JPH0635385B2 - 医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は生物分解性ポリマーとケトチフェンを含む注射
用医薬製剤に関する。

生物分解性ポリマーとしてポリ乳酸を用いてこのタイプ
の組成物を作ることは米国特許第３７７３９１９号より
知られている。また生理的に受入れ可能なポリオール、
例えばグリセロールと、代謝的クレプスサイクルの過程
で生ずるポリカルボン酸とを、架橋状あるいは直線状ポ
リエステルを形成するように縮合させることに基づく生
物分解性ポリマーを使用することも、米国特許第３９７
８２０３号にて提案されてきた。

本発明に従えば、生物分解性ポリマーは、薬理的に受入
れ可能な水溶性の高分子性ヒドロキシ化合物を脂肪酸誘
導体でアシル化することにより得られ、得られる生成物
は性質が脂肪親和性であるに充分なエステル基を有す
る。そのポリマーは組織液により漸次加水分解され、遂
には多数のエステル基は失なわれてポリマーは親水性か
ら最後には水溶性となる。この段階で加水分解したポリ
マーは組織液に溶解し、腎臓により排出される。

高分子性ヒドロキシ化合物、アシル基およびアシル化の
程度を適当に選択すれば、性質と加水分解速度の異なつ
た広範囲のポリマーを製造することができる。

従つて、本発明は生成分解性ポリマーと緊密に混合した
か、あるいはそのポリマーで全体をあるいは一部カプセ
ル化した薬理的活性材料を含む医薬組成物を提供するも
のて、そのポリマーはヒドロキシ基がポリマー鎖に結合
した薬理的に受入れ可能な水溶性ポリマーをベースと
し、そのヒドロキシ基は全部ではないが薬理的に受入れ
可能なモノあるいはジカルボン酸の残基でエステル化
し、そのエステル化度はその生物分解性ポリマーが生理
的条件の下で水により膨潤するが水に不溶である程度に
実施する。

薬理的に受入れ可能な水溶性のヒドロキシポリマーは毒
性と抗原性の低いもので、それ自体排出可能であるか、
あるいは代謝作用により排出可能な誘導体となりうるも
のである。適当なポリマーには、血漿増補液として使用
されてきたポリマー、例えばポリ（ビニルアルコール）
（ＰＶＡ）およびデキストラン、および可溶性澱粉製
品、例えばアミロースおよびヒドロキシエチル澱粉があ
る。他の適当な材料には、ヒドロキシ含有アクリル酸ポ
リマー、例えばヒドロキシエチルメタクリレートがあ
る。そのようなポリマーが直接排出可能であるために
は、その分子量は５０，０００ないし６０，０００より
多くあつてはならないが、２００，０００までの分子量
を持つたポリマーでも、酵素により分解可能で低分子量
の分解物を生ずるものであれば、使用することができ
る。

ヒドロキシポリマーのエステル化にふさわしい残基を形
成する薬理的に受入れ可能なモノあるいはジカルボン酸
は容易に代謝作用を受けおよび／あるいは排出される低
毒性のもので、これにはヒドロキシ−およびケト−酸が
含まれる。そのような酸としては、通常の代謝作用の過
程で生ずる酸、例えば直鎖脂肪酸が望ましい。直鎖脂肪
酸の好ましい残基は１ないし１０個の、好ましくは１な
いし６個の炭素原子を持つものである。最も好ましい酸
残基はホルミルおよび偶数個の炭素原子を持つもの、特
にアセチルおよびブタノイルである。

ジカルボン酸の適当な残基は例えばこはく酸、マレイン
酸、フマル酸およびマロン酸、特にこはく酸の残基であ
る。ジカルボン酸の残基を含むエステルは遊離のカルボ
ン酸基を含むもので、この基は遊離の酸あるいは塩の形
をしていてもよく、さらに化学的に変形されていてもよ
く、あるいは活性材料と化学的に反応して、例えば塩を
形成するものであつてもよい。

