JPH0633282B2 - 新規セファロスポリン化合物及び抗菌剤 - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は緑膿菌を含む広範囲な抗菌活性を有する新規セ
ファロスポリン化合物、更に詳しくは７位に（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１，５
−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）アルコキシ
イミノアセトアミド基を有する新規セファロスポリン誘
導体に関するものであり、人並びに動物の病原菌による
疾病に対して優れた治療効果を有し、医療用及び動物薬
として有用である。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〕

セファロスポリン抗生物質は病原性細菌による疾病の治
療に広く使用されているが、抗菌力や抗菌スペクトル、
また臨床上の治療効果等充分とは言い難い。

本発明者らは先に特願昭60-140989号、特願昭61-77893
号及び特願昭61-77894号において、７位に２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロ
キシ−４−ピリドン−２−カルボキサミド）アセトアミ
ド基を有する新規セファロスポリン誘導体が広範囲の病
原菌に対して強い活性を有することを見出した。これら
誘導体は特に緑膿菌に対し優れた抗菌力を有するが、そ
の活性の由来は７位の１，５−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−カルボキサミド置換基に起因するものと考え
られ、今回更に、１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン
構造の研究を発展させ７位側鎖について種々検討を加え
た結果、式（Ｉ）で示される新規セファロスポリン化合
物が、グラム陽性及び緑膿菌を含むグラム陰性菌に対し
幅広い抗菌活性を有し、特に種々のβ−ラクタマーゼ産
生菌に対しても強い活性を有することを見出し本発明を
完成させた。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は抗菌剤として有用な一般式（Ｉ） 〔式中、R¹及びR²は同一又は異なってもよい水素原子又
は、炭素数１〜５の低級アルキル基又は置換又は無置換
のフェニル基、Ａは水素原子又は、水酸基、アジド基、
炭素数２〜５のアルカノイルオキシ基もしくは、置換基
として炭素数１〜３の低級アルキル基、水酸基、アルコ
キシ基、オキソ基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン原
子、ジアルキルアミノアルキル基、アルキルチオ基、シ
クロアルキルチオ基、シクロアルキル−アルキルチオ
基、カルバモイル基、フェニル基又はアルコキシカルボ
ニル基を有するか有しないフェニルチオ基、チアゾリル
チオ基、オキサゾリルチオ基、チアジアゾリルチオ基、
テトラゾリルチオ基、トリアジニルチオ基、１，２，
４，６−チアトリアジニルチオ基、ベンゾチアゾリルチ
オ基、ピリジニウム基又はイソキノリニウム基を示
す。〕で表される新規セファロスポリン化合物及びその
薬理上許容される塩及びこれを有効成分とする抗菌剤に
関する。

一般式（Ｉ）の化合物はシン−異性体であり７位側鎖に
不整炭素が存在する場合には、Ｄ体とＬ体の存在が可能
であるが、本発明はその両者及びＤＬ体を包含する。
又、７位置換基の（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリド
ン−２−イル）アルコキシイミノ部分は以下の互変異性
体の存在が可能であり、本発明はこの両者を包含する
が、命名及び構造記載はピリドン型をもってする。

本発明の式〔Ｉ〕を有する化合物の薬理上許容される塩
としては、医学上許容される塩類、特に慣用の非毒性
塩、例えばナトリウム塩，カリウム塩等のアルカリ金属
塩、カルシウム塩，マグネシウム塩等のアルカリ土類金
属塩，アンモニウム塩、有機塩としては有機塩基との塩
類、例えばトリエチルアミン塩，ピリジン塩，エタノー
ルアミン塩，トリエタノールアミン塩，ジシクロヘキシ
ルアミン塩等の有機アミン塩及びリジン，アルギニンの
ような塩基性アミノ酸塩が挙げられる。

一般式（Ｉ）の化合物のＡで示される基としては、例え
ば、（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チ
オ、（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオ、
１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）チオ、１−（２−ヒドロキシエチル）−
１Ｈ−テトラゾール−５イル）チオ、４，５−ジヒドロ
−４−メチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−１，２，
４−トリアジン−３−イル）チオ、（２，５−ジヒドロ
−２−メチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−１，２，
４−トリアジン−３−イル）チオ、（２，３−ジヒドロ
−３−メチル−２−オキソ−６−ヒドロキシ−１，３，
５−トリアジン−４−イル）チオ、ピリジニウム、アセ
トキシ、４−メチルチオピリジニウム、４−シクロプロ
ピルチオピリジニウム、４−シクロプロピルメチルチオ
ピリジニウム、（１，２，３−チアジアゾール−５−イ
ル）チオ、（４−メチルオキサゾール−２−イル）チ
オ、（ベンゾチアゾール−２−イル）チオ、（１，３，
４−チアジアゾール−２−イル）チオ、（４−メチル−
１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオ、（４−
フェニルチアゾール−２−イル）チオ、（チアゾール−
２−イル）チオ、（３，４−ジヒドロ−４−メチル−
１，１，３−トリオキソ−２Ｈ−１，２，４，６−チア
トリアジン−５−イル）チオ、（４−ヒドロキシフェニ
ル）チオ、（４−フルオロフェニル）チオ、（４−カル
パモイルチアゾール−５−イル）チオ、（チアゾール−
５−イル）チオ、（２−メチル−１，３，４−チアジア
ゾール−５−イル）チオ、（４−エトキシカルボニル−
１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオ、（４−
カルバモイル−１，２，３−チアゾール−５−イル）チ
オ、（２−エトキシ−１，３，４−チアジアゾール−５
−イル）チオ、（２−エチルチオ−１，３，４−チアジ
アゾール−５−イル）チオ、（２−エトキシカルボニル
−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオ、（２
−カルバモイル−１，３，４−チアジアゾール−５−イ
ル）チオ、（４−エトキシカルボニルチアゾール−５−
イル）チオ、（１，２，４−チアジアゾール−５−イ
ル）チオ、（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール
−５−イル）チオ、４−カルバモイルピリジニウム、イ
ソキノリニウム−２−イル、水素、ヒドロキシ、アジド
等が挙げられる。

７位置換基の構成成分の一つである２−ヒドロキシメチ
ル−１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドンの保護体の合
成は本発明者等の特願昭60-140989号に開示されている
方法に準じて行った。

すなわち、コウジ酸の保護体（II）にピリジン等の存在
下ヒドロキシルアミン塩酸塩又はR⁹ONH₂及びその塩を反
応させることにより得ることができる。

（式中、R⁸及びR⁹は、ベンジル，ｐ−ニトロベンジル，
ｏ−ニトロベンジル，ｐ−メトキシベンジル，ベンズヒ
ドリル基等の脱離可能な保護基を示す） また、式（III）の化合物とR⁹Ｘ（Ｘはハロゲン原子又
はジアゾ基を示す）の反応では、R⁹Ｘの種類，反応溶
媒，温度等の反応条件により(IVa)又は(IVb)あるいはそ
の混合物として得ることができる。

本発明の一般式（Ｉ）のセファロスポリン化合物は以下
のＡ，Ｂの方法により製造することができる。

Ａ）一般式（Ｖａ）又は（Ｖｂ） （式中，R¹⁰は水素原子又はアミノ基の保護基、R¹,R²,R
⁸,R⁹は前記の意味）で示される化合物又はそのカルボン
酸の反応性誘導体に一般式（VI） （式中、R¹¹は水素原子又はカルボキシル基の保護基、
Ａは前記の意味）で示される化合物又はその塩ないしは
シリル化物を反応せしめた後、保護基を除去することに
より製造する。

Ｂ）一般式（VIIa）又は（VIIb） （式中Ｙは、アセトキシ基又は、ハロゲン原子、R⁸は水
素原子又はR⁸,R⁹は水素原子又はR⁹,R¹,R²,R⁸,R⁹,R¹⁰,R
¹¹は前記の意味）で示される化合物に求核性化合物を反
応せしめ、後必要であれば保護基を除去することにより
一般式（Ｉ）の化合物を製造する。ここで求核性化合物
とは、一般式（Ｉ）のＡに対応する化合物である。

