JPH06345793A - 抗生物質ｌ５３−１８ａ誘導体 - Google Patents
抗生物質ｌ５３−１８ａ誘導体Info
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- JPH06345793A JPH06345793A JP5138644A JP13864493A JPH06345793A JP H06345793 A JPH06345793 A JP H06345793A JP 5138644 A JP5138644 A JP 5138644A JP 13864493 A JP13864493 A JP 13864493A JP H06345793 A JPH06345793 A JP H06345793A
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式（１）
【化１】
（式中、Ｘは＝ＣＯ、＝ＣＨＯＨまたは＝ＣＨＮＨ2 を
示し、Ｒは低級アルカノイル基を示す）で表される９，
１０−ジヒドロ−抗生物質Ｌ５３−１８Ａ誘導体または
その無毒性塩。 【効果】 本発明の９，１０−ジヒドロ−抗生物質Ｌ５
３−１８Ａ誘導体（１）またはその無毒性塩は、既知の
抗生物質Ｌ５３−１８Ａあるいは（９Ｓ）−９−デオキ
ソ−１１，１２−ジデオキシ−９，１２−エポキシ−１
１−オキソエリスロマイシンＡ、（９Ｓ，１１Ｓ）−９
−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２−エポキシエリ
スロマイシンＡ、（９Ｓ，１１Ｓ）−１１−アミノ−９
−デオキソ−１１，１２−ジデオキシ−９，１２−エポ
キシエリスロマイシンＡなどのエリスロマイシンＡ誘導
体よりも強い抗菌力を有し、抗菌剤として有用である。
示し、Ｒは低級アルカノイル基を示す）で表される９，
１０−ジヒドロ−抗生物質Ｌ５３−１８Ａ誘導体または
その無毒性塩。 【効果】 本発明の９，１０−ジヒドロ−抗生物質Ｌ５
３−１８Ａ誘導体（１）またはその無毒性塩は、既知の
抗生物質Ｌ５３−１８Ａあるいは（９Ｓ）−９−デオキ
ソ−１１，１２−ジデオキシ−９，１２−エポキシ−１
１−オキソエリスロマイシンＡ、（９Ｓ，１１Ｓ）−９
−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２−エポキシエリ
スロマイシンＡ、（９Ｓ，１１Ｓ）−１１−アミノ−９
−デオキソ−１１，１２−ジデオキシ−９，１２−エポ
キシエリスロマイシンＡなどのエリスロマイシンＡ誘導
体よりも強い抗菌力を有し、抗菌剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗菌剤として有用な新規
６−Ｏ−アシル−９，１０−ジヒドロ−抗生物質Ｌ５３
−１８Ａ誘導体に関する。
６−Ｏ−アシル−９，１０−ジヒドロ−抗生物質Ｌ５３
−１８Ａ誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、放線菌サッカロポリスポラ・エス
ピーＬ５３ー１８Ａによって産生される式
ピーＬ５３ー１８Ａによって産生される式
【０００３】
【化２】
【０００４】で表される抗生物質Ｌ５３−１８Ａ（以
下、単に「Ｌ５３−１８Ａ」と称するか、または「化合
物Ａ」と称することがある）および一般式
下、単に「Ｌ５３−１８Ａ」と称するか、または「化合
物Ａ」と称することがある）および一般式
【０００５】
【化３】
【０００６】（式中、Ｘは＝ＣＯ、＝ＣＨＯＨまたは＝
ＣＨＮＨ2 を示す）で表されるエリスロマイシン誘導
体、例えば（９Ｓ）−９−デオキソ−１１，１２−ジデ
オキシ−９，１２−エポキシ−１１−オキソエリスロマ
イシンＡ（Ｘが＝ＣＯに該当する誘導体、以下「化合物
Ｂ」と称する）、（９Ｓ，１１Ｓ）−９−デオキソ−１
２−デオキシ−９，１２−エポキシエリスロマイシンＡ
（Ｘが＝ＣＨＯＨに該当す誘導体、以下「化合物Ｃ」と
称する）および（９Ｓ，１１Ｓ）−１１−アミノ−９−
デオキソ−１１，１２−ジデオキシ−９，１２−エポキ
シエリスロマイシンＡ（Ｘが＝ＣＨＮＨ2 に該当する誘
導体、以下「化合物Ｄ」と称する）は、グラム陽性菌、
嫌気性菌およびマイプラズマなどに対して強力な抗菌作
用を示すことが知られている（特開平２ー１９０１８９
号公報、ＷＯ９０／１１２８８国際公開明細書）。
ＣＨＮＨ2 を示す）で表されるエリスロマイシン誘導
体、例えば（９Ｓ）−９−デオキソ−１１，１２−ジデ
オキシ−９，１２−エポキシ−１１−オキソエリスロマ
イシンＡ（Ｘが＝ＣＯに該当する誘導体、以下「化合物
Ｂ」と称する）、（９Ｓ，１１Ｓ）−９−デオキソ−１
２−デオキシ−９，１２−エポキシエリスロマイシンＡ
（Ｘが＝ＣＨＯＨに該当す誘導体、以下「化合物Ｃ」と
称する）および（９Ｓ，１１Ｓ）−１１−アミノ−９−
デオキソ−１１，１２−ジデオキシ−９，１２−エポキ
シエリスロマイシンＡ（Ｘが＝ＣＨＮＨ2 に該当する誘
導体、以下「化合物Ｄ」と称する）は、グラム陽性菌、
嫌気性菌およびマイプラズマなどに対して強力な抗菌作
用を示すことが知られている（特開平２ー１９０１８９
号公報、ＷＯ９０／１１２８８国際公開明細書）。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、既知化
合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄなどの１４員環マクロライド抗生物
質は数種のブドウ球菌、肺炎球菌に対する抗菌活性が劣
っており、より優れた活性を有する化合物が求められて
いた。
合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄなどの１４員環マクロライド抗生物
質は数種のブドウ球菌、肺炎球菌に対する抗菌活性が劣
っており、より優れた活性を有する化合物が求められて
いた。
【０００８】
【課題を解決するための手段】上記１４員環マクロライ
ド抗生物質の分子中には、多くの２級および３級水酸基
が存在し、このうち３級水酸基のアシル化は困難である
ことが知られている。本発明者らは前記課題を解決する
ために、水酸基をアシル化した誘導体合成について鋭意
研究した結果、６位の３級水酸基のみをアシル化した誘
導体が、優れた抗菌活性を有することを見い出し、本発
明を完成した。
ド抗生物質の分子中には、多くの２級および３級水酸基
が存在し、このうち３級水酸基のアシル化は困難である
ことが知られている。本発明者らは前記課題を解決する
ために、水酸基をアシル化した誘導体合成について鋭意
研究した結果、６位の３級水酸基のみをアシル化した誘
導体が、優れた抗菌活性を有することを見い出し、本発
明を完成した。
【０００９】即ち、本発明は一般式（１）
【００１０】
【化４】
【００１１】（式中、Ｘは＝ＣＯ、＝ＣＨＯＨまたは＝
ＣＨＮＨ2 を示し、Ｒは低級アルカノイル基を示す）で
表される９，１０−ジヒドロ−抗生物質Ｌ５３−１８Ａ
誘導体またはその無毒性塩を提供するものである。本発
明の一般式（１）で表される化合物は、例えば次の方法
により製造することができる。 （１）Ｘが＝ＣＯである化合物（１）、即ち一般式（１
ａ）
ＣＨＮＨ2 を示し、Ｒは低級アルカノイル基を示す）で
表される９，１０−ジヒドロ−抗生物質Ｌ５３−１８Ａ
誘導体またはその無毒性塩を提供するものである。本発
明の一般式（１）で表される化合物は、例えば次の方法
により製造することができる。 （１）Ｘが＝ＣＯである化合物（１）、即ち一般式（１
ａ）
【００１２】
【化５】
【００１３】（式中、Ｒは前記と同じ意味を示す）で表
される化合物の製法 上記目的化合物（１ａ）は、化合物Ａの２’位の水酸基
を低級アルカノイル基で保護化し、得られた一般式
（２）
される化合物の製法 上記目的化合物（１ａ）は、化合物Ａの２’位の水酸基
を低級アルカノイル基で保護化し、得られた一般式
（２）
【００１４】
【化６】
【００１５】（式中、Ｒ1 は低級アルカノイル基を示
す）で表される化合物の４”位の水酸基をシリル基で保
護し、得られた一般式（３）
す）で表される化合物の４”位の水酸基をシリル基で保
護し、得られた一般式（３）
【００１６】
【化７】
【００１７】（式中、Ｒ2 はシリル基を示し、Ｒ1 は前
記と同じ意味を示す）で表される化合物を不活性有機溶
媒中第３級有機アミン存在下で加熱下低級脂肪族カルボ
ン酸ハライドで該化合物（３）の６位の水酸基をアシル
化し、得られた一般式（４）
記と同じ意味を示す）で表される化合物を不活性有機溶
媒中第３級有機アミン存在下で加熱下低級脂肪族カルボ
