JPH06336478A - 置換２，４−イミダゾリジンジオン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキルを示し；Ｒ²は炭素数が３−８のシクロアル
キルを示すか、又は場合によりフェニルにより置換され
ていることができる炭素数が最高８の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキルを示すか、あるいは式−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｒ
⁴の基を示し；Ｒ³は式 【化２】 の基を示す］の置換２，４−イミダゾリジンジオン類。 【効果】 動脈高血圧及び動脈硬化症の処置のための薬
剤における活性化合物として用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は置換２，４−イミダゾリジンジオ
ン類、その製造法及び薬剤、特に血圧降下薬及び抗動脈
硬化薬としてのそれらの利用に関する。

【０００２】蛋白質分解酵素であるレニンが生体内でア
ンジオテンシノゲンからデカペプチドであるアンジオテ
ンシンＩを脱離し、今度はアンジオテンシンＩが肺、腎
臓又は他の組織で高血圧性オクタペプチドであるアンジ
オテンシンＩＩに分解することは既知である。例えば血
管収縮、腎臓におけるＮａ⁺の貯留、副腎腺におけるア
ルドステロン放出及び交感神経系の調子（ｔｏｎｅ）の
上昇などのアンジオテンシンＩＩの種々の効果は、血圧
の上昇という意味で相乗的に作用する。

【０００３】さらにアンジオテンシンＩＩは、例えば心
筋細胞及び平滑筋細胞などの細胞の成長及び複製を促進
する性質を有し、これらは種々の疾患状態（例えば高血
圧、動脈硬化及び心不全）において成長及び増殖が増
す。

【０００４】レニン活性の阻害の他に、レニン−アンジ
オテンシン系（ＲＡＳ）に介在するための可能な出発点
はアンジオテンシン−変換酵素（ＡＣＥ）の活性の阻害
及びアンジオテンシンＩＩレセプターの遮蔽である。

【０００５】フェニルメチル−及びビフェニルメチル−
ヒダントイン誘導体は文献、日本特開昭５２第１００
４６９号及び日本特開昭５２第１４０ ４７０号にすで
に開示されている。

【０００６】本発明は一般式

【０００７】

【化１３】

【０００８】［式中、Ｒ¹は炭素数が最高８の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ²は炭素数が３−８
のシクロアルキルを示すか、又は場合によりフェニルに
より置換されていることができる炭素数が最高８の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいは式−Ｃ
Ｈ₂−ＣＯ₂Ｒ⁴の基を示し、ここでＲ⁴は水素又は炭素数
が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、
又は場合によりハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル
又はトリフルオロメトキシにより置換されていることが
できるフェニルを示し、Ｒ³は式

【０００９】

【化１４】

【００１０】の基を示し、ここでＲ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁸は同
一又は異なり水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ又はそれ
ぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
又はアルコキシを示し、Ｒ⁷は水素、炭素数が最高６の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はトリフェニルメチ
ル基を示し、ＡはＳ、Ｎ及びＯから成る群からの最高２
個の複素原子を有する３−ないし８−員の飽和複素環を
示し、これは窒素原子を介して結合しており、場合によ
り式

【００１１】

【化１５】

【００１２】の同一又は異なる基により最高２回置換さ
れていることができ、ここでＲ⁹は上記のＲ⁷の意味を有
し、それと同一又は異なり、Ｒ¹⁰はヒドロキシル又は炭
素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシを示
すか、又は式−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基を示し、ここでＲ¹¹及び
Ｒ¹²は同一又は異なり、水素又は炭素数が最高６の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキルを示す］の置換２，４−イ
ミダゾリジンジオン及びその塩に関する。

【００１３】本発明の置換２，４−イミダゾリジンジオ
ンはその塩の形態で存在することもできる。一般に有機
又は無機塩基あるいは酸との塩をここで挙げることがで
きる。

【００１４】本発明に関しては生理学的に許容し得る塩
が好ましい。置換２，４−イミダゾリジンジオンの生理
学的に許容し得る塩は、無機酸、カルボン酸又はスルホ
ン酸との本発明の物質の塩であることができる。特に好
ましい塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、
酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル
酸、マレイン酸、三フッ化酢酸又は安息香酸との塩であ
る。

【００１５】生理学的に許容し得る塩は、遊離のカルボ
キシル基を有する本発明の化合物の金属又はアンモニウ
ム塩であることもできる。特に好ましいのは、例えばナ
トリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩、
及びアンモニア又は有機アミン、例えばエチルアミン、
ジ−あるいはトリエチルアミン、ジ−あるいはトリエタ
ノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミ
ノエタノール、アルギニン、リシン又はエチレンジアミ
ンから誘導されるアンモニウム塩である。

【００１６】本発明の化合物はエナンチオマー又はジア
ステレオマーとして立体異性体の形態で存在することも
できる。本発明はエナンチオマーあるいはジアステレオ
マー及びそのそれぞれの混合物の両方に関する。ジアス
テレオマーと同様にラセミ体は既知の方法で立体異性体
的に均一な成分に分離することができる。

【００１７】Ｎを介して結合し、複素原子としてさらに
最高２個の酸素、硫黄及び／又は窒素原子を含む３−か
ら８−員飽和複素環は一般にアゼチジニル、ピペリジ
ル、モルホリニル、ピペラジニル又はピロリジルであ
る。好ましい５−及び６−員環は酸素及び／又は最高２
個の窒素原子を含むものであり、例えばアゼチジニル、
ピペリジル、モルホリニル又はピペラジニルあるいはピ
ロリジニルである。ピペリジル及びピロリジニルが特に
好ましい。

【００１８】一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ¹が
炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
し、Ｒ²がシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロ
ヘキシルを示すか、あるいは炭素数が最高６の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキル又はベンジルを示すか、あるい
は式−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ⁴の基を示し、ここでＲ⁴は水素又は
炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
すか、あるいは場合によりフッ素、塩素、臭素、シア
ノ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシによ
り置換されていることができるフェニルを示し、Ｒ³は
式

【００１９】

【化１６】

【００２０】の基を示し、ここでＲ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁸は同
一又は異なり、水素、フッ素、塩素、臭素又は炭素数が
最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ⁷
は水素、炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キル又はトリフェニルメチル基を示し、Ａは窒素原子を
介して結合しており、それぞれ場合により式

【００２１】

【化１７】

【００２２】の基により置換されていることができるア
ゼチジニル、ピペリジル、ピロリジニル又はモルホリニ
ルを示し、ここでＲ⁹は上記のＲ⁷の意味を有し、それと
同一又は異なり、Ｒ¹⁰はヒドロキシル又は炭素数が最高
４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシを示すか、又は
式−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基を示し、ここでＲ¹¹及びＲ¹²は同一
又は異なり、水素又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキルを示す化合物及びその塩である。

【００２３】一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、Ｒ
¹が炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
を示し、Ｒ²がシクロプロピル、シクロペンチル又はシ
クロヘキシルを示すか、あるいは炭素数が最高５の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキル又はベンジルを示すか、あ
るいは式−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ⁴の基を示し、ここでＲ⁴は水素
又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
を示すか、あるいは場合によりフッ素、塩素、臭素又は
トリフルオロメチルにより置換されていることができる
フェニルを示し、Ｒ³は式

