JPH083139A - ２−オキソ−１−キノリニルメチルフエニル酢酸誘導体 - Google Patents
２−オキソ−１−キノリニルメチルフエニル酢酸誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】一般式（Ｉ）で表される２−オキソ−１−キノ
リニルメチルフェニル酢酸誘導体。 〔式中、Ａ，Ｒ１は水素、ハロゲン、ＮＯ２，ＨＯ，Ｃ
Ｆ３，ＯＣＦ３，ＣＮ，ＣＯＯＨ，Ｃ１−６−アルキ
ル、Ｃ３−８−シクロアルキル、フェニル等を示し；Ｒ
２は水素、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−８−アル
キルを示し；Ｒ３はＣ１−８−アルコキシ、ＯＨ，ＮＨ
２、モノ（もしくはジ）Ｃ１−６−アルキルアミノ、プ
ロリンエステル残基等を示す〕 【効果】式（Ｉ）の化合物は動脈高血圧及びアテローム
動脈硬化症の処置のための薬剤における活性物質として
適している。
リニルメチルフェニル酢酸誘導体。 〔式中、Ａ，Ｒ１は水素、ハロゲン、ＮＯ２，ＨＯ，Ｃ
Ｆ３，ＯＣＦ３，ＣＮ，ＣＯＯＨ，Ｃ１−６−アルキ
ル、Ｃ３−８−シクロアルキル、フェニル等を示し；Ｒ
２は水素、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−８−アル
キルを示し；Ｒ３はＣ１−８−アルコキシ、ＯＨ，ＮＨ
２、モノ（もしくはジ）Ｃ１−６−アルキルアミノ、プ
ロリンエステル残基等を示す〕 【効果】式（Ｉ）の化合物は動脈高血圧及びアテローム
動脈硬化症の処置のための薬剤における活性物質として
適している。
Description
【０００１】本発明は２−オキソ−１−キノリニルメチ
ルフェニル酢酸誘導体、その製造法及び薬剤、特に血圧
降下剤及び抗アテローム動脈硬化症薬としてのその利用
に関する。
ルフェニル酢酸誘導体、その製造法及び薬剤、特に血圧
降下剤及び抗アテローム動脈硬化症薬としてのその利用
に関する。
【０００２】蛋白質分解酵素であるレニンが生体内でア
ンジオテンノゲンからデカペプチドであるアンジオテン
シンＩを切断し、それが今度は肺、腎臓又は他の組織で
オクタペプチドであるアンジオテンシンＩＩに分解さ
れ、後者が血圧を上げることは既知である。例えば血管
収縮、腎臓におけるＮａ+貯留、副腎におけるアルドス
テロン放出及び交感神経系の調子（ｔｏｎｅ）の向上な
どのアンジオテンシンＩＩの種々の効果は相乗的に作用
して血圧を上げる。
ンジオテンノゲンからデカペプチドであるアンジオテン
シンＩを切断し、それが今度は肺、腎臓又は他の組織で
オクタペプチドであるアンジオテンシンＩＩに分解さ
れ、後者が血圧を上げることは既知である。例えば血管
収縮、腎臓におけるＮａ+貯留、副腎におけるアルドス
テロン放出及び交感神経系の調子（ｔｏｎｅ）の向上な
どのアンジオテンシンＩＩの種々の効果は相乗的に作用
して血圧を上げる。
【０００３】さらにアンジオテンシンＩＩは、例えば心
筋細胞及び平滑筋細胞などの細胞の成長及び複製を促進
する性質を有し、後者は種々の病的状態（例えば高血
圧、アテローム動脈硬化症及び心不全）において成長及
び増殖が増す。
筋細胞及び平滑筋細胞などの細胞の成長及び複製を促進
する性質を有し、後者は種々の病的状態（例えば高血
圧、アテローム動脈硬化症及び心不全）において成長及
び増殖が増す。
【０００４】レニン活性の阻害の他にレニン−アンジオ
テンシン系（ＲＡＳ）に介入するための可能な方法は、
アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の活性の阻害及び
アンジオテンシンＩＩレセプターの遮蔽である。
テンシン系（ＲＡＳ）に介入するための可能な方法は、
アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の活性の阻害及び
アンジオテンシンＩＩレセプターの遮蔽である。
【０００５】本発明は一般式
【０００６】
【化４】
【０００７】［式中、Ａ及びＲ1は同一又は異なり水
素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、それぞれ炭素数が最高６
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシ又はア
ルコキシカルボニル、シアノ、カルボキシル、炭素数が
３−８のシクロアルキル又はフェニルを示し、Ｒ2は水
素、炭素数が３−８のシクロアルキルを示すか、又は炭
素数が最高８で場合により炭素数が３−８のシクロアル
キルにより置換された直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
を示し、Ｒ3はヒドロキシル又は炭素数が最高８の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルコキシを示すか、又は式
素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、それぞれ炭素数が最高６
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシ又はア
ルコキシカルボニル、シアノ、カルボキシル、炭素数が
３−８のシクロアルキル又はフェニルを示し、Ｒ2は水
素、炭素数が３−８のシクロアルキルを示すか、又は炭
素数が最高８で場合により炭素数が３−８のシクロアル
キルにより置換された直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
を示し、Ｒ3はヒドロキシル又は炭素数が最高８の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルコキシを示すか、又は式
【０００８】
【化５】
【０００９】の基を示し、ここでＲ4、Ｒ5及びＲ6は同
一又は異なり水素、炭素数が最高６の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキル又はフェニルを示すか、あるいはＲ4は
上記の意味を有し、Ｒ5は式−ＳＯ2−Ｒ10の基を示し、
ここでＲ10は炭素数が最高６であり、場合によりフェニ
ルにより置換された直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを
示すか、又はトリフルオロメチルを示すか、又は場合に
より炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
により置換されたフェニルを示し、Ｒ7は場合により同
一又は異なるハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トルフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、それぞれ炭素数
が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキ
シあるいはアルコキシカルボニル、シアノ、カルボキシ
ル、炭素数が３−８ののシクロアルキル又はフェニルに
より最高２回置換されたフェニルを示し、Ｒ8はカルボ
キシル又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルコキシカルボニルを示すか、あるいは式−ＣＨ2−Ｏ
Ｒ11、−ＣＯ−ＮＲ12Ｒ13、又はＣＨ2ＮＲ12Ｒ13を示
し、ここでＲ11は水素、フェニル又は炭素数が最高６の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ12及びＲ13
はＲ4及びＲ5に関する上記の意味を有し、後者と同一又
は異なり、Ｒ9はヒドロキシル、ベンジルオキシ又は炭
素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシを示
すか、又は式−ＮＲ14Ｒ15又は
一又は異なり水素、炭素数が最高６の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキル又はフェニルを示すか、あるいはＲ4は
上記の意味を有し、Ｒ5は式−ＳＯ2−Ｒ10の基を示し、
ここでＲ10は炭素数が最高６であり、場合によりフェニ
ルにより置換された直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを
示すか、又はトリフルオロメチルを示すか、又は場合に
より炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
により置換されたフェニルを示し、Ｒ7は場合により同
一又は異なるハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トルフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、それぞれ炭素数
が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキ
シあるいはアルコキシカルボニル、シアノ、カルボキシ
ル、炭素数が３−８ののシクロアルキル又はフェニルに
より最高２回置換されたフェニルを示し、Ｒ8はカルボ
キシル又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルコキシカルボニルを示すか、あるいは式−ＣＨ2−Ｏ
Ｒ11、−ＣＯ−ＮＲ12Ｒ13、又はＣＨ2ＮＲ12Ｒ13を示
し、ここでＲ11は水素、フェニル又は炭素数が最高６の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ12及びＲ13
はＲ4及びＲ5に関する上記の意味を有し、後者と同一又
は異なり、Ｒ9はヒドロキシル、ベンジルオキシ又は炭
素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシを示
すか、又は式−ＮＲ14Ｒ15又は
【００１０】
【化６】
【００１１】の基を示し、ここでＲ14及びＲ15はＲ4及
びＲ5に関する上記の意味を有し、後者と同一又は異な
り、Ｒ16はＲ6に関する上記の意味を有し、後者と同一
又は異なり、Ｒ17及びＲ18はそれぞれＲ7及びＲ8に関す
る上記の意味を有し、後者と同一又は異なる］で表さ
れ、場合により異性体及び塩の形態の２−オキソ−１−
キノリニルメチルフェニル酢酸誘導体に関する。
びＲ5に関する上記の意味を有し、後者と同一又は異な
り、Ｒ16はＲ6に関する上記の意味を有し、後者と同一
又は異なり、Ｒ17及びＲ18はそれぞれＲ7及びＲ8に関す
る上記の意味を有し、後者と同一又は異なる］で表さ
れ、場合により異性体及び塩の形態の２−オキソ−１−
キノリニルメチルフェニル酢酸誘導体に関する。
【００１２】本発明の一般式（Ｉ）の化合物はその塩の
形態であることもできる。ここで有機又は無機塩基ある
いは酸との塩を一般的に挙げることができる。
形態であることもできる。ここで有機又は無機塩基ある
いは酸との塩を一般的に挙げることができる。
【００１３】本発明の範囲内では生理学的に許容し得る
塩が好ましい。２−オキソ−１−キノリニルメチルフェ
ニルアセトアミドの生理学的に許容し得る塩は、無機
酸、カルボン酸又はスルホン酸との本発明の物質の塩で
あることができる。特に好ましい例は、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタ
レンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石
酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸又は安息香酸との
塩である。
塩が好ましい。２−オキソ−１−キノリニルメチルフェ
ニルアセトアミドの生理学的に許容し得る塩は、無機
酸、カルボン酸又はスルホン酸との本発明の物質の塩で
あることができる。特に好ましい例は、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタ
レンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石
酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸又は安息香酸との
塩である。
【００１４】生理学的に許容し得る塩は同様に、遊離の
カルボキシル基を有する本発明の化合物の金属又はアン
モニウム塩であることができる。特に好ましい例は、ナ
トリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩、
及びアンモニア又は有機アミン、例えばエチルアミン、
ジ−あるいはトリエチルアミン、ジ−あるいはトリエタ
ノールアミン、シシクロヘキシルアミン、ジメチルアミ
ノエタノール、アルギニン、リシン又はエチレンジアミ
ンから誘導されるアンモニウム塩である。
カルボキシル基を有する本発明の化合物の金属又はアン
モニウム塩であることができる。特に好ましい例は、ナ
トリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩、
及びアンモニア又は有機アミン、例えばエチルアミン、
ジ−あるいはトリエチルアミン、ジ−あるいはトリエタ