ン酸ハライドで該化合物（３）の６位の水酸基をアシル
化し、得られた一般式（４）
【００１８】
【化８】
【００１９】（式中、Ｒ、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同じ
意味を示す）で表される化合物を、（Ａ）メタノール中
常温または加熱処理して、２’位の水酸基の保護基を脱
離し、次いで酸水溶液または弗素イオンで処理して４”
位のシリル基を脱離するか、あるいは（Ｂ）酸水溶液ま
たは弗素イオンで処理して４”位のシリル基を脱離し、
次いでメタノール中常温または加熱処理して、２’位の
水酸基の保護を脱離して一般式（５）
意味を示す）で表される化合物を、（Ａ）メタノール中
常温または加熱処理して、２’位の水酸基の保護基を脱
離し、次いで酸水溶液または弗素イオンで処理して４”
位のシリル基を脱離するか、あるいは（Ｂ）酸水溶液ま
たは弗素イオンで処理して４”位のシリル基を脱離し、
次いでメタノール中常温または加熱処理して、２’位の
水酸基の保護を脱離して一般式（５）
【００２０】
【化９】
【００２１】（式中、Ｒは前記と同じ意味を示す）で表
される化合物を得、次いで該化合物（５）の９，１０位
の二重結合を還元することにより目的化合物（１ａ）が
得られる。化合物Ａの２’位の水酸基の低級アルカノイ
ル基による保護化は、不活性有機溶媒中無機塩基の存在
下低級脂肪族カルボン酸無水物でアシル化することによ
り行われる。
される化合物を得、次いで該化合物（５）の９，１０位
の二重結合を還元することにより目的化合物（１ａ）が
得られる。化合物Ａの２’位の水酸基の低級アルカノイ
ル基による保護化は、不活性有機溶媒中無機塩基の存在
下低級脂肪族カルボン酸無水物でアシル化することによ
り行われる。
【００２２】上記の保護化に用いる不活性有機溶媒とし
ては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、メチル
エチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、
酢酸ブチル、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジク
ロロエタンなどが挙げられるが、特にジオキサン、メチ
ルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロエ
タンが好ましい。無機塩基としては、例えば炭酸カリ、
炭酸ナトリウムが挙げられる。低級脂肪族カルボン酸無
水物としては、無水酢酸、無水プロピオン酸、、無水酪
酸、無水イソ酪酸、無水吉草酸、無水イソ吉草酸などが
挙げられるが、特に無水酢酸が好ましい。上記の保護化
反応は室温でも充分に進行する。
ては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、メチル
エチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、
酢酸ブチル、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジク
ロロエタンなどが挙げられるが、特にジオキサン、メチ
ルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロエ
タンが好ましい。無機塩基としては、例えば炭酸カリ、
炭酸ナトリウムが挙げられる。低級脂肪族カルボン酸無
水物としては、無水酢酸、無水プロピオン酸、、無水酪
酸、無水イソ酪酸、無水吉草酸、無水イソ吉草酸などが
挙げられるが、特に無水酢酸が好ましい。上記の保護化
反応は室温でも充分に進行する。
【００２３】このようにして２’位の水酸基がアシル基
により保護された化合物（２）は、その４”位の水酸基
をシリル基で保護するため、シリル化される。上記のシ
リル化に用いるシリル化剤としては、トリ低級アルキル
ハロゲノシランまたはヘキサ置換ジシランが挙げられ
る。トリ低級アルキルハロゲノシランの好ましい例とし
ては、例えばトリメチルクロロシランが挙げられる。ヘ
キサ置換ジシラン好ましい例としては、例えばヘキサメ
チルジシランが挙げられる。
により保護された化合物（２）は、その４”位の水酸基
をシリル基で保護するため、シリル化される。上記のシ
リル化に用いるシリル化剤としては、トリ低級アルキル
ハロゲノシランまたはヘキサ置換ジシランが挙げられ
る。トリ低級アルキルハロゲノシランの好ましい例とし
ては、例えばトリメチルクロロシランが挙げられる。ヘ
キサ置換ジシラン好ましい例としては、例えばヘキサメ
チルジシランが挙げられる。
【００２４】上記のシリル化は、通常不活性有機溶媒、
例えばメチレンクロライド、クロロホルム、ジクロロエ
タン、メチルイソブチルケトン中で室温またはそれ以下
の温度で行われる。上記のシリル化において、シリル化
剤としてトリ置換ハロゲノシランを使用した場合には、
脱ハロゲン化水素剤として適当な第３級有機アミンを使
用するのが好ましい。第３級有機アミンとしては、例え
ばピリジンなどのピリジン系化合物、キノリンなどのキ
ノリン系化合物、Ｎーメチルモルホリン、ジメチルアニ
リン、ジエチルアニリン、トリベンジルアミンなどが挙
げられる。
例えばメチレンクロライド、クロロホルム、ジクロロエ
タン、メチルイソブチルケトン中で室温またはそれ以下
の温度で行われる。上記のシリル化において、シリル化
剤としてトリ置換ハロゲノシランを使用した場合には、
脱ハロゲン化水素剤として適当な第３級有機アミンを使
用するのが好ましい。第３級有機アミンとしては、例え
ばピリジンなどのピリジン系化合物、キノリンなどのキ
ノリン系化合物、Ｎーメチルモルホリン、ジメチルアニ
リン、ジエチルアニリン、トリベンジルアミンなどが挙
げられる。
【００２５】このようにして４”位の水酸基がシリル基
により保護された化合物（３）は、その６位の水酸基を
アシル化剤を用いてアシル化される。アシル化剤として
は、低級脂肪族カルボン酸ハライドが使用される。その
例としては、例えばアセチルクロライド、プロピオニル
クロライド、ブチリルクロライド、イソブチリルクロラ
イド、バレリルクロライド、イソバレリルクロライドな
どが挙げられる。
により保護された化合物（３）は、その６位の水酸基を
アシル化剤を用いてアシル化される。アシル化剤として
は、低級脂肪族カルボン酸ハライドが使用される。その
例としては、例えばアセチルクロライド、プロピオニル
クロライド、ブチリルクロライド、イソブチリルクロラ
イド、バレリルクロライド、イソバレリルクロライドな
どが挙げられる。
【００２６】上記アシル化反応は、既知の第３級有機ア
ミンの存在下で行うのが好ましく、このような第３級有
機アミンの例としては、トリエチルアミン、トリベンジ
ルアミン、ピリジン、ピコリン、コリジン、Ｎ−メチル
ピペリジン、Ｎーメチルモルホリン、キノリン、イソキ
ノリンなどが挙げられるが、特にトリベンジルアミンが
好ましい。上記の反応は通常５０〜１２０℃の加熱下で
行うのが好ましい。
ミンの存在下で行うのが好ましく、このような第３級有
機アミンの例としては、トリエチルアミン、トリベンジ
ルアミン、ピリジン、ピコリン、コリジン、Ｎ−メチル
ピペリジン、Ｎーメチルモルホリン、キノリン、イソキ
ノリンなどが挙げられるが、特にトリベンジルアミンが
好ましい。上記の反応は通常５０〜１２０℃の加熱下で
行うのが好ましい。
【００２７】このようにして６位の水酸基がアシル化さ
れた化合物（４）は、その２’位の水酸基の保護基およ
び４”位のシリル基が脱離化される。上記の脱離化は
（Ａ）低級アルカノール、好ましくはメタノールまたは
エタノール中で常温または加熱処理して２’位の水酸基
の保護基を脱離し、次いで酸水溶液、例えば、酢酸水溶
液などで処理するか、または弗素イオン、例えば、弗化
テトラメチルアンモニウムなどで処理して４”位シリル
基を脱離するか、あるいは（Ｂ）酸水溶液、例えば、酢
酸水溶液などで処理するか、または弗素イオン、例え
ば、沸化テトラメチルアンモニウムなどで処理して４”
位のシリル基を脱離し、次いで低級アルカノール、好ま
しくはメタノールまたはエタノール中で常温または加熱
処理して２’位の水酸基の保護基を脱離することにより
行われる。上記の脱離化において加熱処理する場合は、
通常使用される有機溶媒の還流下で行われる。
れた化合物（４）は、その２’位の水酸基の保護基およ
び４”位のシリル基が脱離化される。上記の脱離化は
（Ａ）低級アルカノール、好ましくはメタノールまたは
エタノール中で常温または加熱処理して２’位の水酸基
