JPH0631260B2 - 新規なセファロスポリン化合物 - Google Patents
新規なセファロスポリン化合物Info
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- JPH0631260B2 JPH0631260B2 JP62162296A JP16229687A JPH0631260B2 JP H0631260 B2 JPH0631260 B2 JP H0631260B2 JP 62162296 A JP62162296 A JP 62162296A JP 16229687 A JP16229687 A JP 16229687A JP H0631260 B2 JPH0631260 B2 JP H0631260B2
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- compound
- acid
- added
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本考案は新規なセファロスポリン化合物に関する。
〔従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〕 セファゾリン、セファロチンを初めとして多数のセファ
ロスポリン系抗生物質が知られているが、グラム陰性菌
のうち特に緑膿菌に対しても優れた抗菌力を有するセフ
ァロスポリン系抗生物質は、未だ満足しうるものがな
い。
ロスポリン系抗生物質が知られているが、グラム陰性菌
のうち特に緑膿菌に対しても優れた抗菌力を有するセフ
ァロスポリン系抗生物質は、未だ満足しうるものがな
い。
本発明者らはセフェム環の７位側鎖に新規な置換基を導
入することによって、グラム陽性菌およびグラム陰性菌
に対してなかんずく緑膿菌に対して顕著な抗菌活性を示
すセファロスポリン化合物の探索を行い本発明を完成し
た。
入することによって、グラム陽性菌およびグラム陰性菌
に対してなかんずく緑膿菌に対して顕著な抗菌活性を示
すセファロスポリン化合物の探索を行い本発明を完成し
た。
本発明に従えば、一般式 ［式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、酸素原子又は−（ＣＨ２）ｍ−Ａ（Ａは、カル
ボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル
基、スルホン酸基、スルホンアミド基、水酸基、アルコ
キシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アミノ基又は
アルキル置換アミノ基を、ｍは１乃至３の整数）を意味
し、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、低級
アルキル基、低級アルケニル基、カルボキシル基、アル
コキシカルボニル基、カルバモイル基、スルホン酸基、
スルホンアミド基、水酸基、アルコキシ基、メルカプト
基、アルキルチオ基、アミノ基又はアルキル置換アミノ
基を意味し、さらにＲ１とＲ２、Ｒ２とＲ３あるいはＲ
１とＲ３とが一緒になってそれらが結合する原子と共に
５乃至７員の環を形成する基−ＣＨ２−Ｂ−ＣＨ２（Ｂ
は、−（ＣＨ２）１〜３−、−Ｏ（ＣＨ２）１〜２−、
−Ｓ（ＣＨ２）１〜２−又は−ＮＨ（ＣＨ２）１〜２−
であってもよい。］で表わされる新規なセファロスポリ
ン化合物及び薬学上許容し得るそれらの塩が提供され
る。一般式〔I〕におけるＲ１、Ｒ２及びＲ３のうち、
低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、ｔ−ブチル基などが、低級アルケニル基としては、
例えばアリル基、イソプロペニル基、又は２−ブテニル
基、３−メチル−２−ペンテニル基などが、アルコキシ
カルボニル基としては、例えばｔ−ブトキシカルボニル
基、ｔ−ペンチルオキシカルボニル基などが、アルコキ
シ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポ
キシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ
基、ｔ−ブトキシ基などがアルキルチオ基としては、例
えばメチルチオ基、エチルチオ基などが、アルキル置換
アミノ基としては、例えばメチルアミノ基、エチルアミ
ノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基などがあげ
られる。
ニル基、酸素原子又は−（ＣＨ２）ｍ−Ａ（Ａは、カル
ボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル
基、スルホン酸基、スルホンアミド基、水酸基、アルコ
キシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アミノ基又は
アルキル置換アミノ基を、ｍは１乃至３の整数）を意味
し、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、低級
アルキル基、低級アルケニル基、カルボキシル基、アル
コキシカルボニル基、カルバモイル基、スルホン酸基、
スルホンアミド基、水酸基、アルコキシ基、メルカプト
基、アルキルチオ基、アミノ基又はアルキル置換アミノ
基を意味し、さらにＲ１とＲ２、Ｒ２とＲ３あるいはＲ
１とＲ３とが一緒になってそれらが結合する原子と共に
５乃至７員の環を形成する基−ＣＨ２−Ｂ−ＣＨ２（Ｂ
は、−（ＣＨ２）１〜３−、−Ｏ（ＣＨ２）１〜２−、
−Ｓ（ＣＨ２）１〜２−又は−ＮＨ（ＣＨ２）１〜２−
であってもよい。］で表わされる新規なセファロスポリ
ン化合物及び薬学上許容し得るそれらの塩が提供され
る。一般式〔I〕におけるＲ１、Ｒ２及びＲ３のうち、
低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、ｔ−ブチル基などが、低級アルケニル基としては、
例えばアリル基、イソプロペニル基、又は２−ブテニル
基、３−メチル−２−ペンテニル基などが、アルコキシ
カルボニル基としては、例えばｔ−ブトキシカルボニル
基、ｔ−ペンチルオキシカルボニル基などが、アルコキ
シ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポ
キシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ
基、ｔ−ブトキシ基などがアルキルチオ基としては、例
えばメチルチオ基、エチルチオ基などが、アルキル置換
アミノ基としては、例えばメチルアミノ基、エチルアミ
ノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基などがあげ
られる。
本発明化合物の具体的としては、以下の記載に限定され
るものではないが、例えば以下に示す化合物があげられ
る。
るものではないが、例えば以下に示す化合物があげられ
る。
（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（１−メチルピリジニウム−４−イルチオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボキシレート （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（２，３−シクロペンテノ−１−メチルピリジニ
ウム−４−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボキシレート （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（１−カルボキシメチルピリジニウム−４−イル
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウ
ム塩 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（１−カルボキシメチル−２，３−シクロペンテ
ノピリジニウム−４−イルチオメチル）−３−セフェム
−４−カルボン酸ナトリウム塩 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメチルピリジニウ
ム−４−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
キシレート （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，３−
シクロペンテノピリジニウム−４−イルチオメチル）−
３−セフェム−４−カルボキシレート 本発明の化合物〔Ｉ〕は、そのままあるいはその塩とし
て需要に供される。塩としては薬学上許容し得る非毒性
の酸または塩基との塩である。酸との塩としてはハロゲ
ン化水素酸（例えば、塩酸、臭化水素酸など）、硫酸等
の無機酸及びフマル酸、クエン酸等の有機酸との塩があ
げられる。また塩基との塩としては、例えばナトリウム
塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、アンモニウム
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、トリエチルアミン塩、
エタノールアミン塩、オルニチン塩、リジン塩などの有
機塩基との塩をあげることができる。
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（１−メチルピリジニウム−４−イルチオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボキシレート （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（２，３−シクロペンテノ−１−メチルピリジニ
ウム−４−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボキシレート （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（１−カルボキシメチルピリジニウム−４−イル
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウ
ム塩 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（１−カルボキシメチル−２，３−シクロペンテ
ノピリジニウム−４−イルチオメチル）−３−セフェム
−４−カルボン酸ナトリウム塩 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメチルピリジニウ
ム−４−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
キシレート （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，３−
シクロペンテノピリジニウム−４−イルチオメチル）−
３−セフェム−４−カルボキシレート 本発明の化合物〔Ｉ〕は、そのままあるいはその塩とし