【００２４】

【化１８】

【００２５】の基を示し、ここでＲ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁸は同
一又は異なり、水素、フッ素、塩素又は臭素を示し、Ｒ
⁷は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又
はトリフェニルメチル基を示し、Ａは窒素原子を介して
結合しており、それぞれ場合により式

【００２６】

【化１９】

【００２７】の基により置換されていることができるア
ゼチジニル、ピペリジル又はピロリジニルを示し、ここ
でＲ⁹は上記のＲ⁷の意味を有し、それと同一又は異な
り、Ｒ¹⁰はヒドロキシル又は炭素数が最高３の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルコキシを示すか、又は式−ＮＲ¹¹Ｒ
¹²の基を示し、ここでＲ¹¹及びＲ¹²は同一又は異なり、
水素又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キルを示す化合物及びその塩である。

【００２８】さらに本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製
造法が見いだされ、それは（Ｉ）Ｒ³が式

【００２９】

【化２０】

【００３０】［式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は上記の意味を
有する］の基を示す場合、 ［Ａ］一般式（ＩＩ）

【００３１】

【化２１】

【００３２】［式中、Ｒ¹は上記の意味を有し、ＬはＣ₁
−Ｃ₄−アルコキシを示す］の化合物を不活性溶媒中の
塩基及び触媒の存在下における一般式（ＩＩＩ）

【００３３】

【化２２】

【００３４】［式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は上記の意味を有し、
Ｄはハロゲン、好ましくは臭素を示し、Ｒ⁷’は上記の
Ｒ⁷の意味を有するが好ましくはトリフェニルメチル基
を示す］の化合物との反応により最初に一般式（ＩＶ）

【００３５】

【化２３】

【００３６】［式中、Ｌ、Ｒ¹、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷’は上
記の意味を有する］の化合物に変換し、第２段階で後者
を酸の存在下で一般式（Ｖ） Ｒ²−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （Ｖ） ［式中、Ｒ²は上記の意味を有する］の化合物と反応さ
せるか、あるいは ［Ｂ］一般式（ＶＩ）

【００３７】

【化２４】

【００３８】［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＬは上記の意味を有
し、Ｅは典型的脱離基、例えば臭素、ヨウ素、メタン
−、トルエン−、フルオロ−又はトリフルオロメタンス
ルホニルオキシ、好ましくは臭素を示す］の化合物を不
活性溶媒中の塩基の存在下で、及び金属触媒を用いて一
般式（ＶＩＩ）

【００３９】

【化２５】

【００４０】［式中、Ｒ⁶は上記の意味を有し、Ｒ⁷”は
水素又はトリフェニルメチル基を示す］の化合物と反応
させ、［ＩＩ］Ｒ³が式

【００４１】

【化２６】

【００４２】［式中、Ｒ⁸及びＡは上記の意味を有す
る］の基を示す場合、一般式（ＩＩ）の化合物を不活性
溶媒中の塩基の存在下における一般式（ＶＩＩＩ）

【００４３】

【化２７】

【００４４】［式中、Ａ及びＲ⁸は上記の意味を有し、
Ｔは上記のＤの意味を有し、それと同一又は異なる］の
化合物との反応により、最初に一般式（ＩＸ）

【００４５】

【化２８】

【００４６】［式中、Ａ、Ｌ、Ｒ¹及びＲ⁸は上記の意味
を有する］の化合物に変換し、その後［Ａ］に記載の通
りに後者を一般式（Ｖ）の化合物と反応させ、その後Ｒ
⁷／Ｒ⁹＝トリフェニルメチル基の場合、それを有機溶媒
及び／又は水中で酸を用いて通常の条件に従って除去
し、適宜、置換基Ｒ¹⁰としてアルコキシ基が挙げられて
いる場合、それぞれのエステルのアルカリ加水分解によ
り酸に変換するか、又は通常の方法に従ってアミド化に
より誘導し、塩の場合、好ましくは遊離のテトラゾール
（Ｒ⁷／Ｒ⁹＝Ｈ）から出発し、酸又は塩基と反応させ、
適宜いずれかの段階でＲ¹、Ｒ²、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁸を例
えばアルキル化、アルカリ加水分解又はアミドなどの既
知の方法に従って変えることを特徴とする。

【００４７】本発明の方法は、例えば以下の反応式によ
り例示することができる：

【００４８】

【化２９】

【００４９】

【化３０】

【００５０】方法［Ｉ］及び［ＩＩ］に適した溶媒は、
反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。これら
には好ましくはエーテル、例えばジエチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエ
ーテル、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油留分、あるいは
ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロ
ロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、ト
リクロロエチレン又はクロロベンゼン、あるいは酢酸エ
チル、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキ
シド、ジメチルホルムアミド又はジメトキシエタン、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル、アセト
ン又はニトロメタンが含まれる。該溶媒の混合物の利用
も可能である。テトラヒドロフラン、アセトン、ジクロ
ロメタン、ジメチルホルムアミド及びジメトキシエタン
が方法［Ｉ］及び［ＩＩ］に好ましい。メタノール、エ
タノール又はプロパノールなどのアルコール、及び／又
は水がさらに方法［Ｂ］に適している。

【００５１】本発明の方法で用いることができる塩基は
一般に無機又は有機塩基である。これらには好ましくは
アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水
酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸
化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウ
ム又は炭酸カリウム、アルカリ土類金属炭酸塩、例えば
炭酸カルシウム又は炭酸セシウム、あるいはアルカリ金
属又はアルカリ土類金属アルコキシド又はアミド、例え
ばナトリウムメトキシド又はカリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド又はカリウムエトキシド、あるいはカ
リウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸又は水酸化タリウ
ム、あるいはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤ
Ａ）、又は有機アミン（トリアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アミ
ン）、例えばトリエチルアミン、あるいは複素環、例え
ば１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（Ｄ
ＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−
７−ウンデセン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジアミノピリジ
ン、メチルピペリジン又はモルホリンが含まれる。ナト
リウムなどのアルカリ金属又は水素化ナトリウムなどの
その水素化物を塩基として用いることもできる。炭酸カ
リウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキ
シド及び炭酸セシウムが方法［Ａ］に好ましい。炭酸ナ
トリウムは方法［Ｂ］に好ましい。水素化ナトリウム、
リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）及びＤＢＵが
方法［ＩＩ］に好ましい。

【００５２】塩基は一般に式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）及び
（ＶＩＩＩ）の化合物１モルに対してそれぞれの場合に
０．０５モル−１０モル、好ましくは１モル−２モルの
量で用いられる。

【００５３】本発明の方法は一般に−１００℃から＋１
００℃、好ましくは０℃から＋８０℃の温度範囲で行わ
れる。本発明の方法［Ｂ］は一般に保護気体雰囲気下で
行われる。