上記一般式におけるアミノ基，カルボキシル基の保護基
としてはβ−ラクタム及びペプチド合成の分野でこの目
的に用いられるものが適宜に採用される。

アミノ基の保護基としては例えばフタロイル，ホルミ
ル，モノクロロアセチル，ジクロロアセチル，トリクロ
ロアセチル，メトキシカルボニル，エトキシカルボニ
ル，ｔ−ブトキシカルボニル，トリクロロエトキシカル
ボニル，ベンジルオキシカルボニル，ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル，ジフェニルメチルオキシカルボニ
ル，メトキシメチルオキシカルボニル，トリチル，トリ
メチルシリル等が挙げられ、一方カルボキシル基の保護
基としては例えば、ｔ−ブチル，ｔ−アミル，アリル，
ベンジル，ｐ−ニトロベンジル，ｐ−メトキシベンジ
ル，ベンズヒドリル，フェニル，ｐ−ニトロフェニル，
メトキシメチル，エトキシメチル，ベンジルオキシメチ
ル，アセトキシメチル，メチルチオメチル，トリチル，
トリクロロエチル，トリメチルシリル，ジメチルシリル
等が例示される。

製造法Ａにおける一般式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）と（VI）
との縮合反応は、ペニシリン，セファロスポリンで用い
られるアシル化の一般的方法が適用される。

反応性誘導体としては例えば、酸ハロゲン化物，酸無水
物，活性アミド，活性エステル等が挙げられる。好まし
い例としては、酸塩化物，酸臭化物，酢酸，ピバリン
酸，イソ吉草酸，トリクロル酢酸等の混合酸無水物，ピ
ラゾール，イミダゾール，ジメチルピラゾール，ベンゾ
トリアゾール等との活性アミド，ｐ−ニトロフェニルエ
ステル，２，４−ジニトロフェニルエステル，トリクロ
ロフェニルエステル，１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリド
ン，Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド，Ｎ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール，Ｎ−ヒドロキシフタルイミド等との
活性エステルが挙げられる。

またこの反応において、一般式（Ｖａ）及び（Ｖｂ）の
化合物を遊離酸の形で使用する場合には縮合剤の存在下
で反応を行うのが好ましく、縮合剤の例としては、例え
ばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド，Ｎ−シク
ロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド，
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノシク
ロヘキシル）カルボジイミド等のカルボジイミド化合
物，Ｎ−メチルホルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド等とのアミド化合物と塩化チオニル，オキシ塩化
リン，ホスゲンなどのハロゲン化物との反応によって生
成する試薬（いわゆるビルスマイヤー試薬）などの存在
下に行うことができる。

本反応における反応性誘導体の中で、酸ハロゲン化物、
及び酸無水物における反応は、酸結合剤の存在が必要
で、酸結合剤としては例えば、トリエチルアミン，トリ
メチルアミン，エチルジイソプロビルアミン，Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，ピリジン等の
有機塩基、ナトリウム，カリウム又はカルシウムの水酸
化物，炭酸塩，重炭酸塩等のアルカリ金属物、並びにエ
チレンオキサイド、プロピレンオキサイド等のオキシラ
ンが挙げられる。

本反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行わ
れ、溶媒としては水，アセトン，アセトニトリル，ジオ
キサン，テトラヒドロフラン，酢酸エチル，塩化メチレ
ン，クロロホルム，ジクロルエタン，Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド，ジメチ
ルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒が使用される。

反応温度は特に限定されないが、通常−30〜40℃で行わ
れ、反応時間は30分から10時間で反応の完了に到る。

かくして得られたアシル化生成物の保護基を除去する方
法としては、その保護基の種類に応じて酸による方法、
塩基による方法、ヒドラジンによる方法等がとられ、こ
れらはβ−ラクタム及びペプチド合成の分野で用いられ
る常法を適宜選択して行うことができる。

一般式（Ｖａ）及び（Ｖｂ）の化合物は、 一般式（VIII） （式中、R¹⁰及びR¹¹は前記の意味） で示される化合物又はその塩に、一般式（ＩＸａ）又は
（ＩＸｂ） （式中、Ｚは、ハロゲン原子又は、メシルオキシ，トシ
ルオキシ，トリフロロメシルオキシ基等のスルホネート
基を示す） で表される化合物を反応せしめたのち、必要があればカ
ルボン酸の保護基を除去することにより得られる。

本縮合反応は、必要により塩基の存在下、溶媒中−50〜
70℃の範囲内で行うことができる。本反応に用いられる
塩基及び溶媒は、Ａ法のアシル化反応に用いられる塩基
及び溶媒類が用いられる。製造法（Ｂ）における一般式
（VIIa）又は（VIIb）と求核性化合物との反応は通常セ
ファロスポリンの化学で常用される方法がとられる。す
なわち、一般式（VIIa）及び（VIIb）において、Ｙがア
セトキシ基である場合の反応は、通常、水，リン酸緩衝
液，アセトン，アセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド，テトラヒド
ロフラン，ジメチルスルホキサイド，ジオキサン，メタ
ノール，エタノール等の極性溶媒あるいは水との混合溶
媒中で行うことが好ましい。

反応は中性付近で行うのが好ましく、反応温度は特に限
定されないが、通常は室温から80℃前後で行うのが好適
である。

本反応に要する時間は反応条件によっても異なるが通常
１〜10時間である。

また、本反応はヨウ化ナトリウム，ヨウ化カリウム等の
アルカリ金属ハロゲン化物の存在下で行うことにより促
進される。

また、一般式（VIIa）及び（VIIb）のＹがハロゲンの化
合物より目的とする化合物を生成せしめる場合は、アセ
トン，ジオキサン，テトラヒドロフラン，酢酸エチル，
アセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド，ジメチルスルホキシド等の
溶媒中、非水条件下で反応させることが好ましい。反応
は通常０〜50℃が好ましく１〜５時間で反応は終了す
る。

以上の如くして得られた一般式（Ｉ）の化合物は反応混
合物中より常法により採取される。

例えばアンバーライトXAD-2〔ローム アンド ハース
（Rohm and Haas）社製〕、ダイアイオンHP-20（三菱化
成（株）製）等の吸着性レジンによる精製，沈澱法，結
晶化法等を適宜組合わせることにより達成される。

一般式（Ｉ）で示される化合物やその塩を主成分として
含有する抗菌剤は主として静注，筋注等の注射剤，カプ
セル剤，錠剤，散剤等の経口剤乃至は直腸投与剤，油脂
性座剤，水溶性座剤等の種々の剤形で使用される。これ
らの各種製剤は通常用いられている賦形剤，増量剤，結
合剤，湿潤化剤，崩壊剤，表面活性剤，滑沢剤，分散
剤，緩衝剤，保存剤，溶解補助剤，防腐剤，矯味矯臭
剤，無痛化剤等を用いて常法により製造することができ
る。製剤法の具体例は後記の実施例によってさらに詳細
に説明する。

投与量は症状や年令、性別等を考慮して、個々の場合に
応じて適宜決定されるが、通常成人１日あたり250〜300
0mgであり、これを１日１〜４回に別けて投与する。

〔実施例〕

本発明は、更に以下の実施例で詳しく説明されるが、こ
れらの例は単なる実例であって本発明を限定するもので
はなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で種々の変形及
び修正が可能であることはいうまでもない。

なお、実施例中のＮＭＲデータは400ＭHzＮＭＲを用
い、重水中の場合には、水のピークをδ値4.82とした時
のδ値を示し、ほかの重溶媒の場合には、ＴＭＳを基準
とした時のδ値を示した。

参考例１ ５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−２
−ヒドロキシメチル−４−ピリドン (a)コウジ酸42.6ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド350
ｍに溶解し、これに無水炭酸カリウム82.8ｇ及びｐ−
メトキシベンジルクロライド55ｇを加え、70〜75℃で1.
5時間反応させる。反応終了後反応液を約半量まで濃縮
し、これを氷冷下水700ｍに滴加する。生成する沈澱
を濾取し、水及び酢酸エチルで洗浄後乾燥して、５−ｐ
−メトキシベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−４
−ピロン59.9ｇを得る。

NMR(CDCl₃)δ； 3.80(3H,s),4.43(2H,s),4.96(2H,s),6.50(1H,s),6.88(2
H,d),7.30(2H,d),7.51(1H,s) (b)５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−２−ヒドロキシ
メチル−４−ピロン39.3ｇをピリジン600ｍに溶解
し、ヒドロキシルアミン塩酸塩52.2ｇを加え、70〜75℃
下、2.5時間反応させる。反応終了後反応液を約100ｍ
迄濃縮しこれに水100ｍを加え、氷冷下塩酸75ｍ及
び水225ｍの混液中に加える。pHを２〜2.5に調整した
のち、同温で30分撹拌する。生成する結晶を濾取し、水
洗後乾燥して標記化合物16.6ｇを得る。