ノールアミン、シシクロヘキシルアミン、ジメチルアミ
ノエタノール、アルギニン、リシン又はエチレンジアミ
ンから誘導されるアンモニウム塩である。
【００１５】本発明の化合物は立体異性体の形態で存在
することもでき、それらは像と鏡像との関係にあるか
（エナンチオマー）又は像と鏡像の関係にない（ジアス
テレオマー）。本発明はエナンチオマー及びジアステレ
オマーならびにそれぞれの場合にそれらの混合物の両方
に関する。ジアステレオマーと同様にラセミ体は既知の
方法で立体異性体的に純粋な成分に分離することができ
る。
することもでき、それらは像と鏡像との関係にあるか
（エナンチオマー）又は像と鏡像の関係にない（ジアス
テレオマー）。本発明はエナンチオマー及びジアステレ
オマーならびにそれぞれの場合にそれらの混合物の両方
に関する。ジアステレオマーと同様にラセミ体は既知の
方法で立体異性体的に純粋な成分に分離することができ
る。
【００１６】一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、式中
［Ａ及びＲ1が同一又は異なり水素、フッ素、塩素、臭
素、トリフルオロメチル、シアノ又はそれぞれ炭素数が
最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシ
又はアルコキシカルボニルを示し、Ｒ2が水素、シクロ
プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロ
ヘプチルを示すか、又は炭素数が最高６であり、場合に
よりシクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチ
ルにより置換された直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを
示し、Ｒ3がヒドロキシル又は炭素数が最高６の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルコキシを示すか、又は式
［Ａ及びＲ1が同一又は異なり水素、フッ素、塩素、臭
素、トリフルオロメチル、シアノ又はそれぞれ炭素数が
最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシ
又はアルコキシカルボニルを示し、Ｒ2が水素、シクロ
プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロ
ヘプチルを示すか、又は炭素数が最高６であり、場合に
よりシクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチ
ルにより置換された直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを
示し、Ｒ3がヒドロキシル又は炭素数が最高６の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルコキシを示すか、又は式
【００１７】
【化７】
【００１８】の基を示し、ここでＲ4、Ｒ5及びＲ6が同
一又は異なり水素又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキルを示すか、又はＲ4が上記の意味を有
し、Ｒ5が式−ＳＯ2−Ｒ10の基を示し、ここでＲ10が炭
素数が最高４であり、場合によりフェニルにより置換さ
れた直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、又はト
リフルオロメチルを示すか、又は場合により炭素数が最
高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより置換され
たフェニルを示し、Ｒ7が場合により同一又は異なるフ
ッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、カルボキシ
ル、それぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキル、アルコキシ又はアルコキシカルボニル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル又はフェニルにより置換さ
れたフェニルを示し、Ｒ8がカルボキシル又は炭素数が
最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニル
を示すか、又は式−ＣＨ2−ＯＲ11、−ＣＯ−ＮＲ12Ｒ
13あるいは−ＣＨ2ＮＲ12Ｒ13の基を示し、ここでＲ11
は水素又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキルを示し、Ｒ12及びＲ13はＲ4及びＲ5に関する上記
の意味を有し、後者と同一又は異なり、Ｒ9はヒドロキ
シル、ベンジルオキシ又は炭素数が最高６の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルコキシを示すか、又は式−ＮＲ14Ｒ15
又は
一又は異なり水素又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキルを示すか、又はＲ4が上記の意味を有
し、Ｒ5が式−ＳＯ2−Ｒ10の基を示し、ここでＲ10が炭
素数が最高４であり、場合によりフェニルにより置換さ
れた直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、又はト
リフルオロメチルを示すか、又は場合により炭素数が最
高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより置換され
たフェニルを示し、Ｒ7が場合により同一又は異なるフ
ッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、カルボキシ
ル、それぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキル、アルコキシ又はアルコキシカルボニル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル又はフェニルにより置換さ
れたフェニルを示し、Ｒ8がカルボキシル又は炭素数が
最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニル
を示すか、又は式−ＣＨ2−ＯＲ11、−ＣＯ−ＮＲ12Ｒ
13あるいは−ＣＨ2ＮＲ12Ｒ13の基を示し、ここでＲ11
は水素又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキルを示し、Ｒ12及びＲ13はＲ4及びＲ5に関する上記
の意味を有し、後者と同一又は異なり、Ｒ9はヒドロキ
シル、ベンジルオキシ又は炭素数が最高６の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルコキシを示すか、又は式−ＮＲ14Ｒ15
又は
【００１９】
【化８】
【００２０】の基を示し、ここでＲ14及びＲ15はＲ4及
びＲ5に関する上記の意味を有し、後者と同一又は異な
り、Ｒ16はＲ6に関する上記の意味を有し、後者と同一
又は異なり、Ｒ17及びＲ18はそれぞれＲ7及びＲ8に関す
る上記の意味を有し、後者と同一又は異なる］で表さ
れ、場合により異性体又はその塩の形態の化合物であ
る。
びＲ5に関する上記の意味を有し、後者と同一又は異な
り、Ｒ16はＲ6に関する上記の意味を有し、後者と同一
又は異なり、Ｒ17及びＲ18はそれぞれＲ7及びＲ8に関す
る上記の意味を有し、後者と同一又は異なる］で表さ
れ、場合により異性体又はその塩の形態の化合物であ
る。
【００２１】一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、式
中［Ａ及びＲ1が同一又は異なり水素、フッ素、塩素、
臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シ
アノ又はメチルを示し、Ｒ2が水素、シクロプロピル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを示
すか、又は場合によりシクロペンチル又はシクロヘキシ
ルにより置換された直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを
示し、Ｒ3がヒドロキシル又は炭素数が最高４の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルコキシを示すか、又は式
中［Ａ及びＲ1が同一又は異なり水素、フッ素、塩素、
臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シ
アノ又はメチルを示し、Ｒ2が水素、シクロプロピル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを示
すか、又は場合によりシクロペンチル又はシクロヘキシ
ルにより置換された直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを
示し、Ｒ3がヒドロキシル又は炭素数が最高４の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルコキシを示すか、又は式
【００２２】
【化９】
【００２３】の基を示し、ここでＲ4、Ｒ5及びＲ6が同
一又は異なり水素又はメチルを示すか、又はＲ4が上記
の意味を有し、Ｒ5が式−ＳＯ2−Ｒ10の基を示し、ここ
でＲ10がメチル、ベンジル又はｐ−トリルを示し、Ｒ7
が場合によりフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ又はメチルにより置換された
フェニルを示し、Ｒ8がカルボキシル又は炭素数が最高
３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルを示
すか、又は式−ＣＨ2−ＯＲ11、−ＣＯ−ＮＲ12Ｒ13あ
るいは−ＣＨ2ＮＲ12Ｒ13の基を示し、ここでＲ11は水
素又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ルを示し、Ｒ12及びＲ13はＲ4及びＲ5に関する上記の意
味を有し、後者と同一又は異なり、Ｒ9はヒドロキシ
ル、ベンジルオキシ又は炭素数が最高４の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルコキシを示すか、又は式−ＮＲ14Ｒ15又
は
一又は異なり水素又はメチルを示すか、又はＲ4が上記
の意味を有し、Ｒ5が式−ＳＯ2−Ｒ10の基を示し、ここ
でＲ10がメチル、ベンジル又はｐ−トリルを示し、Ｒ7
が場合によりフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ又はメチルにより置換された
フェニルを示し、Ｒ8がカルボキシル又は炭素数が最高
３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルを示
すか、又は式−ＣＨ2−ＯＲ11、−ＣＯ−ＮＲ12Ｒ13あ
るいは−ＣＨ2ＮＲ12Ｒ13の基を示し、ここでＲ11は水
素又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ルを示し、Ｒ12及びＲ13はＲ4及びＲ5に関する上記の意
味を有し、後者と同一又は異なり、Ｒ9はヒドロキシ
ル、ベンジルオキシ又は炭素数が最高４の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルコキシを示すか、又は式−ＮＲ14Ｒ15又
は
【００２４】
【化１０】
【００２５】の基を示し、ここでＲ14及びＲ15はＲ4及
びＲ5に関する上記の意味を有し、後者と同一又は異な
り、Ｒ16はＲ6に関する上記の意味を有し、後者と同一
又は異なり、Ｒ17及びＲ18はそれぞれＲ7及びＲ8に関す
る上記の意味を有し、後者と同一又は異なる］で表さ
れ、場合により異性体又はその塩の形態の化合物であ
る。
びＲ5に関する上記の意味を有し、後者と同一又は異な
り、Ｒ16はＲ6に関する上記の意味を有し、後者と同一
又は異なり、Ｒ17及びＲ18はそれぞれＲ7及びＲ8に関す
る上記の意味を有し、後者と同一又は異なる］で表さ
れ、場合により異性体又はその塩の形態の化合物であ
る。
【００２６】一般式（Ｉ）の特別に好ましい化合物は、
式中［Ａ及びＲ1が水素を示し、Ｒ2がシクロペンチル又
はシクロヘプチルを示し、Ｒ3がヒドロキシル又は炭素
数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシを示す
か、又は式
式中［Ａ及びＲ1が水素を示し、Ｒ2がシクロペンチル又
はシクロヘプチルを示し、Ｒ3がヒドロキシル又は炭素
数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシを示す
か、又は式
【００２７】
【化１１】
【００２８】の基を示し、ここでＲ8が−ＣＯＮＨ2の基
を示し、Ｒ9がヒドロキシル、炭素数が最高４の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルコキシを示すか、又は式−ＮＲ14
