(perhidropiran-2-il)oksi]-17P-fluor-estra-l,3,5(10)-triena analogno primeru 2 stupanj 1 daje 3,16a-Bis[(perhidropiran-2-il)oksi]-17P-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-9-karbonitril.
Prinos: 45% od teorije.
Stupanj 2
3, 16a- Dihidroksi- 17[ i- fluor- estra- l, 3, 5( 10)- trien- 9- karbaldehid
Reakcija 3,16a-Bis[(perhidropiran-2-il)oksi]-17P-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-9-karbonitrila analogno primeru 2 stupanj 2 daje 3,16a-Dihidroksi-17p-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-9-karbaldehid;
Prinos: 83% od teorije.
Stupanj 3
17( 3- Fluor- 9a- vinil- estra- l, 3, 5( 10)- trien- 3, 16a- diol
Reakcija 3,16a-Dihidroksi-17p-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-9-karbaldehida analigno primeru 2 stupanj 3 daje 17P-Fluor-9a-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol;
Sirovi proizvod se prečišćava stubnom hromatografijom na silikagelu (cikloheksan/etilacetat, 2/1 i kristalizacijom iz hloroforma.
Prinos: 51% od teorije
Tačka topljenja 94 - 98°C
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS): 9,02 (s, 3-OH); 6,97 (d, J = 8,2 Hz, H - 1); 6,51 (dd, J = 8,2/2,7 Hz, H - 2); 6,42 (d, J = 2,7 Hz, H - 4); 6,22 (dd, J = 17,2/10,5, Hz, -CH=CH2); 5,09 (d, J = 5,5 Hz, 16a-OH); 5,01 (dd, J = 10,5/1,9 Hz, -CH=CHZ); 4,45 (dd, J = 17,2/1,9 Hz, - CH=CHZ);4,35 (dd, J = 55,l/4,7Hz, H-17a); 4,11 (m, 16<p->H); 2,68 (m, H-6); 0,79 (d, J= 1,9 Hz, H-18).
Primer 6
17,17-Difluor-9a-vinil-estra-l,3,5(10)-3,16a-diol
Stupanj 1
3, 16a- Bis[( perhidropiran- 2- il) oksi]- 17, 17- difluor- estra- l, 3, 5( 10)- trien- 9-
karbonitril
Reakcija 3,16a-Bis[(perhidropiran-2-il)oksi]-17,17-difluor-estra-1,3,5-(lO)-triena analogno primeru 2 stupanj 1 daje 3,16a-Bis[(perhidropiran-2-il)oksi]-17,17-difluor-estra-l,3,5(10)-trien-9-karbonitril.
Prinos: 46% od teorije.
Stupanj 2
3, 16a- Dihidroksi- l 7, 17- difluor- estra- l, 3, 5( 10)- trien- 9- karbaldehid
Reakcija 3,16o>Bis[(perhidropiran-2-il)oksi]-17,17-difluor-estra-1,3,5-(10)-trien-9-karbonitrila analogno primeru 2 stupanj 2 daje 3,16a-Dihidroksi-17,17-difluor-estra-1,3,5( 10)-trien-9-karbaldehid;
Prinos: 88% od teorije.
Stupanj 3
17, 17- Difluor - 9a- vinil- estra- l, 3, 5( 10)- 3, 16a- diol
Reakcija 3,16a-Dihidroksi-17,17-difluor-estra-1,3,5(10)-trien-9-karbalde-hida analigno primeru 2 stupanj 3 daje 17,17-difluor-9a-vinil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol;
Sirovi proizvod se prečišćava stubnom hromatografijom na silikagelu (cikloheksan/etilacetat, 2/1 i kristalizacijom iz hloroforma.
Prinos: 75% od teorije
'H-NMR (400 MHz, CDC13, TMS): 7,08 (d, J = 8,6Hz, H-l); 6,63 (dd, J =8,6/2,7 Hz, H-2); 6,54 (d, J = 2,7 Hz, H-4); 6,23 (dd, J = 17,2/10,5 Hz, - CH=CH2); 5,08 (dd, J = 10,5/1,9 Hz, -CH=CH2); 4,48 (dd, J = 17,2/1,9 Hz, -CH=CH2); 4,44 (m, 16P-H); 2,79 (m, H-6); 0,95 (d, J = 1,9 Hz, H-18).