NMR(DMSO^-d₆)δ； 3.76(3H,s),4.46(2H,s),5.03(2H,s),6.86(1H,s),6.93(2
H,d),7.37(2H,d),7.97(1H,s) 参考例２ ４−ジフェニルメチルオキシ−５−ｐ−メトキシベンジ
ルオキシ−２−ヒドロキシメチルピリジン−Ｎ−オキシ
ド ５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−２
−ヒドロキシメチル−４−ピリドン44.3ｇをメチルセル
ソルブ（２−メトキシエタノール）320ｍを懸濁し、
トリエチルアミン33.4ｍを加え溶解する。これにジフ
ェニルジアゾメタン46.6ｇを含むメチルセロソルブ溶液
150ｍを加え、60℃で５時間反応させる。

反応終了後、反応液を約100ｍ迄濃縮し、これに酢酸
エチル−イソプロピルエーテル１：１の混液200ｍを
加える。生成する粗結晶を濾取し、酢酸エチル−イソプ
ロピルエーテル１：１の混液及びイソプロピルエーテル
で洗浄し、乾燥する。これをジクロルメタン500ｍに
懸濁し、不溶分を濾去する。ジクロルメタン溶液を少量
に濃縮し、これに酢酸エチルを加え、生成する結晶を濾
取し、乾燥して標記目的化合物42ｇを得る。

NMR(CDCl₃)δ； 3.82(3H,s),4.57(2H,s),5.06(2H,s),6.28(1H,s),6.69(1
H,s),6.89(2H,d),7.2〜7.5(12H,m),7.91(1H,s) 参考例３ １，５−ジ−ｐ−メトキシベンジルオキシ−２−ヒドロ
キシメチル−４−ピリドン ５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−２
−ヒドロキシメチル−４−ピリドン27.7ｇをＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド300ｍに懸濁し、これに無水炭酸
カリウム27.7ｇ及びｐ−メトキシベンジルクロライド1
7.3ｇを加え室温で４時間反応させる。反応液を少量に
濃縮したのち、クロロホルム600ｍを加え、水洗した
のち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、約200ｍまで
濃縮する。これにイソプロピルエーテル200ｍを加
え、生成する結晶を濾取し、乾燥して標記目的化合物3
8.9ｇを得る。

NMR(CDCl₃)δ； 3.75(3H,s),3.80(3H,s),4.49(2H,s),4.90(2H,s),5.01(2
H,s),6.47(1H,s),6.82(2H,d),6.87(2H,d),6.98(1H,s),
7.20(2H,d),7.23(2H,d) 参考例４ １−ジフェニルメチルオキシ−５−ｐ−メトキシベンジ
ルオキシ−２−ヒドロキシメチル−４−ピリドン ５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−２
−ヒドロキシメチル−４−ピリドン5.54ｇをＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド40ｍに懸濁し、氷冷下、カリウム
ｔ−ブトキシド2.24ｇを加え溶解する。これにベンズヒ
ドリルブロマイド4.94ｇを加え、室温で2.5時間反応さ
せる。

反応終了後、反応液を約20ｍ迄濃縮し、これを氷冷
下、酢酸エチル（200ｍ）及び水（100ｍ）の混液中
に滴加する。生成する沈澱を濾取し、水及び酢酸エチル
で洗浄後、乾燥して標記目的化合物7.29ｇを得る。

NMR(CDCl₃)δ； 3.78(3H,s),4.51(2H,s),4.59(2H,s),6.18(1H,s),6.58(1
H,s),6.63(1H,s),6.82(2H,d),7.16(2H,d),7.3〜7.5(10
H,m) 実施例１ (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル
−セフ−３−エム−４−カルボン酸 (a)４−ジフェニルメチルオキシ−５−ｐ−メトキシベ
ンジルオキシ−２−ヒドロキシメチルピリジン−Ｎ−オ
キシド2.2ｇをジクロルメタン50ｍに懸濁し、氷冷下
チオニルクロライド１ｍ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド１滴を加え、同温で３時間反応させる。これに飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液40ｍ及びジクロルメタン
50ｍを加える。ジクロルメタン層を水洗したのち無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固する。残査
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド40ｍに溶解しこれ
に、（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸アリルエステル2.
1ｇ及び無水炭酸カリウム1.24ｇを加え、室温で１晩反
応させる。反応液にクロロホルム200ｍを加える。
水，希塩酸水及び水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下濃縮乾固する。

残査をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、（Ｚ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（４−ジフェニルメチルオキシ−５−ｐ−メトキシベ
ンジルオキシピリジン−Ｎ−オキシド−２−イル）メト
キシイミノ酢酸アリルエステル2.18ｇを得る。

NMR(CDCl₃)δ； 3.83(3H,s),4.89(2H,d),5.04(2H,s),5.37(2H,dd),5.38
(2H,s),6.0(1H,m),6.40(1H,s),6.57(1H,s),6.90(2H,d),
6.93(1H,s),6.96(1H,s),7.1〜7.5(27H,m),7.87(1H,s) (b)(a)で得られたアリルエステル体1.74ｇをジクロルメ
タン15ｍ及び酢酸エチル15ｍに溶解し、これに２−
エチルヘキサン酸カリウム450mg及びテトラキストリフ
ェニルホスフィンパラジウム60mgを加え室温で１時間反
応させる。反応液にクロロホルム150ｍを加える。水5
0ｍを加え水層のpHが２になるように6N塩酸を加えて
洗浄する。次いで水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥後
少量に濃縮する。これにエーテルを加え、生成する結晶
を濾取し、エーテル−ジクロルメタン（４：１）の混液
で洗浄後乾燥して、（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（４−ジフェニルメチル
オキシ−５−ｐ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ
−オキシド−２−イル）メトキシイミノ酢酸1.36ｇを得
る。

NMR(DMSO^-d₆)δ； 3.76(3H,s),5.01(2H,s),5.16(2H,s),6.80(1H,s),6.96(2
H,d),7.1〜7.5(29H,m),8.06(1H,s) (c)このうち、1.15ｇをジクロルメタン30ｍに溶解
し、これに−５℃下(6R,7R)−７−アミノ−３−クロル
メチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸 ｐ−メトキ
シベンジルエステルのｐ−トルエンスルホン酸塩730mg
及びピリジン0.54ｍを加え10分撹拌する。次いで−10
〜−15℃下、オキシ塩化リン0.14ｍを加え１時間反応
させる。反応終了後酢酸エチル100ｍを加え、15％食
塩水50ｍで２回洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、濃縮乾固し、(6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（４−
ジフェニルメチルオキシ−５−ｐ−メトキシベンジルオ
キシピリジン−Ｎ−オキシド−２−イル）メトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−クロルメチル−セフ−３−エム
−４−カルボン酸 ｐ−メトキシベンジルエステル1.6
ｇを得る。

NMR(CDCl₃)δ； 3.36(2H,ABq),3.80(3H,s),3.83(3H,s),4.45(2H,ABq),4.
97(1H,d),5.02(2H,ABq),5.21(2H,ABq),5.82(1H,dd),6.9
0(4H,m),7.1〜7.5(31H,m),7.87(1H,s) (d)(c)で得られた３−クロルメチル体293mgをジメチル
スルホキシド0.5ｍに溶解し、これに５−メルカプト
−１，２，３−チアジアゾールのナトリウム塩43mgを加
え、室温で1.5時間反応させる。反応液に酢酸エチル30
ｍを加え、15％食塩水10ｍで２回洗浄する。無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固し、(6R,7R)−
〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（４−ジフェニルメチルオキシ−５−ｐ−
メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−オキシド−２−
イル）メトキシイミノアセトアミド〕−３−（１，２，
３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−セフ−３
−エム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル
275mgを得る。これをアニソール0.32ｍに溶解し、ト
リフルオロ酢酸0.94ｍ加え、室温で３０分反応させ
る。反応液をイソプロピルエーテル６ｍ中に滴下し、
生成する沈殿を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄後
乾燥する。得られた沈殿170mgを水３ｍに懸濁し、氷
冷下飽和炭酸水素ナトリウム水1.5ｍを加え１０分撹
拌する。これをＨＰ−カラムクロマト（５％アセトン水
溶離）にて精製し標記目的化合物をナトリウム塩として
77mg得る。