【００５４】本発明の方法は一般に常圧下で行われる。
しかし高圧下又は減圧下（例えば０．５−５バールの範
囲）で方法を行うこともできる。

【００５５】トリフェニルメチル基の除去は、酢酸又は
三フッ化酢酸及び水あるいは上記のアルコールの１つを
用いて、又はアセトンの存在下で塩酸水溶液を用いて、
あるいはアルコールを用いて行われる。

【００５６】除去は一般に０℃−１５０℃、好ましくは
２０℃−１００℃の温度範囲、及び常圧で行われる。

【００５７】方法［Ａ］に適した触媒はヨウ化カリウム
又はヨウ化ナトリウムであり、ヨウ化ナトリウムが好ま
しい。

【００５８】方法［Ｂ］に適した触媒は一般にニッケ
ル、パラジウム又は白金の金属錯体であり、パラジウム
（０）錯体、例えばテトラキストリフェニルホスフィン
パラジウムが好ましい。例えばテトラ−ｎ−ブチルアン
モニウムブロミド又はクラウンエーテルなどの相移動触
媒も用いることができる。

【００５９】触媒は一般式（ＶＩ）の化合物１モルに対
して０．００５モル−０．２モル、好ましくは０．０１
モル−０．０５モルの量で用いられる。

【００６０】アルキル化は一般にアルキル化剤、例えば
（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルハライド、スルホン酸エステル又
は置換あるいは非置換（Ｃ₁−Ｃ₈）−ジアルキル又は
（Ｃ₁−Ｃ₈）−ジアリールスルホネート、好ましくはヨ
ウ化メチル又は硫酸ジメチルを用いて行われる。

【００６１】アルキル化は一般に上記の溶媒の１つ、好
ましくはジメチルホルムアミド中で、０℃から＋７０
℃、好ましくは０℃から＋３０℃の温度範囲、及び常圧
下で行われる。

【００６２】加水分解に適した塩基は通常の無機塩基で
ある。これらには好ましくはアルカリ金属水酸化物又は
アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム又は水酸化バリウム、あるいはアルカリ
金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、
あるいは炭酸水素ナトリウム、あるいはアルカリ金属ア
ルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド
又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが含まれる。水酸化
ナトリウム又は水酸化カリウムの使用が特に好ましい。

【００６３】加水分解に適した溶媒は水又は加水分解で
通常用いられる有機溶媒である。これらには好ましくは
アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノール又はブタノール、あるいはエ
ーテル類、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン、
あるいはジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキ
シドが含まれる。メタノール、エタノール、プロパノー
ル又はイソプロパノールなどのアルコールの使用が特に
好ましい。上記の溶媒の混合物を用いることもできる。

【００６４】加水分解は例えば三フッ化酢酸、酢酸、塩
酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、硫酸又は過塩素酸
などの酸を用いて、好ましくは三フッ化酢酸を用いて行
うこともできる。

【００６５】加水分解は一般に０℃から＋１００℃、好
ましくは＋２０℃から＋８０℃の温度範囲で行われる。

【００６６】加水分解は一般に常圧下で行われる。しか
し減圧下又は高圧下（例えば０．５−５バールの範囲）
で方法を行うこともできる。

【００６７】加水分解を行う場合、塩基は一般にエステ
ル１モルに対して１−３モル、好ましくは１−１．５モ
ルの量で用いられる。等モル量の反応物の使用が特に好
ましい。

【００６８】ｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解は一
般に、例えば塩酸又は三フッ化酢酸などの酸を用い、上
記の溶媒の１つ及び／又は水、あるいはそれらの混合物
の存在下で、好ましくはジオキサン又はテトラヒドロフ
ランを用いて行われる。

【００６９】アミド化は一般に上記の溶媒の１つ、好ま
しくはテトラヒドロフラン又はジクロロメタン中で行わ
れる。

【００７０】アミド化は場合により酸ハライドの活性化
段階を介して行うことができ、それはチオニルクロリ
ド、三塩化リン、五塩化リン、三臭素化リン又はオキザ
リルクロリドとの反応により対応する酸から製造するこ
とができる。

【００７１】アミド化は一般に−２０℃から＋８０℃、
好ましくは−１０℃から＋３０℃の温度範囲で、常圧下
で行われる。

【００７２】このために適した塩基は、上記の塩基の他
に好ましくはトリエチルアミン及び／又はジメチルアミ
ノピリジン、ＤＢＵあるいはＤＡＢＣＯである。

【００７３】塩基は対応する酸又はエステル１モルに対
して０．５モル−１０モル、好ましくは１モル−２モル
の量で用いられる。

【００７４】一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（Ｖ）の
化合物はそれ自体既知である。

【００７５】一般式（ＩＶ）の化合物はほとんどの場合
に新規であり、上記の要領で製造することができる。

【００７６】一般式（ＶＩＩＩ）の化合物はほとんどの
場合に新規であり、例えばＲ⁸≠ヒドロキシル又は（Ｃ₁
−Ｃ₆）−アルコキシ（Ｒ⁸’）の場合、一般式（Ｘ）

【００７７】

【化３１】

【００７８】［式中、Ｒ⁸’及びＴは上記の意味を有す
る］の化合物を上記の溶媒の１つにおいて、及び上記の
塩基の１つの存在下で、好ましくはジクロロメタン／ト
リエチルアミン中で、−１０℃から＋１２０℃の温度範
囲、好ましくは０℃で一般式（ＸＩ） Ａ−Ｈ （ＸＩ） ［式中、Ａは上記の意味を有する］の化合物と反応させ
ることにより、及びＲ⁸がヒドロキシル又は（Ｃ₁−
Ｃ₆）−アルコキシを示す場合、カルボキシル、ヒドロ
キシル−ジ置換ベンゼンスルホニルクロリド、例えば４
−カルボキシ−３−ヒドロキシペンゼンスルホニルクロ
リドから出発し、最初に一般式（ＸＩ）の化合物との反
応により一般式（ＸＩＩ）

【００７９】

【化３２】

【００８０】［式中、Ａは上記の意味を有する］の化合
物を製造し、その後カルボキシル官能基の対応するベン
ジルエステルへの変換、及び通常の方法に従ったヒドロ
キシル官能基の保護により一般式（ＸＩＩＩ）

【００８１】

【化３３】

【００８２】［式中、Ａは上記の意味を有し、ＺはＣ₁
−Ｃ₆−アルコキシを示す］の化合物に変換し、次の段
階でやはり既知の方法に従い、好ましくはジグライム中
のボロハイドライド／ＬｉＣｌを用い、ベンジルエステ
ルをヒドロキシメチル官能基に還元し、最後に上記の溶
媒の１つ、好ましくはジメチルホルムアミド中の保護気
体雰囲気下及び０℃−室温の温度範囲でトリフェニルホ
スフィンジブロミドを用いて臭素化することにより製造
することができる。

【００８３】一般式（Ｘ）及び（ＸＩ）の化合物はそれ
自体既知である。

【００８４】一般式（ＸＩＩ）及び（ＸＩＩＩ）の化合
物はほとんどの場合に新規であり、例えば上記の要領で
製造することができる。

【００８５】Ｒ⁷”＝Ｈである一般式（ＶＩＩ）の化合
物は新規であり、最初にフェニルテトラゾール及び誘導
体を保護気体雰囲気下の不活性溶媒中及び塩基の存在下
で反応させ、トリメチルボレートを加え、最後の段階で
酸を用いて加水分解することにより製造できる。