Primer 7
9a-(Heks-l'-enil)-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-dioI
Stupanj 1
3, 16a- Bis [( perhidropiran- 2- il) oksi]- estra- 1, 3, 5( 10)- trien- 9- karbonitril
Reakcija 3,16a-Bis[(perhidropiran-2-il)oksi]-estra-l,3,5(10)-triena analogno primeru 2 stupanj 1 daje 3,16a-Bis[(perhidropiran-2-il)oksi]-estra-l,3,5(10)-trien-9-karbonitril.
Prinos: 61% od teorije.
Stupanj 2
3, 16a- Dihidroksi- estra- 1, 3, 5 ( 10)- trien- 9- karbaldehid
Reakcija 3,16a-Bis[(perhidropiran-2-il)oksi]-estra-1,3,5(10)-trien-9-karbonitrila analogno primeru 2 stupanj 2 daje 3,16a-Dihidroksi-estra-l,3,5(10)-trien-9-karbaldehid;
Prinos: 87%> od teorije.
Stupanj 3
9a-( Heks- l '- enil)- estra- l, 3, 5( 10)- trien- 3, 16a- diol
U inertizovani reakcioni balon stavi se 8,68 g (20 mmol) pentiltrifenilfosfonijumbromida + natrijumamid (1 g sadrži 2,3 mmol pentiltrifenilfosfonijumbromida), 0,2 g (0,67 mmol) 3,16a-Dihidroksiestra-l,3,5(10)-trien-9-karbaldehida i 30 ml DMSO. Reakciona smeša se ca 2 sata tretira u ultrazvučnom kupatilu na 60°C. Posle završetka reakcije u potpunosti, u reakcioni rastvor se dodaje voda. Sirovi proizvod se izoluje ekstrakcijom sa etilacetatom, ispiranjem organske faze vodom i uparavanjem do suva.
Dobijeni sirovi proizvod prečišćava se stubnom hromatografijom na silikagelu (cikloheksan/etilacetat, 1/1) i kristalizacijom iz etilacetata.. Prinos: 0,18 g (75% od teorije) posle hromatografije
Tačka topljenja: 166 - 168°C
<!>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS): 8,97 (s, 3-OH); 7,08 (d, J = 8,6 Hz, H - 1); 6,49 (dd, J = 8,6/2,7 Hz, H - 2); 6,41 (d, J = 2,7 Hz, H - 4); 5,73 (d, J = 12,5 Hz, -CH=CH2); 5,20 (dt, J = 12,5/7,4 Hz, -CH=CH2); 4,48 (d, J = 4,7 Hz, 16a-OH); 4,24 (m, 160-H); 2,66 (m, H-6); 0,68(t, J = 7,0Hz, CH3-CH2-); 0,66 (s, H-18).
Primer 8
9a-(But-l'-enil)-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol
Stupanj 1
3, 16a- Bis[( perhidropiran- 2- il) oksi]- estra- l, 3, 5( 10)- trien- 9- karbonitril
Reakcija 3,16a-Bis[(perhidropiran-2-il)oksi]-estra-l,3,5(10)-triena analogno primeru 2 stupanj 1 daje 3,16a-Bis[(perhidropiran-2-il)oksi]-estra-1,3,5(10)-trien-9-karbonitril.
Prinos: 52% od teorije.
Stupanj 2
3, 16a- Dihidroksi- estra- 1, 3, 5( 10)- trien- 9- karbaldehid
Reakcija 3,16a-Bis[(perhidropiran-2-il)oksi]-estra-1,3,5(10)-trien-9-karbonitrila analogno primeru 2 stupanj 2 daje 3,16a-Dihidroksi-estra-l,3,5(10)-trien-9-karbaldehid;
Prinos: 87% od teorije.