NMR(D₂O)８； 3.47(2H,ABq),4.16(2H,ABq),5.13(1H,d)5.32(2H,ABq),
5.76(1H,d),6.81(1H,s)7.09(1H,s),7.68(1H,s),8.74(1
H,s) 実施例１の(d)において１−メチル−５−メルカプト−
１，２，３−チアジアゾールにかえて各々〔Ａ〕の試薬
を用いる他は同様に処理することにより実施例２から実
施例７の化合物を得る。

実施例２ (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル−セフ−３−エム−４−カルボン酸 〔Ａ〕５−メルカプト−１−メチル−１Ｈ−テトラゾー
ル NMR(D₂O)δ； 3.43(2H,ABq),4.05(3H,s),4.29(2H,ABq),5.13(1H,d),5.
30(2H,ABq),5.74(1H,d),6.70(1H,s),7.02(1H,s),7.61(1
H,s) 実施例３ (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル〕チオメチル−セフ−３−エム−４ カ
ルボン酸 〔Ａ〕５−メルカプト−１−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−１Ｈ−テトラゾール NMR(D₂O)δ； 2.64(6H,s),3.38(2H,t),3.51(2H,ABq),4.23(2H,ABq),4.
72(2H,m),5.14(1H,d),5.31(2H,ABq),5.76(1H,d),6.73(1
H,s),7.08(1H,s),7.64(1H,s) 実施例４ (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル〕チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸 〔Ａ〕５−メルカプト−１−（２−ヒドロキシエチル）
−１Ｈ−テトラゾール NMR(D₂O)δ； 3.26(1H,d),3.72(1H,d),4.05(2H,m),4.09(1H,d),4.40(1
H,d),4.57(2H,m),5.14(1H,d),5.30(1H,d),5.38(1H,d),
5.79(1H,d),6.89(1H,s),7.09(1H,s),7.78(1H,s) 実施例５ (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（４，５−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソ−６−ヒ
ドロキシ−１，２，４−トリアジン−３−イル）チオメ
チル−セフ−３−エム−４−カルボン酸 〔Ａ〕３−メルカプト−４，５−ジヒドロ−４−メチル
−５−オキソ−６−ヒドロキシ−１，２，４−トリアジ
ン NMR(D₂O)δ； 3.23(1H.d),3.49(3H,s),3.73(1H,d),3.82(1H,d),4.54(1
H,d),5.10(1H,d),5.25(1H,d),5.37(1H,d),5.77(1H,d),
6.75(1H,s),7.08(1H,s),7.66(1H,s) 実施例６ (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（２，５−ジヒドロ−２−メチル−５−オキソ−６−ヒ
ドロキシ−１，２，４−トリアジン−３−イル）チオメ
チル−セフ−３−エム−４−カルボン酸 〔Ａ〕３−メルカプト−２，５−ジヒドロ−２−メチル
−５−オキソ−６−ヒドロキシ−１，２，４−トリアジ
ン NMR(D₂O)δ； 3.43(2H,ABq),3.69(3H,s),4.22(2H,ABq),5.16(1H,d),5.
33(2H,ABq),5.85(1H,d),6.86(1H,s),7.11(1H,s),7.74(1
H,s) 実施例７ (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−６−ヒ
ドロキシ−１，３，５−トリアジン−４−イル）チオメ
チル−セフ−３−エム−４−カルボン酸 〔Ａ〕４−メルカプト−２，３−ジヒドロ−３−メチル
−２−オキソ−６−ヒドロキシ−１，３，５−トリアジ
ン。

NMR(D₂O)δ； 3.45(3H.s),3.53(2H,ABq),4.27(2H,ABq),5.22(3H,m),5.
82(1H,d),6.69(1H,s),7.10(1H,s),7.65(1H,s) 実施例８ (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−３−
ピリジニウムメチル−セフ−３−エム−４−カルボキシ
レート (a)実施例１の(a)において、（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノ酢酸アリルエステルにかえて、エチルエステル体を用
い、同様の方法により得られる（Ｚ）−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−（４−ジフェ
ニルメチルオキシ−５−ｐ−メトキシベンジルオキシピ
リジン−Ｎ−オキシド−２−イル）メトキシイミノ酢酸
エチルエステル4.41ｇをエタノール30ｍ及びテトラヒ
ドロフラン10ｍに溶解する。これに２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液10ｍ及び水５ｍを加え、室温で４時間反
応させる。

生成する結晶を濾取し、テトラヒドロフラン−エタノー
ル−水（１：３：1.5）の混液で洗浄後、水30ｍに懸
濁する。氷冷下、1NHCl５ｍを加え、30分間撹拌す
る。沈澱を濾取し、水洗後乾燥して、（Ｚ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（４−
ジフェニルメチルオキシ−５−ｐ−メトキシベンジルオ
キシピリジン−Ｎ−オキシド−２−イル）メトキシイミ
ノ酢酸を2.55ｇを得る。

本化合物のスペクトルデータは実施例１の(b)で得られ
たものと一致した。

(b)ジクロルメタン8.1ｍに氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド0.87ｍ及びオキシ塩化リン1.03ｍを加
え、１時間撹拌する。(a)で得られた（Ｚ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（４−
ジフェニルメチルオキシ−５−ｐ−メトキシベンジルオ
キシピリジン−Ｎ−オキシド−２−イル）メトキシイミ
ノ酢酸855mgをジクロルメタン8.5ｍに溶解し、これに
−15℃下先に調整したジクロルメタン溶液１ｍを加え
同温にて、１時間反応させる。次いで、この反応液をあ
らかじめ、室温にて(6R,7R)−７−アミノ−３−ピリジ
ニウムメチル−セフ−３−エム−４−カルボキシレート
２塩酸塩720mgをアセトニトリル12ｍに懸濁し、ビス
トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド1.44ｍを
加えて溶解したものに−30℃下で滴下し、氷冷下１時間
反応させる。反応終了後、ジクロルメタン100ｍを加
え、15％食塩水50ｍで２回洗浄する。

無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮しエーテル50ｍ
を加えて生ずる沈澱を濾取し、エーテルで洗浄後、乾燥
して(6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（４−ジフェニルメチ
ルオキシ−５−ｐ−メトキシベンジルオキシピリジン−
Ｎ−オキシド−２−イル）メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−ピリジニウムメチル−セフ−３−エム−４−
カルボキシレート塩酸塩1.15ｇを得る。

(c)(b)で得られた３−ピリジニウムメチル体600mgをア
ニソール１ｍに懸濁し、トリフルオロ酢酸2.25ｍを
氷冷下加え、30分反応させる。反応液をイソプロピルエ
ーテル40ｍに注ぎ、生成する沈澱を濾取し、イソプロ
ピルエーテルで洗浄後乾燥する。得られた沈澱470mgを
水８ｍに懸濁し、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液にて中和して溶解し、これをダイヤイオンHP-20カ
ラムクロマト（水及び５％アセトン水溶出）及び、セフ
ァデックスLH-20カラムクロマト（50％メタノール水溶
出）にて精製し、標記化合物をナトリウム塩として、84
mgを得る。

NMR(D₂O)δ； 3.27(2H,ABq),5.21(1H,d),5.29(2H,ABq),5.48(2H,ABq),
5.86(1H,d),6.73(1H,s),7.06(1H,s),7.54(1H,s),8.16(2
H,m),8.64(1H,m),8.99(2H,d) 実施例９ (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−３−
アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸 (a)実施例１(b)で得られたカルボン酸4.04ｇと(6R,7R)
−７−アミノ−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム
−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル1.55ｇをジクロル
メタン80ｍに溶解し、−15℃に冷却する。

ピリジン1.53ｍとオキシ塩化リン0.49ｍを加え、−
15℃〜−10℃にて30分撹拌する。食塩水120ｍを加
え、酢酸エチル300ｍにて抽出する。食塩水で２回，N
aHCO₃水溶液で１回、食塩水で１回洗浄する。硫酸マグ
ネシウムで脱水後、濃縮して残査をシリカゲルカラムク
ロマト（250ｇ）（CHCl₃：MeOH＝30：１）で精製し、(6
R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−（４−ジフェニルメチルオキ
シ−５−ｐ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−オ
キシド−２−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−３
−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸
ｔ−ブチルエステルを3.56ｇ得た。