【００８６】方法に適した溶媒は非プロトン性溶媒、例
えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエー
テル、トルエン、ヘキサン又はベンゼンである。テトラ
ヒドロフランが好ましい。

【００８７】適した塩基はｎ−、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ
−ブチルリチウム及びフェニルリチウムである。ｎ−ブ
チルリチウムが好ましい。

【００８８】塩基はフェニルテトラゾール１モルに対し
て２モル−５モル、好ましくは２モル−３モルの量で用
いられる。

【００８９】適した酸は一般に塩酸などの無機酸、酢酸
などのＣ₁−Ｃ₄−カルボン酸、又はリン酸である。塩酸
が好ましい。

【００９０】酸は一般に１モル−１０モル、好ましくは
１モル−３モルの量で用いられる。方法は一般に−７０
℃から＋２５℃、好ましくは−１０℃から０℃の温度範
囲で行われる。

【００９１】本発明の方法は一般に常圧で行われる。し
かし高圧又は減圧（例えば０．５−５バールの範囲）で
行うこともできる。

【００９２】一般式（ＩＶ）及び（ＩＸ）の化合物はそ
れ自体新規であり、上記の要領で製造することができ
る。

【００９３】一般式（ＶＩ）の化合物はほとんどの場合
に新規であり、例えば一般式（ＩＩ）の化合物を上記の
溶媒の１つにおいて、及びそこに記載の塩基の１つの存
在下で、好ましくはジメトキシエタン及び炭酸セシウム
中の室温において一般式（ＸＩＶ）

【００９４】

【化３４】

【００９５】［式中、Ｒ⁵及びＥは上記の意味を有し、
Ｄ’は上記のＤの意味を有し、それと同一又は異なる］
の化合物と反応させることにより製造することができ
る。

【００９６】上記の製造法は単に明確にするために示す
ものである。本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造はこ
れらの方法に制限されず、これらの方法のどのような修
正も同様の方法で製造に適用することができる。

【００９７】本発明の置換２，４−イミダゾリジンジオ
ンは、予想外の有用な範囲の薬理学的効果を示す。

【００９８】本発明の化合物はアンジオテンシンＩＩの
レセプターへの結合を競争的に阻害するので、特異的Ａ
ＩＩ−拮抗効果を有する。それらはアンジオテンシン
ＩＩの血管収縮物質（ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｏ
ｒ）及びアルドステロン分泌−賦活効果を抑制する。さ
らにそれらは平滑筋細胞の増殖を阻害する。

【００９９】従ってそれらは動脈高血圧及び動脈硬化症
の処置のための薬剤において用いることができる。さら
にそれらは冠動脈性心疾患、心不全、脳機能異常、虚血
性脳疾患、末梢血流の異常、腎臓及び副腎腺の機能異
常、気管支痙攣性疾患及び血管的原因を有する気道の疾
患、ナトリウム貯留及び浮腫の処置に用いることができ
る。

【０１００】化合物は緑内障、糖尿病性網膜症及び眼内
網膜液の流動性の増加の抑制にも用いることができる。

【０１０１】これらは中枢神経系の疾患、例えばうつ
病、片頭痛、精神分裂病又は不安状態、脳機能障害、脳
卒中、糖尿病性腎症、心拍動障害（ｃａｒｄｉａｃ ｄ
ｙｓｒｈｙｔｈｍｉａｓ）の抑制、あるいは血管形成術
及び血管手術の後の冠動脈性心疾患又は再狭窄の予防に
も適している。

【０１０２】作用薬により誘起された収縮の阻害の研究 両方の性のウサギを首への一撃により気絶させ、放血す
るか、又はある場合にはＮｅｍｂｕｔａｌ（約６０−８
０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）を用いて麻酔し、開胸により犠
牲にする。胸部大動脈を取り出し、付着結合組織を除去
し、１．５ｍｍの幅の環状の切片に分け、３７℃に温度
制御し、９５％ Ｏ₂／５％ ＣＯ₂でエアレーション
し、以下の組成：１１９ミリモル／ｌのＮａＣｌ；２．
５ミリモル／ｌのＣａＣｌ₂ｘ２Ｈ₂Ｏ；１．２ミリモル
／ｌのＫＨ₂ＰＯ₄；１０ミリモル／ｌのグルコース；
４．８ミリモル／ｌのＫＣｌ；１．４ミリモル／ｌのＭ
ｇＳＯ₄ｘ７Ｈ₂Ｏ及び２５ミリモル／ｌのＮａＨＣＯ₃
を有するクレブス栄養液（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅ
ｉｔ ｎｕｔｒｉｅｎｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を含む１
０ｍｌの組織浴中に約３．５ｇの初期負荷下で１つづつ
移す。

【０１０３】収縮はブリッジ増幅器（ｉｆｄ Ｍｕｅｌ
ｈｅｉｍ又はＤＳＭ Ａａｌｅｎ）を用いてＳｔａｔｈ
ａｍ ＵＣ２セルにより等高的（ｉｓｏｍｅｔｒｉｃａ
ｌｌｙ）に測定し、Ａ／Ｄ変換器（系５７０、Ｋｅｉｔ
ｈｌｅｙ Ｍｕｎｉｃｈ）を用いて数値化し、分析す
る。作用薬投薬量応答曲線（ＤＲＣ）を１時間毎にプロ
ットする。各ＤＲＣの場合、３又は４通りのそれぞれの
濃度を浴中に４分間隔で適用する。ＤＲＣの最後及びそ
の後の洗い出しサイクル（上記の栄養溶液を用い各回約
５秒／分で１６回）の後に２８分の休止又はインキュベ
ーション期間を置き、その間に収縮は基本的に初期値に
もどる。

【０１０４】通常の場合の３回目のＤＲＣの高さを、そ
の後の実験で調べる試験物質の評価のための参照値とし
て用い、試験物質はその後のＤＲＣにおいて浴中に投与
され、その投薬量は各回、インキュベーション期間の開
始時に増加させる。この方法で、各大動脈環は１日を通
じて同一の作用薬で常に賦活される。

【０１０５】 表１作用薬及びそれらの標準濃度(１回の投薬当たりに投与される体積＝１００μl) ： ＫＣｌ ２２．７；３２．７；４２．７；５２．７ ミリモル／ｌ ノルアドレナリン ３ｘ１０^-9；３ｘ１０^-8；３ｘ１０^-7；３ｘ１０^-6ｇ／ｍｌ セロトニン １０^-8；１０^-7；１０^-6；１０^-5 ｇ／ｍｌ Ｂ−ＨＴ９２０ １０^-7；１０^-6；１０^-5 ｇ／ｍｌ メトキサミン １０^-7；１０^-6；１０^-5 ｇ／ｍｌ アンジオテンシンＩＩ ３ｘ１０^-9；１０^-8；３ｘ１０^-8；１０^-7 ｇ／ｍｌ ＩＣ₅₀（調べるべき物質が５０％阻害を引き起こす濃
度）の算出のために、それぞれの場合に効果は３回目＝
次最大作用薬濃度に基づく。