ヒドロキシホリマーのアシル化の程度（アシル化される
有効ヒドロキシ基のパーセントとして定義される）は、
そのポリマーを脂肪親和性ならびに水不溶性ならしめる
に充分でなければならないが、あまり高すぎてそのポリ
マーが浸透できなくなつたりあるいは水により膨潤でき
なくなつてはならない。一般に、アシル化の程度は、少
くとも５０％、より好ましくは少くとも６５％である。
アシル化の程度の上限は９８％、好ましくは９５％、よ
り好ましくは９０％である。与えられたポリマー系のア
シル化の程度の増加に伴つて、ポリマーは次第に水溶性
を失ない、そして組織液によりよりゆつくり加水分解さ
れるようになる。もし与えられたヒドロキシポリマーに
対してアシル基を変化させるならば、アシル基が大きけ
れば大きい程、同一溶解性と加水分解性を得るには、ア
シル化の程度をより低くする必要のあることが認められ
る。

同一ヒドロキシポリマーと異つたアシル基の混合物を使
用することは勿論可能である。特に直鎖脂肪酸残基で部
分エステル化されたポリマーを、ジカルボン酸の残基で
さらにエステル化してもよい。例えば部分アセチル化Ｐ
ＶＡを、こはく酸残基でさらにエステル化してもよい。

本発明の組成物で使用される生物分解性ポリマーは従来
の方法に従つて、ヒドロキシポリマーとアシル化剤例え
ば酸無水物あるいは酸クロライドとを反応させるか、あ
るいは相当する酸それ自体とを反応させることにより製
造できる。生物分解性ポリマーは、こゝでは、ヒドロキ
シポリマーのアシル化物として記載しているが、これは
ポリマーの化学構造を述べたもので、別のルートを通つ
て合成されたこの構造のポリマーを除外するものと受け
とられるべきでないことは認めれられるであろう。従つ
てある場合には、完全にアシル化したポリマー、例えば
酢酸ビニルモノマーの重合により商業的に得られるポリ
（ビニルアセテート）から出発して、そのエステル基の
部分加水分解を実施するのが便利なこともある。

本発明に従う医薬組成物は、数日あるいは数週間にわた
つて遅延型で投与することが好ましいいかなる薬理的活
性材料をも含有し得る。そのような活性材料には、例え
ば次に述べる如き薬剤がある：麻痺拮抗抗薬例えばナロ
キソン、抗精神剤例えばクロロプロマジン、鎮痛剤、ス
テロイドおよび非ステロイド受精調節剤、抗喘息剤例え
ばケトチフエン、β−受容体遮断剤、冠状血管拡張剤、
天然および合成ホルモン例えばカルシウムトニンおよび
ソマトスタチン，麦角アルカロイド誘導体例えばジヒド
ロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシンおよびブロモ
クリブチン、筋肉弛緩剤例えばチザニジン、および抗凝
結剤例えばヘパリン。特に適しているのは、相当の期間
にわたつて通常比較的頻繁に投与しなければならない薬
剤であり、特に単位投与量が小さく、また特に非経口投
与が必要な場合である。

本発明組成物は皮下移植あるいは体腔移植用に成形した
製品の形で投与してもよく、あるいは好ましくは、皮下
注射あるいは筋肉注射に適した形で投与してもよい。成
形した製品は例えばフイルム状あるいはタブレツト状を
していてもよく、あるいは直径１ないし２mmの円筒状を
していて広穿孔針（wide-bore needle）で皮下に導入で
きるものであつてもよい。またこの製品は組織液と接触
している補綴器具の一部であつてもよい。注射用製剤に
用いるマイクロカプセルは、直径１００μｍまでの小粒
子状をしていて、適当な担体に入れて、例えば無菌食塩
水あるいは植物油に入れて投与されるものである。