(b)(a)で得られた化合物3.56ｇをアニソール３ｍに懸
濁し、氷冷下にトリフルオロ酢酸10ｍを加え、室温で
2.5時間反応させる。反応液をイソプロピルエステル80
ｍに滴加し、生じた沈澱を濾取し、イソプロピルエー
テルで洗浄後乾燥する。得られた沈澱2.21ｇを水20ｍ
に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水にてpH８として溶
解する。この溶液をHP-20(220ｍ）にて精製する。水
〜５％アセトン水溶出部より目的物を含むフラクション
を濃縮，凍結乾燥し、1.06ｇの標記化合物をナトリウム
塩として得た。

NMR(D₂O)δ； 2.15(3H,s),3.22(1H,d),3.63(1H,d),4.74(1H,d),4.94(1
H,d),5.19(1H,d),5.32(1H,d),5.40(1H,d),5.84(1H,d),
6.94(1H,s),7.11(1H,s),7.82(1H,s) 実施例10 (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（４−メチルチオピリジニウム）メチル−セフ−３−エ
ム−４−カルボキシレート (a)３−クロルメチル体（実施例１(c)）120mgをアセト
ン１ｍに溶解し、次いで、ヨウ化ナトリウム18mgのア
セトン0.5ｍ溶液を加えて室温で45分間反応させる。
アセトンを溜去後、塩化メチレン１ｍを加え、不溶部
を濾去して、塩を除去する。塩化メチレンを溜去したあ
と残査にアセトニトリル１ｍおよび４−メチルチオピ
リジン38mgを加えて、室温で1.5時間、撹拌下に反応す
る。反応液に酢酸0.05ｍおよびトルエン10ｍを加え
たあと、溶媒を蒸発乾固する。残査に酢酸エチル８ｍ
、イソプロピルエーテルを２ｍ加え、撹拌後不溶部
を濾取して、(6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−（４−ジフェ
ニルメチルオキシ−５−ｐ−メトキシベンジルオキシピ
リジン−Ｎ−オキシド−２−イル）メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−（４−メチルチオピリジウム）メチル
−セフ−３−エム−４−カルボン酸 ｐ−メトキシベン
ジルエステルを100mg得る。

(b)(a)で得られた３位置換体100mgをアニソール0.07ｍ
，トリフルオロ酢酸１ｍに懸濁し、蟻酸0.5ｍを
加えて室温で１時間撹拌する。不溶部を濾取して、除い
たあと、イソプロピルエーテル30cc中に滴下し、生成す
る沈澱を濾取する。ついでこのものを水１ｍに溶解
し、氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、中性にし
たあと、HP-20カラムクロマトグラフィー（10％アセト
ン水溶離）にて精製し、標記化合物をナトリウム塩とし
て16ｍ得る。

NMR(D₂O)δ； 3.24(2H,AB,q),5.13(1H,d),5.21(1H,d),5.22(1H,d),5.3
6(1H,d),5.38(1H,d),5.83(1H,d),6.71(1H,s),7.01(1H,
s),7.54(1H,s),7.81(2H,d),8.56(2H,d) 実施例11 (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（４−シクロプロピルチオピリジニウム）メチル−セフ
−３−エム−カルボキシレート 実施例９で得られた(6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒ
ドロキシ−４−ピリドン−２−イル）メトキシイミノア
セトアミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム
−４−カルボン酸のナトリウム塩200mgをアセトニトリ
ル１ｍおよび水１ｍに溶解し、これにヨウ化ナトリ
ウム525mgおよび、４−シクロプロピルチオピリジン160
mgを加え、10％リン酸水溶液にてpHを6.5〜7.0に調整
し、65℃で３時間反応させる。反応終了後、アセトン10
ｍを加え、生成する沈澱を濾取する。これをHP-20カ
ラムクロマト（５％アセトン水溶離）およびセファデッ
クスLH-20(50％メタノール水）カラムクロマトにて精製
し，標記目的化合物をナトリウム塩として、15mg得た。

NMR(D₂O)δ； 0.84(2H,bs),1.35(2H,m),2.42(1H,m),3.31(1H,ABq),5.1
〜5.5(5H,m),5.84(1H,d),6.71(1H,s),7.02(1H,s),7.55
(1H,s),7.99(2H,d),8.56(2H,d) 実施例12 (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（４−シクロプロピルメチルチオピリジニウム）メチル
−セフ−３−エム−４−カルボキシレート 実施例11の４−シクロプロピルチオピリジンにかえて、
４−シクロプロピルメチルチオピリジンを用い、同様の
方法により処理することにより標記目的化合物をナトリ
ウム塩として得た。

NMR(D₂O)δ； 0.42(2H.m),0.72(2H,m),1.24(1H,m),3.03(2H,d),3.31(2
H,ABq),5.1〜5.4(5H,m),5.84(1H,d),6.72(1H,s),7.04(1
H,s),7.60(1H,s),7.84(2H,d),8.56(2H,d) 実施例13 (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド−３−
（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル
−セフ−３−エム−４−カルボン酸 (a)参考例４で得られる１−ジフェニルメチルオキシ−
５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチ
ル−４−ピリドン13.29ｇを用い、（Ｚ）−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（１−ジ
フェニルメチルオキシ−５−ｐ−メトキシベンジルオキ
シ−４−ピリドン−２−イル）メトキシイミノ酢酸19.0
5ｇを得る。

NMR(CDCl₃)δ； 3.75(3H,s),4.51(2H,s),5.08(2H,s),6.33(1H,s),6.56(1
H,s),6.67(1H,s),6.79(2H,d),7.00(1H,s),7.09(2H,d),
7.2〜7.4(26H,m) (b)(a)で得られた化合物854mgをジクロルメタン20ｍ
に溶解し、氷冷下、(6R,7R)−７−アミノ−３−クロル
メチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸ｐ−メトキシ
ベンジルエステルのｐ−トルエンスルホン酸塩540mg及
びピリジン0.4ｍを加える。

−10〜−15℃下、オキシ塩化リン0.1ｍを滴加し、同
温で30分反応させる。

反応終了後、飽和食塩水20ｍ及び酢酸エチル40ｍを
加え、有機層を飽和食塩水で２回洗浄する。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固し、(6R,7R)−７
−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（１−ジフェニルメチルオキシ−５−ｐ
−メトキシベンジルオキシ−４−ピリドン−２−イル）
メトキシイミノアセトアミド〕−３−クロルメチル−セ
フ−３−エム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエ
ステルの粗粉末1.58ｇを得る。

(c)得られたクロルメチル体をジメチルスルホキシド２
ｍに溶解し、５−メルカプト−１，２，３−チアジア
ゾールのナトリウム塩175mgを加え、室温で１時間反応
させる。以下、実施例１の(d)と同様の方法により処理
することにより標記目的化合物をナトリウム塩として、
203mg得る。

得られた本化合物のNMRデータは、実施例１のそれと一
致した。

実施例13の(c)の、５−メルカプト−１，２，３−チア
ジアゾールにかえて、各々試薬〔Ａ〕を用いる他は同様
に処理することにより実施例14から実施例34の化合物を
得る。