【０１０６】本発明の化合物は、アンジオテンシンＩＩ
によって起こる単離されたウサギ大動脈の収縮を投薬量
−依存的に阻害する。カリウムの脱分極又は他の作用薬
により起こる収縮は阻害されないか、又は高濃度でわず
かに弱く阻害される。

【０１０７】アンジンテンシンＩＩ輸液を受けているラ
ットにおける血圧測定 体重が３００−３５０ｇの雄のＷｉｓｔｅｒラット（Ｍ
ｏｅｌｌｅｇａａｒｄ，Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ，Ｄｅｎ
ｍａｒｋ）を、チオペンタール（１００ｍｇ／ｋｇ、腹
膜内）を用いて麻酔する。気管切開の後、血圧測定のた
めのカテーテルを大腿動脈中に挿入し、アンジオテンシ
ンＩＩ輸液のためのカテーテル及び物質投与のためのカ
テーテルを大腿静脈中に挿入する。神経節遮断薬ペント
リニウム（５ｍｇ／ｋｇ、静脈内）の投与後、アンジオ
テンシンＩＩ輸液（０．３μｇ／ｋｇ／分）を開始す
る。血圧が安定なプラトーに達したらすぐに試験物質を
０．５％チロース（Ｔｙｌｏｓｅ）中の懸濁液あるいは
溶液として静脈内又は経口的に投与する。物質の作用下
における血圧変化を、表中に平均値±ＳＥＭとして示
す。

【０１０８】覚醒（ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ）高血圧ラット
における抗高血圧活性の決定 本発明の化合物の経口的抗高血圧活性を、外科手術によ
り単腎動脈狭窄とした覚醒ラットにつき調べた。この目
的のために、右腎動脈を内側の幅が０．１８ｍｍの銀の
クリップで圧迫する。この種の高血圧の場合、血漿レニ
ン活性が干渉後最初の６週間の間、上昇する。 これら
の動物の動脈血圧を、物質の投与後決められた時間間隔
で、“テイルカフ（ｔａｉｌ ｃｕｆｆ）”を用い、非
観血的に測定した。調べる物質はチロース懸濁液中に懸
濁した種々の投薬量で、胃ゾンデにより胃内（“経口
的”）に投与した。本発明の化合物は臨床的に適した投
薬量で、高血圧ラットの動脈血圧を下げる。

【０１０９】さらに本発明の化合物は放射性アンジオテ
ンシンＩＩの特異的結合を濃度−依存的に阻害する。

【０１１０】本発明の化合物の、副腎腺皮質（ウシ）の
膜画分上のアンジオテンシンＩＩレセプターとの相互作
用 新しく取り出し、腺髄を注意深く除去したウシからの副
腎腺皮質（ＡＧＣ）を、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（Ｊ
ａｎｋｅ ＆ Ｋｕｎｋｅｌ，Ｓｔａｕｆｅｎｉ．
Ｂ．）を用いてスクロース溶液（０．３２モル）中で粉
砕し、粗い膜ホモジネートを得、２回の遠心段階で部分
的に精製して膜画分とする。レセプター結合の研究は放
射性アンジオテンシンＩＩを用い、詳細に記載すると部
分的精製膜（５０−８０μｇ）、³Ｈ−アンジオテンシ
ンＩＩ（３−５ｎＭ）、試験緩衝液（５０ｍＭトリス、
ｐＨ７．２）、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂及び調べるべき物質
を含む０．２５ｍｌのアッセイ体積でウシＡＧＣの部分
的精製膜留分につき行う。室温で６０分のインキュベー
ション時間の後、試料中の非結合放射性を湿らせたガラ
ス繊維フィルター（Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃ）を用い
て分離し、氷冷緩衝液（５０ｍＭトリス／ＨＣｌ、ｐＨ
７．４、５％ ＰＥＧ６０００）を用いて蛋白質を洗浄
した後、シンチレーションカクテル中で分光測光により
結合放射性を測定する。粗データをコンピュータプログ
ラムを用いて分析し、Ｋ_i又はＩＣ₅₀値（Ｋ_i：用いられ
た放射性に関して修正されたＩＣ₅₀値；ＩＣ₅₀値：調べ
ている物質が放射性リガンドの特異的結合を５０％阻害
する濃度）を得る。

【０１１１】本発明の化合物による平滑筋細胞の増殖の
阻害の研究 化合物の抗増殖作用の決定のために、培養基外移植法
（ｍｅｄｉａ ｅｘｐｌａｎｔ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）
［Ｒ．Ｒｏｓｓ，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．５０，１７
２，１９７１］によりラット又はブタの大動脈から得た
平滑筋を用いる。細胞を適した培養皿、原則として２４
−ホールプレートに接種し、７．５％のＦＣＳ及び７．
５％のＮＣＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン及び１５ｍＭの
ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４を含む培養基１９９中で、５％
ＣＯ₂中及び３７℃にて２−３日間培養する。その後２
−３日間血清を除去することにより細胞を同期化し、続
いて血清又は他の因子で成長を賦活する。同時に試験化
合物を加える。１６−２０時間後に１μＣｉの³Ｈ−チ
ミジンを加え、さらに４時間後にＴＣＡを用いて沈澱さ
せることができる細胞のＤＮＡ中へのこの物質の挿入を
測定する。ＩＣ₅₀値の決定のために、活性物質を順次希
釈した場合に１０％ＦＣＳにより起こるチミジン挿入の
半最大阻害を生ずる活性物質の濃度を算出する。

【０１１２】新規活性物質は既知の方法で通常の調剤、
例えば錠剤、被覆錠剤、丸薬、顆粒、エアゾール、シロ
ップ、乳液、懸濁液及び溶液に、不活性で無毒性な製薬
学的に適した賦形剤又は溶媒を用いて変換することがで
きる。これに関し、治療的活性化合物はそれぞれの場合
に混合物全体の約０．５−９０重量％の濃度で、すなわ
ち指示された投薬量範囲を達成するのに十分な量で存在
しなければならない。調剤は例えば活性物質を、適宜乳
化剤及び／又は分散剤を用いて溶媒及び／又は賦形剤で
伸展することにより調製することができ、例えば希釈剤
として水を用いる場合、場合により有機溶媒を補助溶媒
として用いることができる。

【０１１３】投与は通常の方法で、好ましくは経口的又
は非経口的に、特に経舌又は静脈内に行われる。

【０１１４】非経口的投与の場合、適した液体賦形剤材
料を用いた活性物質の溶液を用いることができる。

【０１１５】一般に静脈内投与の場合、有効な結果を得
るために約０．００１−１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約
０．０１−０．５ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与し、経口投
与の場合、投薬量は約０．０１−２０ｍｇ／ｋｇ、好ま
しくは０．１−１０ｍｇ／ｋｇ体重が有利であることが
見いだされた。