薬剤は生物分解性ポリマーと密接に混合してもよく、あ
るいはそのポリマーで全体にあるいは部分的にカプセル
化してもよい、また相当する組成内は公知の技術に従つ
て作ることができる。かくして密接な混合は、薬剤とポ
リマーを共通溶媒に溶解し、次いでそれを蒸発させるこ
とにより達成できる。ポリマーが造膜性であるなら、残
留材料はキヤストフイルム状をしていてもよく、あるい
は、その材料を、好ましくはポリマーの軟化点以上では
あるが薬剤が悪影響を受ける温度以下の温度で、プレス
して錠剤の如き成形した形態に固めてもよい。もし薬剤
が充分熱に安定なら、その薬剤をポリマーの溶融物に溶
かすかあるいは分散させ、次いで冷却することにより緊
密な混合物を得ることが可能である。

緊密に混合した薬剤とポリマーの微粒子を得るために
は、上述の如く製造した固体製品を、例えばミリングに
より微粉砕してもよく、また得られた粒子を篩分けして
所要の粒度範囲のものを分離してもよい。あるいは、薬
剤とポリマーの共通溶液をスプレー乾燥にかけるか、あ
るいは、薬剤をポリマー溶融体に溶かした溶液をスプレ
ー凍結してもよい。得られた微粒子は、それを保護コロ
イド、例えば５０，０００以下の分子量を持つＰＶＡの
稀薄水溶液中に懸濁させることにより、凝固するのを防
ぐことできる。

ポリマーでカプセル化した薬剤を含む成形製品を製造す
るためには、タブレツト状あるいはペレツト状の薬剤を
溶融状あるいは溶液状のポリマーでコートしてもよい。
ポリマーで全体をあるいは部分的にカプセル化した薬剤
の小粒子（マイクロカプセル）は、マイクロカプセル化
用の数種の公知技術のいづれで得られてもよい。その公
知技術には例えば、薬剤の小粒子をポリマーの溶液に懸
濁させて、これをスプレー乾燥する方法、ポリマーを溶
液から懸濁した薬剤粒子表面に沈着させるコアセルベー
シヨン法、および薬剤粒子をポリマーの非水溶性中に懸
濁させた液を水性媒体中で乳化させ、次いで非水溶媒を
蒸発させるエマルジヨン法がある。

その組成物は、ポリマーマトリツクス中における薬剤の
固溶体あるいは分散体を含む緊密な混合物か、あるはマ
イクロカプセル化した形態にあることが望ましい。ポリ
マー層でコートした薬剤を含むマクロ的粒子、例えばコ
ートした錠剤は好ましさの点で劣る。

本発明に従う医薬組成物が薬剤の長期配給システムとし
ての使用に適しているかは、ポリマーの溶解速度と組成
物からの薬剤の放出速度を研究することにより評価でき
る。

予備試験は試験管内で実施できる、すなわち、（薬剤を
含まない）純ポリマーのペレツトの重量損失を、１ケ月
あるいはそれ以上生理食塩水あるいはこうして血清にさ
らした後に測定するか、あるいは薬剤の食塩水あるいは
血清媒体中への放出速度を薬剤とポリマーの両者を含む
組成物に対して測定する。生体内試験では、ポリマーあ
るいはポリマー／薬剤組成物の試験動物、例えばラツト
中への注射あるいは移植が必要である。この際放射性標
識薬剤を使用すれば、薬剤の放出速度が追跡監視できる
が、一方ポリマーの消失は組織学的に決定できる。

長期投与にとつて理想的には、薬剤の放出は零次放出機
構に従はねばならない、すなわち放出速度は期間（「放
出時間」）にわたつて一定で、その期間の終点では実質
的にすべての薬剤が放出されていなければならない。ポ
リマーは理想的には全放出時間の間そのまま存続しなけ
ればならず、また放出時間の約３倍の期間以内に完全に
消失しなければならない。かくして例えば、もし本発明
に従う組成物がひと月間隔で投与され、そして放出時間
は１ケ月であるならば、一定の薬剤放出速度が達成さ
れ、この間体内に存在するポリマーの量は、いかなる時
でも、ひと月の投与量の３倍を超えることはないのであ
る。あるいは、ある用法では、薬剤放出速度が、略々一
次放出機構に相当して、初期に早く次いで次第に遅くな
ることが望ましいこともある。