て需要に供される。塩としては薬学上許容し得る非毒性
の酸または塩基との塩である。酸との塩としてはハロゲ
ン化水素酸（例えば、塩酸、臭化水素酸など）、硫酸等
の無機酸及びフマル酸、クエン酸等の有機酸との塩があ
げられる。また塩基との塩としては、例えばナトリウム
塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、アンモニウム
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、トリエチルアミン塩、
エタノールアミン塩、オルニチン塩、リジン塩などの有
機塩基との塩をあげることができる。
なお本発明化合物〔Ｉ〕は式 で示される部分構造が 又は で示される（Ｚ）−異性体と（Ｅ）−異性体が存在する
が、本発明の範囲には上記異性体及びその混合物のいず
れも含むものである。さらに本発明化合物〔Ｉ〕は式 で示される部分構造が 又は で示されるケト型とエノール型の互変異性体が存在する
が、本発明の範囲には上記異性体及びその混合物のいず
れも含むものである。化合物の命名はケト型で示すもの
とする。
が、本発明の範囲には上記異性体及びその混合物のいず
れも含むものである。さらに本発明化合物〔Ｉ〕は式 で示される部分構造が 又は で示されるケト型とエノール型の互変異性体が存在する
が、本発明の範囲には上記異性体及びその混合物のいず
れも含むものである。化合物の命名はケト型で示すもの
とする。
本発明化合物〔Ｉ〕は一般式 ［式中、Ｒ４は水素原子又はアミノ基の保護基を、Ｒ５
及びＲ６はそれぞれ独立して水素原子又は水酸基の保護
基を意味する。］で表わされる化合物〔II〕もしくはそ
の反応性誘導体と一般式 ［式中、Ｒ７は水素原子又はカルボキシル基の保護基
を、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はアセトキ
シ基を意味する。］で表わされる化合物を反応させ、一
般式 ［式中、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７及びＸは前記と同意
義］で表わされる化合物〔IV〕とし、次いで、化合物
〔IV〕と一般式 ［式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は前記と同意義］で表わさ
れる化合物〔Ｖ〕とを反応させて、一般式 ［式中、Ｒ１，Ｒ２，３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７及び
Ｘは前記と同意義］で表わされる化合物とし、必要に応
じて化合物〔VI〕中のアミノ基、水酸基及びカルボキシ
ル基の保護基を除去することによって製造される。Ｒ４
においてアミノ基の保護基としては、例えばトリメチル
シリル基などのトリ低級アルキルシリル基、ホルミル
基、クロロアセチル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−
トリクロロエトキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル基などのアシル基、ベンジル基、ｐ−
メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒ
ドリル基（ジフェニルメチル基）、トリチル基（トリフ
ェニルメチル基）などのアラルキル基があげられる。Ｒ
５及びＲ６において水酸基の保護基としては、例えばト
リメチルシリル基などのトリ低級アルキルシリル基、ホ
ルミル基、アセチル基、プロピオニル基、メトキシアセ
チル基、メトキシプロピオニル基などのアシル基、ベン
ジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル
基、ベンズヒドリル基、トリチル基などのアラルキル
基、メトキシメチル基、アリル基、ピラニル基などがあ
げられる。Ｒ７においてカルボキシル基の保護基として
は、例えばトリメチルシリル基等のトリ低級アルキルシ
リル基、ベンズヒドリル基、β−メチルスルホニルエチ
ル基、フェナシル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔ−ブ
チル基、ｐ−ニトロベンジル基、２，２，２−トリクロ
ロエチル基などがあげられる。
及びＲ６はそれぞれ独立して水素原子又は水酸基の保護
基を意味する。］で表わされる化合物〔II〕もしくはそ
の反応性誘導体と一般式 ［式中、Ｒ７は水素原子又はカルボキシル基の保護基
を、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はアセトキ
シ基を意味する。］で表わされる化合物を反応させ、一
般式 ［式中、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７及びＸは前記と同意
義］で表わされる化合物〔IV〕とし、次いで、化合物
〔IV〕と一般式 ［式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は前記と同意義］で表わさ
れる化合物〔Ｖ〕とを反応させて、一般式 ［式中、Ｒ１，Ｒ２，３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７及び
Ｘは前記と同意義］で表わされる化合物とし、必要に応
じて化合物〔VI〕中のアミノ基、水酸基及びカルボキシ
ル基の保護基を除去することによって製造される。Ｒ４
においてアミノ基の保護基としては、例えばトリメチル
シリル基などのトリ低級アルキルシリル基、ホルミル
基、クロロアセチル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−
トリクロロエトキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル基などのアシル基、ベンジル基、ｐ−
メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒ
ドリル基（ジフェニルメチル基）、トリチル基（トリフ
ェニルメチル基）などのアラルキル基があげられる。Ｒ
５及びＲ６において水酸基の保護基としては、例えばト
リメチルシリル基などのトリ低級アルキルシリル基、ホ
ルミル基、アセチル基、プロピオニル基、メトキシアセ
チル基、メトキシプロピオニル基などのアシル基、ベン
ジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル
基、ベンズヒドリル基、トリチル基などのアラルキル
基、メトキシメチル基、アリル基、ピラニル基などがあ
げられる。Ｒ７においてカルボキシル基の保護基として
は、例えばトリメチルシリル基等のトリ低級アルキルシ
リル基、ベンズヒドリル基、β−メチルスルホニルエチ
ル基、フェナシル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔ−ブ
チル基、ｐ−ニトロベンジル基、２，２，２−トリクロ
ロエチル基などがあげられる。
上記製造法において、各反応は通常溶媒中、−５０〜５
０℃の反応温度で行われる。溶媒は、各反応に不活性な
ものであれば制限はないが、好ましくは、アセトニトリ
ル、ジメチルスルホキシド、ジクロロエタン、クロロホ
ルム、エーテル、メタノール、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、アセトン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドなどが用いられる。これらの
溶媒は適宜混合して用いることができる。又、反応の段
階ごとに異なる溶媒を用いることができる。
０℃の反応温度で行われる。溶媒は、各反応に不活性な
ものであれば制限はないが、好ましくは、アセトニトリ
ル、ジメチルスルホキシド、ジクロロエタン、クロロホ
ルム、エーテル、メタノール、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、アセトン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドなどが用いられる。これらの
溶媒は適宜混合して用いることができる。又、反応の段
階ごとに異なる溶媒を用いることができる。
化合物〔II〕は、遊離のカルボン酸の状態で使用される
ほか、塩の状態あるいはカルボン酸の反応性誘導体とし
て反応に供される。好適な反応性誘導体としては、酸ハ
ロゲン化物（例えば、酸クロリド、酸ブロミドなど）、
活性エステル（例えば、ベンゾトリアゾールエステル、
シアノメチルエステル、ニトロフェニルエステル、Ｎ−
ヒドロキシスクシンイミドとのエステル、Ｎ−ヒドロキ
シフタルイミドとのエステルなど）、混合酸無水物（例
えば、エトキシカルボン酸、イソブトキシカルボン酸、
トリメチル酢酸などとの混合酸無水物）活性アミド、活
性アジドなどである。
ほか、塩の状態あるいはカルボン酸の反応性誘導体とし
て反応に供される。好適な反応性誘導体としては、酸ハ
ロゲン化物（例えば、酸クロリド、酸ブロミドなど）、
活性エステル（例えば、ベンゾトリアゾールエステル、
シアノメチルエステル、ニトロフェニルエステル、Ｎ−
ヒドロキシスクシンイミドとのエステル、Ｎ−ヒドロキ
シフタルイミドとのエステルなど）、混合酸無水物（例
えば、エトキシカルボン酸、イソブトキシカルボン酸、
トリメチル酢酸などとの混合酸無水物）活性アミド、活
性アジドなどである。
化合物〔II〕を遊離のカルボン酸の状態で使用する時
は、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，
Ｎ′−ジエチルカルボジイミドなどの縮合剤を使用する
のが好ましい。又、用いられるカルボン酸の反応性誘導
体の種類によっては、塩基の存在下に反応させるのが、
反応を円滑に進行させる上で好ましい場合がある。この
場合に使用される塩基としては、炭酸水素ナトリウム、
炭酸カリウムなどの無機塩基、トリメチルアミン、トリ
エチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジエチルアミ
ンなどの有機塩基があげられる。
は、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，
Ｎ′−ジエチルカルボジイミドなどの縮合剤を使用する
のが好ましい。又、用いられるカルボン酸の反応性誘導
体の種類によっては、塩基の存在下に反応させるのが、
反応を円滑に進行させる上で好ましい場合がある。この
場合に使用される塩基としては、炭酸水素ナトリウム、
炭酸カリウムなどの無機塩基、トリメチルアミン、トリ
エチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジエチルアミ
ンなどの有機塩基があげられる。
化合物〔Ｖ〕は遊離の型で使用してもよいが、ナトリウ
ム又はカリウムのようなアルカリ金属塩の型で有利に使
用される。反応時間は使用する原料に、溶媒などによっ
て左右されるが、数時間〜数日の範囲で適宜選ばれる。
反応は、pH２〜８で好ましくは中性付近で行うのがよ
い。トリメチルベンジルアンモニウムブロミド、トリエ