の保護基を脱離し、次いで酸水溶液、例えば、酢酸水溶
液などで処理するか、または弗素イオン、例えば、弗化
テトラメチルアンモニウムなどで処理して４”位シリル
基を脱離するか、あるいは（Ｂ）酸水溶液、例えば、酢
酸水溶液などで処理するか、または弗素イオン、例え
ば、沸化テトラメチルアンモニウムなどで処理して４”
位のシリル基を脱離し、次いで低級アルカノール、好ま
しくはメタノールまたはエタノール中で常温または加熱
処理して２’位の水酸基の保護基を脱離することにより
行われる。上記の脱離化において加熱処理する場合は、
通常使用される有機溶媒の還流下で行われる。
【００２８】次に、このようにして得られた化合物
（５）を、その９，１０位不飽和二重結合を還元するこ
とにより所望の目的化合物（１ａ）が得られる。上記の
還元は、不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、
ジオキサン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケ
トン、好ましくはテトラヒドロフラン、ジオキサンなど
の有機溶媒中、還元剤を作用させるか、または重金属存
在下に接触還元することにより行われる。上記還元剤と
しては金属ハライドが挙げられるが、特に水素化ジイソ
ブチルアルミニュウムが好ましい。接触還元の際に使わ
れる重金属としてはパラジュウムまたは白金が好まし
い。
（５）を、その９，１０位不飽和二重結合を還元するこ
とにより所望の目的化合物（１ａ）が得られる。上記の
還元は、不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、
ジオキサン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケ
トン、好ましくはテトラヒドロフラン、ジオキサンなど
の有機溶媒中、還元剤を作用させるか、または重金属存
在下に接触還元することにより行われる。上記還元剤と
しては金属ハライドが挙げられるが、特に水素化ジイソ
ブチルアルミニュウムが好ましい。接触還元の際に使わ
れる重金属としてはパラジュウムまたは白金が好まし
い。
【００２９】上記の製造工程で用いられる化合物（５）
は次の別法によっても製造することができる。即ち化合
物Ａを不活性有機溶媒中第３級有機アミン存在下で加熱
下低級脂肪族カルボン酸ハライドで６位、２’位および
４”位の水酸基をアシル化して一般式（６）
は次の別法によっても製造することができる。即ち化合
物Ａを不活性有機溶媒中第３級有機アミン存在下で加熱
下低級脂肪族カルボン酸ハライドで６位、２’位および
４”位の水酸基をアシル化して一般式（６）
【００３０】
【化１０】
【００３１】（式中、Ｒ3 は低級アルカノイル基を示
し、ＲおよびＲ1 は前記と同じ意味を示す）で表される
化合物を得、該化合物（６）を、（Ａ）メタノール中常
温または加熱処理して２’位のアシル基を脱離し、次い
で炭酸アルカリ含有メタノール水溶液中で常温処理して
４”位のアシル基を脱離するか、または（Ｂ）炭酸アル
カリ含有メタノール水溶液中で常温処理して４”位のア
シル基を脱離し、次いでメタノール中常温または加熱処
理して、２’位のアシル基を脱離することによっても化
合物（５）を得ることができる。
し、ＲおよびＲ1 は前記と同じ意味を示す）で表される
化合物を得、該化合物（６）を、（Ａ）メタノール中常
温または加熱処理して２’位のアシル基を脱離し、次い
で炭酸アルカリ含有メタノール水溶液中で常温処理して
４”位のアシル基を脱離するか、または（Ｂ）炭酸アル
カリ含有メタノール水溶液中で常温処理して４”位のア
シル基を脱離し、次いでメタノール中常温または加熱処
理して、２’位のアシル基を脱離することによっても化
合物（５）を得ることができる。
【００３２】上記の６位、２’位および４”位の水酸基
のアシル化は、前記の化合物（３）をアシル化する方法
と同様にして行うことができる。本発明の目的化合物
（１ａ）は次の別法によっても製造することができる。
即ち、化合物Ｂの２’位の水酸基を低級アルカノイル基
で保護し、得られた一般式（７）
のアシル化は、前記の化合物（３）をアシル化する方法
と同様にして行うことができる。本発明の目的化合物
（１ａ）は次の別法によっても製造することができる。
即ち、化合物Ｂの２’位の水酸基を低級アルカノイル基
で保護し、得られた一般式（７）
【００３３】
【化１１】
【００３４】（式中、Ｒ1 は前記と同じ意味を示す）で
表される化合物の４”位の水酸基をシリル基で保護し、
得られた一般式（８）
表される化合物の４”位の水酸基をシリル基で保護し、
得られた一般式（８）
【００３５】
【化１２】
【００３６】（式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同じ意味
を示す）で表される化合物を不活性有機溶媒中第３級有
機アミン存在下で加熱下低級脂肪族カルボン酸ハライド
で該化合物（８）の６位の水酸基をアシル化し、得られ
た一般式（９）
を示す）で表される化合物を不活性有機溶媒中第３級有
機アミン存在下で加熱下低級脂肪族カルボン酸ハライド
で該化合物（８）の６位の水酸基をアシル化し、得られ
た一般式（９）
【００３７】
【化１３】
【００３８】（式中、Ｒ、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同じ
意味を示す）で表される化合物を、（Ａ）メタノール中
常温または加熱処理して２’位の水酸基の保護基を脱離
し、次いで酸水溶液または弗素イオンで処理して４”位
のシリル基を脱離するか、あるいは（Ｂ）酸水溶液また
は弗素イオンで処理して４”位のシリル基を脱離し、次
いでメタノール中常温または加熱処理して２’位の水酸
基の保護基を脱離することにより、得ることができる。
意味を示す）で表される化合物を、（Ａ）メタノール中
常温または加熱処理して２’位の水酸基の保護基を脱離
し、次いで酸水溶液または弗素イオンで処理して４”位
のシリル基を脱離するか、あるいは（Ｂ）酸水溶液また
は弗素イオンで処理して４”位のシリル基を脱離し、次
いでメタノール中常温または加熱処理して２’位の水酸
基の保護基を脱離することにより、得ることができる。
【００３９】上記の化合物Ｂの２’位の水酸基の低級ア
ルカノイル基による保護化は、前記の化合物Ａの２’位
の水酸基の低級アルカノイル基による保護化の方法と同
様して行うことができる。また、上記の化合物（７）の
４”位の水酸基をシリル基で保護する方法は、前記の化
合物（２）の４”位の水酸基をシリル基で保護する方法
と同様にして行われる。さらにまた、上記の化合物
（８）の６位の水酸基のアシル化も前記の化合物（３）
の６位の水酸基のアシル化の方法と同様にして行うこと
ができる。
ルカノイル基による保護化は、前記の化合物Ａの２’位
の水酸基の低級アルカノイル基による保護化の方法と同
様して行うことができる。また、上記の化合物（７）の
４”位の水酸基をシリル基で保護する方法は、前記の化
合物（２）の４”位の水酸基をシリル基で保護する方法
と同様にして行われる。さらにまた、上記の化合物
（８）の６位の水酸基のアシル化も前記の化合物（３）
の６位の水酸基のアシル化の方法と同様にして行うこと
ができる。
【００４０】このようにして得られた化合物（９）は、
その２’位の水酸基の保護基および４”位のシリル基を
脱離して所望の目的化合物（１ａ）を得るのであるが、
上記の脱離化は、前記の化合物（６）の２’位の水酸基
の保護基および４”位のシリル基を脱離化する方法と同
様にして行うことができる。本発明の目的化合物（１
ａ）は、さらに次の別法によっても製造することができ
る。即ち、化合物Ｂを不活性有機溶媒中第３級有機アミ
ン存在下で加熱下低級脂肪族カルボン酸ハライドで６
位、２’位および４”位の水酸基をアシル化して一般式
（１０）
その２’位の水酸基の保護基および４”位のシリル基を
脱離して所望の目的化合物（１ａ）を得るのであるが、
上記の脱離化は、前記の化合物（６）の２’位の水酸基
の保護基および４”位のシリル基を脱離化する方法と同
様にして行うことができる。本発明の目的化合物（１
ａ）は、さらに次の別法によっても製造することができ
る。即ち、化合物Ｂを不活性有機溶媒中第３級有機アミ
ン存在下で加熱下低級脂肪族カルボン酸ハライドで６
位、２’位および４”位の水酸基をアシル化して一般式
（１０）
【００４１】
【化１４】
【００４２】（式中、Ｒ、Ｒ1 およびＲ3 は前記と同じ
意味を示す）で表される化合物を得、該化合物（１０）