Ｒ15あるいは
を示し、Ｒ9がヒドロキシル、炭素数が最高４の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルコキシを示すか、又は式−ＮＲ14
Ｒ15あるいは
【００２９】
【化１２】
【００３０】の基を示し、ここでＲ14、Ｒ15、Ｒ16は水
素又はメチルを示し、同一又は異なり、Ｒ17はフェニル
を示し、Ｒ18はカルボキシル、炭素数が最高４の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルを示すか、ある
いは式−ＣＨ2ＯＨ又は−ＣＯＮＨ2を示す］で表され、
場合により異性体又はその塩の形態の化合物である。
素又はメチルを示し、同一又は異なり、Ｒ17はフェニル
を示し、Ｒ18はカルボキシル、炭素数が最高４の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルを示すか、ある
いは式−ＣＨ2ＯＨ又は−ＣＯＮＨ2を示す］で表され、
場合により異性体又はその塩の形態の化合物である。
【００３１】さらに一般式（Ｉ）の本発明の化合物の製
造法が見いだされ、その方法は一般式（ＩＩ）
造法が見いだされ、その方法は一般式（ＩＩ）
【００３２】
【化１３】
【００３３】［式中、Ａは上記と同義である］の化合物
を最初に一般式（ＩＩＩ）
を最初に一般式（ＩＩＩ）
【００３４】
【化１４】
【００３５】［式中、Ｒ1及びＲ2は上記と同義であり、
Ｅは塩素、臭素、ヨウ素、トシレート又はメシレートな
どの典型的脱離基を示し、好ましくは臭素を示し、Ｌは
直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを示
す］の化合物と、不活性溶媒中、塩基の存在下で、場合
により保護気体雰囲気下で反応させ、一般式（ＩＶ）
Ｅは塩素、臭素、ヨウ素、トシレート又はメシレートな
どの典型的脱離基を示し、好ましくは臭素を示し、Ｌは
直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを示
す］の化合物と、不活性溶媒中、塩基の存在下で、場合
により保護気体雰囲気下で反応させ、一般式（ＩＶ）
【００３６】
【化１５】
【００３７】［式中、Ａ Ｌ Ｒ1及びＲ2は上記と同義
である］の化合物を得、酸（Ｒ3＝ＯＨ）の場合はエス
テルを加水分解し、アミド及びスルホンアミドの場合
は、不活性溶媒中、場合により塩基及び／又は脱水剤の
存在下で、場合によりあらかじめ活性化した酸から出発
して一般式（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）
である］の化合物を得、酸（Ｒ3＝ＯＨ）の場合はエス
テルを加水分解し、アミド及びスルホンアミドの場合
は、不活性溶媒中、場合により塩基及び／又は脱水剤の
存在下で、場合によりあらかじめ活性化した酸から出発
して一般式（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）
【００３８】
【化１６】
【００３９】［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9
は上記と同義である］のアミン及びフェニルグリシノー
ルとの反応を行い、場合により置換基Ａ及びＲ1を従来
の方法で変換し、場合により異性体を分離し、塩の製造
の場合は適した塩基又は酸との反応を行い、エステルの
場合、活性化カルボン酸から出発して適したアルコレー
トとの反応を行うことを特徴とする。
は上記と同義である］のアミン及びフェニルグリシノー
ルとの反応を行い、場合により置換基Ａ及びＲ1を従来
の方法で変換し、場合により異性体を分離し、塩の製造
の場合は適した塩基又は酸との反応を行い、エステルの
場合、活性化カルボン酸から出発して適したアルコレー
トとの反応を行うことを特徴とする。
【００４０】本発明の方法は例えば以下の式により示す
ことができる：
ことができる：
【００４１】
【化１７】
【００４２】方法に適した溶媒は、反応条件下で変化し
ない従来の有機溶媒である。これらには好ましくはエー
テル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又は炭化水
素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサ
ン、シクロヘキサンあるいは石油留分、又はハロゲン化
炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタ
ン、テラトクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロ
ロエチレン又はクロロベンゼン、あるいは酢酸エチル、
トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、
ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド、アセトニトリル、アセトン又はニトロメタンが含ま
れる。該溶媒の混合物の利用も同様に可能である。ジメ
チルホルムアミド及びテトラヒドロフランが好ましい。
ない従来の有機溶媒である。これらには好ましくはエー
テル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又は炭化水
素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサ
ン、シクロヘキサンあるいは石油留分、又はハロゲン化
炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタ
ン、テラトクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロ
ロエチレン又はクロロベンゼン、あるいは酢酸エチル、
トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、
ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド、アセトニトリル、アセトン又はニトロメタンが含ま
れる。該溶媒の混合物の利用も同様に可能である。ジメ
チルホルムアミド及びテトラヒドロフランが好ましい。
【００４３】本発明の方法で用いることができる塩基は
一般に無機又は有機塩基である。これらには好ましくは
アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水
酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸
化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウ
ム又は炭酸カリウム、アルカリ土類金属炭酸塩、例えば
炭酸カルシウム、あるいはアルカリ金属又はアルカリ土
類金属アルコレート、例えばナトリウム又はカリウムメ
タノレート、ナトリウム又はカリウムエタノレート、又
はカリウムｔｅｒｔ．ブチレート、あるいは有機アミン
（トリアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アミン）、例えばトリエチ
ルアミン、あるいは複素環、例えば１，４−ジアザビシ
クロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,８−ジ
アザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン（ＤＢ
Ｕ）、ピリジン、ジアミノピリジン、メチルピペリジン
又はモルホリンが含まれる。ナトリウムなどのアルカリ
金属又は水素化ナトリウムなどのその水素化物を塩基と
して用いることもできる。水素化ナトリウム、炭酸カリ
ウム、トリエチルアミン、ピリジン及びカリウムｔｅｒ
ｔ．ブチレートが好ましい。
一般に無機又は有機塩基である。これらには好ましくは
アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水
酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸
化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウ
ム又は炭酸カリウム、アルカリ土類金属炭酸塩、例えば
炭酸カルシウム、あるいはアルカリ金属又はアルカリ土
類金属アルコレート、例えばナトリウム又はカリウムメ
タノレート、ナトリウム又はカリウムエタノレート、又
はカリウムｔｅｒｔ．ブチレート、あるいは有機アミン
（トリアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アミン）、例えばトリエチ
ルアミン、あるいは複素環、例えば１，４−ジアザビシ
クロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,８−ジ
アザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン（ＤＢ
Ｕ）、ピリジン、ジアミノピリジン、メチルピペリジン
又はモルホリンが含まれる。ナトリウムなどのアルカリ
金属又は水素化ナトリウムなどのその水素化物を塩基と
して用いることもできる。水素化ナトリウム、炭酸カリ
ウム、トリエチルアミン、ピリジン及びカリウムｔｅｒ
ｔ．ブチレートが好ましい。
【００４４】塩基は一般に式（ＩＩＩ）の化合物１モル
に対して０.０５モル−１０モル、好ましくは１モル−
２モルの量で用いられる。
に対して０.０５モル−１０モル、好ましくは１モル−
２モルの量で用いられる。
【００４５】本発明の方法は一般に−３０℃から＋１０
０℃、好ましくは−１０℃から＋６０℃の温度範囲で行
われる。
０℃、好ましくは−１０℃から＋６０℃の温度範囲で行
われる。
【００４６】本発明の方法は一般に大気圧下で行われ
る。しかし高圧下又は減圧下（例えば０.５−５バール
の範囲）で方法を行うこともできる。
る。しかし高圧下又は減圧下（例えば０.５−５バール
の範囲）で方法を行うこともできる。
【００４７】加水分解に適した塩基は従来の無機塩基で
ある。これらには好ましくはアルカリ金属水酸化物又は
アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウム、
あるいはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又
はカリウム、あるいは重炭酸ナトリウム、あるいはアル
カリ金属アルコレート、例えばナトリウムメタノレー
ト、ナトリウムエタノレート、カリウムメタノレート、
ナトリウムエタノレート又はカリウムｔｅｒｔ．ブタノ
レートが含まれる。水酸化リチウム、水酸化ナトリウム
又は水酸化カリウムの使用が特に好ましい。
ある。これらには好ましくはアルカリ金属水酸化物又は
アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウム、
あるいはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又
はカリウム、あるいは重炭酸ナトリウム、あるいはアル
カリ金属アルコレート、例えばナトリウムメタノレー
ト、ナトリウムエタノレート、カリウムメタノレート、
ナトリウムエタノレート又はカリウムｔｅｒｔ．ブタノ
レートが含まれる。水酸化リチウム、水酸化ナトリウム
又は水酸化カリウムの使用が特に好ましい。
【００４８】加水分解に適した溶媒は水又は加水分解で
通常用いられる有機溶媒である。これらには好ましくは
アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノール又はブタノール、あるいはエ
ーテル類、例えばテトラヒドロフラン又はジキサン、あ
るいはジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシ
ドが含まれる。
通常用いられる有機溶媒である。これらには好ましくは
アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノール又はブタノール、あるいはエ
ーテル類、例えばテトラヒドロフラン又はジキサン、あ
るいはジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシ
ドが含まれる。
【００４９】加水分解は例えば三フッ化酢酸、酢酸、塩
酸、塩酸／ジオキサン、臭化水素酸、メタンスルホン
酸、硫酸又は過塩素酸などの酸を用いて、特に三フッ化
酢酸又は塩酸／ジオキサンを用いて行うのが好ましい。
酸、塩酸／ジオキサン、臭化水素酸、メタンスルホン
酸、硫酸又は過塩素酸などの酸を用いて、特に三フッ化
酢酸又は塩酸／ジオキサンを用いて行うのが好ましい。
【００５０】加水分解は一般に０℃から＋１００℃、好
ましくは＋２０℃から＋８０℃の温度範囲で行われる。
ましくは＋２０℃から＋８０℃の温度範囲で行われる。
【００５１】加水分解は一般に大気圧下で行われる。し
かし減圧下又は高圧下（例えば０.５−５バールの範
囲）で方法を行うこともできる。
かし減圧下又は高圧下（例えば０.５−５バールの範