Stupanj 3
9a-( But- l- enil)- estra- l, 3, 5( 10)- trien- 3, 16a- diol
U inertizovani reakcioni balon stavi se 8,68 g (20 mmol) pentiltrifenilfosfonijumbromida + natrijumamid (1 g sadrži 2,3 mmol pentiltrifenilfosfonijumbromida), 0,2 g (0,67 mmol) 3,16a-Dihidroksiestra-l,3,5(10)-trien-9-karbaldehida i 30 ml DMSO. Reakciona smeša se ca 2 sata tretira u ultrazvučnom kupatilu na 60°C. Posle završetka reakcije u potpunosti, u reakcioni rastvor se dodaje voda. Sirovi proizvod se izoluje ekstrakcijom sa etilacetatom, ispiranjem organske faze vodom i uparavanjem do suva.
Dobijeni sirovi proizvod prečišćava se stubnom hromatografijom na silikagelu (cikloheksan/etilacetat, 1/1)
Prinos: 0,16 g (73% od teorije) posle hromato grafije Tačka topljenja: 140 - 148°C •H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS): 8,98 (s, 3-OH); 7,09 (d, J = 8,6 Hz, H - 1); 6,49 (dd, J = 8,6/2,7 Hz, H - 2); 6,41 (d, J = 2,7 Hz, H - 4); 5,70 (d, J = 12,5 Hz, -CH=CH-CH2); 5,19 (dt, J = 12,5/7,4 Hz, -CH=CH-CH2); 4,47 (d, J = 4,7 Hz, 16a-OH); 4,24 (m, 16p-H); 2,66 (m, H-6); 0,66 (s, H-18); 0,57 (t, J = 7,2 Hz, CHj-CH2-); 0,66 (s, H-18).
Claims (23)
1. Derivati 9a-supstituisanih Estra-l,3,5(10)-triena opšte formule I
u kojoj ostatci R 3 , R 7 , R 7' , R 9 , R 13 , R 16 kao i R 17' medjusobno nezavisno imaju sledeća značenja: 3 18*
R atom vodonika ili grupu R , u kojoj je
R jedan ravnolančasti ili račvasti , zasićeni ili nezasićeni
ugljovodonični ostatak sa do 6 atoma ugljenika, jedna trifluormetil grupa, jedan u datom slučaju supstituisani aril-, heteroaril- ili aralkilostatak, jedan acilostatak COR<19>, u kome je R19 jedan u dataom slu-čaju supstituisani, ravnolančasti ili račvasti, zasićeni ili do trostruko nezasićeni, u datom slučaju delimično ili potpuno halogenovani ugljovodonični ostatak sa do 10 atoma ugljenika, ili
R 18 znači grupu R 20S02-, u kojoj je
R<20>jedna R<21>R22N-grupa, pri čemu R<21>i R<22>medj<u->
sobno nezavisno znače atom vodonika, jedan Ci-C5-alkilostatak, jednu grupu C(0)R 23, u kojoj R<23>predstavlja jedan u dataom slučaju supstituisani, ravnolančasti ili račvasti, zasićeni ili do trostruko nezasićeni, u datom slučaju delimično ili potpuno halogenovani ugljovodonični ostatak sa dolO atoma ugljenika, jedan u datom slučaju supstituisani C3-C7-cikloalkilostatak, jedan u datom slučaju supstituisani C4-Ci5-cikloalkilalkil ostatak ili jedan u datom slučaju supstituisani aril-, heteroaril- ili aralkil-ostatak, ili zajedno sa N-atomom jedan polimetilenimino ostatak sa 4 do 6 C atoma ili jedan morfolino ostatak;7*7'
R 1 R svaka medjusobno nezavisno atom vodonika ili jedan atom
halogena,
R<9>jedan ravnolančasti ili račvasti alkenil- ili alkinil- ostatak sa 2 do 6 atoma ugljenika koji može da bude u datom slučaju delimično ili potpuno fluorisan
R 13 jedna metilgrupa ili etilgrupa
R<16>jedna hidroksilna grupa ili jedna grupa R180-, R20SO"2-
ili OC(0)R<23>sa R<18>, R<20>i R<23>svaka sa pod R<3>navede
nim značenjem,
R 1 R svaka za sebe nezavisno atom vodonika ili atomhalogena.