チルベンジルアンモニウムヒドロキシドのような界面活
性作用を有する第四級アンモニウム塩を反応系に添加す
ることによって反応を円滑に進行させることもある。ま
た空気酸化を防ぐため反応を窒素のような不活性気体雰
囲気下で行うことによって有利な結果が得られる。
ム又はカリウムのようなアルカリ金属塩の型で有利に使
用される。反応時間は使用する原料に、溶媒などによっ
て左右されるが、数時間〜数日の範囲で適宜選ばれる。
反応は、pH２〜８で好ましくは中性付近で行うのがよ
い。トリメチルベンジルアンモニウムブロミド、トリエ
チルベンジルアンモニウムヒドロキシドのような界面活
性作用を有する第四級アンモニウム塩を反応系に添加す
ることによって反応を円滑に進行させることもある。ま
た空気酸化を防ぐため反応を窒素のような不活性気体雰
囲気下で行うことによって有利な結果が得られる。
保護基を除去するには、アミノ基、水酸基、カルボキシ
ル基の保護基の特性に基いて、常法により、一般式〔V
I〕中のアミノ基の保護基Ｒ４、水酸基の保護基Ｒ５及
びＲ６、カルボキシル基の保護基Ｒ７を除去することに
より行うことができる。
ル基の保護基の特性に基いて、常法により、一般式〔V
I〕中のアミノ基の保護基Ｒ４、水酸基の保護基Ｒ５及
びＲ６、カルボキシル基の保護基Ｒ７を除去することに
より行うことができる。
本発明の化合物〔Ｉ〕は、第１表及び第２表（後記）に
示されるように、すぐれた抗菌活性及び感染防御効果を
示す。グラム陽性菌及びグラム陰性菌に属する幾つかの
重要な病原菌に対してすぐれた効果が認められるが、特
に緑膿菌に対して顕著な効果が見られることが、大きな
特徴として上げられる。従って本発明の化合物〔Ｉ〕又
はその塩は、人及び家畜を含めた混血動物の抗菌剤ない
し化学療法剤として有用であり、グラム陽性菌及びグラ
ム陰性菌により引き起こされる伝染性疾患の治療に用い
ることができる。又、動物用飼料への添加剤としても有
用である。
示されるように、すぐれた抗菌活性及び感染防御効果を
示す。グラム陽性菌及びグラム陰性菌に属する幾つかの
重要な病原菌に対してすぐれた効果が認められるが、特
に緑膿菌に対して顕著な効果が見られることが、大きな
特徴として上げられる。従って本発明の化合物〔Ｉ〕又
はその塩は、人及び家畜を含めた混血動物の抗菌剤ない
し化学療法剤として有用であり、グラム陽性菌及びグラ
ム陰性菌により引き起こされる伝染性疾患の治療に用い
ることができる。又、動物用飼料への添加剤としても有
用である。
本発明の化合物〔Ｉ〕及びその塩は、経口的にも非経口
的（例えば静脈内投与、筋肉内投与あるいは皮下投与な
ど）にも投与することができる。その投与量は、患者の
年令、体重、状態及び疾患の程度によって変動するが、
一般的には１日当りの投与量は約０．２〜１０ｇ、好ま
しくは０．５〜４．０ｇである。化合物〔Ｉ〕又はその
塩は、経口又は非経口投与に適した薬学的に許容し得る
賦形剤を加えた医薬製剤として用いることもできる。薬
学的に許容し得る賦形剤としては、例えばゼラチン、乳
糖、ブドウ糖、塩化ナトリウム、デンプン、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、植物油或いは他の医薬用賦形
剤があげられる。医薬製剤は、錠剤、丸剤、カプセル
剤、マイクロカプセル剤、散剤などの固型製剤であって
もよく、或いは溶液、懸濁液、乳化剤などの液体製剤で
あってもよい。更に要すれば補助物質、安定化剤、湿潤
剤又は乳化剤、その他の慣用の添加物を含むものであっ
てもよい。
的（例えば静脈内投与、筋肉内投与あるいは皮下投与な
ど）にも投与することができる。その投与量は、患者の
年令、体重、状態及び疾患の程度によって変動するが、
一般的には１日当りの投与量は約０．２〜１０ｇ、好ま
しくは０．５〜４．０ｇである。化合物〔Ｉ〕又はその
塩は、経口又は非経口投与に適した薬学的に許容し得る
賦形剤を加えた医薬製剤として用いることもできる。薬
学的に許容し得る賦形剤としては、例えばゼラチン、乳
糖、ブドウ糖、塩化ナトリウム、デンプン、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、植物油或いは他の医薬用賦形
剤があげられる。医薬製剤は、錠剤、丸剤、カプセル
剤、マイクロカプセル剤、散剤などの固型製剤であって
もよく、或いは溶液、懸濁液、乳化剤などの液体製剤で
あってもよい。更に要すれば補助物質、安定化剤、湿潤
剤又は乳化剤、その他の慣用の添加物を含むものであっ
てもよい。
次に本発明化合物（Ｉ）を製造するにあたり有用な製造
中間体について説明する。
中間体について説明する。
中間体化合物〔II〕は、一般式 ［式中、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６は前記と同意義］で表わされ
る化合物もしくはその反応性誘導体である。
る化合物もしくはその反応性誘導体である。
好適な反応性誘導体としては例えば、酸ハロゲン化物
（例えば、酸クロリド、酸ブロミドなど）、活性エステ
ル（例えば、ベンゾトリアゾールエステル、シアノメチ
ルエステル、ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミドとのエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイ
ミドとのエステル等）、混合酸無水物（例えば、エトキ
シカルボン酸、イソブトキシカルボン酸、トリメチル酢
酸などとの混合酸無水物）、活性アミド、活性アジドな
どがあげられる。
（例えば、酸クロリド、酸ブロミドなど）、活性エステ
ル（例えば、ベンゾトリアゾールエステル、シアノメチ
ルエステル、ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミドとのエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイ
ミドとのエステル等）、混合酸無水物（例えば、エトキ
シカルボン酸、イソブトキシカルボン酸、トリメチル酢
酸などとの混合酸無水物）、活性アミド、活性アジドな
どがあげられる。
中間体化合物〔II〕の製造法の一例を示す。コウジ酸
〔VII〕のフエノール性水酸基を常法により保護すると
化合物〔VIII〕〔式中、Ｒ５は前記と同意義〕が得られ
る。この化合物〔VIII〕を含水アルコール中、室温から
６０℃でヒドロキシルアミン塩酸塩、酢酸ナトリウムで
処理すると化合物〔IX〕が得られる。この化合物〔IX〕
のＮ−オキシドを常法により保護すると化合物〔Ｘ〕
〔式中、Ｒ６は前記と同意義〕が得られる。この化合物
〔Ｘ〕を、無水溶媒（例えばジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド）中、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸
ジエチルエステルの存在下にＮ−ヒドロキシフタルイミ
ドと反応させると化合物〔XI〕が得られる。この化合物
〔XI〕を、ヒドラジンで処理して化合物〔XII〕とした
後、化合物〔XIII〕と反応させると、一般式〔II〕で表
わされる中間体化合物が得られる。上記の一連の反応は
下記の反応スキームによって示される。
〔VII〕のフエノール性水酸基を常法により保護すると
化合物〔VIII〕〔式中、Ｒ５は前記と同意義〕が得られ
る。この化合物〔VIII〕を含水アルコール中、室温から
６０℃でヒドロキシルアミン塩酸塩、酢酸ナトリウムで
処理すると化合物〔IX〕が得られる。この化合物〔IX〕
のＮ−オキシドを常法により保護すると化合物〔Ｘ〕
〔式中、Ｒ６は前記と同意義〕が得られる。この化合物
〔Ｘ〕を、無水溶媒（例えばジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド）中、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸
ジエチルエステルの存在下にＮ−ヒドロキシフタルイミ
ドと反応させると化合物〔XI〕が得られる。この化合物
〔XI〕を、ヒドラジンで処理して化合物〔XII〕とした
後、化合物〔XIII〕と反応させると、一般式〔II〕で表
わされる中間体化合物が得られる。上記の一連の反応は
下記の反応スキームによって示される。
さらに本明細書には、上記中間体化合物（II）を製造す
るにあたり有用な化合物（Ｘ）、（XI）および（XII）
も記載されている。これらの化合物（Ｘ）、（XI）およ
び（XII）は、下記の一般式（XIV）によって一括表示さ
れる。
るにあたり有用な化合物（Ｘ）、（XI）および（XII）
も記載されている。これらの化合物（Ｘ）、（XI）およ
び（XII）は、下記の一般式（XIV）によって一括表示さ
れる。
［式中、Ｒ５及びＲ６は水酸基の保護基を意味し、Ｙは
水素原子、フタルイミド基又はアミノ基を意味する。］ この一般式（XIV）［換言すれば一般式（Ｘ）、（XI）
および（XII）］によって表わさあれる化合物の製造方
法は、上記反応スキームによって示されるように、一般
式（ＸＩ）の化合物のＮ−オキシドを保護することによ
り、一般式（Ｘ）の化合物が得られ、またこの一般式
（Ｘ）の化合物をＮ−ヒドロキシフタルイミドと反応さ
せることにより、一般式（XI）の化合物が得られ、さら
にこの一般式（ＸＩ）の化合物をヒドラジンで処理する
ことにより、一般式（XII）の化合物が得られる。
水素原子、フタルイミド基又はアミノ基を意味する。］ この一般式（XIV）［換言すれば一般式（Ｘ）、（XI）
および（XII）］によって表わさあれる化合物の製造方
法は、上記反応スキームによって示されるように、一般
式（ＸＩ）の化合物のＮ−オキシドを保護することによ
り、一般式（Ｘ）の化合物が得られ、またこの一般式
（Ｘ）の化合物をＮ−ヒドロキシフタルイミドと反応さ
せることにより、一般式（XI）の化合物が得られ、さら
にこの一般式（ＸＩ）の化合物をヒドラジンで処理する
ことにより、一般式（XII）の化合物が得られる。
以下、試験例及び実施例により本発明を更に詳細に説明
する。
する。
〔試験例１〕 （最小発育防止濃度の測定） 試験化合物の最小発育阻止濃度（Ｍ．Ｉ．Ｃ．）（μｇ
／ｍ）をミューラー・ヒントン寒天培地（ニッスイ
（株）製）を使用し、日本化学療法学会標準法に準じて
寒天平板希釈法により測定した。なお試験菌株として
は、スタヒロコッカス・アウレウス（Staphylococus au
reus）ＦＤＡ２０９−Ｐ ＪＣ−１、エシェリキア・コ
リ（Escherichia coli）ＭＬ４７０７、クレブシェラ・
ニューモニア（Klebsiella pneumoniae）No.４２、プロ
テウス・ブルガリス（Proteus vulgaris），セラチア・
マルセッセンス（Serratia marcescens）No.１６−２、
エンテロバクター・クロアカエ（Entero-bacter cloaca
e）Ｎｅｋ３９、アシネトバクタ−・カルコアセティカ
ス（Acinetobacter calco-aceticus）No.４、シュード
モナス・エルギノーサ（Pseudomonas aeruginosa）Ｙ−
１、シュードモナス・セパシア（Pseudomonas cepaci