囲）で方法を行うこともできる。
【００５２】加水分解を行う場合、塩基は一般にエステ
ル１モルに対して１−３モル、好ましくは１−１.５モ
ルの量で用いられる。等モル量の反応物の使用が特に好
ましい。
ル１モルに対して１−３モル、好ましくは１−１.５モ
ルの量で用いられる。等モル量の反応物の使用が特に好
ましい。
【００５３】反応を行う場合、第１段階は単離できる中
間体として本発明の化合物のカルボン酸塩を与える。本
発明の酸はカルボン酸塩を従来の無機酸で処理すること
により得られる。これらには好ましくは、例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸又は三フッ化酢酸などの酸が
含まれる。この場合カルボン酸の製造において、カルボ
ン酸塩を単離することなく第２段階で加水分解からの塩
基性反応混合物を酸性化するのが有利であることがわか
った。その後酸を従来の方法で単離することができる。
間体として本発明の化合物のカルボン酸塩を与える。本
発明の酸はカルボン酸塩を従来の無機酸で処理すること
により得られる。これらには好ましくは、例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸又は三フッ化酢酸などの酸が
含まれる。この場合カルボン酸の製造において、カルボ
ン酸塩を単離することなく第２段階で加水分解からの塩
基性反応混合物を酸性化するのが有利であることがわか
った。その後酸を従来の方法で単離することができる。
【００５４】アミド化及びスルホアミド化は一般に上記
の溶媒の１つ、好ましくはテトラヒドロフラン又はジク
ロロメタン中で行われる。
の溶媒の１つ、好ましくはテトラヒドロフラン又はジク
ロロメタン中で行われる。
【００５５】アミド化又はスルホアミド化は、化合物の
対応する酸から出発し、場合により酸ハライド又は混合
無水物の活性化段階を介して行うことができ、後者はチ
オニルクロリド、三塩化リン、五塩化リン、三臭素化リ
ン又はオキザリルクロリドあるいはメタンスルホニルク
ロリドとの反応により対応する酸から製造することがで
きる。
対応する酸から出発し、場合により酸ハライド又は混合
無水物の活性化段階を介して行うことができ、後者はチ
オニルクロリド、三塩化リン、五塩化リン、三臭素化リ
ン又はオキザリルクロリドあるいはメタンスルホニルク
ロリドとの反応により対応する酸から製造することがで
きる。
【００５６】アミド化又はスルホアミド化は一般に−５
０℃から＋８０℃、好ましくは−３０℃から＋２０℃の
温度範囲で、大気圧下で行われる。
０℃から＋８０℃、好ましくは−３０℃から＋２０℃の
温度範囲で、大気圧下で行われる。
【００５７】そのために適した塩基は、上記の塩基の他
に好ましくはトリエチルアミン及び／又はジメチルアミ
ノピリジン、ＤＢＵあるいはＤＡＢＣＯである。
に好ましくはトリエチルアミン及び／又はジメチルアミ
ノピリジン、ＤＢＵあるいはＤＡＢＣＯである。
【００５８】塩基は一般式（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩ
Ｉ）の化合物１モルに対して０.５モル−１０モル、好
ましくは１モル−５モルの量で用いられる。
Ｉ）の化合物１モルに対して０.５モル−１０モル、好
ましくは１モル−５モルの量で用いられる。
【００５９】アミド化又はスルホアミド化の場合に用い
ることができる酸結合剤は、アルカリ金属又はアルカリ
土類金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウ
ム、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、例え
ば水酸化ナトリウム又はカリウム、あるいは有機塩基、
例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリ
ジン、あるいは二環状アミジン、例えば１,５−ジアザ
ビシクロ［４.３.０］−５−ノネン（ＤＢＮ）又は１,
８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン（Ｄ
ＢＵ）である。トリエチルアミンが好ましい。
ることができる酸結合剤は、アルカリ金属又はアルカリ
土類金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウ
ム、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、例え
ば水酸化ナトリウム又はカリウム、あるいは有機塩基、
例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリ
ジン、あるいは二環状アミジン、例えば１,５−ジアザ
ビシクロ［４.３.０］−５−ノネン（ＤＢＮ）又は１,
８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン（Ｄ
ＢＵ）である。トリエチルアミンが好ましい。
【００６０】適した脱水剤はカーボジイミド、例えばジ
イソプロピルカーボジイミド、ジシクロヘキシルカーボ
ジイミド又はＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−
Ｎ′−エチルカーボジイミド塩酸塩、あるいはカルボニ
ル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、あるいは
１,２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５
−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３′−スルホネ
ート又はプロパンホスホン酸無水物、又はイソブチルク
ロロホルメート、又はベンゾトリアゾリルオキシトリス
（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフ
ェート、又はジフェニルホスホリルアジド、又はメタン
スルホニルクロリドであり、場合によりトリエチルアミ
ン又はＮ−エチルモルホリンあるいはＮ−メチルピペリ
ジン、あるいはジシクロヘキシルカーボジイミド又はＮ
−ヒドロキシコハク酸イミドなどの塩基の存在下で行
う。
イソプロピルカーボジイミド、ジシクロヘキシルカーボ
ジイミド又はＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−
Ｎ′−エチルカーボジイミド塩酸塩、あるいはカルボニ
ル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、あるいは
１,２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５
−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３′−スルホネ
ート又はプロパンホスホン酸無水物、又はイソブチルク
ロロホルメート、又はベンゾトリアゾリルオキシトリス
（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフ
ェート、又はジフェニルホスホリルアジド、又はメタン
スルホニルクロリドであり、場合によりトリエチルアミ
ン又はＮ−エチルモルホリンあるいはＮ−メチルピペリ
ジン、あるいはジシクロヘキシルカーボジイミド又はＮ
−ヒドロキシコハク酸イミドなどの塩基の存在下で行
う。
【００６１】酸結合剤及び脱水剤は対応するカルボン酸
１モルに対して０.５−３モル、好ましくは１−１.５モ
ルの量で用いられる。
１モルに対して０.５−３モル、好ましくは１−１.５モ
ルの量で用いられる。
【００６２】一般式（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び
（ＶＩＩ）の化合物はそれ自体既知であるか、又は従来
の方法により製造することができる。
（ＶＩＩ）の化合物はそれ自体既知であるか、又は従来
の方法により製造することができる。
【００６３】一般式（ＩＩＩ）の化合物はある場合には
既知又は新規化合物であり、例えば対応する４−メチル
化合物を置換反応の意味で、上記の塩基及び／又は助剤
の１つ及び溶媒の１つの存在下でハロゲン化することに
より反応させて製造することができる。
既知又は新規化合物であり、例えば対応する４−メチル
化合物を置換反応の意味で、上記の塩基及び／又は助剤
の１つ及び溶媒の１つの存在下でハロゲン化することに
より反応させて製造することができる。
【００６４】一般式（ＩＶ）の化合物は新規化合物であ
り、例えば上記の要領で製造することができる。
り、例えば上記の要領で製造することができる。
【００６５】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、予想外
の有用な範囲の薬理学的効果を示す。
の有用な範囲の薬理学的効果を示す。
【００６６】本発明の化合物はアンジオテンシンＩＩの
レセプターへの結合を競争的に阻害するので、特異的Ａ
ＩＩ−拮抗効果を有する。それらはアンジオテンシン
ＩＩの血管収縮物質（ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｏ
ｒ）及びアルドステロン分泌−賦活効果を抑制する。さ
らにそれらは平滑筋細胞の増殖を阻害する。
レセプターへの結合を競争的に阻害するので、特異的Ａ
ＩＩ−拮抗効果を有する。それらはアンジオテンシン
ＩＩの血管収縮物質（ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｏ
ｒ）及びアルドステロン分泌−賦活効果を抑制する。さ
らにそれらは平滑筋細胞の増殖を阻害する。
【００６７】従ってそれらは動脈高血圧及びアテローム
動脈硬化症の処置のための薬剤において用いることがで
きる。さらにそれらは虚血性心疾患、心不全、脳機能異
常、虚血性脳疾患、末梢血流の異常、腎臓及び副腎の機
能異常、気道の気管支痙攣及び血管−関連疾患、ナトリ
ウム貯留及び浮腫の処置に用いることができる。
動脈硬化症の処置のための薬剤において用いることがで
きる。さらにそれらは虚血性心疾患、心不全、脳機能異
常、虚血性脳疾患、末梢血流の異常、腎臓及び副腎の機
能異常、気道の気管支痙攣及び血管−関連疾患、ナトリ
ウム貯留及び浮腫の処置に用いることができる。
【００６８】作用薬により誘起された収縮の阻害の研究 両性のウサギを首の後ろへの一撃により気絶させ、放血
するか、又はある場合にはＮｅｍｂｕｔａｌ（約６０−
８０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）を用いて麻酔し、開胸により
犠牲にする。胸部大動脈を取り出し、付着結合組織を除
去し、１.５ｍｍの幅の環状の切片に分け、以下の組
成：１１９ｍｍ／ｌのＮａＣｌ；２.５ｍｍ／ｌのＣａ
Ｃｌ2×２Ｈ2Ｏ；１.２ｍｍ／ｌのＫＨ2ＰＯ4；１０ｍ
ｍ／ｌのグルコース；４.８ｍｍ／ｌのＫＣｌ；１.４ｍ
ｍ／ｌのＭｇＳＯ4×７Ｈ2Ｏ及び２５ｍｍ／ｌのＮａＨ
ＣＯ3を有するクレブス栄養液（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓ
ｅｌｅｉｔ ｎｕｔｒｉｅｎｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を
含み、３７℃で平衡化し、カーボゲン（ｃａｒｂｏｇｅ
ｎ）を通過させた１０ｍｌの組織浴中に約３.５ｇの初
期負荷下で１つづつ置く。
するか、又はある場合にはＮｅｍｂｕｔａｌ（約６０−
８０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）を用いて麻酔し、開胸により
犠牲にする。胸部大動脈を取り出し、付着結合組織を除
去し、１.５ｍｍの幅の環状の切片に分け、以下の組
成：１１９ｍｍ／ｌのＮａＣｌ；２.５ｍｍ／ｌのＣａ
Ｃｌ2×２Ｈ2Ｏ；１.２ｍｍ／ｌのＫＨ2ＰＯ4；１０ｍ
ｍ／ｌのグルコース；４.８ｍｍ／ｌのＫＣｌ；１.４ｍ
ｍ／ｌのＭｇＳＯ4×７Ｈ2Ｏ及び２５ｍｍ／ｌのＮａＨ
ＣＯ3を有するクレブス栄養液（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓ
ｅｌｅｉｔ ｎｕｔｒｉｅｎｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を
含み、３７℃で平衡化し、カーボゲン（ｃａｒｂｏｇｅ
ｎ）を通過させた１０ｍｌの組織浴中に約３.５ｇの初
期負荷下で１つづつ置く。
【００６９】収縮はブリッジ増幅器（ｉｆｄ Ｍｕｅｌ
ｈｅｉｍ又はＤＳＭ Ａａｌｅｎ）を介してＳｔａｔｈ
ａｍ ＵＣ２セルにより等高的（ｉｓｏｍｅｔｒｉｃａ
ｌｌｙ）に検出し、Ａ／Ｄ変換器（系５７０、Ｋｅｉｔ
ｈｌｅｙ Ｍｕｎｉｃｈ）を用いて数値化し、分析す
る。作用薬投薬量−効果プロット（ＤＥＰ）を１時間毎
に行う。各ＤＥＰの場合、３又は４通りのそれぞれの濃
度を浴中に４分間隔で投与する。ＤＥＰの最後及びその
後の洗い出しサイクル（上記の栄養溶液を用い各回約５
秒／分で１６回）の後に２８分の休止又はインキュベー
ション期間を置き、その間に収縮は通常初期値にもど
る。
ｈｅｉｍ又はＤＳＭ Ａａｌｅｎ）を介してＳｔａｔｈ
ａｍ ＵＣ２セルにより等高的（ｉｓｏｍｅｔｒｉｃａ