を、（Ａ）メタノール中常温または加熱処理して、２’
位のアシル基を脱離し、次いで炭酸アルカリ含有メタノ
ール水溶液中で常温処理して４”位のアシル基を脱離す
るか、あるいは（Ｂ）炭酸アルカリ含有メタノール水溶
液中で常温処理して４”位のアシル基を脱離し、次いで
メタノール中常温または加熱処理して、２’位のアシル
基を脱離することにより目的化合物（１ａ）を得ること
ができる。
意味を示す）で表される化合物を得、該化合物（１０）
を、（Ａ）メタノール中常温または加熱処理して、２’
位のアシル基を脱離し、次いで炭酸アルカリ含有メタノ
ール水溶液中で常温処理して４”位のアシル基を脱離す
るか、あるいは（Ｂ）炭酸アルカリ含有メタノール水溶
液中で常温処理して４”位のアシル基を脱離し、次いで
メタノール中常温または加熱処理して、２’位のアシル
基を脱離することにより目的化合物（１ａ）を得ること
ができる。
【００４３】上記の化合物Ｂの６位、２’位および４”
位の水酸基のアシル化は、前記の化合物（３）をアシル
化する方法と同様にして行うことができる。 （２）Ｘが＝ＣＨＯＨである化合物（１）、即ち一般式
（１ｂ）
位の水酸基のアシル化は、前記の化合物（３）をアシル
化する方法と同様にして行うことができる。 （２）Ｘが＝ＣＨＯＨである化合物（１）、即ち一般式
（１ｂ）
【００４４】
【化１５】
【００４５】（式中、Ｒは前記と同じ意味を示す）で表
される化合物の製法 上記目的化合物（１ｂ）は、前記の目的化合物（１ａ）
を極性有機溶媒中水素化ホウ素アルカリを作用させるこ
とにより得られる。上記の極性有機溶媒としては、例え
ばメタノール、エタノール、２ープロパノール、ｔ−ブ
タノールなどの低級アルコール、テトラハイドロフラ
ン、ジオキサンまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。
水素化ホウ素アルカリとしては、例えば水素化ホウ素ナ
トリウムなどが挙げられる。水素化ホウ素アルカリの使
用量は通常１〜２当量である。
される化合物の製法 上記目的化合物（１ｂ）は、前記の目的化合物（１ａ）
を極性有機溶媒中水素化ホウ素アルカリを作用させるこ
とにより得られる。上記の極性有機溶媒としては、例え
ばメタノール、エタノール、２ープロパノール、ｔ−ブ
タノールなどの低級アルコール、テトラハイドロフラ
ン、ジオキサンまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。
水素化ホウ素アルカリとしては、例えば水素化ホウ素ナ
トリウムなどが挙げられる。水素化ホウ素アルカリの使
用量は通常１〜２当量である。
【００４６】上記の反応は好ましくは、−２０℃〜室温
で１〜２４時間程度行われるのが好ましい。立体選択的
な目的化合物（１ｂ）を得るためには、化合物（１ａ）
をメタノール中、１〜２当量のセリウム族、またはアル
カリ土類金属の塩、例えばＣｅＣｌ3 またはＣａＣｌ2
などの存在下、１〜２当量の水素化ホウ素アルカリ、例
えば水素化ホウ素ナトリウムと反応させることによって
得られる。上記反応は−４０℃から室温で充分進行し、
０．５〜２時間程度で完了し、１１位水酸基が（Ｓ）で
表される立体配置を有する目的化合物（１ｂ）を得るこ
とができる。 （３）Ｘが＝ＣＨＮＨ2 である化合物（１）、即ち一般
式（１ｃ）
で１〜２４時間程度行われるのが好ましい。立体選択的
な目的化合物（１ｂ）を得るためには、化合物（１ａ）
をメタノール中、１〜２当量のセリウム族、またはアル
カリ土類金属の塩、例えばＣｅＣｌ3 またはＣａＣｌ2
などの存在下、１〜２当量の水素化ホウ素アルカリ、例
えば水素化ホウ素ナトリウムと反応させることによって
得られる。上記反応は−４０℃から室温で充分進行し、
０．５〜２時間程度で完了し、１１位水酸基が（Ｓ）で
表される立体配置を有する目的化合物（１ｂ）を得るこ
とができる。 （３）Ｘが＝ＣＨＮＨ2 である化合物（１）、即ち一般
式（１ｃ）
【００４７】
【化１６】
【００４８】（式中、Ｒは前記と同じ意味を示す）で表
される化合物の製法 上記目的化合物（１ｃ）は目的化合物（１ａ）を極性有
機溶媒中第３級有機塩基の存在下ヒドロキシルアミンを
作用させて一般式（１１）
される化合物の製法 上記目的化合物（１ｃ）は目的化合物（１ａ）を極性有
機溶媒中第３級有機塩基の存在下ヒドロキシルアミンを
作用させて一般式（１１）
【００４９】
【化１７】
【００５０】（式中、Ｒは前記と同じ意味を示す）で表
される化合物を得、該化合物（１１）をアンモニア水を
含む極性有機溶媒中還元することにより得られる。上記
の極性有機溶媒としては、例えばメタノール、エタノー
ルなどの低級アルコールが挙げられる。第３級有機塩基
としてはトリエチルアミン、トリベンジルアミン、ジメ
チルアニリン、ピリジン、ピコリン、コリジン、Ｎ−メ
チルピペリジン、Ｎーメチルモルホリン、キノリン、イ
ソキノリンなどが挙げられる。上記の化合物（１ａ）か
ら化合物（１１）を生成する反応は、通常極性有機溶媒
の加熱還流下で行われる。
される化合物を得、該化合物（１１）をアンモニア水を
含む極性有機溶媒中還元することにより得られる。上記
の極性有機溶媒としては、例えばメタノール、エタノー
ルなどの低級アルコールが挙げられる。第３級有機塩基
としてはトリエチルアミン、トリベンジルアミン、ジメ
チルアニリン、ピリジン、ピコリン、コリジン、Ｎ−メ
チルピペリジン、Ｎーメチルモルホリン、キノリン、イ
ソキノリンなどが挙げられる。上記の化合物（１ａ）か
ら化合物（１１）を生成する反応は、通常極性有機溶媒
の加熱還流下で行われる。
【００５１】このようにして得られた化合物（１１）は
目的化合物（１ｃ）を得るために、アンモニア水を含む
極性有機溶媒中で還元される。アンモニア水を含む極性
有機溶媒としては、好ましくは１０％水酸化アンモニウ
ムを含有するメタノール、エタノールなどの低級アルコ
ールのような極性溶媒が挙げられる。還元反応は金属触
媒、好ましくはラネーニッケルのような触媒の存在下に
接触還元するか、または還元剤、例えば水素化ホウ素ナ
トリウムで還元することにより行われる。
目的化合物（１ｃ）を得るために、アンモニア水を含む
極性有機溶媒中で還元される。アンモニア水を含む極性
有機溶媒としては、好ましくは１０％水酸化アンモニウ
ムを含有するメタノール、エタノールなどの低級アルコ
ールのような極性溶媒が挙げられる。還元反応は金属触
媒、好ましくはラネーニッケルのような触媒の存在下に
接触還元するか、または還元剤、例えば水素化ホウ素ナ
トリウムで還元することにより行われる。
【００５２】本発明の目的化合物（１）を得るための各
反応工程においては、出発物質および生成物をシリカゲ
ルなどの薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグ
ラフィーなどによりその反応を追跡できるので、適宜反
応の終点を決定すればよい。このようにして得られた目
的化合物（１）を反応系から単離するには、公知のマク
ロライド系抗生物質を単離、精製する手段、例えば濃
縮、抽出、洗浄、転溶、再結晶などの手段、シリカゲ
ル、活性アルミナ、吸着樹脂などの吸着剤を用いるカラ
ムクロマトグラフィーの手段などを用いることにより行
えばよい。
反応工程においては、出発物質および生成物をシリカゲ
ルなどの薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグ
ラフィーなどによりその反応を追跡できるので、適宜反
応の終点を決定すればよい。このようにして得られた目
的化合物（１）を反応系から単離するには、公知のマク
ロライド系抗生物質を単離、精製する手段、例えば濃
縮、抽出、洗浄、転溶、再結晶などの手段、シリカゲ
ル、活性アルミナ、吸着樹脂などの吸着剤を用いるカラ
ムクロマトグラフィーの手段などを用いることにより行
えばよい。
【００５３】このようにして得られた本発明の目的化合
物（１）は必要に応じてその薬理学的に許容される無毒
性の酸付加塩とすることができる。このような塩の例と
しては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酢
酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸、
グルコン酸、コハク酸、リンゴ酸、グルタミン酸、アス
パラギン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、マンデル酸、マレイン酸などの有機酸との酸付加塩
を挙げることができる。