【０１１６】しかしながら、体重及び投与経路の種類、
薬剤に対する患者の挙動、又はその調剤の方法及び投与
を行う時間又は間隔に依存して上記の量から逸脱するこ
とが必要である。従ってある場合には上記の最低量より
少量で処置することで十分であるが、他の場合には上記
の上限を越えなければならない。比較的多量を投与する
場合、それを１日をかけた数回の投与に分けることを薦
める。

【０１１７】

【実施例】出発化合物 実施例Ｉ （ｒａｃ）−Ｎ−｛［２’−（Ｎ’−トリフェニルメチ
ル−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イ
ル］メチル｝−２−アミノヘキサン酸メチル

【０１１８】

【化３５】

【０１１９】５０ｍｌのＤＭＥ及び２５ｍｌのＤＭＦ中
の４．０８ｇ（２２．４４ミリモル）の（ｒａｃ）−２
−アミノヘキサン酸メチル塩酸塩及び３．１５ｍｌのト
リエチルアミンの溶液をアルゴン下で２．４３ｇ（２
１．６９ミリモル）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで
処理する。２０℃で３０分間撹拌した後、４５ｍｌのＤ
ＭＦ中の１５ｇ（２６．９３ミリモル）のＮ−トリフェ
ニルメチル−５−［２−（４’−ブロモメチルビフェニ
ル）］テトラゾールの溶液を注入し、混合物を３６時間
撹拌する。その後溶媒を真空中で蒸留し、残留物をジク
ロロメタン／水を用いて取り上げ、有機相を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濃縮の後に残留物をシリカゲル上で石
油エーテル／酢酸エチル（１０：１）を用いて精製す
る。

【０１２０】収量：３．２７ｇ（理論値の２３％） Ｒ_f：０．５６（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）実施例ＩＩ ４−［１−（Ｓ）−メトキシカルボニル−ブチルアミ
ノ］メチル−３−クロロベンゼンスルホニル−Ｎ−（２
−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジ
ニド

【０１２１】

【化３６】

【０１２２】１０ｍｌのＤＭＦ中の１．６８ｇ（１０ミ
リモル）の（Ｓ）−２−アミノ吉草酸メチル塩酸塩及び
１．４ｍｌのトリエチルアミンの溶液をアルゴン下で
１．３４ｇ（１１ミリモル）のカリウムｔｅｒｔ−ブト
キシドで処理する。２０℃で４５分間撹拌した後、３０
ｍｌのＤＭＦ中の４．８２ｇ（１１ミリモル）の（Ｓ）
−４−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼンスルホニ
ル−Ｎ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリ
ジニドの溶液を注入し、混合物を１６時間撹拌する。そ
の後溶媒を真空中で蒸留し、残留物をジクロロメタン／
水を用いて取り上げ、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濃縮の後、残留物をシリカゲル上で石油エーテル／
酢酸エチル（１０：１）を用いて精製する。

【０１２３】収量：１．８ｇ（理論値の３７％） Ｒ_f：０．７６（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）実施例ＩＩＩ ４−［（３Ｓ，５−ジプロピルイミダゾリジン−２，４
−ジオン−１−イル］メチル−３−クロロベンゼンスル
ホニル−Ｎ−（２−Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−ピペリジニド

【０１２４】

【化３７】

【０１２５】１０ｍｌの酢酸エチル中の４８９ｍｇ
（１．０ミリモル）の実施例ＩＩからの化合物及び２５
５ｍｇ（３．０ミリモル）のプロピルイソシアナートの
溶液を１６時間加熱還流する。その後１０ｍｌの酢酸エ
チル及び５ｍｌの濃度５％の塩酸を加え、混合物をそれ
ぞれ１０ｍｌの水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を分離し、硫
酸ナトウリム上で乾燥し、濃縮し、残留物をシリカゲル
上で石油エーテル／酢酸エチル（４：１）を用いて精製
する。

【０１２６】収量：３９０ｍｇ（理論値の６８％） Ｒ_f：０．６３（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）製造実施例 実施例１ （ｒａｃ）−５−ブチル−３−エチル−１−｛［２’−
（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メ
チル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン

【０１２７】

【化３８】

【０１２８】１０ｍｌの酢酸エチル中の３００ｍｇ
（０．４８ミリモル）の実施例１からの化合物及び０．
１１５ｍｌ（１．４５ミリモル）のエチルイソシアナー
トの溶液を１６時間加熱還流する。その後２ｍｌの半−
濃塩酸を煮沸熱下で加え、加熱浴を除去する。１時間
後、冷却された溶液をジクロロメタンで希釈し、相を分
離し、水相を各回２０ｍｌのジクロロメタン／酢酸エチ
ル（１：１）で２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、溶媒を除去し、残留物をシリカゲ
ル上でトルエン／酢酸エチル／氷酢酸（３５：５：１）
を用いて精製する。

【０１２９】収量：６５．４ｍｇ（理論値の３２％） Ｒ_f：０．３７（トルエン／酢酸エチル／氷酢酸＝２
０：２０：１） 表１及び２に示す化合物を実施例１の方法と同様にして
製造する：

【０１３０】

【表１】

【０１３１】

【表２】

【０１３２】

【表３】

【０１３３】溶離剤Ａ：トルエン／酢酸エチル／氷酢酸
（３０：１０：１）実施例６０ ４−［（３Ｓ，５−ジプロピルイミダゾリジン−２，４
−ジオン−１−イル］メチル−３−クロロベンゼンスル
ホニル−Ｎ−（２−Ｓ−カルボキシ）ピペリジニド

【０１３４】

【化３９】

【０１３５】１．４５ｍｌの三フッ化酢酸を、３．５ｍ
ｌのジクロロメタン中の３６０ｍｇ（０．６６ミリモ
ル）の実施例ＩＩＩからの化合物の溶液に加え、混合物
を２０℃で２時間撹拌する。その後それを１０ｍｌのジ
クロロメタンで希釈し、１０ｍｌの水で洗浄し、有機相
を分離後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残留
物をシリカゲル上でトルエン／酢酸エチル／氷酢酸（３
５：５：１）を用いて精製する。

【０１３６】収量：２５２ｍｇ（理論値の７８％） Ｒ_f：０．２７（トルエン／酢酸エチル／氷酢酸 ３
０：１０：１） 表３に示す化合物を実施例６０の方法と同様にして製造
する：

【０１３７】

【表４】

【０１３８】溶離剤Ａ：トルエン／酢酸エチル／氷酢酸
（３０：１０：１） 本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。

【０１３９】１．一般式

【０１４０】

【化４０】

【０１４１】［式中、Ｒ¹は炭素数が最高８の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ²は炭素数が３−８
のシクロアルキルを示すか、又は場合によりフェニルに
より置換されていることができる炭素数が最高８の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいは式−Ｃ
Ｈ₂−ＣＯ₂Ｒ⁴の基を示し、ここでＲ⁴は水素又は炭素数
が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、
又は場合によりハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル
又はトリフルオロメトキシにより置換されていることが
できるフェニルを示し、Ｒ³は式