ｌｌｙ）に検出し、Ａ／Ｄ変換器（系５７０、Ｋｅｉｔ
ｈｌｅｙ Ｍｕｎｉｃｈ）を用いて数値化し、分析す
る。作用薬投薬量−効果プロット（ＤＥＰ）を１時間毎
に行う。各ＤＥＰの場合、３又は４通りのそれぞれの濃
度を浴中に４分間隔で投与する。ＤＥＰの最後及びその
後の洗い出しサイクル（上記の栄養溶液を用い各回約５
秒／分で１６回）の後に２８分の休止又はインキュベー
ション期間を置き、その間に収縮は通常初期値にもど
る。
【００７０】通常の場合の３回目のＤＥＰの高さを、そ
の後の実験で調べる試験物質の評価のための参照として
用い、試験物質はその後のＤＥＰにおいて浴中に投与さ
れ、その投薬量は各回、インキュベーション期間の開始
時に増加させる。さらに各大動脈環は１日を通じて常に
同一の作用薬で賦活する。
の後の実験で調べる試験物質の評価のための参照として
用い、試験物質はその後のＤＥＰにおいて浴中に投与さ
れ、その投薬量は各回、インキュベーション期間の開始
時に増加させる。さらに各大動脈環は１日を通じて常に
同一の作用薬で賦活する。
【００７１】作用薬及びそれらの標準濃度（１回の投薬当たりに投与される体積＝１００μｌ ） ： ＫＣｌ ２２.７；３２.７；４２.７；５２.７ ミリモル／ｌ ノルアドレナリン３×１０-9；３×１０-8；３×１０-7；３×１０-6ｇ／ｍｌ セロトニン １０-8；１０-7；１０-6；１０-5 ｇ／ｍｌ Ｂ−ＨＴ９２０ １０-7；１０-6；１０-5 ｇ／ｍｌ メトキサミン １０-7；１０-6；１０-5 ｇ／ｍｌ アンジオテンシンＩＩ ３×１０-9；１０-8；３×１０-8；１０-7 ｇ／ｍｌ ＩＣ50（調べている物質が５０％阻害を引き起こす濃
度）の算出はそれぞれの場合に３回目＝次最大作用薬濃
度における効果に基づく。
度）の算出はそれぞれの場合に３回目＝次最大作用薬濃
度における効果に基づく。
【００７２】本発明の化合物は、アンジオテンシンＩＩ
によって起こる単離されたウサギ大動脈の収縮を投薬量
−依存的に阻害する。カリウムの脱分極又は他の作用薬
により起こる収縮は阻害されないか、又は高濃度でわず
かに弱く阻害される。
によって起こる単離されたウサギ大動脈の収縮を投薬量
−依存的に阻害する。カリウムの脱分極又は他の作用薬
により起こる収縮は阻害されないか、又は高濃度でわず
かに弱く阻害される。
【００７３】アンジンテンシンＩＩ輸液を受けているラ
ットにおける血圧測定 体重が３００−３５０ｇの雄のＷｉｓｔｅｒラット（Ｍ
ｏｅｌｌｅｇａａｒｄ，Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ，Ｄｅｎ
ｍａｒｋ）を、チオペンタール（１００ｍｇ／ｋｇ、腹
腔内）を用いて麻酔する。気管切開の後、血圧測定のた
めのカテーテルを大腿動脈中に挿入し、アンジオテンシ
ンＩＩ輸液のためのカテーテル及び物質投与のためのカ
テーテルを大腿静脈中に挿入する。神経節遮断薬ペント
リニウム（５ｍｇ／ｋｇ、静脈内）の投与後、アンジオ
テンシンＩＩ輸液（０.３μｇ／ｋｇ／分）を開始す
る。血圧が安定なプラトーに達したらすぐに試験物質を
静脈内に、又は０.５％チロース（Ｔｙｌｏｓｅ）中の
懸濁液あるいは溶液として経口的に投与する。
ットにおける血圧測定 体重が３００−３５０ｇの雄のＷｉｓｔｅｒラット（Ｍ
ｏｅｌｌｅｇａａｒｄ，Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ，Ｄｅｎ
ｍａｒｋ）を、チオペンタール（１００ｍｇ／ｋｇ、腹
腔内）を用いて麻酔する。気管切開の後、血圧測定のた
めのカテーテルを大腿動脈中に挿入し、アンジオテンシ
ンＩＩ輸液のためのカテーテル及び物質投与のためのカ
テーテルを大腿静脈中に挿入する。神経節遮断薬ペント
リニウム（５ｍｇ／ｋｇ、静脈内）の投与後、アンジオ
テンシンＩＩ輸液（０.３μｇ／ｋｇ／分）を開始す
る。血圧が安定なプラトーに達したらすぐに試験物質を
静脈内に、又は０.５％チロース（Ｔｙｌｏｓｅ）中の
懸濁液あるいは溶液として経口的に投与する。
【００７４】覚醒（ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ）高血圧ラット
における抗高血圧活性の決定 本発明の化合物の経口的抗高血圧活性を、外科手術によ
り単腎動脈狭窄とした覚醒ラットにつき調べた。この目
的のために、右腎動脈を内側の幅が０．１８ｍｍの銀の
クリップで圧迫する。この種の高血圧の場合、血漿レニ
ン活性が術後最初の６週間の間、上昇する。
における抗高血圧活性の決定 本発明の化合物の経口的抗高血圧活性を、外科手術によ
り単腎動脈狭窄とした覚醒ラットにつき調べた。この目
的のために、右腎動脈を内側の幅が０．１８ｍｍの銀の
クリップで圧迫する。この種の高血圧の場合、血漿レニ
ン活性が術後最初の６週間の間、上昇する。
【００７５】これらの動物の動脈血圧を、物質の投与後
決められた時間間隔で、“テイルカフ（ｔａｉｌ ｃｕ
ｆｆ）”を用い、非侵入的に測定した。調べる物質はチ
ロース懸濁液中に懸濁した種々の投薬量で、胃内（“経
口的”）に、又は胃ゾンデにより投与した。本発明の化
合物は臨床的に適した投薬量で、高血圧ラットの動脈血
圧を下げる。
決められた時間間隔で、“テイルカフ（ｔａｉｌ ｃｕ
ｆｆ）”を用い、非侵入的に測定した。調べる物質はチ
ロース懸濁液中に懸濁した種々の投薬量で、胃内（“経
口的”）に、又は胃ゾンデにより投与した。本発明の化
合物は臨床的に適した投薬量で、高血圧ラットの動脈血
圧を下げる。
【００７６】さらに本発明の化合物は放射性アンジオテ
ンシンＩＩの特異的結合を濃度−依存的に阻害する。
ンシンＩＩの特異的結合を濃度−依存的に阻害する。
【００７７】本発明の化合物の、副腎皮質（ウシ）の膜
留分上のアンジオテンシンＩＩレセプターとの相互作用 新しく取り出し、莢膜から髄を注意深く除去したウシ副
腎皮質（ＡＣ）を、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（Ｊａｎ
ｋｅ ＆ Ｋｕｎｋｅｌ，Ｓｔａｕｆｅｎ ｉ．Ｂ．）
を用いてスクロース溶液（０.３２モル）中で粉砕し、
粗い膜ホモジネートを得、２回の遠心段階で部分的に精
製して膜留分とする。
留分上のアンジオテンシンＩＩレセプターとの相互作用 新しく取り出し、莢膜から髄を注意深く除去したウシ副
腎皮質（ＡＣ）を、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（Ｊａｎ
ｋｅ ＆ Ｋｕｎｋｅｌ，Ｓｔａｕｆｅｎ ｉ．Ｂ．）
を用いてスクロース溶液（０.３２モル）中で粉砕し、
粗い膜ホモジネートを得、２回の遠心段階で部分的に精
製して膜留分とする。
【００７８】レセプター結合の研究は放射性アンジオテ
ンシンＩＩを用い、特に部分的精製膜（５０−８０μ
ｇ）、3Ｈ−アンジオテンシンＩＩ（３−５ｎＭ）、試
験緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７.２、５ｍＭ Ｍｇ
Ｃｌ2）及び調べるべき物質を含む０.２５ｍｌの分析体
積でウシＡＣの部分的精製膜留分につき行う。室温で６
０分のインキュベーション時間の後、試料中の非結合放
射性を湿らせたガラス繊維フィルター（Ｗｈａｔｍａｎ
ＧＦ／Ｃ）を用いて分離し、氷冷緩衝液（５０ｍＭト
リス／ＨＣｌ、ｐＨ７.４、５％ＰＥＧ６０００）を用
いて蛋白質を洗浄した後、シンチレーションカクテル中
で分光測光により結合放射性を測定する。粗データをコ
ンピュータプログラムを用いて分析し、Ｋi及びＩＣ50
値（Ｋi：用いられた放射性に関して修正されたＩＣ50
値；ＩＣ50値：調べている物質が放射性リガンドの特異
的結合を５０％阻害する濃度）を得る。
ンシンＩＩを用い、特に部分的精製膜（５０−８０μ
ｇ）、3Ｈ−アンジオテンシンＩＩ（３−５ｎＭ）、試
験緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７.２、５ｍＭ Ｍｇ
Ｃｌ2）及び調べるべき物質を含む０.２５ｍｌの分析体
積でウシＡＣの部分的精製膜留分につき行う。室温で６
０分のインキュベーション時間の後、試料中の非結合放
射性を湿らせたガラス繊維フィルター（Ｗｈａｔｍａｎ
ＧＦ／Ｃ）を用いて分離し、氷冷緩衝液（５０ｍＭト
リス／ＨＣｌ、ｐＨ７.４、５％ＰＥＧ６０００）を用
いて蛋白質を洗浄した後、シンチレーションカクテル中
で分光測光により結合放射性を測定する。粗データをコ
ンピュータプログラムを用いて分析し、Ｋi及びＩＣ50
値（Ｋi：用いられた放射性に関して修正されたＩＣ50
値；ＩＣ50値：調べている物質が放射性リガンドの特異
的結合を５０％阻害する濃度）を得る。
【００７９】本発明の化合物による平滑筋細胞の増殖の
阻害の研究 化合物の抗増殖効果の確立のために、培養基外移植法
（ｍｅｄｉａ ｅｘｐｌａｎｔ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）
［Ｒ．Ｒｏｓｓ，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．５０，１７
２，１９７１］によりラットの大動脈から得た平滑筋を
用いる。細胞を適した培養皿、原則として９６−ウェル
プレートに接種し、７.５％のＦＣＳ及び７.５％のＮＣ
Ｓ、２ｍＭのＬ−グルタミン及び１５ｍＭのＨＥＰＥ
Ｓ、ｐＨ７.４を含む培養基１９９中、５％ＣＯ2中及び
３７℃にて２−３日間培養する。その後２−３日間血清
を除去することにより細胞を同期化し、続いて血清又は
他の因子で成長を賦活する。同時に試験化合物を加え
る。１６−２０時間後、１μＣｉの3Ｈ−チミジンを加
え、さらに４時間後にＴＣＡを用いて沈澱させることが
できる細胞ＤＮＡ中のこの物質の挿入を測定する。ＩＣ
50値の決定のために、活性物質を順次希釈した場合に１
０％ＦＣＳにより起こるチミジン挿入の半最大阻害を生
ずる活性物質の濃度を算出する。
阻害の研究 化合物の抗増殖効果の確立のために、培養基外移植法
（ｍｅｄｉａ ｅｘｐｌａｎｔ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）
［Ｒ．Ｒｏｓｓ，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．５０，１７
２，１９７１］によりラットの大動脈から得た平滑筋を
用いる。細胞を適した培養皿、原則として９６−ウェル
プレートに接種し、７.５％のＦＣＳ及び７.５％のＮＣ
Ｓ、２ｍＭのＬ−グルタミン及び１５ｍＭのＨＥＰＥ
Ｓ、ｐＨ７.４を含む培養基１９９中、５％ＣＯ2中及び
３７℃にて２−３日間培養する。その後２−３日間血清
を除去することにより細胞を同期化し、続いて血清又は
他の因子で成長を賦活する。同時に試験化合物を加え
る。１６−２０時間後、１μＣｉの3Ｈ−チミジンを加
え、さらに４時間後にＴＣＡを用いて沈澱させることが
できる細胞ＤＮＡ中のこの物質の挿入を測定する。ＩＣ
50値の決定のために、活性物質を順次希釈した場合に１
０％ＦＣＳにより起こるチミジン挿入の半最大阻害を生
ずる活性物質の濃度を算出する。
【００８０】新規活性物質は既知の方法で通常の調剤、
例えば錠剤、被覆錠剤、丸薬、顆粒、エアゾール、シロ
ップ、乳液、懸濁液及び溶液に、不活性で無毒性な製薬
学的に適した賦形剤又は溶媒を用いて変換することがで
きる。治療的活性化合物はそれぞれの場合に混合物全体
の約０.５−９０重量％の濃度で、すなわち指示された
投薬量範囲を達成するのに十分な量で存在しなければな
らない。
例えば錠剤、被覆錠剤、丸薬、顆粒、エアゾール、シロ
ップ、乳液、懸濁液及び溶液に、不活性で無毒性な製薬
学的に適した賦形剤又は溶媒を用いて変換することがで
きる。治療的活性化合物はそれぞれの場合に混合物全体
の約０.５−９０重量％の濃度で、すなわち指示された
投薬量範囲を達成するのに十分な量で存在しなければな
らない。
【００８１】調剤は例えば活性物質を、場合により乳化
剤及び／又は分散剤を用いて溶媒及び／又は賦形剤で伸
展することにより調製することができ、例えば希釈剤と
して水を用いる場合、場合により有機溶媒を補助溶媒と
して用いることができる。
剤及び／又は分散剤を用いて溶媒及び／又は賦形剤で伸
展することにより調製することができ、例えば希釈剤と
して水を用いる場合、場合により有機溶媒を補助溶媒と
して用いることができる。
【００８２】投与は通常の方法で、好ましくは経口的又
は非経口的に、特に経舌又は静脈内に行われる。
は非経口的に、特に経舌又は静脈内に行われる。
【００８３】非経口的投与の場合、適した液体ビヒクル
を用いた活性物質の溶液を用いることができる。
を用いた活性物質の溶液を用いることができる。
【００８４】一般に静脈内投与の場合、有効な結果を得
るために約０.００１−１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.
０１−０.５ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与し、経口投与の
場合、投薬量は約０.０１−２０ｍｇ／ｋｇ、好ましく
は０.１−１０ｍｇ／ｋｇ体重が有利であることが見い
だされた。
るために約０.００１−１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.