a）２３を用いた。結果を第１表に示す。
／ｍ）をミューラー・ヒントン寒天培地（ニッスイ
（株）製）を使用し、日本化学療法学会標準法に準じて
寒天平板希釈法により測定した。なお試験菌株として
は、スタヒロコッカス・アウレウス（Staphylococus au
reus）ＦＤＡ２０９−Ｐ ＪＣ−１、エシェリキア・コ
リ（Escherichia coli）ＭＬ４７０７、クレブシェラ・
ニューモニア（Klebsiella pneumoniae）No.４２、プロ
テウス・ブルガリス（Proteus vulgaris），セラチア・
マルセッセンス（Serratia marcescens）No.１６−２、
エンテロバクター・クロアカエ（Entero-bacter cloaca
e）Ｎｅｋ３９、アシネトバクタ−・カルコアセティカ
ス（Acinetobacter calco-aceticus）No.４、シュード
モナス・エルギノーサ（Pseudomonas aeruginosa）Ｙ−
１、シュードモナス・セパシア（Pseudomonas cepaci
a）２３を用いた。結果を第１表に示す。
〔試験例２〕 （感染防御効果〕 マウスはＪＣＬ：ＪＣＲ系、４週令、体重１７〜１９ｇ
の雄を１群６〜１０匹で使用した。試験菌は、シュード
モナス・エルギノーサ（Pseudomonas aeruginosa）Ｙ−
１３，エシュリキア・コリ（Escherichia coli）ＭＬ４
７０７，スタヒロコッカス・アウレウス スミス（Stap
hylococcus aureus Smith）、シュードモナス・エルギ
ノーサ（Pseudomonas aeruginosa）Ｙ−１を用いた。試
験菌をニュートリエント・ブロスを用い３７℃で１６時
間培養し、それぞれの攻撃菌量に応じ０．５〜５％のム
チンを含有する菌液（シュードモナス・エルギノーサ
（Pseudomonas aeruginosa）Ｋ−１３及びＹ−１の場
合）ムチンを含有しない菌液（スタヒロコッカス・アウ
レウス スミス（Staphylococcus aureus Smith），エ
シュリキア・コリ（Escherichia coli）ＭＬ４７０７の
場合）を作製した。その菌液をマウスの腹腔内に０．５
ｍづつ接種し、１時間後、供試化合物を含有する溶液
を各種投与量で皮下に投与した。以後７日間マウスの生
死を観察し、７日目の生存率よりプロビット法を用い
て、ＥＤ５０値を求めた。結果を第２表に示す。
の雄を１群６〜１０匹で使用した。試験菌は、シュード
モナス・エルギノーサ（Pseudomonas aeruginosa）Ｙ−
１３，エシュリキア・コリ（Escherichia coli）ＭＬ４
７０７，スタヒロコッカス・アウレウス スミス（Stap
hylococcus aureus Smith）、シュードモナス・エルギ
ノーサ（Pseudomonas aeruginosa）Ｙ−１を用いた。試
験菌をニュートリエント・ブロスを用い３７℃で１６時
間培養し、それぞれの攻撃菌量に応じ０．５〜５％のム
チンを含有する菌液（シュードモナス・エルギノーサ
（Pseudomonas aeruginosa）Ｋ−１３及びＹ−１の場
合）ムチンを含有しない菌液（スタヒロコッカス・アウ
レウス スミス（Staphylococcus aureus Smith），エ
シュリキア・コリ（Escherichia coli）ＭＬ４７０７の
場合）を作製した。その菌液をマウスの腹腔内に０．５
ｍづつ接種し、１時間後、供試化合物を含有する溶液
を各種投与量で皮下に投与した。以後７日間マウスの生
死を観察し、７日目の生存率よりプロビット法を用い
て、ＥＤ５０値を求めた。結果を第２表に示す。
〔実施例１〕 （Ｚ）−２−（２−トリメチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−
ピリドン−２−イルメトキシイミノ）酢酸 次の（１）〜（５）の工程により製造される。
イル）−２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−
ピリドン−２−イルメトキシイミノ）酢酸 次の（１）〜（５）の工程により製造される。
（１）５−ベンズヒドリルオキシ−２−ヒドロキメチル
−５−ピロン コウジ酸１４．２ｇ（０．１モル）をエタノール（４０
０ｍ）に加え、６０℃に加温にして溶解する。室温に
冷却後、ジフェニルジアゾメタン２９．１ｇ（０．１５
モル）を加えた後、室温で１８時間撹拌下反応させる。
反応液を濃縮乾固し、ベンゼン（３００ｍ）を加えた
後、不溶物を濾取して除く。濾液に水（３００ｍ）を
加えると沈殿物が生成するので濾取し、ベンゼンで洗浄
して表記化合物１７．５ｇ（収率５６．８％）を得る。
−５−ピロン コウジ酸１４．２ｇ（０．１モル）をエタノール（４０
０ｍ）に加え、６０℃に加温にして溶解する。室温に
冷却後、ジフェニルジアゾメタン２９．１ｇ（０．１５
モル）を加えた後、室温で１８時間撹拌下反応させる。
反応液を濃縮乾固し、ベンゼン（３００ｍ）を加えた
後、不溶物を濾取して除く。濾液に水（３００ｍ）を
加えると沈殿物が生成するので濾取し、ベンゼンで洗浄
して表記化合物１７．５ｇ（収率５６．８％）を得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ppm）；４．３３（２Ｈ，
ｓ），６．２９（１Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｓ），
７．３６（１０Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ） （２）１−ヒドロキシ−２−ヒドロキシルメチル−５−
ベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン 上記（１）の生成物１７．５ｇ（０．０５６８モル）を
エタノール（６０ｍ）と水（６０ｍ）の混合溶液に
加えて溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩３９．５ｇ
（０．５６８モル）、酢酸ナトリウム・３水和物７７．
２ｇ（０．５６８モル）を加え、６０℃で１８時間撹拌
下反応させる。析出沈殿を濾取し、水、エタノール、エ
ーテルで順次洗浄後乾燥し、表記化合物８．１ｇ（収率
４４．０％）を得る。
ｓ），６．２９（１Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｓ），
７．３６（１０Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ） （２）１−ヒドロキシ−２−ヒドロキシルメチル−５−
ベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン 上記（１）の生成物１７．５ｇ（０．０５６８モル）を
エタノール（６０ｍ）と水（６０ｍ）の混合溶液に
加えて溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩３９．５ｇ
（０．５６８モル）、酢酸ナトリウム・３水和物７７．
２ｇ（０．５６８モル）を加え、６０℃で１８時間撹拌
下反応させる。析出沈殿を濾取し、水、エタノール、エ
ーテルで順次洗浄後乾燥し、表記化合物８．１ｇ（収率
４４．０％）を得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ppm）；２．７１（２
Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，
ｓ），７．２６〜７．６３（１０Ｈ，ｍ），７．９３
（１Ｈ，ｓ） （３）１，５−ジベンズヒドリルオキシ−２−ヒドロキ
シルメチル−４−ピリドン 上記（２）の生成物８．１ｇ（０．０２５１モル）をジ
メチルスルホキシド（１２５ｍ）に加え、１００℃に
加温して溶解する。室温に冷却後、炭酸カリウム５．２
ｇ（０．０３７５モル）、ヨウ化ナトリウム５．６ｇ
（０．０３７５モル）、ベンズヒドリルクロライド６．
７ｍ（０．０３７５モル）を加え、室温、撹拌下１８
時間反応させる。反応液に氷水を少量ずつ加え、析出物
を濾取し、水、エーテル：ｎ−ヘキサン（２：１）で順
次洗浄後、乾燥し表記化合物１２．３ｇ（収率１００
％）を得る。
Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，
ｓ），７．２６〜７．６３（１０Ｈ，ｍ），７．９３
（１Ｈ，ｓ） （３）１，５−ジベンズヒドリルオキシ−２−ヒドロキ
シルメチル−４−ピリドン 上記（２）の生成物８．１ｇ（０．０２５１モル）をジ
メチルスルホキシド（１２５ｍ）に加え、１００℃に
加温して溶解する。室温に冷却後、炭酸カリウム５．２
ｇ（０．０３７５モル）、ヨウ化ナトリウム５．６ｇ
（０．０３７５モル）、ベンズヒドリルクロライド６．
７ｍ（０．０３７５モル）を加え、室温、撹拌下１８
時間反応させる。反応液に氷水を少量ずつ加え、析出物
を濾取し、水、エーテル：ｎ−ヘキサン（２：１）で順
次洗浄後、乾燥し表記化合物１２．３ｇ（収率１００
％）を得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ppm）；４．３５（２Ｈ，
ｓ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．０６（１Ｈ，ｓ），
６．５５（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｓ），７．２
６（２０Ｈ，ｓ） （４）２−フタルイミドオキシメチル−１，５−ジベン
ズヒドリルオキシ−４−ピリドン 上記（３）の生成物１２．３ｇ（０．０２５１モル）を
ジメチルホルムアミド（１２５ｍ）に加えて溶解し、
乾燥テトラヒドロフラン（２５０ｍ）、Ｎ−ヒドロキ
シフタルイミド４．１ｇ（０．０２５１モル）、トリフ
ェニルホスフィン９．９ｇ（０．０３７６モル）を加え
る。更にアゾジカルボン酸ジエチル５．８ｍ（０．０
３７７モル）を氷水下滴下する。同温度で１０分間撹拌
下反応後、酢酸エチル（５００ｍ）、水（１５００ｍ
）を加える。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベン
ゼン：酢酸エチル（４：１）で溶出し、表記化合物８．
０ｇ（収率５０．２％）を得る。
ｓ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．０６（１Ｈ，ｓ），
６．５５（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｓ），７．２
６（２０Ｈ，ｓ） （４）２−フタルイミドオキシメチル−１，５−ジベン
ズヒドリルオキシ−４−ピリドン 上記（３）の生成物１２．３ｇ（０．０２５１モル）を
ジメチルホルムアミド（１２５ｍ）に加えて溶解し、
乾燥テトラヒドロフラン（２５０ｍ）、Ｎ−ヒドロキ
シフタルイミド４．１ｇ（０．０２５１モル）、トリフ
ェニルホスフィン９．９ｇ（０．０３７６モル）を加え
る。更にアゾジカルボン酸ジエチル５．８ｍ（０．０
３７７モル）を氷水下滴下する。同温度で１０分間撹拌
下反応後、酢酸エチル（５００ｍ）、水（１５００ｍ
