JPH06345735A

JPH06345735A - Ｎ−置換−３−ピペリジノールの製法

Info

Publication number: JPH06345735A
Application number: JP16849393A
Authority: JP
Inventors: Masayo Kanazawa; 雅代金沢; Muneharu Nozawa; 宗晴野沢
Original assignee: Koei Chemical Co Ltd
Current assignee: Koei Chemical Co Ltd
Priority date: 1993-06-14
Filing date: 1993-06-14
Publication date: 1994-12-20
Anticipated expiration: 2017-01-28
Also published as: JP3251722B2

Abstract

(57)【要約】【目的】医薬、農薬等に有用な中間化合物である式
（ＩＩ）：【化１】［式中、Ｒは炭素数１〜５のアルキル基、またはベンジ
ル基をあらわす］で示されるＮ−置換−３−ピペリジノ
ールを生産性よく工業的に簡便な方法で、しかも高収
率、高選択率で製造する方法を提供する。【構成】一般式（Ｉ）：【化２】［式中、Ｒは炭素数１〜５のアルキル基、またはベンジ
ル基をあらわす］で示されるＮ−置換テトラヒドロフル
フリルアミンと比較的少量の水、塩酸または臭化水素酸
との混合物中に、ハロゲン化水素ガスを導入することに
よって開環反応を行い、次いで反応液をアルカリで処理
して一般式（ＩＩ）のＮ−置換−３−ピペリジノールを
製造する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬、農薬等に有用な
中間体であるＮ−置換−３−ピペリジノールの製造方法
に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】従来、Ｎ−置換−３−ピペリジノールの
合成法としては、Ｎ−置換テトラヒドロフルフリルアミ
ンを酢酸のような有機酸の存在下臭化水素で開環し、反
応液をアンモニア水溶液で、次いで水酸化カリウムで処
理してＮ−置換−３−ピペリジノールを得る方法（米国
特許第２４８９５４６号明細書、イギリス特許第５９８
３９０号明細書）が知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、米国特
許第２４８９５４６号明細書およびイギリス特許第５９
８３９０号明細書の方法では、溶媒として比較的多量の
酢酸のような有機酸を使用して反応を行っているため、
容器効率および生産性が悪く工業的処方として有利な方
法とはいい難い。

【０００４】

【課題を解決するための手段】生産性向上のためには溶
媒等の使用を極力避けることが有効であるが、原料のＮ
−置換テトラヒドロフルフリルアミンとハロゲン化水素
が塩を形成し反応液が固化するため、反応の操作性、収
率、選択性等に問題が生ずる。

【０００５】本発明者らは、医薬、農薬等に有用な中間
体化合物を生産性よく工業的に有利な方法で製造すべく
種々検討を重ねた結果、あらかじめＮ−置換テトラヒド
ロフルフリルアミンと水、塩酸または臭化水素酸とを混
合したものを反応に用いれば、反応液が固化することな
く工業的に簡便な方法でしかも高収率、高選択率で、Ｎ
−置換−３−ピペリジノールを製造できることを見出し
た。

【０００６】すなわち本発明は、一般式（Ｉ）：

【化３】［式中、Ｒは炭素数１〜５のアルキル基、またはベンジ
ル基をあらわす］で示されるＮ−置換テトラヒドロフル
フリルアミンと水、塩酸または臭化水素酸との混合物
に、ハロゲン化水素ガスを導入し開環反応を行った後、
得られた反応液をアルカリで処理することを特徴とする
式（ＩＩ）：

【化４】［式中、Ｒは炭素数１〜５のアルキル基、またはベンジ
ル基をあらわす］で示されるＮ−置換−３−ピペリジノ
ールを製造する方法である。

【０００７】次に、本発明をさらに詳細に説明する。

【０００８】一般式で示される原料のＮ−置換テトラヒ
ドロフルフリルアミンにおいて、Ｒで表されるアルキル
基の具体例としては、メチル、エチル、１−プロピル、
２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−
１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、１−ペンチ
ル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−１−ブ
チル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチ
ル、２，２−ジメチルプロピルなどのアルキル基が挙げ
られる。

【０００９】ハロゲン化水素ガスとしては、塩化水素ガ
ス、臭化水素ガスなどが挙げられる。

【００１０】アルカリとしては、アルカリ金属水酸化
物、アルカリ金属炭酸塩などが挙げられ、このアルカリ
金属としてはナトリウム、カリウム、リチウムなどが挙
げられるが、カリウムが好ましい。