放出時間と消失時間は勿論選択したポリマーと薬剤、ポ
リマーのアシル化の程度、組成物の製造法、および組成
物の粒子の大きさおよび表面／体積比に依存する。与え
られた薬剤の投与に対して望まれる結果が、上記ハラメ
ーターを適当に変更することにより得られるというのが
本発明の有利性であり、この変更は当業者の技術の範囲
内にある。

特に好ましい生物分解性ポリマーはアミロースアセテー
ト、ＰＶＡフオルメート、アミロースブチレートおよび
デキストランプチレートでそのアシル化の程度が５０％
と９５％の間にあるものである。特に好ましい組成物
は、これらポリマーとジヒドロエルゴトキシン、ブロモ
クルプチン、ケトチフエン、カルシトニンあるいはソマ
トスタチンとを含む組成物、特にデキストランブチレー
トおよびアミロースブチレートとケトチフエンとの組成
物である。

次の実施例により本発明を説明する。

実施例１〜１０：ポリマーの製造 実施例１：ＰＶＡフオルメート 分子量約２５，０００のＰＶＡ（Polyviol Ｍ０５／２
０ Wacker）１０ｇを９５％ギ酸２００mlに溶かし室温
で５日放置する。生成物を無水メタノールで沈澱させ、
過し、メタノールで洗浄し次いで定重量になるまで乾
燥して生成物１２．７ｇを得る。このものは加水分解と
滴定によりアシル化度８３％であることが決定した。

ギ酸の濃度を８０％と１００％の間で変えることによ
り、アシル化度が６３％と９８％の間にあるＰＶＡフオ
ルメートが得られる。

実施例２：ＰＶＡアセテート 分子量約３６，０００のポリ（ビニルアセテート）４３
ｇを８０℃でｔ−ブタノール１７２ｇに溶解し、水酸化
カリウム（３０％水溶液で）４．２ｇをかくはんしなが
ら滴下し、次いで混合物を５時間還流させる。生成物を
水で沈澱させ、過水洗後一定重量になるまで乾燥して
ポリマー２５．５ｇを得る。このもののアシル化度は８
５％である。

反応時間と使用するアルカリ量を変えることにより、４
５％ないし８９％のアシル化度を持つ生成物が得られ
る。

実施例３：ＰＶＡブチレート Polyviol Ｍ ０５／２０ ５ｇを、窒素雰囲気下フオ
ルムアミド７５mlとピリジン７５mlの混合物中で加温す
ることにより溶解させる。冷却後、無水酪酸（ビニルア
ルコール対無水酪酸のモル比、１：１．５）４９ｇを加
え、混合物で室温を２４時間放置する。次いで反応混合
物を、はげしくかくはんしながら等容量の水中に分散さ
せると、水相と油相が分離する。油相を分離し、２００
mlメタノール中に採り、かくはんしながらゆつくり水
１．２に加える。生成物を過水洗し、一定重量にな
るまで乾燥してアシル化度４９％のポリマー７．１ｇを
得る。

無水酪酸の量と反応時間を変えることにより、２９％な
いし８４％のアシル化度を持つポリマーが得られる。

実施例４：デキストランアセテート デキストラン５ｇをフオルムアミド７５mlに溶解し、ピ
リジン７５mlで処理する。反応混合物を−１０℃に冷却
し、無水酪酸６５mlを６０分を要して滴下する。混合物
を窒素雰囲気下−１０℃で２４時間かくはん後、氷水中
に注入する。生成物を過水洗後、一定重量になるまで
乾燥してアシル化度９０％のポリマー７．０ｇを得る。