）を加える。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベン
ゼン：酢酸エチル（４：１）で溶出し、表記化合物８．
０ｇ（収率５０．２％）を得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ppm）；４．９７（２Ｈ，
ｓ），５．８８（１Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｓ），
６．７３（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．３
１（１０Ｈ，ｓ）７．４４（１０Ｈ，ｓ），７．７６
（４Ｈ，ｓ） (5)２−アミノキシメチル−１，５−ジベンズヒドリル
オキシ−４−ピリドン 上記（４）の生成物８．０ｇ（０．０１２６モル）をエ
タノール（６０ｍ）に懸濁させ、これにヒドラジン・
１水和物０．６２９ｇ（０．０１２６モル）を加え、１
時間還流する。反応液を室温まで冷却後、不溶物を濾取
して除き、濾液を濃縮乾固する。残渣をクロロホルム
（１２０ｍ）に懸濁し、不溶物を濾去する。濾液を濃
縮乾固し、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥し、表記化
合物４．５ｇを得る。
ｓ），５．８８（１Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｓ），
６．７３（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．３
１（１０Ｈ，ｓ）７．４４（１０Ｈ，ｓ），７．７６
（４Ｈ，ｓ） (5)２−アミノキシメチル−１，５−ジベンズヒドリル
オキシ−４−ピリドン 上記（４）の生成物８．０ｇ（０．０１２６モル）をエ
タノール（６０ｍ）に懸濁させ、これにヒドラジン・
１水和物０．６２９ｇ（０．０１２６モル）を加え、１
時間還流する。反応液を室温まで冷却後、不溶物を濾取
して除き、濾液を濃縮乾固する。残渣をクロロホルム
（１２０ｍ）に懸濁し、不溶物を濾去する。濾液を濃
縮乾固し、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥し、表記化
合物４．５ｇを得る。
融点：１４７．５〜１４８．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３２０，３２４０（−Ｎ
Ｈ），１６２０（Ｃ＝Ｏ），１５７０，１５４０（Ｃ＝
Ｏ）１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：７．９９（１
Ｈ，ｓ），７．４５（５Ｈ，ｓ），７．３８（５Ｈ，
ｓ），６．２２（１Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），
５．０３（２Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ） (6)（Ｚ）−２−（２−トリメチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−
４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）酢酸 上記(5)の生成物４．３１ｇ（０．０１２６モル）をエ
タノール（６０ｍ）に溶解後、２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イルグリオキシル酸５．２ｇ（０．０１
２６モル）のクロロホルム（１８０ｍ）溶液を加え
る。この溶液を室温で撹拌下１８時間反応させた後、濃
縮乾固し、エタノール：ｎ−ヘキサンを加え析出沈殿を
濾取し、表記化合物９．５ｇ（収率８３．８％）を得
る。
Ｈ），１６２０（Ｃ＝Ｏ），１５７０，１５４０（Ｃ＝
Ｏ）１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：７．９９（１
Ｈ，ｓ），７．４５（５Ｈ，ｓ），７．３８（５Ｈ，
ｓ），６．２２（１Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），
５．０３（２Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ） (6)（Ｚ）−２−（２−トリメチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−
４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）酢酸 上記(5)の生成物４．３１ｇ（０．０１２６モル）をエ
タノール（６０ｍ）に溶解後、２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イルグリオキシル酸５．２ｇ（０．０１
２６モル）のクロロホルム（１８０ｍ）溶液を加え
る。この溶液を室温で撹拌下１８時間反応させた後、濃
縮乾固し、エタノール：ｎ−ヘキサンを加え析出沈殿を
濾取し、表記化合物９．５ｇ（収率８３．８％）を得
る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ppm）；５．０２（２Ｈ，
ｓ），５．８６（１Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｓ），
６．５３（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｓ），６．９
８（１Ｈ，ｓ）６．８９〜７．５０（３５Ｈ，ｂｓ） 〔実施例２〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（１，５−ジベンズ
ヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−クロロメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル・ｐ−トルエン
スルホン酸塩９．３８ｇ（０．０１モル）を酢酸エチル
（３００ｍ）、水（１００ｍ）の混合溶媒に加え、
氷冷下、炭酸水素ナトリウム２．１８ｇ（０．０２６モ
ル）を加え、１時間撹拌する。酢酸エチル層を飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。この溶
液に実施例１で得られた（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（１，５−ジベンズ
ヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミ
ノ）酢酸６．２５ｇ（０．００６９３モル）のクロロホ
ルム溶液（５００ｍ）、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール１．０ｇ（０．００６５８モル）、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド１．６６ｇ（０．００６２４モル）
を氷水下に加え、１８時間撹拌下反応させる。析出不溶
物を濾過去し、濾液を濃縮乾固し、酢酸エチル（３００
ｍ）を加え、不溶物を濾去する。濾液を濃縮乾固し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼ
ン：酢酸エチル（５：１）で溶出すると、表記化合物
５．４５ｇ（収率６２．８％）が得られる。
ｓ），５．８６（１Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｓ），
６．５３（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｓ），６．９
８（１Ｈ，ｓ）６．８９〜７．５０（３５Ｈ，ｂｓ） 〔実施例２〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（１，５−ジベンズ
ヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−クロロメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル・ｐ−トルエン
スルホン酸塩９．３８ｇ（０．０１モル）を酢酸エチル
（３００ｍ）、水（１００ｍ）の混合溶媒に加え、
氷冷下、炭酸水素ナトリウム２．１８ｇ（０．０２６モ
ル）を加え、１時間撹拌する。酢酸エチル層を飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。この溶
液に実施例１で得られた（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（１，５−ジベンズ
ヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミ
ノ）酢酸６．２５ｇ（０．００６９３モル）のクロロホ
ルム溶液（５００ｍ）、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール１．０ｇ（０．００６５８モル）、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド１．６６ｇ（０．００６２４モル）
を氷水下に加え、１８時間撹拌下反応させる。析出不溶
物を濾過去し、濾液を濃縮乾固し、酢酸エチル（３００
ｍ）を加え、不溶物を濾去する。濾液を濃縮乾固し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼ
ン：酢酸エチル（５：１）で溶出すると、表記化合物
５．４５ｇ（収率６２．８％）が得られる。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ppm）；３．４２（２Ｈ，ｂ
ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．３２，４．６９（２
Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２Hz），４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６Hz），４．９４（２Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ）
５．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Hz，Ｊ＝７Hz），６．０
５（１Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｓ），６．４３（１
Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，
ｓ），７．３１（３５Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）；νｃ＝ｏ １８８０ｃｍ−１ 〔実施例３〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（１−メチルピリジニウム−４−イルチオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボキシレート 実施例２の生成物４．３ｇ（３．４３ミリモル）を乾燥