０１−０.５ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与し、経口投与の
場合、投薬量は約０.０１−２０ｍｇ／ｋｇ、好ましく
は０.１−１０ｍｇ／ｋｇ体重が有利であることが見い
だされた。
【００８５】しかしながら、時には上記の量から変動さ
せる、特に体重及び投与法の性質、薬剤に対する患者の
挙動、又はその調剤の性質及び投与を行う時間又は間隔
の関数として変動させることが必要である。従ってある
場合には上記の最低量より少量で処理することで十分で
あるが、他の場合には上記の上限を越えなければならな
い。比較的多量を投与する場合、それを１日をかけた数
回の投与に分けることを薦める。
せる、特に体重及び投与法の性質、薬剤に対する患者の
挙動、又はその調剤の性質及び投与を行う時間又は間隔
の関数として変動させることが必要である。従ってある
場合には上記の最低量より少量で処理することで十分で
あるが、他の場合には上記の上限を越えなければならな
い。比較的多量を投与する場合、それを１日をかけた数
回の投与に分けることを薦める。
【００８６】可動相 （Ａ）エーテル／石油エーテル＝７：３ （Ｂ）ジクロロメタン／メタノール＝９：１
【００８７】
【実施例】出発化合物 実施例Ｉ ４−メチルフェニル酢酸ｔｅｒｔ．ブチル
【００８８】
【化１８】
【００８９】４５０ｇ（３モル）の４−メチルフェニル
酢酸、１.１３ｌ（１２モル）のｔｅｒｔブタノール及
び９０ｇ（０.７４モル）のジメチルアミノピリジンを
２ｌのジクロロメタン中に溶解する。４００ｍｌのジク
ロロメタンに溶解した６８０ｇ（３.３モル）のジシク
ロヘキシルカーボジイミドを加えた後、２５℃で２０時
間撹拌し、沈澱したウレアを吸引濾過し、２００ｍｌの
ジクロロメタンで洗浄し、有機相をそれぞれ５００ｍｌ
の２Ｎ塩酸及び水で２回洗浄する。有機相を濃縮し、蒸
留する。
酢酸、１.１３ｌ（１２モル）のｔｅｒｔブタノール及
び９０ｇ（０.７４モル）のジメチルアミノピリジンを
２ｌのジクロロメタン中に溶解する。４００ｍｌのジク
ロロメタンに溶解した６８０ｇ（３.３モル）のジシク
ロヘキシルカーボジイミドを加えた後、２５℃で２０時
間撹拌し、沈澱したウレアを吸引濾過し、２００ｍｌの
ジクロロメタンで洗浄し、有機相をそれぞれ５００ｍｌ
の２Ｎ塩酸及び水で２回洗浄する。有機相を濃縮し、蒸
留する。
【００９０】収量：４０８ｇ（理論値の６６％） 沸点：７３−７８℃／０.２ｍｍ実施例ＩＩ ２−シクロペンチル−２−（４−メチルフェニル）酢酸
ｔｅｒｔブチル
ｔｅｒｔブチル
【００９１】
【化１９】
【００９２】３３.５ｇ（０.３モル）のカリウムｔｅｒ
ｔ．ブチレートを０℃にて水分を排除して１００ｍｌの
ＤＭＦ中に導入し、２５０ｍｌのＤＭＦ中の５１.６ｇ
（０.２５モル）の４−メチルフェニル酢酸ｔｅｒｔ．
ブチルを滴下する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、１
５０ｍｌのＤＭＦ中の３２.２ｍｌ（０.３モル）のシク
ロペンチルブロミドを５−１５℃で滴下し、混合物を２
５℃で２０時間撹拌する。濃縮後の残留物を水及びジエ
チルエーテルに分配し、エーテル相を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濃縮する。生成物が結晶化する。
ｔ．ブチレートを０℃にて水分を排除して１００ｍｌの
ＤＭＦ中に導入し、２５０ｍｌのＤＭＦ中の５１.６ｇ
（０.２５モル）の４−メチルフェニル酢酸ｔｅｒｔ．
ブチルを滴下する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、１
５０ｍｌのＤＭＦ中の３２.２ｍｌ（０.３モル）のシク
ロペンチルブロミドを５−１５℃で滴下し、混合物を２
５℃で２０時間撹拌する。濃縮後の残留物を水及びジエ
チルエーテルに分配し、エーテル相を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濃縮する。生成物が結晶化する。
【００９３】収量：６７ｇ（理論値の９７.５％） 凝固点：５１−５３℃実施例ＩＩＩ ２−（４−ブロモメチルフェニル）−２−シクロペンチ
ル酢酸ｔｅｒｔ．ブチル
ル酢酸ｔｅｒｔ．ブチル
【００９４】
【化２０】
【００９５】２７.４ｇ（０.１モル）の２−シクロペン
チル−２−（４−メチルフェニル）酢酸ｔｅｒｔ．ブチ
ルを２００ｍｌのテトラクロロメタン中に溶解し、加熱
して煮沸する。０.８２ｇのアゾヒスイソブチロニトリ
ルの添加後、１８.７ｇ（０.１０５モル）のＮ−ブロモ
コハク酸イミドを分けて加え、続いて１時間還流し、０
℃に冷却し、濾過してコハク酸イミドを除去する。濾液
を濃縮すると生成物が析出する。それを石油エーテル
（４０／６０）で洗浄し、乾燥する。
チル−２−（４−メチルフェニル）酢酸ｔｅｒｔ．ブチ
ルを２００ｍｌのテトラクロロメタン中に溶解し、加熱
して煮沸する。０.８２ｇのアゾヒスイソブチロニトリ
ルの添加後、１８.７ｇ（０.１０５モル）のＮ−ブロモ
コハク酸イミドを分けて加え、続いて１時間還流し、０
℃に冷却し、濾過してコハク酸イミドを除去する。濾液
を濃縮すると生成物が析出する。それを石油エーテル
（４０／６０）で洗浄し、乾燥する。
【００９６】収量：２０ｇ（理論値の５７％） 凝固点：７３−７６℃製造実施例 実施例１ ２−［４−（２−オキソ−１−キノリニルメチル）フェ
ニル］−２−シクロペンチル酢酸ｔｅｒｔ．ブチル
ニル］−２−シクロペンチル酢酸ｔｅｒｔ．ブチル
【００９７】
【化２１】
【００９８】２.２ｇ（０.０１５モル）の２−ヒドロキ
シキノリン及び５０ｇ（０.０１４モル）のｐ−ブロモ
メチル−２−シクロペンチル酢酸ｔｅｒｔ．ブチルをア
ルゴン雰囲気下で３０ｍｌの乾燥ＤＭＦ中に溶解し、１
５ｍｌの乾燥ＤＭＦ中に溶解した１.９ｇ（０.０１５モ
ル）のＫＯｔＢｕを室温で撹拌しながら滴下する。終夜
反応させ、溶媒を真空中（Ｒｏｔａｖａｐｏｒ）で蒸発
させ、残留物を穏やかに加温しながら５０ｍｌのジクロ
ロメタンに取り上げ、２０ｍｌの水を用いた洗浄を５回
行う。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、その後小体積に
濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにかける
（シリカゲル６０、可動相：ジクロロメタン／酢酸エチ
ル＝１００／５、Ｒf＝０.６）。
シキノリン及び５０ｇ（０.０１４モル）のｐ−ブロモ
メチル−２−シクロペンチル酢酸ｔｅｒｔ．ブチルをア
ルゴン雰囲気下で３０ｍｌの乾燥ＤＭＦ中に溶解し、１
５ｍｌの乾燥ＤＭＦ中に溶解した１.９ｇ（０.０１５モ
ル）のＫＯｔＢｕを室温で撹拌しながら滴下する。終夜
反応させ、溶媒を真空中（Ｒｏｔａｖａｐｏｒ）で蒸発
させ、残留物を穏やかに加温しながら５０ｍｌのジクロ
ロメタンに取り上げ、２０ｍｌの水を用いた洗浄を５回
行う。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、その後小体積に
濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにかける
（シリカゲル６０、可動相：ジクロロメタン／酢酸エチ
ル＝１００／５、Ｒf＝０.６）。
【００９９】収量：３.１ｇ（理論値の５６.９％）の無
色の油実施例２ ２−［４−（２−オキソ−１−キノリニルメチル）フェ
ニル］−２−シクロペンチル酢酸
色の油実施例２ ２−［４−（２−オキソ−１−キノリニルメチル）フェ
ニル］−２−シクロペンチル酢酸
【０１００】
【化２２】
【０１０１】２.１ｇ（０.００５モル）の実施例１から
の化合物を５ｍｌの三フッ化酢酸及び５ｍｌのジクロロ
メタンと共に室温で５時間撹拌する。真空中で濃縮した
後の残留物をカラムクロマトグラフィーにかける（シリ
カゲル６０、可動相：トルエン／酢酸エチル／氷酢酸＝
８０／１０／５、Ｒf＝０.５）。ジイソプロピルエーテ
ルから再結晶。
の化合物を５ｍｌの三フッ化酢酸及び５ｍｌのジクロロ
メタンと共に室温で５時間撹拌する。真空中で濃縮した
後の残留物をカラムクロマトグラフィーにかける（シリ
カゲル６０、可動相：トルエン／酢酸エチル／氷酢酸＝
８０／１０／５、Ｒf＝０.５）。ジイソプロピルエーテ
ルから再結晶。
【０１０２】収量：１.５ｇ（理論値の８３％）の無色
結晶 融点：２２３℃実施例３ ２−［４−（２−オキソ−１−キノリニルメチル）フェ
ニル］−２−シクロペンチルアセチル−Ｌ−プロリンｔ
ｅｒｔ．ブチルエステル
結晶 融点：２２３℃実施例３ ２−［４−（２−オキソ−１−キノリニルメチル）フェ
ニル］−２−シクロペンチルアセチル−Ｌ−プロリンｔ
ｅｒｔ．ブチルエステル
【０１０３】
【化２３】
【０１０４】１.０ｇ（３ミリモル）の実施例２からの
化合物をアルゴン下の室温にて撹拌した５０ｍｌのジク
ロロメタン中に導入する。０.９ｍｌ（６ミリモル）の
トリエチルアミン及び０.６９ｇ（４.５ミリモル）の１
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物の溶
液を加え、０℃に冷却した後１５ｍｌのジクロロメタン
中の０.９３ｇ（４.５ミリモル）のジシクロヘキシルカ
ーボジイミドの溶液を滴下する。３０分間撹拌した後、
同温度で１０ｍｌのジクロロメタン中の０.６２ｇ（３.
６ミリモル）のＬ−プロリンｔｅｒｔ．ブチルエステル
の溶液を加える。１時間後、混合物を室温とし、終夜撹
拌する。仕上げのために、ジクロロメタン及び水を加
え、混合物を振り、有機相を分離する。水相をジクロロ
メタンでさらに２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上のク
ロマトグラフィーにかける（可動相：石油エーテル／酢
酸エチル＝１：１）。その後生成物を１００ｍｌの酢酸
エチルに懸濁し、０℃で２時間撹拌し、濾過し、濃縮す
る。
化合物をアルゴン下の室温にて撹拌した５０ｍｌのジク
ロロメタン中に導入する。０.９ｍｌ（６ミリモル）の
トリエチルアミン及び０.６９ｇ（４.５ミリモル）の１
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物の溶
液を加え、０℃に冷却した後１５ｍｌのジクロロメタン
中の０.９３ｇ（４.５ミリモル）のジシクロヘキシルカ
ーボジイミドの溶液を滴下する。３０分間撹拌した後、
同温度で１０ｍｌのジクロロメタン中の０.６２ｇ（３.
６ミリモル）のＬ−プロリンｔｅｒｔ．ブチルエステル
の溶液を加える。１時間後、混合物を室温とし、終夜撹
拌する。仕上げのために、ジクロロメタン及び水を加
え、混合物を振り、有機相を分離する。水相をジクロロ
メタンでさらに２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上のク
ロマトグラフィーにかける（可動相：石油エーテル／酢
酸エチル＝１：１）。その後生成物を１００ｍｌの酢酸
エチルに懸濁し、０℃で２時間撹拌し、濾過し、濃縮す
る。
【０１０５】収量：１.１ｇ（２.１４ミリモル）＝理論
値の７１％ Ｒf＝０.８３（ジクロロメタン／メタノール＝９：１）実施例４ ２−［４−（２−オキソ−１−キノリニルメチル）フェ
ニル］−２−シクロペンチルアセチル−Ｌ−プロリン
値の７１％ Ｒf＝０.８３（ジクロロメタン／メタノール＝９：１）実施例４ ２−［４−（２−オキソ−１−キノリニルメチル）フェ
ニル］−２−シクロペンチルアセチル−Ｌ−プロリン
【０１０６】
【化２４】
【０１０７】１.１ｇ（２.１ミリモル）の実施例２から
の化合物を反応させることにより実施例２の方法と同様
にして標題化合物を製造する。
の化合物を反応させることにより実施例２の方法と同様
にして標題化合物を製造する。
【０１０８】収量：０.９４ｇ（２.１ミリモル）＝理論
値の９８％ Ｒf＝０.５６（ジクロロメタン／メタノール＝９：１）実施例５ ２−［４−（２−オキソ−１−キノリニルメチル）フェ
ニル］−２−シクロペンチルアセチル−Ｌ−プロリルフ
ェニルグリシノール
値の９８％ Ｒf＝０.５６（ジクロロメタン／メタノール＝９：１）実施例５ ２−［４−（２−オキソ−１−キノリニルメチル）フェ
ニル］−２−シクロペンチルアセチル−Ｌ−プロリルフ
ェニルグリシノール
【０１０９】
【化２５】
【０１１０】０.４６ｇ（１ミリモル）の実施例４から
の化合物を反応させることにより実施例３の方法と同様
にして標題化合物を製造する。
の化合物を反応させることにより実施例３の方法と同様
にして標題化合物を製造する。
【０１１１】収量：０.２８ｇ（０.４８ミリモル）＝理
論値の４８％ Ｒf＝０.５２（ジクロロメタン／メタノール＝９：１） 表１に挙げる化合物は、実施例１−５の方法と同様にし
て製造する：
論値の４８％ Ｒf＝０.５２（ジクロロメタン／メタノール＝９：１） 表１に挙げる化合物は、実施例１−５の方法と同様にし
て製造する：
【０１１２】
【表１】
【０１１３】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。
である。
【０１１４】１．一般式
【０１１５】
【化２６】
【０１１６】［式中、Ａ及びＲ1は同一又は異なり水
素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、それぞれ炭素数が最高６
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシ又はア
ルコキシカルボニル、シアノ、カルボキシル、炭素数が
３−８のシクロアルキル又はフェニルを示し、Ｒ2は水
素、炭素数が３−８のシクロアルキルを示すか、又は炭
素数が最高８で場合により炭素数が３−８のシクロアル
キルにより置換された直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
を示し、Ｒ3はヒドロキシル又は炭素数が最高８の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルコキシを示すか、又は式
素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、それぞれ炭素数が最高６
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシ又はア
ルコキシカルボニル、シアノ、カルボキシル、炭素数が
３−８のシクロアルキル又はフェニルを示し、Ｒ2は水
素、炭素数が３−８のシクロアルキルを示すか、又は炭
素数が最高８で場合により炭素数が３−８のシクロアル
キルにより置換された直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
を示し、Ｒ3はヒドロキシル又は炭素数が最高８の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルコキシを示すか、又は式
【０１１７】
【化２７】
【０１１８】の基を示し、ここでＲ4、Ｒ5及びＲ6は同
一又は異なり水素、炭素数が最高６の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキル又はフェニルを示すか、あるいはＲ4は
上記の意味を有し、Ｒ5は式−ＳＯ2−Ｒ10の基を示し、
ここでＲ10は炭素数が最高６であり、場合によりフェニ
ルにより置換された直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを
示すか、又はトリフルオロメチルを示すか、又は場合に
より炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
により置換されたフェニルを示し、Ｒ7は場合により同
一又は異なるハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トルフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、それぞれ炭素数
が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキ
シあるいはアルコキシカルボニル、シアノ、カルボキシ
ル、炭素数が３−８ののシクロアルキル又はフェニルに
より最高２回置換されたフェニルを示し、Ｒ8はカルボ