物（１）は必要に応じてその薬理学的に許容される無毒
性の酸付加塩とすることができる。このような塩の例と
しては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酢
酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸、
グルコン酸、コハク酸、リンゴ酸、グルタミン酸、アス
パラギン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、マンデル酸、マレイン酸などの有機酸との酸付加塩
を挙げることができる。
【００５４】
【発明の効果】次に、本発明化合物（１）の各試験菌
（約１０6 個／ｍｌ）に対する抗菌作用を、最小発育阻
止濃度（ＭＩＣ、μｇ／ｍｌ）で測定した。その結果を
表１に示す。
（約１０6 個／ｍｌ）に対する抗菌作用を、最小発育阻
止濃度（ＭＩＣ、μｇ／ｍｌ）で測定した。その結果を
表１に示す。
【００５５】
【表１】
【００５６】表１の結果から明らかな通り、本目的化合
物（１）は強力な抗菌作用を有し、抗菌剤として極めて
有用である。
物（１）は強力な抗菌作用を有し、抗菌剤として極めて
有用である。
【００５７】
【実施例】次に、参考例および実施例を挙げて本発明を
さらに詳しく説明する。
さらに詳しく説明する。
【００５８】
【参考例１】 ２’−Ｏ−アセチル−９，１０−ジヒドロ Ｌ５３−１
８Ａ 化合物Ｂ（７．１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロ
ロメタン（２００ｍｌ）に溶解し、これに無水酢酸
（１．９ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時
間撹拌した。反応液に７％アンモニア水を加えて過剰の
無水酢酸を分解した後、分液し、有機層を７％アンモニ
ア水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去
した。残渣をシリカゲル（メルク社シリカゲル６０、３
００ｇ）カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール＝５０：１〜３０：１で溶出）で精製して、表
記の化合物（４．６２ｇ、収率６１％）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；７５８（Ｍ＋Ｈ）+ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）；δ５．０５（１Ｈ，１３
−Ｈ，ｄｄ，３．６Ｈｚ，９．９Ｈｚ）、４．８５（１
Ｈ，１”−Ｈ，ｄ，４．９Ｈｚ）、４．７７（１Ｈ，
２’−Ｈ，ｄｄ，７．６Ｈｚ，１０．６Ｈｚ）、４．５
１（１Ｈ，１’−Ｈ，ｄ，７．６Ｈｚ）、４．４１（１
Ｈ，３−Ｈ，ｄ，６．６Ｈｚ）、３．９８（１Ｈ，５”
−Ｈ，ｍ）、３．７９（１Ｈ，９−Ｈ，ｄｄ，３．０Ｈ
ｚ，１０．２Ｈｚ）、３．４８（２Ｈ，６−Ｈ，５’−
Ｈ，ｍ）、３．３３（３Ｈ，３”−ＯＭｅ，ｓ）、３．
０２（１Ｈ，４”−Ｈ，ｍ）、２．５５（２Ｈ，２−
Ｈ，３’−Ｈ，ｍ）、２．２６（６Ｈ，３’−ＮＭ
ｅ2 ，ｓ）、２．０７（３Ｈ，６−ＯＣＯＭｅ，ｓ）
８Ａ 化合物Ｂ（７．１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロ
ロメタン（２００ｍｌ）に溶解し、これに無水酢酸
（１．９ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時
間撹拌した。反応液に７％アンモニア水を加えて過剰の
無水酢酸を分解した後、分液し、有機層を７％アンモニ
ア水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去
した。残渣をシリカゲル（メルク社シリカゲル６０、３
００ｇ）カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール＝５０：１〜３０：１で溶出）で精製して、表
記の化合物（４．６２ｇ、収率６１％）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；７５８（Ｍ＋Ｈ）+ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）；δ５．０５（１Ｈ，１３
−Ｈ，ｄｄ，３．６Ｈｚ，９．９Ｈｚ）、４．８５（１
Ｈ，１”−Ｈ，ｄ，４．９Ｈｚ）、４．７７（１Ｈ，
２’−Ｈ，ｄｄ，７．６Ｈｚ，１０．６Ｈｚ）、４．５
１（１Ｈ，１’−Ｈ，ｄ，７．６Ｈｚ）、４．４１（１
Ｈ，３−Ｈ，ｄ，６．６Ｈｚ）、３．９８（１Ｈ，５”
−Ｈ，ｍ）、３．７９（１Ｈ，９−Ｈ，ｄｄ，３．０Ｈ
ｚ，１０．２Ｈｚ）、３．４８（２Ｈ，６−Ｈ，５’−
Ｈ，ｍ）、３．３３（３Ｈ，３”−ＯＭｅ，ｓ）、３．
０２（１Ｈ，４”−Ｈ，ｍ）、２．５５（２Ｈ，２−
Ｈ，３’−Ｈ，ｍ）、２．２６（６Ｈ，３’−ＮＭ
ｅ2 ，ｓ）、２．０７（３Ｈ，６−ＯＣＯＭｅ，ｓ）
【００５９】
【実施例１】 ６−Ｏ−アセチル−９，１０−ジヒドロ−Ｌ５３−１８
Ａ ２’−Ｏ−アセチル−９，１０−ジヒドロ−Ｌ５３−１
８Ａ（１２．７５ｇ、１６．８４ｍｍｏｌ）を乾燥塩化
メチレン（１２０ｍｌ）に溶解し、これに塩化トリメチ
ルシラン（８．５７ｍｌ、６７．５ｍｍｏｌ）およびピ
リジン（６．７７ｍｌ、８３．７ｍｍｏｌ）を加え、室
温で２時間３０分撹拌した。反応液に７％アンモニア水
を加えて過剰の無水酢酸を分解した後、分液し、有機層
を７％アンモニア水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧留去した。残渣を、乾燥ジクロロエタン（８
０ｍｌ）に溶解し、アセチルクロリド（１１．５ｍｌ，
１６８．４ｍｍｏｌ）およびトリベンジルアミン（５
８．１ｇ，２０２ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃で５日間
撹拌した。反応液を氷冷し、７％アンモニア水を加えて
過剰のアセチルクロリドを分解した後、分液し有機層を
集め無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。残渣
にメタノール（２００ｍｌ）を加え、トリベンジルアミ
ンを結晶として回収し、濾液を６０℃で１２時間撹拌し
た。溶媒を減圧濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン−酢
酸−水（１０ｍｌ，３０ｍｌ，１０ｍｌ）の混合溶媒に
溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、残
渣をクロロホルム（２００ｍｌ）に溶解し、７％アンモ
ニア水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留
去した。残渣をシリカゲル（メルク社シリカゲル６０、
２００ｇ）カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール＝５０：１〜３０：１で溶出）で精製して、
表題の化合物（４．２ｇ、収率３３％）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；７５８（Ｍ＋Ｈ）+ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）；δ５．０６（１Ｈ，１３
−Ｈ，ｄｄ，３．０Ｈｚ，１０．９Ｈｚ）、４．９２
（１Ｈ，１”−Ｈ，ｄ，４．３Ｈｚ）、４．３７（２
Ｈ，３−Ｈ，１’−Ｈ，ｍ）、４．０９（１Ｈ，５−
Ｈ，ｄ，１０．２Ｈｚ）、３．９５（１Ｈ，５”−Ｈ，
ｍ）、３．７０（１Ｈ，９−Ｈ，ｄｄ，３．１Ｈｚ，１
０．２Ｈｚ）、３．４８（１Ｈ，５’−Ｈ，ｍ）、３．
２８（３Ｈ，３”−ＯＭｅ，ｓ）、３．２１（１Ｈ，
２”−Ｈ，ｄｄ，７．３Ｈｚ，１０．２Ｈｚ）、３．０
２（１Ｈ，４”−Ｈ，ｄ，９．２Ｈｚ）、２．５５（２
Ｈ，２−Ｈ，３’−Ｈ，ｍ）、２．２９（６Ｈ，３’−
ＮＭｅ2 ，ｓ）、２．００（３Ｈ，６−ＯＣＯＭｅ，
ｓ）、１．７６（３Ｈ，６−Ｍｅ，ｓ）
Ａ ２’−Ｏ−アセチル−９，１０−ジヒドロ−Ｌ５３−１
８Ａ（１２．７５ｇ、１６．８４ｍｍｏｌ）を乾燥塩化
メチレン（１２０ｍｌ）に溶解し、これに塩化トリメチ
ルシラン（８．５７ｍｌ、６７．５ｍｍｏｌ）およびピ
リジン（６．７７ｍｌ、８３．７ｍｍｏｌ）を加え、室
温で２時間３０分撹拌した。反応液に７％アンモニア水