テトラヒドロフラン（２００ｍ）に溶解し、１−メチ
ルピリジン−４−チオン１．１７ｇ（１０．３ミリモ
ル）を加え、氷冷、撹拌下１８時間反応させる。反応液
を減圧下濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム：メタノール（１０：１）で溶出する
と、（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（１，５−ジベ
ンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシ
イミノ）アセトアミド〕−３−（１−メチルピリジニウ
ム−４−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ｐ−メトキシベンジルエステル・クロリド２．８ｇ
（収率５９．７％）を得る。これをトリフルオロ酢酸
（１４ｍ）アニソール（２．８ｍ）に溶解し、氷
冷、撹拌下１時間反応させる。反応液にエーテル（１４
０ｍ）を加え、生成した沈殿物を濾取し、表記化合物
のトリフルオロ酢酸塩を得る。
ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．３２，４．６９（２
Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２Hz），４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６Hz），４．９４（２Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ）
５．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Hz，Ｊ＝７Hz），６．０
５（１Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｓ），６．４３（１
Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，
ｓ），７．３１（３５Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）；νｃ＝ｏ １８８０ｃｍ−１ 〔実施例３〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（１−メチルピリジニウム−４−イルチオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボキシレート 実施例２の生成物４．３ｇ（３．４３ミリモル）を乾燥
テトラヒドロフラン（２００ｍ）に溶解し、１−メチ
ルピリジン−４−チオン１．１７ｇ（１０．３ミリモ
ル）を加え、氷冷、撹拌下１８時間反応させる。反応液
を減圧下濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム：メタノール（１０：１）で溶出する
と、（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（１，５−ジベ
ンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシ
イミノ）アセトアミド〕−３−（１−メチルピリジニウ
ム−４−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ｐ−メトキシベンジルエステル・クロリド２．８ｇ
（収率５９．７％）を得る。これをトリフルオロ酢酸
（１４ｍ）アニソール（２．８ｍ）に溶解し、氷
冷、撹拌下１時間反応させる。反応液にエーテル（１４
０ｍ）を加え、生成した沈殿物を濾取し、表記化合物
のトリフルオロ酢酸塩を得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ppm）；３．６８（２
Ｈ，ｂｓ），４．２０（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，
ｂｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，
ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．４Hz），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．６７（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Hz） ＩＲ（ＫＢｒ）；νｃ＝ｏ １７８０ｃｍ−１ 上記トリフルオロ酢酸塩を水（４０ｍ）に懸濁し、２
％炭酸水素ナトリウム溶液でpH７．０に調整後、ＨＰ−
２０〔三菱化成（株）製〕のカラムクロマトグラフイー
に付し、表記化合物０．８６ｇ（収率６６．７％）を得
る。
Ｈ，ｂｓ），４．２０（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，
ｂｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，
ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．４Hz），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．６７（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Hz） ＩＲ（ＫＢｒ）；νｃ＝ｏ １７８０ｃｍ−１ 上記トリフルオロ酢酸塩を水（４０ｍ）に懸濁し、２
％炭酸水素ナトリウム溶液でpH７．０に調整後、ＨＰ−
２０〔三菱化成（株）製〕のカラムクロマトグラフイー
に付し、表記化合物０．８６ｇ（収率６６．７％）を得
る。
本実施例で得られた本発明化合物の急性毒性試験結果
（ＬＤ５０値）は以下のとおりである。
（ＬＤ５０値）は以下のとおりである。
マウス（雌）経口投与 １０ｇ／kg以上 マウス（雄）経口投与 １０ｇ／kg以上 〔実施例４〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（２，３−シクロペンテノ−１−メチルピリジニ
ウム−４−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボキシレート 実施例２の生成物２．６ｇ（２．１ミリモル）をジメチ
ルホルムアミド（４０ｍ）に溶解し、１−メチルシク
ロペンタノ〔ｂ〕ピリジン−４−チオン１．０３ｇ
（６．３ミリモル）を加え、室温で３日間撹拌下反応さ
せる。反応液にクロロホルム（４００ｍ）を加え、
０．１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、濃縮乾固する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム：メタノ
ール（１０：１）で溶出すると（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−
ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−
３−（２，３−シクロペンテノ−１−メチルピリジニウ
ム−４−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ｐ−メトキシベンジルエステル・クロリド１．６３
ｇ（収率５５．４％）が得られる。これをトリフルオロ
酢酸（８ｍ）、アニソール（１．６ｍ）に溶解し、
氷冷、撹拌下１時間反応させる。反応液にエーテル（８
０ｍ）を加え、生成した沈殿物を濾取し、表記化合物
のトリフルオロ酢酸塩を得る。
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（２，３−シクロペンテノ−１−メチルピリジニ
ウム−４−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボキシレート 実施例２の生成物２．６ｇ（２．１ミリモル）をジメチ
ルホルムアミド（４０ｍ）に溶解し、１−メチルシク
ロペンタノ〔ｂ〕ピリジン−４−チオン１．０３ｇ
（６．３ミリモル）を加え、室温で３日間撹拌下反応さ
せる。反応液にクロロホルム（４００ｍ）を加え、
０．１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、濃縮乾固する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム：メタノ
ール（１０：１）で溶出すると（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−
ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−
３−（２，３−シクロペンテノ−１−メチルピリジニウ
ム−４−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ｐ−メトキシベンジルエステル・クロリド１．６３
ｇ（収率５５．４％）が得られる。これをトリフルオロ
酢酸（８ｍ）、アニソール（１．６ｍ）に溶解し、
氷冷、撹拌下１時間反応させる。反応液にエーテル（８
０ｍ）を加え、生成した沈殿物を濾取し、表記化合物
のトリフルオロ酢酸塩を得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ppm）；１．８５〜２．
５１（２Ｈ，ｍ），２．６８〜３．５２（４Ｈ，ｍ），
３．７０（２Ｈ，ｂｓ），４．１１（３Ｈ，ｓ），４．
４６（２Ｈ，ｂｓ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．９５
（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．８６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．６５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz） ＩＲ（ＫＢｒ）；νｃ＝ｏ １７６８ｃｍ−１ 上記トリフルオロ酢酸塩を水（２０ｍ）に懸濁し、２
％炭酸水素ナトリウム溶液でpH７．０に調整後、ＨＰ−
２０のカラムクロマトグラフイーに付し、表記化合物
０．３６ｇ（収率４５．６％）を得る。
５１（２Ｈ，ｍ），２．６８〜３．５２（４Ｈ，ｍ），
３．７０（２Ｈ，ｂｓ），４．１１（３Ｈ，ｓ），４．
４６（２Ｈ，ｂｓ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．９５
（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．８６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．６５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz） ＩＲ（ＫＢｒ）；νｃ＝ｏ １７６８ｃｍ−１ 上記トリフルオロ酢酸塩を水（２０ｍ）に懸濁し、２