実施例５：デキストランブチレート −２０℃で操作し、無水酪酸１２０ｇを使用する以外は
実施例４と同様にしてアシル化度６３％のデキストラン
ブチレート７．０ｇを得る。無水酪酸の量および／ある
いは反応時間を変えることにより、３４ないし８６％の
アシル化度が得られる。

実施例６：アミロースアセテート デキストランの代りにアミロースを使用して実施例４と
同様にして、アシル化度８０％のアミロースアセテート
を得る。

実施例７：アミロースブチレート デキストランの代りにアミロースを、無水酢酸の代りに
無水酪酸を使用して実施例４と同様にして、アシル化度
が反応時間および無水酪酸量に応じて４３ないし８２％
の範囲にあるアミロースブチレートを得る。

実施例８：アミロースアセテート 半サクシネート 実施例６のアミロースアセテート２ｇを室温で５０mlフ
オルムアミド＋５０mlピリジン溶解し、次いで無水こは
く酸０．４７ｇを加える。混合物を室温で５日間放置
し、次いで水で沈澱させる。生成内を過し、水、稀薄
ＨＣｌ再度水の順に洗浄し一定重量になるまで乾燥す
る。サクシニル化されたアミロースアセテート１．１５
ｇを得る。

実施例９：デキストランセアセテートブチレート 無水酢酸の代りに、無水酢酸３０ｇと無水酪酸６０ｇの
混合物を用いて実施例４を繰返し、デキストランセアセ
テートブチレートを得る。

実施例１０：ヒドロキシエチル澱粉ブチレートポリビニ
ルアルコールの代りにヒドロキシエチレン澱粉を用いて
実施例３を繰返す。ピドロキシエチル澱粉ブチレートを
得る。

実施例１ないし８のポリマーのペレツトへの成形性を１
２０ないし２００℃でホツトプレスにより試験した。こ
の際付着を防ぐためテフロンフイルムを使用した。直径
９．８mm、厚み１．５mmのペレツトを製造した。３７℃
生理食塩水のペレツトに及ぼす影響を試験し，生理的条
件下での膨潤性を６５時間浸析後の摂取された水の重量
で示した。結果を表１に示す。

この試験でポリマーは大きな圧縮したタブレツト状をし
ているので、多少とも水を摂取するならば、水膨潤性と
見なされる。摂取した水量は勿論、そのポリマーが微粉
状をしていたならさらに多いであろう。この試験の条件
下で溶解するポリマーは本発明に従う医薬組成物に使用
するには適していない。

参考例１〜６：成形固体組成物の製造 参考例１： 実施例１のＰＶＡフオルメート１０をクロロフオルムに
溶解し、（−）アリル−９，９−ジメチル−２′−ヒド
ロキシ−６，７−ベンゾモルフアン（ＡＤＨＢ）塩酸塩
２．５ｇ９をクロロフオルムに溶かした溶液を加える。
混合溶液をロータリーエバポレーター中、減圧下４０℃
で蒸発乾固させる。残渣をポリマーだけの場合で述べた
如く１２０℃でプレスしてベレツトにすると、くもつた
もろいペレツトを得る。

参考例２： アシル化度９８％のＰＶＡ１０ｇを、クロロフオルムを
加えてゲルに膨潤させる。ＡＤＨＢのベンゾイルエステ
ルのマレイン酸塩２．５ｇをクロロフオルムに溶かした
溶液を加え、室温で３日間そのゲルと接触したまゝにし
ておく。混合物を蒸発後乾燥し、参考例１と同様にプレ
スしてペレツトにする。

参考例３： 実施例５のデキストランブチレート１０ｇをクロロフオ
ルムに溶解し、ＡＤＨＢパモ酸塩２．５ｇのクロロフオ
ルム懸濁液を加える。混合物を蒸発後乾燥し、参考例１
の如くにプレスしてペレツトにする。

参考例４： アシル化度９８％のＰＶＡフオルメート１０ｇとＡＤＨ
Ｂパモ酸２．５ｇとを混合し、その固体をドライアイス
温度（−８０℃）まで冷却し一緒に粉砕する。混合粉末
を１２０℃でプレスしてペルツトにする。