を加えて過剰の無水酢酸を分解した後、分液し、有機層
を７％アンモニア水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧留去した。残渣を、乾燥ジクロロエタン（８
０ｍｌ）に溶解し、アセチルクロリド（１１．５ｍｌ，
１６８．４ｍｍｏｌ）およびトリベンジルアミン（５
８．１ｇ，２０２ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃で５日間
撹拌した。反応液を氷冷し、７％アンモニア水を加えて
過剰のアセチルクロリドを分解した後、分液し有機層を
集め無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。残渣
にメタノール（２００ｍｌ）を加え、トリベンジルアミ
ンを結晶として回収し、濾液を６０℃で１２時間撹拌し
た。溶媒を減圧濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン−酢
酸−水（１０ｍｌ，３０ｍｌ，１０ｍｌ）の混合溶媒に
溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、残
渣をクロロホルム（２００ｍｌ）に溶解し、７％アンモ
ニア水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留
去した。残渣をシリカゲル（メルク社シリカゲル６０、
２００ｇ）カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール＝５０：１〜３０：１で溶出）で精製して、
表題の化合物（４．２ｇ、収率３３％）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；７５８（Ｍ＋Ｈ）+ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）；δ５．０６（１Ｈ，１３
−Ｈ，ｄｄ，３．０Ｈｚ，１０．９Ｈｚ）、４．９２
（１Ｈ，１”−Ｈ，ｄ，４．３Ｈｚ）、４．３７（２
Ｈ，３−Ｈ，１’−Ｈ，ｍ）、４．０９（１Ｈ，５−
Ｈ，ｄ，１０．２Ｈｚ）、３．９５（１Ｈ，５”−Ｈ，
ｍ）、３．７０（１Ｈ，９−Ｈ，ｄｄ，３．１Ｈｚ，１
０．２Ｈｚ）、３．４８（１Ｈ，５’−Ｈ，ｍ）、３．
２８（３Ｈ，３”−ＯＭｅ，ｓ）、３．２１（１Ｈ，
２”−Ｈ，ｄｄ，７．３Ｈｚ，１０．２Ｈｚ）、３．０
２（１Ｈ，４”−Ｈ，ｄ，９．２Ｈｚ）、２．５５（２
Ｈ，２−Ｈ，３’−Ｈ，ｍ）、２．２９（６Ｈ，３’−
ＮＭｅ2 ，ｓ）、２．００（３Ｈ，６−ＯＣＯＭｅ，
ｓ）、１．７６（３Ｈ，６−Ｍｅ，ｓ）
【００６０】
【参考例２】 ６−Ｏ−アセチル−Ｌ５３−１８Ａ Ｌ５３−１８Ａ（１．０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を乾燥
ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解し、これに無水酢酸
（０．６６ｍｌ、７．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１
７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で１時間
撹拌した。反応液に７％アンモニア水を加えて過剰の無
水酢酸を分解した後、分液し、有機層を希塩酸（ｐＨ２
〜３）、７％アンモニア水の順で洗い、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧留去した。残渣を乾燥ジクロロエ
タン（５ｍｌ）に溶解し、トリベンジルアミン（４．４
ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）およびアセチルクロライド
（１．０ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃で４０
時間撹拌した。反応液を７％アンモニア水（５０ｍｌ）
にあけ、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を、減
圧濃縮した。残渣に冷メタノール（２００ｍｌ）を加
え、析出した結晶を濾過した。濾液を６５℃で１６時間
撹拌した後、室温まで冷却し、１０％炭酸カリウム水溶
液（３．８ｍｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応
液を水（５０ｍｌ）にあけ、クロロホルム（５０ｍｌ）
で３回抽出し、有機層を集め、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲル（メルク社シ
リカゲル６０、４０ｇ）カラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝５０：１〜３０：１で溶出）
で精製して、表題の化合物（１８３ｍｇ、収率１７％）
を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；７５６（Ｍ＋Ｈ）+ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）；δ５．２１（１Ｈ，１３
−Ｈ，ｄｄ，２．４Ｈｚ，１１．７Ｈｚ）、４．８８
（１Ｈ，１”−Ｈ，ｄ，４．９Ｈｚ）、４．４８（１
Ｈ，１”−Ｈ，ｂｒ ｄ，６．８Ｈｚ）、４．０４（１
Ｈ，５”−Ｈ，ｍ）、３．６９（１Ｈ，５−Ｈ，ｄ）、
３．５２（１Ｈ，５’−Ｈ，ｍ）、３．２９（３Ｈ，
３”−ＯＭｅ，ｓ）、３．２１（１Ｈ，２’−Ｈ，ｄ
ｄ，７．３Ｈｚ，１０．３Ｈｚ）、３．００（１Ｈ，
４”−Ｈ，ｂｒ ｄ，９．３Ｈｚ）、２．９２（１Ｈ，
８−Ｈ，ｄｄ，１１．０Ｈｚ，１５．０Ｈｚ）、２．７
０（１Ｈ，２−Ｈ，ｍ）、２．４７（１Ｈ，３’−Ｈ，
ｍ）、２．３４（１Ｈ，２”−Ｈ，ｄ）、２．２９（６
Ｈ，３’−ＮＭｅ2 ，ｓ）、２．２０（１Ｈ，１４−
Ｈ，ｍ）、２．０８（３Ｈ，６−ＯＣＯＭｅ，ｓ）、
１．９８（１Ｈ，７−Ｈ，ｍ）、１．８７（１Ｈ，４−
Ｈ，ｍ）、１．８２（３Ｈ，１０−Ｍｅ，ｓ）、１．７
１（３Ｈ，６−Ｍｅ，ｂｒ ｓ）、１．６９（１Ｈ，１
４−Ｈ，ｍ）、１．６６（１Ｈ，４’−Ｈ，ｍ）、１．
５６（１Ｈ，２”−Ｈ，ｄｄ，５．０Ｈｚ，１５．０Ｈ
ｚ）、１．３０（３Ｈ，５”−Ｍｅ，ｄ，６．３Ｈ
ｚ）、１．３３（３Ｈ，１２−Ｍｅ，ｓ）、１．２５
（３Ｈ，５’−Ｍｅ，５．９Ｈｚ）、１．２３（３Ｈ，
３”−Ｍｅ，ｓ）、１．２０（４Ｈ，８−Ｍｅ，４’−
Ｈ，ｍ）、１．１７（３Ｈ，２−Ｍｅ，ｄ，７．３Ｈ
ｚ）、１．１１（３Ｈ，４−Ｍｅ，ｄ，７．３Ｈｚ）
ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解し、これに無水酢酸
（０．６６ｍｌ、７．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１
７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で１時間
撹拌した。反応液に７％アンモニア水を加えて過剰の無
水酢酸を分解した後、分液し、有機層を希塩酸（ｐＨ２
〜３）、７％アンモニア水の順で洗い、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧留去した。残渣を乾燥ジクロロエ
タン（５ｍｌ）に溶解し、トリベンジルアミン（４．４
ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）およびアセチルクロライド
（１．０ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃で４０
時間撹拌した。反応液を７％アンモニア水（５０ｍｌ）
にあけ、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を、減
圧濃縮した。残渣に冷メタノール（２００ｍｌ）を加
え、析出した結晶を濾過した。濾液を６５℃で１６時間
撹拌した後、室温まで冷却し、１０％炭酸カリウム水溶
液（３．８ｍｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応
液を水（５０ｍｌ）にあけ、クロロホルム（５０ｍｌ）
で３回抽出し、有機層を集め、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲル（メルク社シ