％炭酸水素ナトリウム溶液でpH７．０に調整後、ＨＰ−
２０のカラムクロマトグラフイーに付し、表記化合物
０．３６ｇ（収率４５．６％）を得る。
〔実施例５〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（１−カルボキシメチルピリジニウム−４−イル
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウ
ム塩 実施例２の生成物２．６ｇ（２．１ミリモル）を乾燥テ
トラヒドロフラン（５０ｍ）に溶解し、１−ｔ−ブト
キシカルボニルメチルピリジン−４−チオン１．４２ｇ
（６．３ミリモル）を加え、室温、撹拌下２日間反応さ
せる。反応液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付す。クロロホルム：メタノール（１
０：１）で溶出すると、（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン
−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１
−ｔ−ブトキシカルボニルメチルピリジニウム−４−イ
ルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メ
トキシベンジルエステル・クロリド１．６５ｇ（収率５
３．７％）を得る。これをトリフルオロ酢酸（１４ｍ
）、アニソール（３．４ｍ）に溶解、室温で撹拌下
４時間反応させる。反応液にエーテル（２００ｍ）を
加え、生成した沈殿物を濾取し、表記化合物のトリフル
オロ酢酸塩を得る。
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（１−カルボキシメチルピリジニウム−４−イル
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウ
ム塩 実施例２の生成物２．６ｇ（２．１ミリモル）を乾燥テ
トラヒドロフラン（５０ｍ）に溶解し、１−ｔ−ブト
キシカルボニルメチルピリジン−４−チオン１．４２ｇ
（６．３ミリモル）を加え、室温、撹拌下２日間反応さ
せる。反応液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付す。クロロホルム：メタノール（１
０：１）で溶出すると、（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン
−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１
−ｔ−ブトキシカルボニルメチルピリジニウム−４−イ
ルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メ
トキシベンジルエステル・クロリド１．６５ｇ（収率５
３．７％）を得る。これをトリフルオロ酢酸（１４ｍ
）、アニソール（３．４ｍ）に溶解、室温で撹拌下
４時間反応させる。反応液にエーテル（２００ｍ）を
加え、生成した沈殿物を濾取し、表記化合物のトリフル
オロ酢酸塩を得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ppm）；３．６８（２
Ｈ，ｂｓ），４．４０（２Ｈ，ｂｓ），５．３６（２
Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，
ｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７Hz），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．７６（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７Hz） ＩＲ（ＫＢｒ）；νｃ＝ｏ １７８０ｃｍ−１ 上記トリフルオロ酢酸塩を水（８０ｍ）に懸濁させ、
２％炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７．０に調整後、Ｈ
Ｐ−２０のカラムクロマトグラフイーに付し、表記化合
物０．３２１ｇ（収率４０．４％）を得る。
Ｈ，ｂｓ），４．４０（２Ｈ，ｂｓ），５．３６（２
Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，
ｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７Hz），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．７６（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７Hz） ＩＲ（ＫＢｒ）；νｃ＝ｏ １７８０ｃｍ−１ 上記トリフルオロ酢酸塩を水（８０ｍ）に懸濁させ、
２％炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７．０に調整後、Ｈ
Ｐ−２０のカラムクロマトグラフイーに付し、表記化合
物０．３２１ｇ（収率４０．４％）を得る。
〔実施例６〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（１−カルボキシメチル−２，３−シクロペンテ
ノピリジニウム−４−イルチオメチル）−３−セフェム
−４−カルボン酸ナトリウム塩 実施例２の生成物２．６ｇ（２．１ミリモル）を乾燥テ
トラヒドロフラン（５０ｍ）に溶解し、１−ｔ−ブト
キシカルボニルメチル−シクロペンタノ〔ｂ〕ピリジン
−４−チオン１．６７ｇ（６．３ミリモル）を加え、室
温、撹拌下２日間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。クロロホ
ルム：メタノール（１０：１）で溶出すると（６Ｒ，７
Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（１，５−ジベンズヒドリルオ
キシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセト
アミド〕−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−
２，３−シクロペンテノピリジニウム−４−イルチオメ
チル）−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベ
ンジルエステル・クロリド１．８ｇ（５６．４％）を得
る。これをトリフルオロ酢酸（１８ｍ）、アニソール
（３．６ｍ）に溶解し、室温、撹拌下６時間反応させ
る。反応液にエーテル（２４０ｍ）を加え、生成した
沈殿物を濾取し、表記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得
る。
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（１−カルボキシメチル−２，３−シクロペンテ
ノピリジニウム−４−イルチオメチル）−３−セフェム
−４−カルボン酸ナトリウム塩 実施例２の生成物２．６ｇ（２．１ミリモル）を乾燥テ
トラヒドロフラン（５０ｍ）に溶解し、１−ｔ−ブト
キシカルボニルメチル−シクロペンタノ〔ｂ〕ピリジン
−４−チオン１．６７ｇ（６．３ミリモル）を加え、室
温、撹拌下２日間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。クロロホ
ルム：メタノール（１０：１）で溶出すると（６Ｒ，７
Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（１，５−ジベンズヒドリルオ
キシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセト
アミド〕−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−
２，３−シクロペンテノピリジニウム−４−イルチオメ
チル）−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベ
ンジルエステル・クロリド１．８ｇ（５６．４％）を得
る。これをトリフルオロ酢酸（１８ｍ）、アニソール
（３．６ｍ）に溶解し、室温、撹拌下６時間反応させ
る。反応液にエーテル（２４０ｍ）を加え、生成した
沈殿物を濾取し、表記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得
る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ppm）；２．２０〜２．
５３（２Ｈ，ｍ），２．７０〜３．４０（４Ｈ，ｍ），
３．７０（２Ｈ，ｂｓ），４．４４（２Ｈ，ｂｓ），
５．３３（２Ｈ，ｂｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．
９３（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．９２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．
６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz） ＩＲ（ＫＢｒ）；νｃ＝ｏ １７８３ｃｍ−１ 上記トリフルオロ酢酸塩を水（８０ｍ）に懸濁し、２
％炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７．０に調整後、ＨＰ
−２０のカラムクロマトグラフイーに付し、表記化合物
０．５１７ｇ（収率５８．０％）を得る。
５３（２Ｈ，ｍ），２．７０〜３．４０（４Ｈ，ｍ），
３．７０（２Ｈ，ｂｓ），４．４４（２Ｈ，ｂｓ），
５．３３（２Ｈ，ｂｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．
９３（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．９２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．
６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz） ＩＲ（ＫＢｒ）；νｃ＝ｏ １７８３ｃｍ−１ 上記トリフルオロ酢酸塩を水（８０ｍ）に懸濁し、２
％炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７．０に調整後、ＨＰ
−２０のカラムクロマトグラフイーに付し、表記化合物
０．５１７ｇ（収率５８．０％）を得る。
〔実施例７〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメチルピリジニウ
ム−４−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