実施例14 (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（４−メチルオキサゾール−２−イル）チオメチル−セ
フ−３−エム−４−カルボン酸 〔Ａ〕２−メルカプト−４−メチルオキサゾール NMR（Ｄ₂Ｏ）δ 2.13(3H,s),3.47(2H,ABq),4.18(2H,ABq),5.08(1H,d),5.
30(2H,ABq),5.74(1H,d),6.72(1H,s),7.07(1H,s),7.64(1
H,s) 実施例15 (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（ベンゾチアゾール−２−イル）チオメチル−セフ−３
−エム−４−カルボン酸 〔Ａ〕２−メルカプトベンゾチアゾール NMR（Ｄ₂Ｏ）δ 3.37(2H,ABq),4.32(2H,ABq),4.94(1H,d),5.25(2H,ABq),
5.72(1H,d),6.67(1H,s),7.04(1H,s),7.42(1H,t),7.54(1
H,t),7.57(1H,s),7.86(1H,d),7.91(1H,d) 実施例16 (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル
−セフ−３−エム−４−カルボン酸 〔Ａ〕２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール NMR（Ｄ₂Ｏ）δ 3.49(2H,ABq),4.28(2H,ABq),5.10(1H,d),5.29(2H,ABq),
5.75(1H,d),6.72(1H,s),7.07(1H,s),7.65(1H,s),9.43(1
H,s) 実施例17 (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸 〔Ａ〕５−メルカプト−４−メチル−１，２，３−チア
ジアゾール NMR（Ｄ₂Ｏ）δ 2.67(3H,s),3.23(1H,d),3.72(1H,d),3.79(1H,d),4.34(1
H,d),5.12(1H,d), 5.24(1H,d),5.36(1H,d),5.74(1H,d),6.72(1H,s),7.08(1
H,s),7.62(1H,s) 実施例18 (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（４−フェニルチアゾール−２−イル）チオメチル−セ
フ−３−エム−４−カルボン酸 〔Ａ〕２−メルカプト−４−フェニルチアゾール NMR（Ｄ₂Ｏ）δ 3.43(2H,ABq),4.22(2H,ABq),5.00(1H,d),5.28(2H,ABq),
5.72(1H,d),6.69(1H,s),7.06(1H,s),7.47〜7.54(3H,m),
7.62(1H,s),7.78(1H,s),7.86(2H,d) 実施例19 (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（チアゾール−２−イル）チオメチル−セフ−３−エム
−４−カルボン酸 〔Ａ〕２−メルカプトチアゾール NMR（Ｄ₂Ｏ）δ 3.50(2H,ABq),4.19(2H,ABq),5.09(1H,d),5.31(2H,ABq),
5.74(1H,d),6.73(1H,s),7.09(1H,s),7.34(1H,s),7.64(1
H,s),7.81(1H,s) 実施例20 (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（３，４−ジヒドロ−４−メチル−１，１，３−トリオ
キソ−２Ｈ−１，２，４，６−チアトリアジン−５−イ
ル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸 〔Ａ〕３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−
１，１，３−トリオキソ−２Ｈ−１，２，４，６−チア
トリアジン−５−チオン NMR（Ｄ₂Ｏ）δ 3.41(3H,s),3.51(2H,ABq),4.12(2H,ABq),5.17(1H,d),5.
31(2H,ABq),5.81(1H,d),6.75(1H,s),7.09(1H,s),7.68(1
H,s) 実施例21 (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（４−ヒドロキシフェニル）チオメチル−セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸 〔Ａ〕４−ヒドロキシチオフェノール NMR（Ｄ₂Ｏ）δ 3.14(1H,d),3.44(1H,d),3.66(1H,d),4.37(1H,d),4.98(1
H,d),5.26(1H,d),5.33(1H,d),5.67(1H,d),6.69(1H,s),
6.84(2H,d),7.07(1H,s),7.37(2H,d),7.60(1H,s) 実施例22 (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（４−フルオロフェニル）チオメチル−セフ−３−エム
−４−カルボン酸 〔Ａ〕４−フロロチオフェノール NMR（Ｄ₂Ｏ）δ 3.15(1H,d),3.52(1H,d),3.70(1H,d),4.44(1H,d),4.97(1
H,d),5.23(1H,d),5.34(1H,d),5.65(1H,d),6.71(1H,s),
7.10(3H,m),7.45(2H,m),7.63(1H,s) 実施例23 (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（４−カルバモイルチアゾール−５−イル）チオメチル
−セフ−３−エム−４−カルボン酸 〔Ａ〕５−メルカプト−４−カルバモイルチアゾール NMR（Ｄ₂Ｏ）δ 3.20(1H,d),3.73(1H,d),3.74(1H,d),4.45(1H,d),5.06(1
H,d),5.29(2H,ABq),5.74(1H,d),6.71(1H,s),7.07(1H,
s),7.62(1H,s),8.92(1H,s) 実施例24 (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（テアゾール−５−イル）チオメチル−セフ−３−エム
−４−カルボン酸 〔Ａ〕５−メルカプトチアゾール NMR（Ｄ₂Ｏ）δ 3.20(1H,d),3.52(1H,d),3.80(1H,d),4.33(1H,d),5.13(1
H,d),5.31(2H,ABq),5.70(1H,d),6.73(1H,s),7.08(1H,
s),7.62(1H,s),7.86(1H,s)9.02(1H,s) 実施例25 (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸 〔Ａ〕５−メルカプト−２−メチル−２−１，３，４−
チアジチアゾール NMR（Ｄ₂Ｏ）δ 2.75(3H,s),3.28(1H,d),3.74(1H,d),3.94(1H,d),4.50(1
H,d),5.10(1H,d),5.31(2H,ABq),5.76(1H,d),6.72(1H,
s),7.08(1H,s),7.63(1H,s) 実施例26 (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（４−エトキシカルボニル−１，２，３−チアジアゾー
ル−５−イル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カル
ボン酸 〔Ａ〕５−メルカプト−４−エトキシカルボニル−１，
２，３−チアジアゾール NMR（Ｄ₂Ｏ）δ 1.43(3H,t),3.23(1H,d),3.58(1H,d),4.11(1H,d),4.41(1
H,d),4.48(2H,q),5.11(1H,d) 5.27(2H,ABq),5.80(1H,d),6.71(1H,s) 7.01(1H,s),7.59(1H,s) 実施例27 (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（４−カルバモイル−１，２，３−チアジアゾール−５
−イル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸 〔Ａ〕５−メルカプト−４−カルバモイル−１，２，３
−チアジアゾール NMR（Ｄ₂Ｏ）δ 3.21(1H,d),3.60(1H,d),4.07(1H,d),4.38(1H,d),5.10(1
H,d),5.26(2H,ABq),5.78(1H,d),6.70(1H,s),7.02(1H,
s),7.58(1H,s) 実施例28 (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（２−エトキシ−１，３，４−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸 〔Ａ〕５−メルカプト−２−エトキシ−１，３，４−チ
アジアゾール NMR（Ｄ₂Ｏ）δ 1.46(3H,t),3.22(1H,d),3.76(1H,d),3.83(1H,d),4.44(1
H,d),4.54(2H,q),5.12(1H,d) 5.29(2H,ABq),5.74(1H,d),6.71(1H,s),7.07(1H,s),7.63
(1H,s) 実施例29 (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（２−エチルチオ−１，３，４−チアジアゾール−５−
イル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸 〔Ａ〕５−メルカプト−２−エチルチオ−１，３，４−
チアジアゾール NMR（Ｄ₂Ｏ）δ 1.41(3H,t),3.22(1H,d),3.26(2H,q),3.72(1H,d),3.95(1
H,d),4.50(1H,d),5.10(1H,d) 5.28(2H,ABq),5.74(1H,d),6.71(1H,s),7.07(1H,s),7.62
(1H,s) 実施例30 (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（２−エトキシカルボニル−１，３，４−チアジアゾー
ル−５−イル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カル
ボン酸 〔Ａ〕５−メルカプト−２−エトキシカルボニル−１，
３，４−チアジアゾール NMR（Ｄ₂Ｏ）δ 1.41(3H,t),3.47(2H,ABq),4.35(2H,ABq),4.50(2H,q),5.
12(1H,d),5.28(1H,ABq),5.77(1H,d),6.72(1H,s),7.04(1
H,s),7.63(1H,s) 実施例31 (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（２−カルバモイル−１，３，４−チアジアゾール−５
−イル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸 〔Ａ〕５−メルカプト−２−カルバモイル−１，３，４
−チアジアゾール NMR（Ｄ₂Ｏ）δ 3.48(2H,ABq),4.33(2H,ABq),5.11(1H,d),5.28(2H,ABq),
5.76(1H,d),6.70(1H,s),7.06(1H,s),7.60(1H,s) 実施例32 (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（４−エトキシカルボニルチアゾール−５−イル）チオ
メチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸 〔Ａ〕５−メルカプト−４−エトキシカルボニルチアゾ
ール NMR（Ｄ₂Ｏ）δ 1.45(3H,t),3.28(1H,d),3.72(1H,d),3.90(1H,d),4.47(2
H,q),4.57(1H,d),5.10(1H,d), 5.32(2H,ABq),5.78(1H,d),6.72(1H,s),7.10(1H,s),7.63
(1H,s),8.93(1H,s) 実施例33 (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル
−セフ−３−エム−４−カルボン酸 〔Ａ〕５−メルカプト−１，２，４−チアジアゾール NMR（Ｄ₂Ｏ）δ 3.31(1H,d),3.77(1H,d),4.20(1H,d),4.67(1H,d),5.16(1
H,d),5.34(2H,ABq),5.83(1H,d),6.75(1H,s),7.13(1H,
s),7.65(1H,s),8.66(1H,s) 実施例34 (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸 〔Ａ〕５−メルカプト−３−メチル−１，２，４−チア
ジアゾール NMR（Ｄ₂Ｏ）δ 2.63(3H,s),3.29(1H,d),3.72(1H,d),4.14(1H,d),4.61(1
H,d),5.16(1H,d),5.34(2H,ABq),5.82(1H,d),6.77(1H,
s),7.11(1H,s),7.67(1H,s) 実施例10の４−メチルチオピリジンにかえて、各々試薬
〔Ａ〕を用い、同様に処理することにより実施例35〜36
の化合物を得る。