2. Jedinjenja opšre formule I prema šahtevu 1 gde je R<3>atom vodonika
3. Jedinjenja opšte fornmule I prema zahtevu 1 ili 2, gde je R<7>atom vodonika ili a-položajni atom fluora, R<9>Vinil-, etinil- ili Prop-1-inil-grupa, R 16 hidroksidna grupa i R 17 atomvodonika ili a-položajni atom fluora.
4. Jedinjenja opšte formule I prema zahtevu 1 ili 2, gde R<16>stoji za grupu R<l8->0- ili R<19->S02-0- sa R<18>i R<19>za svaku pod R<3>navedenim značenjem.
5. Estratriene opšte formule I prema zahtevu 1 ili 2, naime: 9a-Vinil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 9a-Alil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 18a-Homo-9a-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 18a-Homo-9a-alil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 3 -Metoksi-9a-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-16a-ol 9a-Alil-3 -metoksi-estra-1,3,5(10)-trien-16a-ol 18 a-Homo-3 -metoksi-9a-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-16a-ol 18a-Homo-9a-alil-3-metoksi-estra-l,3,5(10)-trien-16a-ol 9a-(2 ',2 'Difluorvinil)-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 9a-(2 ',2 'Difluorvinil)-3-metoksi-estra-1,3,5(10)-trien-16a-ol 16a-Hidroksi-9a-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3il-sulfamat 9a-Alil-16a-hidroksi-estra-l,3,5(10)-trien-3il-sulfamat 18a-Homo-16a-hidroksi-9a-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3il-sulfamat 18a-Homo-9a-alil-16a-hidroksi-estra-1,3,5(10)trien-3 il-sulfamat 9a-Vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diil-disulfamat 9a-Alil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diil-disulfamat 18a-Homo-9a-vinil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diil-disulfamat 18a-Homo-9a-alil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diil-disulfamat 16a-Hidroksi-9a-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3il-(N-acetil)-sulfamat 9a-Alil-16a-hidroksi-estra-l,3,5(10)-trien-3il-(N-acetil)-sulfamat 18a-Homo-16a-hidroksi-9a-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3il-(N-18a-Homo-9a-alil-16a-hidroksi-estra-l,3,5(10)trien-3il-(^-acetil)-sulfamat 9a-(Prop-(Z)-enil)-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 9a-(n-Propil)-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 9a-Etinil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 9a-Vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol-diacetat 18a-Homo-9a-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol-diacetat 16a-Valeroiloksi-9a-vinil-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol 16a-Acetoksi-9a-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol 18a-Homo-16a-acetoksi-9a-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3 -ol 7a-Fluor-9a-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 7a-Fluor-9a-alil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 17 (3-Fluor-9a-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 17P-Fluor-9a-alil-estra-l ,3,5(10)-trien-3,16a-diol 18a-Homo-7a-Fluor-9a-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 18a-Homo-7a-Fluor-9a-alil-estra-l ,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 18a-Homo-17P-Fluor-9a-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 18a-Homo-17p-Fluor-9a-alil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol
6. Farmaceutske satave, koji sadrže najmanje jedno jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 5, kao i neki farmaceutski podnošljivi nosač.
7. Primena jedinjenja opšte formule I prema prethodnim zahtevima 1 - 5 za proizvodnju lekova.
8. Primena prema zahtevu 7 za lečenje deficitom estrogena izazvanih oboljenja i stanja kod žena i muškaraca.
9. Primena prema zahtevu 7 za lečenje peri- i postmenopauzalnih teškoća.
10. Primena prema zahtevu 7 za in vitro lečenje ženskog infertiliteta.
11. Primena prema zahtevu 7 za in vivo lečenje ženskog infertiliteta.
12. Primena prema zahtevu 7 za terapiju deficitom hormona uslovljenih teškoća kod huirurški, medikamentozno ili drugačije uslovljenih ovarijalnih disfunkcija.
13. Primena prema zahtevu 7 za terapiju zamene hormona (HRT).
14. Primena prema zahtevu 13 u kombinaciji sa selektivnim modulatorima estrogenih receptora (SERM), na primer Reloksifenom.