リカゲル６０、４０ｇ）カラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝５０：１〜３０：１で溶出）
で精製して、表題の化合物（１８３ｍｇ、収率１７％）
を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；７５６（Ｍ＋Ｈ）+ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）；δ５．２１（１Ｈ，１３
−Ｈ，ｄｄ，２．４Ｈｚ，１１．７Ｈｚ）、４．８８
（１Ｈ，１”−Ｈ，ｄ，４．９Ｈｚ）、４．４８（１
Ｈ，１”−Ｈ，ｂｒ ｄ，６．８Ｈｚ）、４．０４（１
Ｈ，５”−Ｈ，ｍ）、３．６９（１Ｈ，５−Ｈ，ｄ）、
３．５２（１Ｈ，５’−Ｈ，ｍ）、３．２９（３Ｈ，
３”−ＯＭｅ，ｓ）、３．２１（１Ｈ，２’−Ｈ，ｄ
ｄ，７．３Ｈｚ，１０．３Ｈｚ）、３．００（１Ｈ，
４”−Ｈ，ｂｒ ｄ，９．３Ｈｚ）、２．９２（１Ｈ，
８−Ｈ，ｄｄ，１１．０Ｈｚ，１５．０Ｈｚ）、２．７
０（１Ｈ，２−Ｈ，ｍ）、２．４７（１Ｈ，３’−Ｈ，
ｍ）、２．３４（１Ｈ，２”−Ｈ，ｄ）、２．２９（６
Ｈ，３’−ＮＭｅ2 ，ｓ）、２．２０（１Ｈ，１４−
Ｈ，ｍ）、２．０８（３Ｈ，６−ＯＣＯＭｅ，ｓ）、
１．９８（１Ｈ，７−Ｈ，ｍ）、１．８７（１Ｈ，４−
Ｈ，ｍ）、１．８２（３Ｈ，１０−Ｍｅ，ｓ）、１．７
１（３Ｈ，６−Ｍｅ，ｂｒ ｓ）、１．６９（１Ｈ，１
４−Ｈ，ｍ）、１．６６（１Ｈ，４’−Ｈ，ｍ）、１．
５６（１Ｈ，２”−Ｈ，ｄｄ，５．０Ｈｚ，１５．０Ｈ
ｚ）、１．３０（３Ｈ，５”−Ｍｅ，ｄ，６．３Ｈ
ｚ）、１．３３（３Ｈ，１２−Ｍｅ，ｓ）、１．２５
（３Ｈ，５’−Ｍｅ，５．９Ｈｚ）、１．２３（３Ｈ，
３”−Ｍｅ，ｓ）、１．２０（４Ｈ，８−Ｍｅ，４’−
Ｈ，ｍ）、１．１７（３Ｈ，２−Ｍｅ，ｄ，７．３Ｈ
ｚ）、１．１１（３Ｈ，４−Ｍｅ，ｄ，７．３Ｈｚ）
【００６１】
【実施例２】 ６−Ｏ−アセチル−９，１０ジヒドロ−Ｌ５３−１８Ａ ６−Ｏ−アセチル−Ｌ５３−１８Ａ（７５６ｍｇ、１．
０ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解した。こ
の溶液に５％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、常圧で水
素ガス気流下、室温で２４時間撹拌した。反応液よりＰ
ｄ／Ｃをセライト濾過により除き、０．１Ｎ塩酸（５０
０ｍｌ）に穏やかにあけた。７％アンモニア水で中和し
た後、クロロホルム（４００ｍｌ）で３回抽出し、有機
層を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し
た。残渣をシリカゲル（メルク社シリカゲル６０、２０
ｇ）カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝５０：１〜３０：１で溶出）で精製して、表題の
化合物（３６０ｍｇ、収率４８％）を得た。
０ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解した。こ
の溶液に５％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、常圧で水
素ガス気流下、室温で２４時間撹拌した。反応液よりＰ
ｄ／Ｃをセライト濾過により除き、０．１Ｎ塩酸（５０
０ｍｌ）に穏やかにあけた。７％アンモニア水で中和し
た後、クロロホルム（４００ｍｌ）で３回抽出し、有機
層を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し
た。残渣をシリカゲル（メルク社シリカゲル６０、２０
ｇ）カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝５０：１〜３０：１で溶出）で精製して、表題の
化合物（３６０ｍｇ、収率４８％）を得た。
【００６２】
【実施例３】 ６−Ｏ−アセチル−９，１０−ジヒドロ−１１−デオキ
ソ−１１−ヒドロキシ−Ｌ５３−１８Ａ ６−Ｏ−アセチル−９，１０ジヒドロ−Ｌ５３−１８Ａ
（７５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）
に溶解し、これに水素化ホウ素ナトリウム（１５１ｍ
ｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反
応後、反応溶媒を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム（２
００ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を７％アンモニア水
で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し
た。残渣をシリカゲル（メルク社シリカゲル６０、３０
ｇ）カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝３０：１で溶出）で分取し、さらにメタノール：
０．０１５Ｎ−ＮａＨ2 ＰＯ3 緩衝液＝４５：５５を溶
出溶媒とする分取用高速液体くろまとグラフィー（ＨＰ
ＬＣ）を用いて分取し、表題の化合物（３６０ｍｇ，収
率４７．４％）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；７６０（Ｍ＋Ｈ）+ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）；δ５．０１（１Ｈ，１３
−Ｈ，ｄｄ，５．０Ｈｚ，８．９Ｈｚ）、４．８３（１
Ｈ，１”−Ｈ，ｄ，４．５Ｈｚ）、４．４０（１Ｈ，
１’−Ｈ，ｄ，６．９Ｈｚ）４．２８（１Ｈ，１１−
Ｈ，ｄ，１０．２Ｈｚ）、４．１２（１Ｈ，５−Ｈ，
ｄ，９．２Ｈｚ）、４．００（２Ｈ，３−Ｈ，５”−
Ｈ，ｍ）、３．５５（１Ｈ，９−Ｈ，ｍ）、３．４８
（１Ｈ，５’−Ｈ，ｍ）、３．２９（３Ｈ，３”−ＯＭ
ｅ，ｓ）、３．１９（１Ｈ，２’−Ｈ，ｄｄ，７．３Ｈ
ｚ，１０．２Ｈｚ）、３．０７（１Ｈ，４”−Ｈ，
ｍ）、２．７１（１Ｈ，２−Ｈ，ｔ，７．６Ｈｚ）、
２．４９（１Ｈ，３’−Ｈ，ｍ）、２．２８（６Ｈ，Ｎ
Ｍｅ2 ，ｓ）、１．９９（３Ｈ，６−ＯＡｃ，ｓ）、
１．６６（３Ｈ，６−Ｍｅ，ｓ）
ソ−１１−ヒドロキシ−Ｌ５３−１８Ａ ６−Ｏ−アセチル−９，１０ジヒドロ−Ｌ５３−１８Ａ
（７５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）
に溶解し、これに水素化ホウ素ナトリウム（１５１ｍ
ｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反
応後、反応溶媒を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム（２
００ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を７％アンモニア水
で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し
た。残渣をシリカゲル（メルク社シリカゲル６０、３０
ｇ）カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝３０：１で溶出）で分取し、さらにメタノール：
０．０１５Ｎ−ＮａＨ2 ＰＯ3 緩衝液＝４５：５５を溶
出溶媒とする分取用高速液体くろまとグラフィー（ＨＰ
ＬＣ）を用いて分取し、表題の化合物（３６０ｍｇ，収
率４７．４％）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；７６０（Ｍ＋Ｈ）+ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）；δ５．０１（１Ｈ，１３
−Ｈ，ｄｄ，５．０Ｈｚ，８．９Ｈｚ）、４．８３（１
Ｈ，１”−Ｈ，ｄ，４．５Ｈｚ）、４．４０（１Ｈ，
１’−Ｈ，ｄ，６．９Ｈｚ）４．２８（１Ｈ，１１−
Ｈ，ｄ，１０．２Ｈｚ）、４．１２（１Ｈ，５−Ｈ，
ｄ，９．２Ｈｚ）、４．００（２Ｈ，３−Ｈ，５”−
Ｈ，ｍ）、３．５５（１Ｈ，９−Ｈ，ｍ）、３．４８
（１Ｈ，５’−Ｈ，ｍ）、３．２９（３Ｈ，３”−ＯＭ
ｅ，ｓ）、３．１９（１Ｈ，２’−Ｈ，ｄｄ，７．３Ｈ
ｚ，１０．２Ｈｚ）、３．０７（１Ｈ，４”−Ｈ，
ｍ）、２．７１（１Ｈ，２−Ｈ，ｔ，７．６Ｈｚ）、
２．４９（１Ｈ，３’−Ｈ，ｍ）、２．２８（６Ｈ，Ｎ
Ｍｅ2 ，ｓ）、１．９９（３Ｈ，６−ＯＡｃ，ｓ）、