実施例35 (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（４−カルバモイルピリジニウム）メチル−セフ−３−
エム−４−カルボキシレート 〔Ａ〕イソニコチンアミド NMR(D₂Ｏ）δ： 2.94(1H,d),3.58(1H,d),5.17(1H,d),5.34(2H,ABq),5.40
(1H,d),5.66(1H,d),5.83(1H,d),6.76(1H,s),7.02(1H,
s),7.49(1H,s),8.43(2H,d),9.14(2H,d) 実施例36 (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（イソキノリニウム−２−イル）メチル−セフ−３−エ
ム−４−カルボキシレート 〔Ａ〕イソキノリン NMR(D₂Ｏ）δ： 2.94(1H,d),3.55(1H,d),5.15(1H,d),5.32(1H,d),5.48(1
H,d),5.67(1H,d),5.83(1H,d),6.64(1H,s),7.03(1H,s),
7.37(1H,s),8.07(1H,m),8.25(2H,m),8.45(3H,m),8.62(1
H,d) 実施例37 (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−３−
メチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸 (a)（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（１−ジフェニルメチルオキシ−５−ｐ
−メトキシベンジルオキシ−４−ピリドン−２−イル）
メトキシイミノ酢酸（427mg）と(6R,7R)−７−アミノ−
３−メチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸ｔ−ブチ
ルエステル（135mg）を塩化メチレン（10ｍ）に溶か
し−10℃に冷却する。この溶液にピリジン（0.17ｍ）
次いでオキシ塩化リン（52μｌ）を加え、−10℃〜−５
℃にて45分間撹拌する。飽和食塩水を加え、酢酸エチル
にて抽出する。酢酸エチル層を食塩水，飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液，飽和食塩水で１回ずつ洗浄し、硫酸マ
グネシウムで脱水後、酢酸エチルを減圧下留去する。残
査をシリカゲル（50ｇ）のカラムクロマトに付し、CHCl
₃：MeOH(30：１）で溶出し、(6R,7R)−７−〔（Ｚ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（１−ジフェニルメチルオキシ−５−ｐ−メトキシベ
ンジルオキシ−４−ピリドン−２−イル）メトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−メチル−セフ−３−エム−４−
カルボン酸ｔ−ブチルエステルを276mg得た。

(b)(a)で得た化合物（276mg）をアニソール（0.25ｍ
）に懸濁し、氷冷下トリフルオロ酢酸（１ｍ）を加
え、室温下2.5時間撹拌する。反応液をジイソプロピル
エーテル（30ｍ）に加え、沈澱を濾取する。乾燥後水
（10ｍ）に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に
てpHを8.2として溶解する。HP-20(100ｍ，水溶出）、
LH-20(50ｍ）にて精製し、目的物を含むフラクション
を凍結乾燥し、標記目的化合物をナトリウム塩として41
mg得た。

NMR（Ｄ₂Ｏ）δ 1.93(3H,s),3.05(1H,d),3.53(1H,d),5.12(1H,d),5.27(1
H,d),5.36(1H,d),5.74(1H,d),6.78(1H,s),7.09(1H,s),
7.69(1H,s) 実施例38 (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−３−
ヒドロキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸 (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−３−
アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸ナ
トリウム塩（100mg）を50％メタノール水（２ｍ）に
溶かし−20℃に冷却する。1N-NaOH(0.2ｍ）を加え、
−20℃〜−25℃で30分間撹拌する。1N-NaOH(0.2ｍ）
を更に加え１時間同温度で撹拌する。1N-HClにてpH６と
し、減圧下メタノールを留去する。飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でpHを８とし、HP-20(70ｍ，水溶出部）、
LH-20(50％メタノール水）にて精製し、標記目的化合物
をナトリウム塩として54mg得た。

NMR（Ｄ₂Ｏ）δ 3.27(1H,d),3.59(1H,d),4.27(1H,d),4.31(1H,d),5.15(1
H,d),5.25(1H,d),5.35(1H,s),5.78(1H,d),6.73(1H,s),
7.08(1H,s),7.64(1H,s) 実施例39 (6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−３−
アジドメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸 実施例９で得られる(6R,7R)−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒ
ドロキシ−４−ピリドン−２−イル）メトキシイミノア
セトアミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム
−４−カルボン酸ナトリウム塩58mgを水１ｍに溶解
し、アジ化ナトリウム20mgを加え、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でpHを6.5〜6.8に調整し、60〜65℃で4.5時
間反応させる。反応液をそのまま、HP-20カラムクロマ
ト（水溶離）及びLH-20(50％メタノール）にて精製し、
標記目的化合物をナトリウム塩として得る。

NMR（Ｄ₂Ｏ）δ 3.42(2H,ABq),4.11(2H,ABq),5.17(1H,d),5.30(2H,ABq),
5.80(1H,d),6.70(1H,s),7.08(1H,s),7.61(1H,s) 実施例40 (6R,7R)−７−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−〔(RS)−１−（１，５−ジヒドロキ
シ−４−ピリドン−２−イル）エトキシイミノ〕アセト
アミド｝−３−（１，２，３−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸 (a)１，５−ジ−ｐ−メトキシベンジルオキシ−２−ヒ
ドロキシメチル−４−ピリドン２ｇをアセトニトリル50
ｍに溶解し、活性二酸化マンガン10ｇを加え、50℃で
3.5時間反応させる。

反応終了後、二酸化マンガンを濾去し、アセトニトリル
で洗浄後、濾液を減圧下濃縮する。残査をジクロルメタ
ン100ｍに溶解し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下濃縮する。

これをシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム−メタ
ノール＝50：１）にて精製し、２−ホルミル−１，５−
ジ−ｐ−メトキシベンジルオキシ−４−ピリドン1.15ｇ
を得る。

NMR(CDCl₃)δ 3.81(3H,s),3.82(3H,s),5.00(2H,s),5.08(2H,s),6.72(1
H,s),6.84(2H,d),6.89(2H,d),7.05(2H,d),7.10(1H,s),
7.31(2H,d),9.60(1H,s) (b)ホルミル体1.09ｇをTHF20ｍに懸濁し、氷冷下、メ
チルマグネシウムブロマイド1Mテトラヒドロフラン溶液
7.5ｍを加え同温で１時間反応させる。反応液に希塩
化アンモニウム水溶液30ｍを加え、酢酸エチル120ｍ
で抽出する。水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮する。残査をシリカゲルカラムクロマト
（クロロホルム：メタノール＝50：１）にて精製し、
１，５−ジ−ｐ−メトキシベンジルオキシ−２−〔(RS)
−１−ヒドロキシエチル〕−４−ピリドン530mgを得
る。

NMR(CDCl₃)δ 1.44(3H,d),3.79(3H,s),3.80(3H,s),4.87(2H,ABq),4.95
(1H,q),5.04(2H,ABq),6.54(1H,s),6.80(2H,d),6.90(2H,
d),6.99(1H,s),7.21(2H,d),7.25(2H,d) (c)(b)で得られるアルコール体495mgを用い、(6R,7R)−
７−｛（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−〔(RS)−１−（１，５−ジ−ｐ−メト
キシベンジルオキシ−４−ピリドン−２−イル）エトキ
シイミノ〕アセトアミド｝−３−クロルメチル−セフ−
３−エム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステ
ル320mgを得る。

(d)得られたクロルメチル体150mgをジメチルスルホキシ
ド0.4ｍに溶解し、５−メルカプト−１，２，３−チ
アジアゾール30mgを加え、室温で１時間反応させる。以
下、実施例１の(d)と同様の方法に処理することによ
り、標記目的化合物をナトリウム塩として51mg得る。

NMR（Ｄ₂Ｏ）δ 1.57(3/2H,d),1.62(3/2H,d),3.48(1H,ABq),3.60(1H,AB
q),4.11(1H,ABq),4.16(1H,ABq),5.12(1/2H,d),5.21(1/2
H,d),5.75(1/2H,d),5.78(1/2H,d),5.81(1H,q),6.61(1/2
H,s),6.71(1/2H,s),7.02(1/2H,s),7.04(1/2H,s),7.54(1
/2H,s),7.56(1/2H,s),8.72(1H,s) 実施例40（ｄ）の５−メルカプト−１，２，３−チアジ
アゾールにかえて、各々〔Ａ〕の試薬を用いる他は同様
に処理することにより実施例41〜45の化合物を得る。