参考例５： アシル化度５３％のデキストランブチレート８０重量％
とフリーベース状ＡＤＨＢ２０重量％からなる組成物を
参考例１の方法により製造する。

参考例６： アシル化度７０％のアミロースアセテート８０重量％と
ＡＤＨＢベンゾイルエステルマレイン酸塩２０重量％か
らなる組成物を参考例１の方法により製造する。

参考例７〜１２：粒子懸濁液の製造 参考例１ないし６に従つて製造されたポリマー／薬剤の
蒸発残渣すなわち混合粉末を、液体窒素の下、乳鉢で微
粉砕し、次いで減圧下P₂O₅上で乾燥し、最後に篩分けす
る。粒子直径４０〜１２５μｍの粒度区分のものを、１
ｇのＰＶＡ（分子量２０，０００）と１１mlの１−Ｍリ
ン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を含む水９９ml中に取り込
む。

参考例１３〜１５および実施例１１〜１４：エマルジヨ
ン法によるマイクロカプセル化 参考例１３ 微粉砕したブロモクリプチン遊離塩基１０ｇを、アシル
化度４２％（ＤＢ４２）のデキストランプチレート１０
ｇを塩化メチレン１００mlに溶かした溶液に加える。こ
の有機相を、温度２１℃のｐＨ６．９に緩衝した０．５
％（重量）ゼラチン水溶液中に注入し、１時間はげしく
かくはんし、この間塩化メチレンは蒸発する。得られた
マイクロカプセルを過にて捕集し、水洗乾燥する。試
験管内テストで、適度な薬剤放出速度が示された。

参考例１４および１５： 薬理的活性材料としてブロモクリプチン遊離塩基（Ｂ）
かを用い、またポリマーとしてＤＢ４２、アシル化度８
６％（ＤＢ ８６）のデキストランブチレートあるいは
アシル化度８２％（ＡＢ ８２）のアミロースブチレー
トのいづれか用いて参考例１３を繰返した。薬剤、ポリ
マーおよび溶媒の各量、水相のｐＨおよび試験管内薬剤
放出の型式を表IIに示す。マイクロカプセルの直径は５
〜９０μｍの範囲内にあつた。

実施例１１〜１４： 薬理的活性材料としてケトチフェン遊離塩基（Ｋ）を用
い、またポリマーとしてＤＢ４２、アシル化度８６％
（ＤＢ ８６）のデキストランブチレートあるいはアシ
ル化度８２％（ＡＢ ８２）のアミロースブチレートの
いづれかを用いて参考例１３を繰返した。薬剤、ポリマ
ーおよび溶媒の各量、水相のｐＨおよび試験管内薬剤放
出の型式を表IIに示す。マイクロカプセルの直径は５〜
９０μｍの範囲内にあった。

実施例１５〜２０：スプレー乾燥によるマイクロカプセ
ル化 実施例１５： 微粉砕したケトチフエン遊離塩基５ｇを、ＤＢ４２の１
５ｇを塩化メチレン２００mlに溶かした溶液に加え、そ
の懸濁液を空気温度５９℃でスプレードライ装置中にス
プレーする。得られたマイクロカプセルは試験管内で適
度な薬剤放出速度を示す。

実施例１６〜２０： ポリマーの種類を変えまた表IIIに示す条件を用い、い
づれの場合にもケトチフエン５ｇを用いて実施例１５を
繰返す。

マイクロカプセルの直径は１〜５０μｍの範囲内にあつ
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭54−55717（ＪＰ，Ａ) 特公 昭44−29672（ＪＰ，Ｂ１) 国際公開80／2374（ＷＯ，Ａ)

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】生物分解性ポリマーとケトチフェンの非経
   口投与における有効量の薬理学的活性コア材料から形成
   された直径１００μｍ以下の注射可能なマイクロカプセ
   ルを含む、注射用医薬製剤。