【０１４２】

【化４１】

【０１４３】の基を示し、ここでＲ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁸は同
一又は異なり、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ又はそ
れぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ル又はアルコキシを示し、Ｒ⁷は水素、炭素数が最高６
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はトリフェニルメ
チル基を示し、ＡはＳ、Ｎ及びＯから成る群からの最高
２個の複素原子を有する３−ないし８−員の飽和複素環
を示し、これは窒素原子を介して結合しており、場合に
より式

【０１４４】

【化４２】

【０１４５】の同一又は異なる基により最高２回置換さ
れていることができ、ここでＲ⁹は上記のＲ⁷の意味を有
し、それと同一又は異なり、Ｒ¹⁰はヒドロキシル又は炭
素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシを示
すか、又は式−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基を示し、ここでＲ¹¹及び
Ｒ¹²は同一又は異なり、水素又は炭素数が最高６の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキルを示す］の置換２，４−イ
ミダゾリジンジオン及びその塩。

【０１４６】２．Ｒ¹が炭素数が最高６の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ²がシクロプロピル、シ
クロペンチル又はシクロヘキシルを示すか、あるいは炭
素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はベ
ンジルを示すか、あるいは式−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ⁴の基を示
し、ここでＲ⁴は水素又は炭素数が最高６の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいは場合によりフ
ッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチル又はト
リフルオロメトキシにより置換されていることができる
フェニルを示し、Ｒ³は式

【０１４７】

【化４３】

【０１４８】の基を示し、ここでＲ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁸は同
一又は異なり、水素、フッ素、塩素、臭素又は炭素数が
最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ⁷
は水素、炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キル又はトリフェニルメチル基を示し、Ａは窒素原子を
介して結合しており、それぞれ場合により式

【０１４９】

【化４４】

【０１５０】の基により置換されていることができるア
ゼチジニル、ピペリジル、ピロリジニル又はモルホリニ
ルを示し、ここでＲ⁹は上記のＲ⁷の意味を有し、それと
同一又は異なり、Ｒ¹⁰はヒドロキシル又は炭素数が最高
４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシを示すか、又は
式−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基を示し、ここでＲ¹¹及びＲ¹²は同一
又は異なり、水素又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキルを示す上記１項に記載の置換２，４−
イミダゾリジンジオン及びその塩。

【０１５１】３．Ｒ¹が炭素数が最高５の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ²がシクロプロピル、シ
クロペンチル又はシクロヘキシルを示すか、あるいは炭
素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はベ
ンジルを示すか、あるいは式−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ⁴の基を示
し、ここでＲ⁴は水素又は炭素数が最高４の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいは場合によりフ
ッ素、塩素、臭素又はトリフルオロメチルにより置換さ
れていることができるフェニルを示し、Ｒ³は式

【０１５２】

【化４５】

【０１５３】の基を示し、ここでＲ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁸は同
一又は異なり、水素、フッ素、塩素又は臭素を示し、Ｒ
⁷は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又
はトリフェニルメチル基を示し、Ａは窒素原子を介して
結合しており、それぞれ場合により式

【０１５４】

【化４６】

【０１５５】の基により置換されていることができるア
ゼチジニル、ピペリジル又はピロリジニルを示し、ここ
でＲ⁹は上記のＲ⁷の意味を有し、それと同一又は異な
り、Ｒ¹⁰はヒドロキシル又は炭素数が最高３の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルコキシを示すか、又は式−ＮＲ¹¹Ｒ
¹²の基を示し、ここでＲ¹¹及びＲ¹²は同一又は異なり、
水素又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キルを示す上記１項に記載の置換２，４−イミダゾリジ
ンジオン及びその塩。

【０１５６】４．治療的用途のための上記１−３項に記
載の置換２，４−イミダゾリジンジオン。

【０１５７】５．（Ｉ）Ｒ³が式

【０１５８】

【化４７】

【０１５９】［式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は上記の意味を
有する］の基を示す場合、 ［Ａ］一般式（ＩＩ）

【０１６０】

【化４８】

【０１６１】［式中、Ｒ¹は上記の意味を有し、ＬはＣ₁
−Ｃ₄−アルコキシを示す］の化合物を不活性溶媒中の
塩基及び触媒の存在下における一般式（ＩＩＩ）

【０１６２】

【化４９】

【０１６３】［式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は上記の意味を有し、
Ｄはハロゲン、好ましくは臭素を示し、Ｒ⁷’は上記の
Ｒ⁷の意味を有するが好ましくはトリフェニルメチル基
を示す］の化合物との反応により最初に一般式（ＩＶ）

【０１６４】

【化５０】

【０１６５】［式中、Ｌ、Ｒ¹、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷’は上
記の意味を有する］の化合物に変換し、第２段階で後者
を酸の存在下で一般式（Ｖ） Ｒ²−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （Ｖ） ［式中、Ｒ²は上記の意味を有する］の化合物と反応さ
せるか、あるいは ［Ｂ］一般式（ＶＩ）

【０１６６】

【化５１】

【０１６７】［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＬは上記の意味を有
し、Ｅは典型的脱離基、例えば臭素、ヨウ素、メタン
−、トルエン−、フルオロ−又はトリフルオロメタンス
ルホニルオキシ、好ましくは臭素を示す］の化合物を不
活性溶媒中の塩基の存在下で、及び金属触媒を用いて一
般式（ＶＩＩ）

【０１６８】

【化５２】

【０１６９】［式中、Ｒ⁶は上記の意味を有し、Ｒ⁷”は
水素又はトリフェニルメチル基を示す］の化合物と反応
させ、［ＩＩ］Ｒ³が式

【０１７０】

【化５３】

【０１７１】［式中、Ｒ⁸及びＡは上記の意味を有す
る］の基を示す場合、一般式（ＩＩ）の化合物を不活性
溶媒中の塩基の存在下における一般式（ＶＩＩＩ）

【０１７２】

【化５４】

【０１７３】［式中、Ａ及びＲ⁸は上記の意味を有し、
Ｔは上記のＤの意味を有し、それと同一又は異なる］の
化合物との反応により、最初に一般式（ＩＸ）

【０１７４】

【化５５】

【０１７５】［式中、Ａ、Ｌ、Ｒ¹及びＲ⁸は上記の意味
を有する］の化合物に変換し、その後［Ａ］に記載の通
りに後者を一般式（Ｖ）の化合物と反応させ、その後Ｒ
⁷／Ｒ⁹＝トリフェニルメチル基の場合、それを有機溶媒
及び／又は水中で酸を用いて通常の条件に従って除去
し、適宜、置換基Ｒ¹⁰としてアルコキシ基が挙げられて
いる場合、それぞれのエステルのアルカリ加水分解によ
り酸に変換するか、又は通常の方法に従ってアミド化に
より誘導し、塩の場合、好ましくは遊離のテトラゾール
（Ｒ⁷／Ｒ⁹＝Ｈ）から出発し、酸又は塩基と反応させ、
適宜いずれかの段階でＲ¹、Ｒ²、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁸を例
えばアルキル化、アルカリ加水分解又はアミドなどの既
知の方法に従って変えることを特徴とする、上記１−３
項に記載の置換２，４−イミダゾリジンジオンの製造
法。