実施例41 (6R,7R)−７−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−〔(RS)−１−（１，５−ジヒドロキ
シ−４−ピリドン−２−イル）エトキシイミノ〕アセト
アミド｝−３−〔１−（２−ジメチルアミノエチル）−
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−セフ−３
−エム−４−カルボン酸 〔Ａ〕５−メルカプト−１−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−１Ｈ−テトラゾール NMR（Ｄ₂Ｏ）δ 1.61(3H,t),2.40(3H,s),2.41(3H,s),3.10(2H,m),3.33(1
/2H,d),3.52(1/2H,d),3.77(1/2H,d),3.83(1/2H,d),4.13
(1/2H,d),4.15(1/2H,d),4.38(1/2H,d),4.41(1/2H,d),4.
60(2H,m),5.15(1/2H,s),5.26(1/2H,d),5.80(2H,m),6.63
(1/2H,s),6.73(1/2H,s),7.04(1H,s),7.59(1H,s) 実施例43 (6R,7R)−７−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−〔(RS)−１−（１，５−ジヒドロキ
シ−４−ピリドン−２−イル）エトキシイミノ〕アセト
アミド｝−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸 〔Ａ〕５−メルカプト−１，２，４−チアジアゾール NMR（Ｄ₂Ｏ）δ 1.61(3H,t),3.28(1/2H,d),3.49(1/2H,d),3.70(1/2H,d),
3.80(1/2H,d),4.13(1/2H,d),4.17(1/2H,d),4.63(1/2H,
d),4.67(1/2H,d),5.12(1/2H,d),5.23(1/2H,d),5.80〜5.
90(2H,m),6.64(1/2H,s),6.76(1/2H,s),7.03(1H,s),7.62
(1/2H,s) 7.63(1/2H,s),8.60(1H,s) 実施例43 (6R,7R)−７−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−〔(RS)−１−（１，５−ジヒドロキ
シ−４−ピリドン−２−イル）プロポキシイミノ〕アセ
トアミド｝−３−（１，２，３−チアジアゾール−５−
イル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸 実施例48〔ｂ〕において、メチルマグネシウムブロマイ
ドにかえてエチルマグネシウムブロマイドを用いる他は
同様の方法により処理することにより標記化合物を得
る。

NMR（Ｄ₂Ｏ）δ 1.03(3H,t),2.0(2H,m),3.40(1/2H,d),3.51(1/2H,d),3.7
7(1/2H,d),3.83(1/2H,d),3.97(1/2H,d),4.01(1/2H,d),
4.43(1/2H,d),4.46(1/2H,d),5.20(1/2H,d),5.27(1/2H,
d),5.68(1H,m),5.83(1H,d),6.61(1/2H,s),6.72(1/2H,s) 7.08(1H,s),7.62(1H,s),8.77(1H,s) 実施例44 (6R,7R)−７−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−〔(RS)−１−フェニル−１−（１，
５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）メトキシ
イミノ〕アセトアミド｝−３−（１，２，３−チアジア
ゾール−５−イル）チオメチル−セフ−３−エム−４−
カルボン酸 実施例40〔ｂ〕の、メチルマグネシウムブロマイドにか
えてフェニルマグネシウムブロマイドを用いる他は同様
に処理することにより標記化合物を得る。

NMR（Ｄ₂Ｏ）δ 3.10(1/2H,d),3.15(1/2H,d),3.51(1/2H,d),3.64(1/2H,
d),3.97(1/2H,d),4.02(1/2H,d),4.25(1/2H,d),4.31(1/2
H,d),5.07(1/2H,d),5.12(1/2H,d),5.68(1/2H,d),5.73(1
/2H,d),6.68(1/2H,s),6.76(1/2H,s) 6.82(1/2H,s),6.95(1/2H,s),7.11(1/2H,s),7.12(1/2H,
s),7.40(5H,s),7.77(1/2H,s),7.82(1/2H,s),8.74(1/2H,
s),8.75(1/2H,s) 実施例45 注射用製剤 １バイアル中実施例１の化合物1000mg（力価）を含有す
るよう無菌的に分注した。

実施例46 カプセル剤 実施例１の化合物 250部（力価） 乳糖 60部（力価） ステアリン酸マグネシウム ５部（力価） これらを均一に混合し250mg（力価）／カプセルになる
ようカプセルに充填した。

実施例47 直腸投与用ソフトカプセル剤 オリーブ油 160部 ポリオキシエチレンラウリルエーテル 10部 ヘキサメタリン酸ナトリウム ５部 からなる均一な基剤に実施例１の化合物25部（力価）を
加え均一に混合し250mg（力価）／カプセルになるよう
直腸投与用ソフトカプセルに充填した。

〔発明の効果〕

本発明の目的化合物（Ｉ）またはその塩類は新規化合物
であり、グラム陽性及び陰性菌を含む広範囲の病原性微
生物の発育を阻止する高い抗菌活性を示す。目的化合物
（Ｉ）の有用性を示すために、この発明の化合物（Ｉ）
の中の代表的な物について測定した抗菌活性を以下の第
１表に示す。

７位に（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２
−イル）アルコキシイミノ基を有する化合物は、１位
（Ｎ位）に水酸基を欠く（５−ヒドロキシ−４−ピリド
ン−２−イル）アルコキシイミノ体あるいは、４，５−
ジヒドロキシベンジルオキシイミノ体と比べ抗菌力、特
に緑膿菌を含むグラム陰性菌に対し、はるかに優れた抗
菌活性を示し、更に注射剤としての重要な要件である水
に対す溶解性に優れる特性を有する。

本願化合物のマウスを用いた急性毒性試験の結果、LD₅₀
は２ｇ／kg以上で低毒性である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 501/46 8829−4Ｃ (72)発明者 片野 清昭 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品研究所内 (72)発明者 中林 暁 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品研究所内 (72)発明者 荻野 裕子 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品研究所内 (72)発明者 吉田 隆 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品研究所内 (72)発明者 瀬崎 正次 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品研究所内 (72)発明者 近藤 信一 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品研究所内 (56)参考文献 特開 昭63−146887（ＪＰ，Ａ)

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 〔式中、R¹及びR²は同一又は異なってもよい水素原子又
   は、炭素数１〜５の低級アルキル基又は置換もしくは無
   置換のフェニル基、Ａは水素原子、水酸基、アジド基、
   炭素数２〜５のアルカノイルオキシ基もしくは、置換基
   として炭素数１〜３の低級アルキル基、水酸基、アルコ
   キシ基、オキソ基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン原
   子、ジアルキルアミノアルキル基、アルキルチオ基、シ
   クロアルキルチオ基、シクロアルキル−アルキルチオ
   基、カルパモイル基、フェニル基又はアルコキシカルボ
   ニル基を有するか有しないフェニルチオ基、チアゾリル
   チオ基、オキサゾリルチオ基、チアジアゾリルチオ基、
   テトラゾリルチオ基、トリアジニルチオ基、１，２，
   ４，６−チアトリアジニルチオ基、ベンゾチアゾリルチ
   オ基、ピリジニウム基又はイソキノリニウム基を示す〕
   で表されるセファロスポリン化合物及びその薬理上許容
   される塩。
2. 【請求項２】式 〔式中、R¹及びR²は同一又は異なってもよい水素原子又
   は、炭素数１〜５の低級アルキル基又は置換もしくは無
   置換のフェニル基、Ａは水素原子、水酸基、アジド基、
   炭素数２〜５のアルカノイルオキシ基もしくは、置換基
   として炭素数１〜３の低級アルキル基、水酸基、アルコ
   キシ基、オキソ基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン原
   子、ジアルキルアミノアルキル基、アルキルチオ基、シ
   クロアルキルチオ基、シクロアルキル−アルキルチオ
   基、カルバモイル基、フェニル基又はアルコキシカルボ
   ニル基を有するか有しないフェニルチオ基、チアゾリル
   チオ基、オキサゾリルチオ基、チアジアゾリルチオ基、
   テトラゾリルチオ基、トリアジニルチオ基、１，２，
   ４，６−チアトリアジニルチオ基、ベンゾチアゾリルチ
   オ基、ピリジニウム基又はイソキノリニウム基を示す〕
   で表されるセファロスポリン化合物及びその薬理上許容
   される塩を有効成分として含有する抗菌剤。