キシル又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルコキシカルボニルを示すか、あるいは式−ＣＨ2−Ｏ
Ｒ11、−ＣＯ−ＮＲ12Ｒ13、又はＣＨ2ＮＲ12Ｒ13を示
し、ここでＲ11は水素、フェニル又は炭素数が最高６の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ12及びＲ13
はＲ4及びＲ5に関する上記の意味を有し、後者と同一又
は異なり、Ｒ9はヒドロキシル、ベンジルオキシ又は炭
素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシを示
すか、又は式−ＮＲ14Ｒ15又は
一又は異なり水素、炭素数が最高６の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキル又はフェニルを示すか、あるいはＲ4は
上記の意味を有し、Ｒ5は式−ＳＯ2−Ｒ10の基を示し、
ここでＲ10は炭素数が最高６であり、場合によりフェニ
ルにより置換された直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを
示すか、又はトリフルオロメチルを示すか、又は場合に
より炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
により置換されたフェニルを示し、Ｒ7は場合により同
一又は異なるハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トルフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、それぞれ炭素数
が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキ
シあるいはアルコキシカルボニル、シアノ、カルボキシ
ル、炭素数が３−８ののシクロアルキル又はフェニルに
より最高２回置換されたフェニルを示し、Ｒ8はカルボ
キシル又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルコキシカルボニルを示すか、あるいは式−ＣＨ2−Ｏ
Ｒ11、−ＣＯ−ＮＲ12Ｒ13、又はＣＨ2ＮＲ12Ｒ13を示
し、ここでＲ11は水素、フェニル又は炭素数が最高６の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ12及びＲ13
はＲ4及びＲ5に関する上記の意味を有し、後者と同一又
は異なり、Ｒ9はヒドロキシル、ベンジルオキシ又は炭
素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシを示
すか、又は式−ＮＲ14Ｒ15又は
【０１１９】
【化２８】
【０１２０】の基を示し、ここでＲ14及びＲ15はＲ4及
びＲ5に関する上記の意味を有し、後者と同一又は異な
り、Ｒ16はＲ6に関する上記の意味を有し、後者と同一
又は異なり、Ｒ17及びＲ18はそれぞれＲ7及びＲ8に関す
る上記の意味を有し、後者と同一又は異なる］で表さ
れ、場合により異性体及び塩の形態の２−オキソ−１−
キノリニルメチルフェニル酢酸誘導体。
びＲ5に関する上記の意味を有し、後者と同一又は異な
り、Ｒ16はＲ6に関する上記の意味を有し、後者と同一
又は異なり、Ｒ17及びＲ18はそれぞれＲ7及びＲ8に関す
る上記の意味を有し、後者と同一又は異なる］で表さ
れ、場合により異性体及び塩の形態の２−オキソ−１−
キノリニルメチルフェニル酢酸誘導体。
【０１２１】２．上記１項に記載の２−オキソ−１−キ
ノリニルメチルフェニル酢酸誘導体において、式中［Ａ
及びＲ1が同一又は異なり水素、フッ素、塩素、臭素、
トリフルオロメチル、シアノ又はそれぞれ炭素数が最高
４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシ又は
アルコキシカルボニルを示し、Ｒ2が水素、シクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプ
チルを示すか、又は炭素数が最高６であり、場合により
シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルに
より置換された直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
し、Ｒ3がヒドロキシル又は炭素数が最高６の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルコキシを示すか、又は式
ノリニルメチルフェニル酢酸誘導体において、式中［Ａ
及びＲ1が同一又は異なり水素、フッ素、塩素、臭素、
トリフルオロメチル、シアノ又はそれぞれ炭素数が最高
４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシ又は
アルコキシカルボニルを示し、Ｒ2が水素、シクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプ
チルを示すか、又は炭素数が最高６であり、場合により
シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルに
より置換された直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
し、Ｒ3がヒドロキシル又は炭素数が最高６の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルコキシを示すか、又は式
【０１２２】
【化２９】
【０１２３】の基を示し、ここでＲ4、Ｒ5及びＲ6が同
一又は異なり水素又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキルを示すか、又はＲ4が上記の意味を有
し、Ｒ5が式−ＳＯ2−Ｒ10の基を示し、ここでＲ10が炭
素数が最高４であり、場合によりフェニルにより置換さ
れた直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、又はト
リフルオロメチルを示すか、又は場合により炭素数が最
高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより置換され
たフェニルを示し、Ｒ7が場合により同一又は異なるフ
ッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、カルボキシ、
それぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キル、アルコキシ又はアルコキシカルボニル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル又はフェニルにより置換された
フェニルを示し、Ｒ8がカルボキシル又は炭素数が最高
４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルを示
すか、又は式−ＣＨ2−ＯＲ11、−ＣＯ−ＮＲ12Ｒ13あ
るいは−ＣＨ2ＮＲ12Ｒ13の基を示し、ここでＲ11は水
素又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ルを示し、Ｒ12及びＲ13はＲ4及びＲ5に関する上記の意
味を有し、後者と同一又は異なり、Ｒ9はヒドロキシ
ル、ベンジルオキシ又は炭素数が最高６の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルコキシを示すか、あるいは式−ＮＲ14Ｒ
15又は
一又は異なり水素又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキルを示すか、又はＲ4が上記の意味を有
し、Ｒ5が式−ＳＯ2−Ｒ10の基を示し、ここでＲ10が炭
素数が最高４であり、場合によりフェニルにより置換さ
れた直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、又はト
リフルオロメチルを示すか、又は場合により炭素数が最
高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより置換され
たフェニルを示し、Ｒ7が場合により同一又は異なるフ
ッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、カルボキシ、
それぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キル、アルコキシ又はアルコキシカルボニル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル又はフェニルにより置換された
フェニルを示し、Ｒ8がカルボキシル又は炭素数が最高
４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルを示
すか、又は式−ＣＨ2−ＯＲ11、−ＣＯ−ＮＲ12Ｒ13あ
るいは−ＣＨ2ＮＲ12Ｒ13の基を示し、ここでＲ11は水
素又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ルを示し、Ｒ12及びＲ13はＲ4及びＲ5に関する上記の意
味を有し、後者と同一又は異なり、Ｒ9はヒドロキシ
ル、ベンジルオキシ又は炭素数が最高６の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルコキシを示すか、あるいは式−ＮＲ14Ｒ
15又は
【０１２４】
【化３０】
【０１２５】の基を示し、ここでＲ14及びＲ15はＲ4及
びＲ5に関する上記の意味を有し、後者と同一又は異な
り、Ｒ16はＲ6に関する上記の意味を有し、後者と同一
又は異なり、Ｒ17及びＲ18はそれぞれＲ7及びＲ8に関す
る上記の意味を有し、後者と同一又は異なる］で表さ
れ、場合により異性体又はその塩の形態であることを特
徴とする化合物。 ３．上記１項に記載の２−オキソ−１−キノリニルメチ
ルフェニル酢酸誘導体において、式中［Ａ及びＲ1が同
一又は異なり水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、シアノ又はメチルを示
し、Ｒ2が水素、シクロプロピル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル又はシクロヘプチルを示すか、あるいは場
合によりシクロペンチル又はシクロヘキシルにより置換
された直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ3が
ヒドロキシル又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルコキシを示すか、又は式
びＲ5に関する上記の意味を有し、後者と同一又は異な
り、Ｒ16はＲ6に関する上記の意味を有し、後者と同一
又は異なり、Ｒ17及びＲ18はそれぞれＲ7及びＲ8に関す
る上記の意味を有し、後者と同一又は異なる］で表さ
れ、場合により異性体又はその塩の形態であることを特
徴とする化合物。 ３．上記１項に記載の２−オキソ−１−キノリニルメチ
ルフェニル酢酸誘導体において、式中［Ａ及びＲ1が同
一又は異なり水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、シアノ又はメチルを示
し、Ｒ2が水素、シクロプロピル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル又はシクロヘプチルを示すか、あるいは場
合によりシクロペンチル又はシクロヘキシルにより置換
された直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ3が
ヒドロキシル又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルコキシを示すか、又は式
【０１２６】
【化３１】
【０１２７】の基を示し、ここでＲ4、Ｒ5及びＲ6が同
一又は異なり水素又はメチルを示すか、又はＲ4が上記
の意味を有し、Ｒ5が式−ＳＯ2−Ｒ10の基を示し、ここ
でＲ10がメチル、ベンジル又はｐ−トリルを示し、Ｒ7
が場合によりフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ又はメチルにより置換された
フェニルを示し、Ｒ8がカルボキシル又は炭素数が最高
３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルを示
すか、又は式−ＣＨ2−ＯＲ11、−ＣＯ−ＮＲ12Ｒ13あ
るいは−ＣＨ2ＮＲ12Ｒ13の基を示し、ここでＲ11は水
素又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ルを示し、Ｒ12及びＲ13はＲ4及びＲ5に関する上記の意
味を有し、後者と同一又は異なり、Ｒ9はヒドロキシ
ル、ベンジルオキシ又は炭素数が最高４の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルコキシを示すか、あるいは式−ＮＲ14Ｒ
15又は
一又は異なり水素又はメチルを示すか、又はＲ4が上記
の意味を有し、Ｒ5が式−ＳＯ2−Ｒ10の基を示し、ここ
でＲ10がメチル、ベンジル又はｐ−トリルを示し、Ｒ7
が場合によりフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ又はメチルにより置換された
フェニルを示し、Ｒ8がカルボキシル又は炭素数が最高
３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルを示
すか、又は式−ＣＨ2−ＯＲ11、−ＣＯ−ＮＲ12Ｒ13あ
るいは−ＣＨ2ＮＲ12Ｒ13の基を示し、ここでＲ11は水
素又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ルを示し、Ｒ12及びＲ13はＲ4及びＲ5に関する上記の意
味を有し、後者と同一又は異なり、Ｒ9はヒドロキシ
ル、ベンジルオキシ又は炭素数が最高４の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルコキシを示すか、あるいは式−ＮＲ14Ｒ
15又は
【０１２８】
【化３２】
【０１２９】の基を示し、ここでＲ14及びＲ15はＲ4及
びＲ5に関する上記の意味を有し、後者と同一又は異な
り、Ｒ16はＲ6に関する上記の意味を有し、後者と同一
又は異なり、Ｒ17及びＲ18はそれぞれＲ7及びＲ8に関す
る上記の意味を有し、後者と同一又は異なる］で表さ
れ、場合により異性体又はその塩の形態であることを特
徴とする化合物。 ４．上記１項に記載の２−オキソ−１−キノリニルメチ
ルフェニル酢酸誘導体において、式中［Ａ及びＲ1が水
素を示し、Ｒ2がシクロペンチル又はシクロヘプチルを
示し、Ｒ3がヒドロキシル又は炭素数が最高４の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルコキシを示すか、又は式
びＲ5に関する上記の意味を有し、後者と同一又は異な
り、Ｒ16はＲ6に関する上記の意味を有し、後者と同一
又は異なり、Ｒ17及びＲ18はそれぞれＲ7及びＲ8に関す
る上記の意味を有し、後者と同一又は異なる］で表さ
れ、場合により異性体又はその塩の形態であることを特
徴とする化合物。 ４．上記１項に記載の２−オキソ−１−キノリニルメチ
ルフェニル酢酸誘導体において、式中［Ａ及びＲ1が水
素を示し、Ｒ2がシクロペンチル又はシクロヘプチルを
示し、Ｒ3がヒドロキシル又は炭素数が最高４の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルコキシを示すか、又は式
【０１３０】
【化３３】
【０１３１】の基を示し、ここでＲ8が−ＣＯＮＨ2の基
を示し、Ｒ9がヒドロキシル、炭素数が最高４の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルコキシを示すか、又は式−ＮＲ14
Ｒ15あるいは
を示し、Ｒ9がヒドロキシル、炭素数が最高４の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルコキシを示すか、又は式−ＮＲ14