15. Primena prema zahtevu 7 za profilaksu i terapiju deficitom hormona izazvanog gubitka koštane mase.
16. Primena prema zahtevu 7 za profilaksu i terapiju osteoporoze.
17. Primena prema zahtevu 7 za profilaksu i terapiju oboljenja srca i krvotoka.
18. Primena prema zahtevu 7 za prevenciju i lečenje hiperplazije prostate.
19. Primena prema zahtevu 18 u kombinaciji sa antiestrogenima i selektivnim modulatirima receptora estrogena (SERM) za profdaksu i terapiju hiperplazije prostate.
20. Primena prema zahtevu 7 za lečenje oboljenja imunog sistema.
21. Primena prema zahtevu 20 za lečenje autoimunih oboljenja.
22. Primena prema zahtevu 21 za lečenje reumatoidnog artritisa.
23. Primena prema zahtevu 21 za lečenje multiple skleroze.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10226326A DE10226326A1 (de) | 2002-06-11 | 2002-06-11 | 9-alpha-substiuierte Estratriene als selektiv wirksame Estrogene |
| PCT/EP2003/006172 WO2003104253A2 (de) | 2002-06-11 | 2003-06-11 | 9-alpha-substituierte estratriene als selektiv wirksame estrogene |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS107004A true RS107004A (sr) | 2006-10-27 |
| RS50878B RS50878B (sr) | 2010-08-31 |
Family
ID=29723144
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-1070/04A RS50878B (sr) | 2002-06-11 | 2003-06-11 | 9-alfa-supstituisani estratrieni kao selektivno delotvorni estrogeni |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1517914B1 (sr) |
| JP (1) | JP4615998B2 (sr) |
| KR (1) | KR101006612B1 (sr) |
| CN (1) | CN1293090C (sr) |
| AR (1) | AR040188A1 (sr) |
| AT (1) | ATE303397T1 (sr) |
| AU (1) | AU2003242683B9 (sr) |
| BR (1) | BR0312140A (sr) |
| CA (1) | CA2486495C (sr) |
| CR (1) | CR10289A (sr) |
| CU (1) | CU23414B7 (sr) |
| DE (2) | DE10226326A1 (sr) |
| DK (1) | DK1517914T3 (sr) |
| EA (1) | EA008442B1 (sr) |
| EC (1) | ECSP055530A (sr) |
| ES (1) | ES2248770T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20050009B1 (sr) |
| IL (1) | IL165321A (sr) |
| MX (1) | MXPA04012491A (sr) |
| NO (1) | NO329563B1 (sr) |
| PE (1) | PE20040613A1 (sr) |
| PL (1) | PL209910B1 (sr) |
| RS (1) | RS50878B (sr) |
| TW (1) | TWI286140B (sr) |
| UA (1) | UA78062C2 (sr) |
| UY (1) | UY27844A1 (sr) |
| WO (1) | WO2003104253A2 (sr) |
| ZA (1) | ZA200500217B (sr) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10027887A1 (de) | 2000-05-31 | 2001-12-13 | Jenapharm Gmbh | Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| WO2005051401A2 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-09 | Schering Aktiengesellschaft | Prevention and treatment of hypertensive heart diseases by the selective estrogens 8beta-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol and 17beta-fluor-9alpha-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16alpha-diol |
| US7534780B2 (en) | 2004-05-21 | 2009-05-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Estradiol prodrugs |
| DE102005057224A1 (de) * | 2005-11-29 | 2007-05-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Prodrugs ERß-selektiver Substanzen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| CA2714598A1 (en) * | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Drug delivery system with stabilising effect |
| EP2143432A1 (en) | 2008-07-11 | 2010-01-13 | Bayer Schering Pharma AG | 9-alpha estratriene derivatives as ER-beta selective ligands for the prevention and treatment of intestinal cancer |
| EP2358351A1 (en) * | 2008-11-21 | 2011-08-24 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Drug delivery system |
| EP3185881B1 (en) | 2014-08-26 | 2022-03-09 | Betanien Hospital | Methods, agents and compositions for treatment of inflammatory conditions |
| CN113056473A (zh) * | 2018-09-07 | 2021-06-29 | 达特茅斯学院托管理事会 | C19支架和甾体及其使用和制造方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2336432A1 (de) * | 1973-07-13 | 1975-01-30 | Schering Ag | 3.17.18-trihydroxy-1.3.5(10)-oestratriene |