【０１７６】６．上記１−３項に記載の置換２，４−イ
ミダゾリジンジオンを含む薬剤。

【０１７７】７．動脈高血圧及び動脈硬化症の処置のた
めの上記６項に記載の薬剤。

【０１７８】８．置換２，４−イミダゾリジンジオン
を、適宜適した助剤及び賦形剤を用いて適した投与形態
に変換することを特徴とする、上記６及び７項に記載の
薬剤の製造法。

【０１７９】９．薬剤の製造のための上記１−３項に記
載の２，４−イミダゾリジンジオンの利用。

【０１８０】１０．動脈高血圧及び動脈硬化症の処置の
ための薬剤の製造のための上記９項に記載の利用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ユルゲン・ドレツセル ドイツ42477ラデフオルムバルト・トウフ シユトラーセ48 (72)発明者 ペーター・フアイ ドイツ42111ブツペルタール・アムアイク ホフ23 (72)発明者 バルター・ヒユプシユ ドイツ42113ブツペルタール・ビルトシユ タイク22 (72)発明者 ウルリヒ・ミユラー ドイツ42111ブツペルタール・ノイアート リーベル91 (72)発明者 マテイアス・ミユラー−グリーマン ドイツ42697ゾーリンゲン・ライバツハー シユトラーセ10 (72)発明者 マルテイン・ボイク ドイツ40699エルクラート・トリルス７ (72)発明者 ヒルマー・ビシヨフ ドイツ42113ブツペルタール・アムローム 78 (72)発明者 シユテフアン・ボールフアイル ドイツ40724ヒルデン・トウヒヤーベーク 25 (72)発明者 デイルク・デンツアー ドイツ42115ブツペルタール・クラウデイ ウスベーク７ (72)発明者 シユタニスラフ・カツダ ドイツ42115ブツペルタール・ゲレルトベ ーク18 (72)発明者 ヨハネス−ペーター・シユタシユ ドイツ42651ゾーリンゲン・アルフレート −ノベル−シユトラーセ109 (72)発明者 アンドレアス・クノル ドイツ40699エルクラート・トリルザーグ ラーベン10 (72)発明者 ジークフリート・ツアイス ドイツ42113ブツペルタール・フアルンベ ーク３

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖
   状アルキルを示し、Ｒ²は炭素数が３−８のシクロアル
   キルを示すか、又は場合によりフェニルにより置換され
   ていることができる炭素数が最高８の直鎖状もしくは分
   枝鎖状アルキルを示すか、あるいは式−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｒ
   ⁴の基を示し、ここでＲ⁴は水素又は炭素数が最高８の直
   鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、又は場合によ
   りハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル又はトリフル
   オロメトキシにより置換されていることができるフェニ
   ルを示し、Ｒ³は式 【化２】 の基を示し、ここでＲ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁸は同一又は異な
   り、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ又はそれぞれ炭素
   数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアル
   コキシを示し、Ｒ⁷は水素、炭素数が最高６の直鎖状も
   しくは分枝鎖状アルキル又はトリフェニルメチル基を示
   し、ＡはＳ、Ｎ及びＯから成る群からの最高２個の複素
   原子を有する３−ないし８−員の飽和複素環を示し、こ
   れは窒素原子を介して結合しており、場合により式 【化３】 の同一又は異なる基により最高２回置換されていること
   ができ、ここでＲ⁹は上記のＲ⁷の意味を有し、それと同
   一又は異なり、Ｒ¹⁰はヒドロキシル又は炭素数が最高６
   の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシを示すか、又は式
   −ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基を示し、ここでＲ¹¹及びＲ¹²は同一又
   は異なり、水素又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分
   枝鎖状アルキルを示す］の置換２，４−イミダゾリジン
   ジオン及びその塩。
2. 【請求項２】 （Ｉ）Ｒ³が式 【化４】 ［式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は請求項１記載の意味を有す
   る］の基を示す場合、 ［Ａ］一般式（ＩＩ） 【化５】 ［式中、Ｒ¹は請求項１記載の意味を有し、ＬはＣ₁−Ｃ
   ₄−アルコキシを示す］の化合物を不活性溶媒中の塩基
   及び触媒の存在下における一般式（ＩＩＩ） 【化６】 ［式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は請求項１記載の意味を有し、Ｄは
   ハロゲン、好ましくは臭素を示し、Ｒ⁷’は上記のＲ⁷の
   意味を有するが好ましくはトリフェニルメチル基を示
   す］の化合物との反応により最初に一般式（ＩＶ） 【化７】 ［式中、Ｌ、Ｒ¹、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷’は上記の意味を有
   する］の化合物に変換し、第２段階で後者を酸の存在下
   で一般式（Ｖ） Ｒ²−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （Ｖ） ［式中、Ｒ²は請求項１記載の意味を有する］の化合物
   と反応させるか、あるいは ［Ｂ］一般式（ＶＩ） 【化８】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＬは上記の意味を有し、Ｅは典型
   的脱離基、例えば臭素、ヨウ素、メタン−、トルエン
   −、フルオロ−又はトリフルオロメタンスルホニルオキ
   シ、好ましくは臭素を示す］の化合物を不活性溶媒中の
   塩基の存在下で、及び金属触媒を用いて一般式（ＶＩ
   Ｉ） 【化９】 ［式中、Ｒ⁶は上記の意味を有し、Ｒ⁷”は水素又はトリ
   フェニルメチル基を示す］の化合物と反応させ、［Ｉ
   Ｉ］Ｒ³が式 【化１０】 ［式中、Ｒ⁸及びＡは請求項１記載の意味を有する］の
   基を示す場合、一般式（ＩＩ）の化合物を不活性溶媒中
   の塩基の存在下における一般式（ＶＩＩＩ） 【化１１】 ［式中、Ａ及びＲ⁸は上記の意味を有し、Ｔは上記のＤ
   の意味を有し、それと同一又は異なる］の化合物との反
   応により、最初に一般式（ＩＸ） 【化１２】 ［式中、Ａ、Ｌ、Ｒ¹及びＲ⁸は上記の意味を有する］の
   化合物に変換し、その後［Ａ］に記載の通りに後者を一
   般式（Ｖ）の化合物と反応させ、その後Ｒ⁷／Ｒ⁹＝トリ
   フェニルメチル基の場合、それを有機溶媒及び／又は水
   中で酸を用いて通常の条件に従って除去し、適宜、置換
   基Ｒ¹⁰としてアルコキシ基が挙げられている場合、それ
   ぞれのエステルのアルカリ加水分解により酸に変換する
   か、又は通常の方法に従ってアミド化により誘導し、塩
   の場合、好ましくは遊離のテトラゾール（Ｒ⁷／Ｒ⁹＝
   Ｈ）から出発し、酸又は塩基と反応させ、適宜いずれか
   の段階でＲ¹、Ｒ²、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁸を例えばアルキル
   化、アルカリ加水分解又はアミドなどの既知の方法に従
   って変えることを特徴とする、請求項１に記載の置換
   ２，４−イミダゾリジンジオンの製造法。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の置換２，４−イミダゾ
   リジンジオンを含む薬剤。
4. 【請求項４】 薬剤の製造のための請求項１に記載の
   ２，４−イミダゾリジンジオンの利用。