１．６６（３Ｈ，６−Ｍｅ，ｓ）
【００６３】
【実施例４】 ６−Ｏ−アセチル−１１−アミノ−９，１０−ジヒドロ
−１１−ヒドロキシ−Ｌ５３−１８Ａ ６−Ｏ−アセチル−９，１０−ジヒドロ−Ｌ５３−１８
Ａ（２．２７ｇ、３ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍ
ｌ）に溶解し、これにヒドロキシアミン塩酸塩（２．０
８ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．２
ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を加え７日間還流した。溶媒を減
圧濃縮し、残渣をクロロホルム（２００ｍｌ）に溶解
し、得られた溶液を７％アンモニア水で洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をメタノー
ル（２０ｍｌ）に溶解し、これにチタニウムクロライド
（１．９Ｍ、２．０Ｍ塩酸溶液６．３ｍｌ中）および濃
アンモニア水（８．９ｍｌ）を氷冷下加え、１時間撹拌
した。反応液にセリウムクロライド７水和物（１．１
ｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、さらに−２０℃で水素化ホウ
素ナトリウム（２２６ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を少量づつ加
え、３０分間撹拌した。反応液をクロロホルム（２００
ｍｌ）に溶解し、７％アンモニア水で洗い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲル
（メルク社シリカゲル６０、３０ｇ）カラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１で溶
出）で分取し、さらにメタノール：０．０１５Ｎ−Ｎａ
Ｈ2 ＰＯ3 緩衝液＝４５：５５を溶出溶媒とする分取用
ＨＰＬＣを用いて分取し、表題の化合物（１．１５ｇ、
収率５０．４％）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；７５９（Ｍ＋Ｈ）+ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）；δ５．０４（１Ｈ，１３
−Ｈ，ｄｄ，２．３Ｈｚ，１０．９Ｈｚ）、４．８１
（１Ｈ，１”−Ｈ，ｄ，４．３Ｈｚ）、４．４０（１
Ｈ，１’−Ｈ，ｄ，７．３Ｈｚ）、４．１３（１Ｈ，５
−Ｈ，ｄ，９．２Ｈｚ）、４．００（２Ｈ，３−Ｈ，
５”−Ｈ，ｍ）、３．４９（３Ｈ，９−Ｈ，１１−Ｈ，
５’−Ｈ，ｍ）、３．２９（３Ｈ，３”−ＯＭｅ，
ｓ）、３．１９（１Ｈ，２’−Ｈ，ｄｄ，７．３Ｈｚ，
１０．８Ｈｚ）、３．０２（１Ｈ，４”−Ｈ，ｍ）、
２．７３（１Ｈ，２−Ｈ，ｍ，）、２．４９（１Ｈ，
３’−Ｈ，ｍ）、２．２８（６Ｈ，ＮＭｅ2 ，ｓ）、
２．０１（３Ｈ，６−ＯＡｃ，ｓ）、１．７０（３Ｈ，
６−Ｍｅ，ｓ）
−１１−ヒドロキシ−Ｌ５３−１８Ａ ６−Ｏ−アセチル−９，１０−ジヒドロ−Ｌ５３−１８
Ａ（２．２７ｇ、３ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍ
ｌ）に溶解し、これにヒドロキシアミン塩酸塩（２．０
８ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．２
ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を加え７日間還流した。溶媒を減
圧濃縮し、残渣をクロロホルム（２００ｍｌ）に溶解
し、得られた溶液を７％アンモニア水で洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をメタノー
ル（２０ｍｌ）に溶解し、これにチタニウムクロライド
（１．９Ｍ、２．０Ｍ塩酸溶液６．３ｍｌ中）および濃
アンモニア水（８．９ｍｌ）を氷冷下加え、１時間撹拌
した。反応液にセリウムクロライド７水和物（１．１
ｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、さらに−２０℃で水素化ホウ
素ナトリウム（２２６ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を少量づつ加
え、３０分間撹拌した。反応液をクロロホルム（２００
ｍｌ）に溶解し、７％アンモニア水で洗い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲル
（メルク社シリカゲル６０、３０ｇ）カラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１で溶
出）で分取し、さらにメタノール：０．０１５Ｎ−Ｎａ
Ｈ2 ＰＯ3 緩衝液＝４５：５５を溶出溶媒とする分取用
ＨＰＬＣを用いて分取し、表題の化合物（１．１５ｇ、
収率５０．４％）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；７５９（Ｍ＋Ｈ）+ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）；δ５．０４（１Ｈ，１３
−Ｈ，ｄｄ，２．３Ｈｚ，１０．９Ｈｚ）、４．８１
（１Ｈ，１”−Ｈ，ｄ，４．３Ｈｚ）、４．４０（１
Ｈ，１’−Ｈ，ｄ，７．３Ｈｚ）、４．１３（１Ｈ，５
−Ｈ，ｄ，９．２Ｈｚ）、４．００（２Ｈ，３−Ｈ，
５”−Ｈ，ｍ）、３．４９（３Ｈ，９−Ｈ，１１−Ｈ，
５’−Ｈ，ｍ）、３．２９（３Ｈ，３”−ＯＭｅ，
ｓ）、３．１９（１Ｈ，２’−Ｈ，ｄｄ，７．３Ｈｚ，
１０．８Ｈｚ）、３．０２（１Ｈ，４”−Ｈ，ｍ）、
２．７３（１Ｈ，２−Ｈ，ｍ，）、２．４９（１Ｈ，
３’−Ｈ，ｍ）、２．２８（６Ｈ，ＮＭｅ2 ，ｓ）、
２．０１（３Ｈ，６−ＯＡｃ，ｓ）、１．７０（３Ｈ，
６−Ｍｅ，ｓ）
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｘは＝ＣＯ、＝ＣＨＯＨまたは＝ＣＨＮＨ2 を
示し、Ｒは低級アルカノイル基を示す）で表される９，
１０−ジヒドロ−抗生物質Ｌ５３−１８Ａ誘導体または
その無毒性塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5138644A JPH06345793A (ja) | 1993-06-10 | 1993-06-10 | 抗生物質ｌ５３−１８ａ誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5138644A JPH06345793A (ja) | 1993-06-10 | 1993-06-10 | 抗生物質ｌ５３−１８ａ誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06345793A true JPH06345793A (ja) | 1994-12-20 |
Family
ID=15226827
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5138644A Withdrawn JPH06345793A (ja) | 1993-06-10 | 1993-06-10 | 抗生物質ｌ５３−１８ａ誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06345793A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004101592A1 (ja) * | 2003-05-19 | 2004-11-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | エリスロマイシンａ誘導体の製造方法 |
-
1993
- 1993-06-10 JP JP5138644A patent/JPH06345793A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004101592A1 (ja) * | 2003-05-19 | 2004-11-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | エリスロマイシンａ誘導体の製造方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20000905 |