| US6154158A (en) * | 1998-06-30 | 2000-11-28 | Qualcomm Incorporated | Digital-to-analog converter D.C. offset correction comparing converter input and output signals |
| DE19906159A1 (de) * | 1999-02-09 | 2000-08-10 | Schering Ag | 16-Hydroxyestratriene als selektiv wirksame Estrogene |
| PT1226155E (pt) * | 1999-11-02 | 2007-07-26 | Bayer Schering Pharma Ag | 18-nor-esteróides como estrogénios selectivamente activos |
| IL152248A0 (en) * | 2000-04-12 | 2003-05-29 | Schering Ag | 8beta-HYDROCARBYL-SUBSTITUTED ESTRATRIENES FOR USE AS SELECTIVE ESTROGENS |
-
2002
- 2002-06-11 DE DE10226326A patent/DE10226326A1/de not_active Ceased
-
2003
- 2003-06-10 PE PE2003000575A patent/PE20040613A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-06-11 BR BR0312140-2A patent/BR0312140A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-06-11 ES ES03757065T patent/ES2248770T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-11 UY UY27844A patent/UY27844A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-06-11 TW TW092115863A patent/TWI286140B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-06-11 MX MXPA04012491A patent/MXPA04012491A/es active IP Right Grant
- 2003-06-11 PL PL373090A patent/PL209910B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2003-06-11 EA EA200401544A patent/EA008442B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-06-11 DK DK03757065T patent/DK1517914T3/da active
- 2003-06-11 CA CA2486495A patent/CA2486495C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-11 DE DE50301116T patent/DE50301116D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-11 JP JP2004511321A patent/JP4615998B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-11 EP EP03757065A patent/EP1517914B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-11 RS YUP-1070/04A patent/RS50878B/sr unknown
- 2003-06-11 CN CNB038135027A patent/CN1293090C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-11 AU AU2003242683A patent/AU2003242683B9/en not_active Ceased
- 2003-06-11 HR HRP20050009AA patent/HRP20050009B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2003-06-11 AT AT03757065T patent/ATE303397T1/de active
- 2003-06-11 AR ARP030102079A patent/AR040188A1/es active IP Right Grant
- 2003-06-11 WO PCT/EP2003/006172 patent/WO2003104253A2/de not_active Ceased
- 2003-06-11 KR KR1020047020133A patent/KR101006612B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-06 UA UAA200500212A patent/UA78062C2/uk unknown
-
2004
- 2004-11-22 IL IL165321A patent/IL165321A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-12-10 CU CU20040282A patent/CU23414B7/es not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-01-10 NO NO20050127A patent/NO329563B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-01-10 EC EC2005005530A patent/ECSP055530A/es unknown
-
2006
- 2006-01-10 ZA ZA200500217A patent/ZA200500217B/en unknown
-
2008
- 2008-09-16 CR CR10289A patent/CR10289A/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7414043B2 (en) | 9-α-substituted estratrienes as selectively active estrogens | |
| EP1169336B1 (en) | Ent-steroids as selectively active estrogens | |
| US6958327B1 (en) | 18 Norsteroids as selectively active estrogens | |
| EP1272504B1 (de) | 8.beta.-hydrocarbyl-substituierte estratriene als selektiv wirksame estrogene | |
| CA2359660A1 (en) | 16-hydroxyestratrienes as selective estrogens | |
| RS107004A (sr) | 9-alfa-supstituisani estratrieni kao selektivno delotvorni estrogeni | |
| JP2003513102A (ja) | 選択的な作用を有するエストロゲンとしての18−ノル−ステロイド | |
| RS57201B1 (sr) | Omnidirekcioni točak | |
| EP2176282B1 (en) | 8-beta-substituted 16.alpha.-fluoro-estratrienes as selectively active estrogens | |
| US20060270845A1 (en) | 16-Hydroxyestratrienes as selectively active estrogens | |
| NZ536882A (en) | 9-Alpha-substituted estratrienes as selectively active estrogens | |
| AU2004201405A1 (en) | Ent-Steroids as selectively active estrogens | |
| HK1142612A (en) | 8-beta-substituted estratrienes as selectively active estrogens |