キシレート 実施例５の反応中間体（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−
２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１−
ｔ−ブトキシカルボニルメチルピリジニウム−４−イル
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メト
キシベンジルエステル・クロリド１．６５ｇ（１．１２
ミリモル）をトリフルオロ酢酸（８．５ｍ）、アニソ
ール（１．７ｍ）に溶解し、氷冷撹拌下１時間反応さ
せる。反応液にエーテル（１００ｍ）を加え、生成し
た沈殿物を濾取し、表記化合物のトリフルオロ酢酸塩を
得る。
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメチルピリジニウ
ム−４−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
キシレート 実施例５の反応中間体（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−
２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１−
ｔ−ブトキシカルボニルメチルピリジニウム−４−イル
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メト
キシベンジルエステル・クロリド１．６５ｇ（１．１２
ミリモル）をトリフルオロ酢酸（８．５ｍ）、アニソ
ール（１．７ｍ）に溶解し、氷冷撹拌下１時間反応さ
せる。反応液にエーテル（１００ｍ）を加え、生成し
た沈殿物を濾取し、表記化合物のトリフルオロ酢酸塩を
得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）；νｃ＝ｏ １７８４ｃｍ−１ 上記トリフルオロ酢酸塩を水（８０ｍ）に懸濁し、２
％炭酸水素ナトリウム溶液でpH７．０に調整後、ＨＰ−
２０のカラムクロマトグラフイーに付し、表記化合物
０．３２５ｇ（収率３８．９％）を得る。
％炭酸水素ナトリウム溶液でpH７．０に調整後、ＨＰ−
２０のカラムクロマトグラフイーに付し、表記化合物
０．３２５ｇ（収率３８．９％）を得る。
〔実施例８〕 （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，３−
シクロペンテノピリジニウム−４−イルチオメチル）−
３−セフェム−４−カルボキシレート 実施例６の反応中間体（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−
２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１−
ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，３−シクロペンテ
ノピリジニウム−４−イルチオメチル）−３−セフェム
−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル・クロ
リド１．８ｇ（１．１９ミリモル）をトリフルオロ酢酸
（９ｍ）、アニソール（１．８ｍ）に溶解し、氷冷
撹拌下１時間反応させる。反応液にエーテル（１００ｍ
）を加え、生成した沈殿物を濾取し、表記化合物のト
リフルオロ酢酸塩を得る。
ゾール−４−イル）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，３−
シクロペンテノピリジニウム−４−イルチオメチル）−
３−セフェム−４−カルボキシレート 実施例６の反応中間体（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−
２−イルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１−
ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，３−シクロペンテ
ノピリジニウム−４−イルチオメチル）−３−セフェム
−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル・クロ
リド１．８ｇ（１．１９ミリモル）をトリフルオロ酢酸
（９ｍ）、アニソール（１．８ｍ）に溶解し、氷冷
撹拌下１時間反応させる。反応液にエーテル（１００ｍ
）を加え、生成した沈殿物を濾取し、表記化合物のト
リフルオロ酢酸塩を得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ppm）；１．４８（９
Ｈ，ｓ），１．９９〜２．５５（２Ｈ，ｍ），２．７２
〜３．５２（４Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｂｓ），
４．４３（２Ｈ，ｂｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），５．
４０（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．１９
（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz），８．
２８（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz） ＩＲ（ＫＢｒ）；νｃ＝ｏ １７８２ｃｍ−１ 上記トリフルオロ酢酸塩を水（８０ｍ）に懸濁し、２
％炭酸水素ナトリウム溶液でpH７．０に調整後、ＨＰ−
２０のカラムクロマトグラフイーに付し、表記化合物
０．５５ｇ（収率５８．８％）を得る。
Ｈ，ｓ），１．９９〜２．５５（２Ｈ，ｍ），２．７２
〜３．５２（４Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｂｓ），
４．４３（２Ｈ，ｂｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），５．
４０（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．１９
（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz），８．
２８（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz） ＩＲ（ＫＢｒ）；νｃ＝ｏ １７８２ｃｍ−１ 上記トリフルオロ酢酸塩を水（８０ｍ）に懸濁し、２
％炭酸水素ナトリウム溶液でpH７．０に調整後、ＨＰ−
２０のカラムクロマトグラフイーに付し、表記化合物
０．５５ｇ（収率５８．８％）を得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 石山 信雄 東京都文京区本駒込２丁目28番８号 科研 製薬株式会社東京研究所内 (72)発明者 横山 政明 東京都文京区本駒込２丁目28番８号 科研 製薬株式会社東京研究所内 (72)発明者 斉田 常雄 東京都文京区本駒込２丁目28番８号 科研 製薬株式会社東京研究所内 (72)発明者 浅野 泰司 東京都文京区本駒込２丁目28番８号 科研 製薬株式会社東京研究所内 (72)発明者 千田 尚人 東京都文京区本駒込２丁目28番８号 科研 製薬株式会社東京研究所内 (72)発明者 関根 敬治 東京都文京区本駒込２丁目28番８号 科研 製薬株式会社東京研究所内 (72)発明者 讃井 蕃 東京都文京区本駒込２丁目28番８号 科研 製薬株式会社東京研究所内 (56)参考文献 特開 昭61−33189（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 ［式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、酸素原子又は−（ＣＨ２）ｍ−Ａ（Ａは、カル
ボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル
基、スルホン酸基、スルホンアミド基、水酸基、アルコ
キシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アミノ基又は
アルキル置換アミノ基を、ｍは１乃至３の整数）を意味
し、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、低級
アルキル基、低級アルケニル基、カルボキシル基、アル
コキシカルボニル基、カルバモイル基、スルホン酸基、
スルホンアミド基、水酸基、アルコキシ基、メルカプト
基、アルキルチオ基、アミノ基又はアルキル置換アミノ
基を意味し、さらにＲ１とＲ２、Ｒ２とＲ３あるいはＲ
１とＲ３とが一緒になってそれらが結合する原子と共に
５乃至７員の環を形成する基−ＣＨ２−Ｂ−ＣＨ２−
（Ｂは、−（ＣＨ２）１〜３−、−Ｏ（ＣＨ２）１〜２
−、−Ｓ（ＣＨ２）１〜２−又は−ＮＨ（ＣＨ２）
１〜２−）であってもよい。］で表わされるセファロス
ポリン化合物及び薬学上許容し得るそれらの塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15270686 | 1986-07-01 | ||
| JP61-152706 | 1986-07-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63146887A JPS63146887A (ja) | 1988-06-18 |
| JPH0631260B2 true JPH0631260B2 (ja) | 1994-04-27 |
Family
ID=15546369
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62162296A Expired - Lifetime JPH0631260B2 (ja) | 1986-07-01 | 1987-07-01 | 新規なセファロスポリン化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0631260B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0633282B2 (ja) * | 1987-04-30 | 1994-05-02 | 明治製菓株式会社 | 新規セファロスポリン化合物及び抗菌剤 |
| WO1991007413A1 (fr) * | 1989-11-17 | 1991-05-30 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de 3-(thiomethyle a noyau hetero bicyclique)cephem |
-
1987
- 1987-07-01 JP JP62162296A patent/JPH0631260B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63146887A (ja) | 1988-06-18 |
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