【００１１】Ｎ−置換テトラヒドロフルフリルアミンと
混合する水、塩酸または臭化水素酸の使用量は、原料で
あるＮ−置換テトラヒドロフルフリルアミン１重量部に
対し０．０１〜０．５重量部、好ましくは０．１〜０．
３重量部である。使用量が０．０１重量部よりも少ない
とハロゲン化水素ガスの導入時に反応液が固化するた
め、高温で融解し反応を行うことが必要となり収率、選
択率が低くなる。また０．５重量部よりも多いと収率が
低くなり好ましくない。また、開環反応におけるハロゲ
ン化水素ガスの導入は、６０〜１３０℃、好ましくは８
０〜９０℃で５〜１０時間好ましくは５〜８時間で吹き
込みながら行い、ハロゲン化水素ガスを原料であるＮ−
置換テトラヒドロフルフリルアミンに対して約２〜３倍
モル導入し開環反応を行う。導入時の温度が６０℃より
も低いと開環反応が起こりにくく、また１３０℃よりも
高いと副反応が多くなるため好ましくない。

【００１２】上記開環反応によって得られた反応液のア
ルカリ処理の好ましい実施態様としては、原料のＮ−置
換テトラヒドロフルフリルアミン１モルに対して約１当
量のアルカリを用い４０℃以下で処理し、さらに原料の
Ｎ−置換テトラヒドロフルフリルアミン１モルに対して
約１〜１．５当量のアルカリを用い４０〜７０℃で処理
する方法が挙げられる。後者の処理温度が４０℃より低
いと目的物の合成反応（すなわち閉環反応）が起こりに
くく収率が低くなり、また７０℃よりも高いと副反応が
多くなるため収率が低くなり好ましくない。

【００１３】こうして得られた反応液をトルエン等の溶
媒で抽出した後、オイル層を蒸留することにより高純度
のＮ−置換−３−ピペリジノールを高収率、高選択率で
得ることができる。

【００１４】以上のようにしてＮ−置換−３−ピペリジ
ノールが得られるが、この目的物の具体例としては、Ｎ
−メチル−３−ピペリジノール、Ｎ−エチル−３−ピペ
リジノール、Ｎ−（１−プロピル）−３−ピペリジノー
ル、Ｎ−（２−プロピル）−３−ピペリジノール、Ｎ−
（１−ブチル）−３−ピペリジノール、Ｎ−（２−ブチ
ル）−３−ピペリジノール、Ｎ−（２−メチル−１−プ
ロピル）−３−ピペリジノール、Ｎ−（２−メチル−２
−プロピル）−３−ピペリジノール、Ｎ−（１−ペンチ
ル）−３−ピペリジノール、Ｎ−（２−ペンチル）−３
−ピペリジノール、Ｎ−（３−ペンチル）−３−ピペリ
ジノール、Ｎ−（２−メチル−１−ブチル）−３−ピペ
リジノール、Ｎ−（２−メチル−２−ブチル）−３−ピ
ペリジノール、Ｎ−（３−メチル−２−ブチル）−３−
ピペリジノール、Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−
３−ピペリジノールおよびＮ−ベンジル−３−ピペリジ
ノールが挙げられる。

【００１５】

【実施例】以下に実施例を示しさらに詳細に本発明を説
明するが、本発明はそれらの実施例によって限定される
ものではない。実施例１容量５００ミリリットルのガラス製四つ口フラスコに、
Ｎ−エチルテトラヒドロフルフリルアミン３００グラム
（２．３モル）と３６％塩酸を４６．９グラム攪拌下混
和し、８０〜９０℃で塩化水素ガス２８２．７グラム
（７．７モル）を７時間で吹き込んだ。反応中に反応液
の凝固はみられなかった。次にこの反応液を冷却し、４
８％水酸化カリウム水溶液２７２．２グラム（ＫＯＨと
して２．３３モル）を３０〜４０℃で滴下した後、３３
％炭酸カリウム水溶液７３０．４グラム（Ｋ２ＣＯ３と
して１．７モル）を６０〜６５℃で４時間で滴下した。
次に、トルエン３００グラムと４８％水酸化カリウム水
溶液を３００グラム加え、塩析抽出した後、得られたオ
イル層を蒸留した結果、未反応のＮ−エチルテトラヒド
ロフルフリルアミン４２．７グラム（転化率８５．７
％）および目的物のＮ−エチル−３−ピペリジノール２
３３．９グラム（収率７８．５％、選択率９１．６％）
を得た。