Ｒ15あるいは
【０１３２】
【化３４】
【０１３３】の基を示し、ここでＲ14、Ｒ15、Ｒ16は水
素又はメチルを示し、同一又は異なり、Ｒ17はフェニル
を示し、Ｒ18はカルボキシル、炭素数が最高４の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルを示すか、ある
いは式−ＣＨ2ＯＨ又は−ＣＯＮＨ2を示す］で表され、
場合により異性体又はその塩の形態であることを特徴と
する化合物。 ５．治療的利用のための上記１−４項に記載の２−オキ
ソ−１−キノリニルメチルフェニル酢酸誘導体。
素又はメチルを示し、同一又は異なり、Ｒ17はフェニル
を示し、Ｒ18はカルボキシル、炭素数が最高４の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルを示すか、ある
いは式−ＣＨ2ＯＨ又は−ＣＯＮＨ2を示す］で表され、
場合により異性体又はその塩の形態であることを特徴と
する化合物。 ５．治療的利用のための上記１−４項に記載の２−オキ
ソ−１−キノリニルメチルフェニル酢酸誘導体。
【０１３４】６．上記１−４項に記載の２−オキソ−１
−キノリニルメチルフェニル酢酸誘導体の製造法におい
て、一般式（ＩＩ）
−キノリニルメチルフェニル酢酸誘導体の製造法におい
て、一般式（ＩＩ）
【０１３５】
【化３５】
【０１３６】［式中、Ａは上記と同義である］の化合物
を最初に一般式（ＩＩＩ）
を最初に一般式（ＩＩＩ）
【０１３７】
【化３６】
【０１３８】［式中、Ｒ1及びＲ2は上記と同義であり、
Ｅは塩素、臭素、ヨウ素、トシレート又はメシレートな
どの典型的脱離基を示し、好ましくは臭素を示し、Ｌは
直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを示
す］の化合物と、不活性溶媒中、塩基の存在下で、場合
により保護気体雰囲気下で反応させ、一般式（ＩＶ）
Ｅは塩素、臭素、ヨウ素、トシレート又はメシレートな
どの典型的脱離基を示し、好ましくは臭素を示し、Ｌは
直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシを示
す］の化合物と、不活性溶媒中、塩基の存在下で、場合
により保護気体雰囲気下で反応させ、一般式（ＩＶ）
【０１３９】
【化３７】
【０１４０】［式中、Ａ Ｌ Ｒ1及びＲ2は上記と同義
である］の化合物を得、酸（Ｒ3＝ＯＨ）の場合はエス
テルを加水分解し、アミド及びスルホンアミドの場合
は、不活性溶媒中、場合により塩基及び／又は脱水剤の
存在下で、場合によりあらかじめ活性化した酸から出発
して一般式（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）
である］の化合物を得、酸（Ｒ3＝ＯＨ）の場合はエス
テルを加水分解し、アミド及びスルホンアミドの場合
は、不活性溶媒中、場合により塩基及び／又は脱水剤の
存在下で、場合によりあらかじめ活性化した酸から出発
して一般式（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）
【０１４１】
【化３８】
【０１４２】［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9
は上記と同義である］のアミン及びフェニルグリシノー
ルとの反応を行い、場合により置換基Ａ及びＲ1を従来
の方法で変換し、場合により異性体を分離し、塩の製造
の場合は適した塩基又は酸との反応を行い、エステルの
場合、活性化カルボン酸から出発して適したアルコレー
トとの反応を行うことを特徴とする方法。
は上記と同義である］のアミン及びフェニルグリシノー
ルとの反応を行い、場合により置換基Ａ及びＲ1を従来
の方法で変換し、場合により異性体を分離し、塩の製造
の場合は適した塩基又は酸との反応を行い、エステルの
場合、活性化カルボン酸から出発して適したアルコレー
トとの反応を行うことを特徴とする方法。
【０１４３】７．少なくとも１種類の、上記１−４項に
記載の２−オキソ−１−キノリニルメチルフェニル酢酸
誘導体を含む薬剤。
記載の２−オキソ−１−キノリニルメチルフェニル酢酸
誘導体を含む薬剤。
【０１４４】８．動脈高血圧及びアテローム動脈硬化症
の処置のための上記７項に記載の薬剤。
の処置のための上記７項に記載の薬剤。
【０１４５】９．薬剤の製造のための、上記１−４項に
記載の２−オキソ−１−キノリニルメチルフェニル酢酸
誘導体の利用。
記載の２−オキソ−１−キノリニルメチルフェニル酢酸
誘導体の利用。
【０１４６】１０．動脈高血圧及びアテローム動脈硬化
症の処置のための薬剤の製造のための、上記１−４項に
記載の２−オキソ−１−キノリニルメチルフェニル酢酸
誘導体の利用。
症の処置のための薬剤の製造のための、上記１−４項に
記載の２−オキソ−１−キノリニルメチルフェニル酢酸
誘導体の利用。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＵ ＡＢＸ ＡＣＦ ＡＣＶ ＡＥＱ (72)発明者 ペーター・フアイ ドイツ42111ブツペルタール・アムアイク ホフ23 (72)発明者 ルドルフ・ハンコ ドイツ40237デユツセルドルフ・シラーシ ユトラーセ23 (72)発明者 バルター・ヒユプシユ ドイツ42113ブツペルタール・ビルトシユ タイク22 (72)発明者 トーマス・クレマー ドイツ42111ブツペルタール・シユネービ ツトヘンベーク37 (72)発明者 ウルリヒ・イー・ミユラー ドイツ42111ブツペルタール・ノイアート リーベル91 (72)発明者 ジークフリート・ラダツ ドイツ51065ケルン・ヤコブ−ベーメ−シ ユトラーセ21 (72)発明者 マルテイン・ボイク ドイツ40699エルクラート・トリルス７ (72)発明者 スタニスラフ・カツダ ドイツ42115ブツペルタール・ゲレルトベ ーク18 (72)発明者 シユテフアン・ボールフアイル ドイツ40724ヒルデン・トウヒヤーベーク 25 (72)発明者 アンドレアス・クノル ドイツ40699エルクラート・トリルザーグ ラーベン10 (72)発明者 ヨハネス−ペーター・シユタツシユ ドイツ42651ゾーリンゲン・アルフレート −ノーベル−シユトラーセ109 (72)発明者 ジークフリート・ツアイス ドイツ42113ブツペルタール・フアルンベ ーク３
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、 Ａ及びＲ1は同一又は異なり水素、ハロゲン、ニトロ、
ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、それぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキル、アルコキシ又はアルコキシカルボニル、 シアノ、カルボキシル、炭素数が３−８のシクロアルキ
ル又はフェニルを示し、 Ｒ2は水素、炭素数が３−８のシクロアルキルを示す
か、又は炭素数が最高８で場合により炭素数が３−８の
シクロアルキルにより置換された直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキルを示し、 Ｒ3はヒドロキシル又は炭素数が最高８の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルコキシを示すか、又は式 【化２】 の基を示し、 ここでＲ4、Ｒ5及びＲ6は同一又は異なり水素、炭素数
が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニ
ルを示すか、あるいはＲ4は上記の意味を有し、 Ｒ5は式−ＳＯ2−Ｒ10の基を示し、 ここでＲ10は炭素数が最高６であり、場合によりフェニ
ルにより置換された直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを
示すか、又はトリフルオロメチルを示すか、又は場合に
より炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
により置換されたフェニルを示し、 Ｒ7は場合により同一又は異なるハロゲン、ニトロ、ヒ
ドロキシル、トルフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、それぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキル、アルコキシあるいはアルコキシカルボニル、
シアノ、カルボキシル、炭素数が３−８のシクロアルキ
ル又はフェニルにより最高２回置換されたフェニルを示
し、 Ｒ8はカルボキシル又は炭素数が最高６の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルコキシカルボニルを示すか、あるいは式
−ＣＨ2−ＯＲ11、−ＣＯ−ＮＲ12Ｒ13、又はＣＨ2ＮＲ
12Ｒ13を示し、 ここでＲ11は水素、フェニル又は炭素数が最高６の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、 Ｒ12及びＲ13はＲ4及びＲ5に関する上記の意味を有し、
後者と同一又は異なり、 Ｒ9はヒドロキシル、ベンジルオキシ又は炭素数が最高
８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシを示すか、又は
式−ＮＲ14Ｒ15又は 【化３】 の基を示し、 ここでＲ14及びＲ15はＲ4及びＲ5に関する上記の意味を
有し、後者と同一又は異なり、 Ｒ16はＲ6に関する上記の意味を有し、後者と同一又は
異なり、 Ｒ17及びＲ18はそれぞれＲ7及びＲ8に関する上記の意味
を有し、後者と同一又は異なる］で表され、場合により
異性体及び塩の形態の２−オキソ−１−キノリニルメチ
ルフェニル酢酸誘導体。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4301900A DE4301900A1 (de) | 1993-01-25 | 1993-01-25 | 2-Oxochinolin-1-yl-methylphenylessigsäurederivate |
| DE4301900.5 | 1993-01-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH083139A true JPH083139A (ja) | 1996-01-09 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6018804A Pending JPH083139A (ja) | 1993-01-25 | 1994-01-20 | ２−オキソ−１−キノリニルメチルフエニル酢酸誘導体 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0608709A1 (ja) |
| JP (1) | JPH083139A (ja) |
| DE (1) | DE4301900A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011517688A (ja) * | 2008-04-14 | 2011-06-16 | バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | オキソ複素環置換カルボン酸誘導体およびそれらの使用 |
| JP2012519717A (ja) * | 2009-03-09 | 2012-08-30 | バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | オキソ複素環置換のアルキルカルボン酸およびその使用 |
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|---|---|---|---|---|
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| EP0802192A1 (de) * | 1996-04-17 | 1997-10-22 | Bayer Ag | Heterocyclisch-substituierte Phenylglycinolamide mit antiatherosklerotischer Wirkung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE102009046115A1 (de) | 2009-10-28 | 2011-09-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 3-Phenylpropansäuren und ihre Verwendung |
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| DE102011007272A1 (de) | 2011-04-13 | 2012-10-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung |
| DE102012208530A1 (de) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Bayer Pharma AG | Substituierte Piperidinoacetamide und ihre Verwendung |
| EP3030556B1 (en) * | 2013-09-19 | 2019-10-30 | Technische Universität Darmstadt | Selective fkbp51 ligands for treatment of psychiatric disorders |
| US10905667B2 (en) | 2018-07-24 | 2021-02-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| DE4105551A1 (de) * | 1991-02-22 | 1992-08-27 | Bayer Ag | 2-substituierte chinoline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE4215587A1 (de) * | 1992-05-12 | 1993-11-18 | Bayer Ag | Sulfonylbenzyl-substituierte Benzo- und Pyridopyridone |
-
1993
- 1993-01-25 DE DE4301900A patent/DE4301900A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-01-12 EP EP94100366A patent/EP0608709A1/de not_active Withdrawn
- 1994-01-20 JP JP6018804A patent/JPH083139A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011517688A (ja) * | 2008-04-14 | 2011-06-16 | バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | オキソ複素環置換カルボン酸誘導体およびそれらの使用 |
| JP2012519717A (ja) * | 2009-03-09 | 2012-08-30 | バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | オキソ複素環置換のアルキルカルボン酸およびその使用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0608709A1 (de) | 1994-08-03 |
| DE4301900A1 (de) | 1994-07-28 |
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