【００１６】実施例２容量５００ミリリットルのガラス製四つ口フラスコに、
Ｎ−エチルテトラヒドロフルフリルアミン３００グラム
（２．３モル）と水３０グラムを攪拌下混和し、８０〜
８５℃で塩化水素ガス２５９．９グラム（７．１２モ
ル）を７時間で吹き込んだ。反応中に反応液の凝固はみ
られなかった。次にこの反応液を冷却し、４８％水酸化
カリウム水溶液２７２．１グラム（２．３３モル）を３
０〜４０℃で滴下した後、３３％炭酸カリウム水溶液７
３０．８グラム（１．７５モル）を６０〜６５℃で４時
間で滴下した。次に、トルエン３００グラムと４８％水
酸化カリウム水溶液を３００グラム加え、塩析抽出した
後、得られたオイル層を蒸留した結果、未反応のＮ−エ
チルテトラヒドロフルフリルアミン５１．６グラム（転
化率８２．８％）および目的物のＮ−エチル−３−ピペ
リジノール２２６．６グラム（収率７５．７％、選択率
９１．４％）を得た。

【００１７】実施例３容量５００ミリリットルのガラス製四つ口フラスコに、
Ｎ−ベンジルテトラヒドロフルフリルアミン３００グラ
ム（１．５３モル）と３６％塩酸４６．９グラムを攪拌
下混合し、８０〜９０℃で塩化水素ガス１６１グラム
（４．４１モル）を５時間で吹き込んだ。反応中に反応
液の凝固はみられなかった。次にこの反応液を冷却し、
４８％水酸化カリウム水溶液１８３．３グラム（１．５
７モル）を３０〜３５℃で滴下した後、３３％炭酸カリ
ウム水溶液４９３グラム（１．１８モル）を６０〜６５
℃で１時間で滴下した。得られた反応液を分液した後、
オイル層を蒸留した結果、未反応のＮ−ベンジルテトラ
ヒドロフルフリルアミン７９．８グラム（転化率７２．
８％）および目的物のＮ−ベンジル−３−ピペリジノー
ル２０１．３グラム（収率６８．６％、選択率９４．３
％）を得た。

【００１８】比較例あらかじめ塩酸を混合しない以外は実施例１と同様にし
て反応を行った。ただし、塩化水素ガスの吹き込みの
際、原料の塩酸塩が析出し反応液が固化するため、使用
する総塩化水素ガスの約６割を１１０〜１２０℃で吹き
込み、その後冷却し８０〜９０℃で残りの塩化水素ガス
を吹き込んだ。その結果、未反応のＮ−エチルテトラヒ
ドロフルフリルアミン６１．８グラム（転化率７９．４
％）および目的物のＮ−エチル−３−ピペリジノール２
０６．７グラム（収率６８．９％、選択率８６．７％）
を得た。

【００１９】

【発明の効果】本発明によれば、あらかじめ原料のＮ−
置換テトラヒドロフルフリルアミンと水、塩酸または臭
化水素酸とを混合することにより、ハロゲン化水素ガス
の導入が反応液固化の問題もなく行え高収率、高選択率
でＮ−置換−３−ピペリジノールを得ることができる。
また、水、塩酸または臭化水素酸の使用量も比較的少量
であるため、生産性のよい工業的に有利に且つ高収率、
高選択率でＮ−置換−３−ピペリジノールを得ることが
できる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式（Ｉ）：【化１】［式中、Ｒは炭素数１〜５のアルキル基、またはベンジ
ル基をあらわす］で示されるＮ−置換テトラヒドロフル
フリルアミンと水、塩酸または臭化水素酸との混合物
に、ハロゲン化水素ガスを導入し開環反応を行った後、
反応液をアルカリで処理することを特徴とする式（Ｉ
Ｉ）：【化２】［式中、Ｒは炭素数１〜５のアルキル基、またはベンジ
ル基をあらわす］で示されるＮ−置換−３−ピペリジノ
ールの製造方法。
【請求項２】水、塩酸または臭化水素酸の使用量が、
原料のＮ−置換テトラヒドロフルフリルアミン１重量部
に対して０．０１〜０．５重量部である請求項１記載の
Ｎ−置換−３−ピペリジノールの製造方法。